MX2007007316A - Compuestos de silicio y su uso. - Google Patents

Compuestos de silicio y su uso.

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Abstract

Un compuesto de cualquiera de las formulas (I) a (III) en donde por lo menos uno de Y y Z incluye un atomo de Si, es de utilidad en la terapia.

Description

COMPUESTOS DE SILICIO Y SU USO Campo de la Invención Esta invención se relaciona a compuestos de silicio y su uso en la terapia . Antecedentes de 3 a Invención La Hormona que Libera Gonadotropina (GnRH) desempeña una función clave en la biología de reproducción. La GnRH también se conoce como la hormona que libera hormona luteinizante (LH-RH) . El decapéptido de GnRH (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr- Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2 o p-EHWSYGLRPG-NH2) se forma en las neuronas del hipotálamo basal médico a partir de un precursor grande por la vía de un procesamiento enzimático. El péptido se libera de una manera pulsátil en el sistema de circulación portal de la pituitaria, donde la GnRH interactúa con los receptores de alta afinidad (receptores acoplados de proteína G de 7-transmembrana ) en la glándula pituitaria anterior localizada en la base del cerebro. Aquí, la GnRH acciona la liberación de la hormona lutemizante (LH) y ] a hormona que estimula el folículo (FSH), ambas de las cuales son hormonas gonadotrópicas (gonadotropinas) . La LH estimula la producción de la testosterona y estradiol en los testículos y ovarios respectivamente, mientras que la FSH estimula el crecimiento de folículo en la mujer y la formación de esperma en el hombre. Cuando funcionan correctamente, la liberación pulsát?.1 y los niveles de concentración de la GnRH son críticos para el mantenimiento de esteroidogénesis gonadal y para funciones normales de reproducción relacionadas al crecimiento y desarrollo sexual. La respuesta de la pituitaria a la GnRH varía grandemente por toda la vida. La GnRH y las gonadotropinas primero aparecen en el feto en aproximadamente diez semanas de gestación. La sensibilidad a la GnRH se reduce hasta el comienzo de la pubertad. Sin embargo, existe, una elevación breve durante los primeros tres meses después del nacimiento. Antes de la pubertad, la respuesta de la FSH a la GnRH es mayor que aquella de la LH . Una vez que la pubertad comienza, la sensibilidad a la GnRH se incrementa, y la secreción de la LH pulsátil resulta. Después en la pubertad tardía y por todos los años reproductivos, la liberación pulsátil de la GnRH ocurre por todo el día, con sensibilidad a la LH que es mayor que aquella de la FSH. La liberación de GnRH pulsátil da por resultado la liberación de LH y FSH pulsátil y así la liberación de testosterona y estradio] de las gónadas. La post-menopausia, la concentración de FSH y la elevación de LH, y los niveles post-menopáusicos de FSH son más grandes que aquellos de la LH. La administración crónica de agonistas y antagonistas de GnRH da por resultado niveles de circulación disminu Ldos de tanto la LH como la FSH. Los agonistas de GnRH son compuestos que imitan la GnRH endógena para estimular los receptores sobre la glándula pituitaria, que dan por resultado la liberación de LH y FSH. Después de una elevación transiente en la producción de la hormona gonadal (respuesta "ensanchada"), la administración crónica de agonistas de GnRH da por resultado la regulación hacia abajo de los receptores de GnRH. Esta regulación hacia abajo y desensibilización da por resultado una reducción en los niveles de circulación de LH y FSH. A pesar del ensanchamiento hormonal que exacerba síntomas, experimentado, los agonistas de GnRH han sido el tratamiento preferido para las patofísiologías dependientes de esteroides del sexo. Los agonistas de GnRH se han utilizado para reducir la producción de testosterona, para de esta manera reducir el volumen de próstata en la hiperplasia prostática benigna (BPH) y hacer lento el crecimiento del tumor en el cáncer de próstata. Tales compuestos se han utilizado en el tratamiento de cánceres de seno y de ovario. En años recientes, los antagonistas de GnRH han llegado a ser disponibles para la evaluación clínica, y se han mostrado que tienen un efecto inmediato sobre la pituitaria pero sin el ensanchamiento observado con los agonistas. El uso de los antagonistas de GnRH se ha reportado para el tratamiento de cánceres de ovario, de seno y de próstata . Otros usos de los antagonistas incluyen endometriosis (que incluyen endometposis con dolor), mioma uterino, enfermedades císticas ováricas y mamarias (que incluye la enfermedad ovárica policística) , hipertrofia prostática, amenorrea (por ejemplo amenorrea secundaria), y pubertad precoz. Estos compuestos también pueden ser útiles en el alivio sintomático del síndrome premenstrual (PMS). Los antagonistas también pueden ser útiles para regular la secreción de gonadotropinas en mamíferos masculinos para la detención de espermatogénesis (por ejemplo como contraceptivos masculinos), y para el tratamiento de transgresores del sexo masculino. Los antagon stas y agonistas de GnRH se han mostrado que tienen utilidad en los tratamientos donde se desea una supresión reversible del eje de pituitaria-gonadal . La presencia de los receptores de GnRH sobre las células de la pituitaria anterior y varios tipos de células de tumor ofrecen la oportunidad de desarrollar fármacos que actúan en los receptores para tratar tanto cánceres dependientes de hormonas como independientes de hormonas. Convencí onalmente, la privación de andrógeno ha sido la terapia sistemática mucho más efectiva para el tratamiento de carcinoma metastático de la próstata. La glándula de próstata requiere andrógenos para el crecimiento normal, mantenimiento y función. El cáncer de próstata y la hiperplasia de próstata benigna, sin embargo, son comunes en los hombres y se desarrollan en un medio ambiente de exposición continua a andrógeno. La utilización de un antagonista de GnRH para interrumpir el e e de pituitapa-gonadal reduce la producción de andrógeno y da por resultado la modulación del crecimiento de tumor. Los antagonistas de GnRH pueden tener un efecto directo sobre el crecimiento del tumor mediante los receptores de bloqueo sobre las células de tumor. Para aquellos tipos de cáncer que responden tanto para hormonas sexuales como para GnRH directamente, los antagonistas deben ser efectivos en hacer lento el crecimiento de tumor mediante dos mecanismos. Puesto que los receptores de GnRH están presentes sobre muchas células de cáncer de próstata y de seno, recientemente se ha propuesto que los antagonistas de GnRH también pueden ser efectivos en el tratamiento de tumores no dependientes de hormona. Ejemplos de l terarua recientes indican que los receptores de GnRH están presentes sobre un número de líneas de células de cáncer. En particular, cánceres de próstata, de ovario y de seno (ver por ejemplo Montagnam y colaboradores , Arch , Ital , Urol . Andro l . 1997, 69 ( 4 ) , 257-263; Jungwirth y colaboradores , Prosta te 1997, 32 (3) , 164-172 ; Sr alov c y colaboradores , In t . J. Oncol . 1998, 1 2 ( 3 ) , 489-498; Kottler y colaboradores , In t . J. Cá ncer 1991 , 71(4), 595-599. Los antagonistas de GnRH disponibles han sido principalmente análogos de péptido de GnRH (ver, por ejemplo, WO93/03058). Los antagonistas de péptido de hormonas de péptido tienen alguna potencia pero, el uso de los antagonistas de peptido actuales esta frecuentemente asociado con problemas debido a que los péptidos se degradan mediante enzimas fisiológicas y de manera frecuente pobremente distribuidos dentro del organismo que es tratado. Así ellos tienen una eficacia limitada como fármacos. WO00/20358 divulga análogos no de péptido de GnRH. La sustitución sila (intercambio de C/S ) de los fármacos es un procedimiento relativamente reciente para la búsqueda por compuestos de órgano-silicio, que tienen propiedades biológicas benéficas. El procedimiento involucra el reemplazo de átomos de carbono específicos en los compuestos por silicio, y el monitoreo de como las propiedades biológicas de los compuestos han cambiado. Se proporciona una revisión de este procedimiento en Tacke y Zilch, Endeavour, Nuevas Series, 10, 191-197 (1986) . Breve Descripción de la Invención Un primer aspecto de la invención es un compuesto de cualquiera de las formulas (I) a (III) : J— —L (I) en donde D es - (CH2)n-. -C(=X) -, -O-, -S(0)m-, -C (=X) N ( Re) - , -C(Rb)2-, -C(Rb)=C(Rb) - o -CH(Rb)CH(Rb) -; E está opcionalmente presente y es -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- o -N (Rd) (CH2 ) n- F es -C (=X) - o -N (Rd) -; G es -(CH2)n-, -N(Rd)-, - (CH2) nN (Rd) - o -N ( Rd) (CH2) n- ; J está opcionalmente presente y es -O-, N(RC)C(=X)-, -C(=X)N(RC)-, -S(0)m-, -N (Rc) S (O) m- , -S(0)m N(RC)-, -N(Re)- o -N(Rg) (Rh)-; K está opcionalmente presente y es alquileno opcionalmente sustituido con Rb; o K es cicloalquileno, cicloalquenileno, apleno, heterocicloalquileno, heteroc cl oalqueni 1 eno o heteroap leño, cualquiera de los cuales es opcional mente sustituido con Ra; L está opcionalmente presente y es hidrógeno, halógeno, -N(Rf)2, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalqui lo, heterocicloalquenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con Ra, -C(=X)ORd, -OH, -ORc, -C (=X) N ( Rb) (Rc) , -S (O) mN (Rb) ( Rc) o -CN; cada Ra es el mismo o d ferente y es hidrógeno, halógeno, alquilo, aplo, hidroxi, alcoxi, alcoxi-(CH2)nC(=0)ORb, -0-ar?lo, -C(=X)RC, -N02, -CN, -N (Rc) C (=X) Rc, -C(=X)N(RC), -S(0)2N(Rc)2 o -N(Re)2; cada Rb es el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo; cada Rc es el mismo o diferente y es alquilo, cic oalqui Lo, al quil -arilo, al qui l-c cloalqu?l o o arilo opcionalmente sustituido con Ra; cada Rd es el mismo o diferente y es hidrógeno, alquilo o aplo opc Lonalmente sustituido con Ra; cada Re es el mismo o diferente y es hidrógeno, alquilo; o Re es arilo o heteroaplo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con Ra; cada Rf es el mismo o diferente y es hidrogeno o alquilo; o Rf-N-Rf tomados conjuntamente forman heteroc i cl oalquil o, heterocicloalquenilo o heteroarilo; cada R? es alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por un grupo oxo y/o fluoro; cada Rh es alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalqu lo sustituido con N(Rf)2; o Rg y Rh se toman conjuntamente para formar un anillo heterocicloalquilo; uno o dos de T, U, V y W es nitrógeno, y los otros son cada uno C(Ra); cada X es el mismo o di férente y es oxígeno o azufre; Y es -S (Rc)3 o -alquil-Si (Rc) 3; Los Anillos 1 y 2 son los m smos o diferentes y son cada uno arileno o heteroapleno, cualquiera de los cuales es opcional ente sustituido con Ra; cada m es el mismo o diferente y es 0, l o 2; y cada n es el mismo o diferente y es 0, 1, 2 o 3; con la condición de que el compuesto no contiene un enlace sencillo N-N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención pueden actuar como antagonistas de GnRH y, como resultado, pueden tener utilidad en la terapia de cáncer o en el tratamiento o prevención de endometriosis , mioma uterino, una enfermedad ovárica, una enfermedad cística mamaria, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, una patofísi ología dependiente de esteroides del sexo, hiperplasia prostática benigna o enfermedad de Alzheimer, o para detener la espermatogénesis. Por consiguiente, un segundo aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la manufactura de un medicamento para la terapia de cáncer o para el tratamiento o prevención de endometnosis , mioma uterino, una enfermedad ovárica, un enfermedad cística mamaria, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, una patofisiología dependiente de esferoides del sexo, hiperplasia prostática benigna o enfermedad de Alzheimer, o para detener la espermatogénesis. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la nvención y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Descripción de la Invención Se prefieren ciertos compuestos y combinaciones de sustituyentes ; en particular ver las sub-reivindicaciones . El termino "alquilo" como se utiliza en la presente se refiere a una porción de alquilo de cadena recta o ramificada opciona 1 mente sustituida que tiene de uno a seis átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y los similares. Los sus tituyentes pueden ser los mismos o diferentes en cada ocurrencia y seleccionados de halógeno y los similares. "Alquilo de Ci-ß" tiene el mismo significado. "Alquileno" se refiere a un grupo divalente, símil ar . El término "alcoxi" como se util za en la presente se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido que contiene uno a se s átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butox , pentoxi, hexoxi y los similares. Los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes en cada ocurrencia y seleccionados de halógeno y los similares, "alcoxi de C?-ß" tiene el mismo significado. El término "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a F, Cl, Br o I. El término "aplo" como se utiliza en la presente se refiere a sistemas de anillo aromático opcionalmente sustituidos que comprende seis a diez átomos en el anillo, y sistemas de anillo policíclico opcionalmente sustituidos que tienen dos o más anillos cíclicos por lo menos uno de los cuales es aromático. Este término incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo. El grupo puede ser opcionalmente sustituido con los sustituyente que es el mismo o diferente en cada ocurrencia y seleccionado de Ra y los similares. "Arileno" se refiere a un grupo divalente, similar. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a una porción alicíclica saturada que tiene de tres a seis átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, ci cl opropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y los similares. El grupo puede ser opcionalmente sustituido por cualquier sustituyente descrito en la presente. "Cicloal quileno" se refiere a un grupo divalente, simila r . El termino "cicloalquenilo" como se utiliza en la presente se refiere a una porción alicíclica que tiene de tres a seis átomos de carbono y que tienen además por lo menos un enlace doble. El termino incluye, por ejemplo, ciclopentenilo, ci clohexenilo y los similares. El grupo puede ser opcionalmente sustituido por cualquier sustituyente descrito en la presente. "Cicloal quenileno" se refiere a un grupo divalente, similar. El termino "heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a una porción heterocicl ica saturada que tiene de tres a siete átomos de carbono y uno o mas heteroatomos seleccionado del grupo N, 0, S, P y Si. El término incluye, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahí drofuranil o, piperidinilo y los similares. Fl grupo puede ser opcional mente sustituido por cualquier sust tuyente descrito en el presente. "Heterocí cloalqu leño" se refiere a un grupo divalente, similar. El termino "heteroaplo" como se utiliza en la presente se refiere a sistemas de anillo aromático de cinco a diez átomos por lo menos un átomo de los cuales es seleccionado de 0, N y S. El termino incluye, por ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo y los similares. El grupo puede ser opcionalmente sustituido con Ra y los similares. "Heteroarileno" se refiere a un grupo divalente, similar. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 5-(4-(tpmet?ls?l?l)p?r?d?n-2-?lox?)-?/-(2,4,6- tpmetoxipipm d?n-5-?l) f uran-2-carboxam?da ; N- (2- ( 3- (dime ti lamino) prop i lamino) -4,6-dimetoxi p?pm?d?n-5- i 1 ) -5- (4- (trimetil silil) p pd?n-2-íloxi) f uran-2-carboxam?da ; N- (2- ( 3-morf olinopropilamino) -4,6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l ) -5- (4- ( trimetilsil 1) p r d?n-2-íloxi) furan-2-carboxam?da; 5- (5- (tpmetilsilil) p?r?d?n-3-?lox?) -N- (2 , 4, 6-trimetoxipi r?m d?n-5-?l) f uran-2-carboxam?da ; N- (2- ( 3 ( -dime ti lamí no) propilamino) 4,6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l ) -5- (5- ( trimetilsilil )p?r?d?n-3-íloxi) f uran-2-ca rboxamida ; N- (2- ( 3-morf olinopropilami no) -4 , 6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l ) -5- (5- ( trimet ?ls?l?l)p?r?d?n-3-ílox ) f u ran-2-ca rboxamida ; 5- ( 2-met 11-5- (trimetilsilil ) p?pd?n-3-?lox?) -N-(2, 4, 6-tpmetox?p? r?m d?n-5-?l ) f uran-2-carboxam? da ; 5- (2 -me ti L-5- ( trimetilsilil ) p?pd?n-3-?lox?) -N- (2-(3- (dimetilamino) propilamino) -4, 6-d?metox?p?pm?d?n-5-íl) f uran-2-carboxam? da ; 5- (2-met?l -5- (t rime til sil ?l)p?r?d?n-3- lox?)-W-(2-( 3 -morf ol inopropilami.no) -4, 6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l) furan-2-carboxami da ; 5- (2- (tpmet?ls?l?l)p?pd?n-4-?lox?) -N- (2,4,6-tpmetoxipirimi d?n-5-?l ) f uran-2-carboxam?da ; - (2- (tr?met?ls?l?l)p?r?d?n-4-?lox?) -N- (2- (3-( dimet i lamino) propilamino) -4, 6-d metox?p?pm?d?n-5-?l) f uran-2-carboxamlda; 5- (2- (trimetilsilil) p?r?dm-4-?lox?) -N- (2- (3- orfolmopropilamino) -4, 6-d?metox?p?nm?d?n-5-?l ) fura n -2-carboxami da ; 5- ( 5 -me til -2- ( tpmetilsilil ) p?r?d?n-4-? loxi) -N-(2, 4, 6-tp metox?p?pm?dm-5-?l) f uran-2-carboxam?da ; N- (2- (3- (di me ti lamino) propila ino) -4, 6-d?metox?p?r?m?dm-5-? 1) -5- (5-met?l-2- (tpmetilsilil ) piridin-4-?lox?) f uran-2-carboxam?da; ¿V- (2- (3-morf olinopropilamino) -4, 6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l) -5- ( 5 -metí 1-2- ( trimetilsilil) pi pdin-4-?lox?) uran-2-carboxam?da; 5-(6-(tp me t?ls?l?l)p?r?d?n-2-?lox?)--W- (2,4,6-trimetoxipipmidi n-5-?l) f uran-2-carboxam?da; N- (2- (3- ( dimet i lamino) propilamino) -4,6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l) -5- (6- (tpmet ls l?l)p?r?d?n-2-íloxi) f uran-2-carboxam?da ; N- (2- ( 3-morf olmopropilamino) -4,6-dimetoxipirim din-b-il) -5- (6- (tpmetilsi 1 ll) p?r?d?n-2-íloxi) f uran-2-carboxam?da ; 5-(3-met?l-6- ( t rime t ls lil ) p?r?d?n-2-? loxi) -N-(2,4, 6-tr?metox? p?r?m?d?n-5-?l) f uran-2-carboxam?da ; N- (2- ( 3- (dime ti lamino) propilamino) -4, 6-dimetoxipip miel ?.n-5-? 1 ) -5- (3-met?l-6- (trimetilsilil) piridin-2-?lox?) furan-2-carboxam?da; 5-(3-met?L-6- ( trimetilsil íl) p?r?d?n-2-?lox?) -N- ( 2-( 3-morfolinopropí lamino) -4, 6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l) furan-2-carboxamida; 5- (4- (trimeti ls?l?l)p?r?m?d?n-2-?lox?) -A7- (2, 4, 6-trimetoxipir mi d n-5-?l) furan-2-carboxam?da ; ?J- (2- (3- (di meti amino) propilamino) -4, 6-dimetoxi p?r?m?d?n-5-?l)-5-(4-(tpmet?ls?l?l)p?r?m?d?n-2-íloxi) furan-2-ca rboxamida; ?J- ( 2 - (3-morfol?noprop?lam?no) -4, 6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l) -5- (4- (tpmeti Ls?l?l)p?pm?d?n-2-íloxi) furan-2-ca boxamida; 5- (2- (tr met?ls?l?l)p?r?m?dm-4-?lox?) -?7- (2, 4, 6-trimetoxip pm?d?n-5-?l) furan-2-carboxam?da; 5- (2- (tpmetilsilil) p?r?m?d?n-4-?lox?) -N- (2- ( 3- (d?met lam no)prop?lam?no)-4,6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l)furan-2- carboxamida; 5- (2- (trimetil silil) pirimidi n-4-? loxi) - N- ( 2 - (3-morfol mopropí] ami no) -4, 6-d?metox?p? pm?d?n-5-?l ) furan-2-carboxamida ; 5- (5-met?l-2- (trimetilsilil )p?r?m?d?n-4-?lox?)-?J- (2, 4, 6-tpmetox p? r?m?d?n-5-?l) furan-2-carboxamida ; ?J- (2- ( 3- (dimetilamíno) propí lamino) -4,6-dimetox ?p?r?m?d?n-5-?l) -5- ( 5-met?l-2- (tr?met?ls?l?l)p?r m d?n-4-?lox?) furan-2-carboxam?da; ?J- (2- ( 3-morfolinopropilamino) -4, 6-dimetoxi p?r?m?d?n-5-?l) -5- (5-met?l -2- (trimetlisílil ) p?r? ?d?n-4-?lox?) furan-2-carboxam?da; 5- ( 6- ( trimetilsilil) p?raz?n-2-?lox?) -?J- (2, 4, 6-tr?metox?p pm?d?n-5-?l ) furan-2-carboxam?da ; ?J- (2- (3- (dimetilannino) propilamino) -4,6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l ) -5- ( 6- (tpmetilsi lil) pirazi n-2-íloxi) furan-2-carboxam?da ; ?J- (2- (3-morfolinopropilamino) -4, 6-d?metox? r?m?d?n-5-?l) -5- (6- ( trimeti 1 s 1 íl) p?ra? n-2-íloxi ) furan-2-carboxam da; 5- ( 3-metí 1-6- (trimetilsilil )p?raz?n-2-?lox?)-?J-(2, 4, 6-tpmetox p? r?.m?d?n-5-?l) furan-2-carboxam?da; ?J- (2- ( 3- (dimetilamino) propilamino) -4, 6-dimetoxipi pm?d?n-5-?l ) -5- ( 3-met?l-6- (tp metilsilil ) pirazin-2-?lox?) furan-2-carboxam?da; y 5- ( 3-meti 1 -6- ( trimetilsilil ) p raz?n-2-?lox?) -?J- (2-( 3-morfolinopropí lamino) -4 , 6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l ) furan-2-carboxamida; las estructuras correspondientes de los cuales se muestran enseguida, respectivamente (ordenadas de izquierda a derecha ) : ° tírya -o 25 Los compuestos de la invención pueden ser quirales. Ellos pueden estar en la forma de un solo enantiómero o diastereómero, o un racemato. Los compuestos de la invención se pueden preparar en forma racémica, o preparar en forma enantiomérica individual mediante la síntesis específica o resolución como será apreciado en la técnica. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, resueltos en sus enantiómeros mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido activo óptico mediante la cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Alternativamente, los enantiómeros de los compuestos novedosos se pueden separar mediante la HPLC utilizando una columna quiral. Algunos compuestos de la fórmula pueden existir en formas tautoméricas diferentes, las cuales también caen dentro del alcance de la invención. Un compuesto de la invención puede estar en una forma de amino protegido, o hidroxi protegido o carboxi protegido. Los términos "amino protegido", "hidroxi protegido" y "carboxi protegido" como se utilizan en la presente se refieren a grupos amino, hidroxi y carboxi los cuales se protegen de una manera familiar para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo amino puede ser protegido por un bencí loxicarbon lo, ter-butoxicarbon lo, acetilo o grupo similar, o en la forma de un ftal unido o grupo similar. Un grupo carboxilo puede ser protegido en la forma de un éster fácilmente segmentable tal como el éster metílico, etílico, bencílico o ter-butílico. Algunos compuestos de la fórmula pueden exLStir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, los cuales también caen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Tales sales de adición de ácido inorgánico incluyen, por ejemplo, sales de ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Las sales de adición de ácido orgánico incluyen, por ejemplo, sales de ácido acético, ácido bencensu Lfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido 2- ( 4-clorofenox? ) -2-met?lprop?ón?co, ácido 1 , 2-etanod?sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido fumárico, ácido glucoheptóm co, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido Nflglicoli larsaníl co, 4-hex?lresorcmol, ácido hipúpco, ácido 2- ( 4-h? droxibenzoil ) benzoico, ácido 1-h?drox?-naftoico, ácido 3-h?drox i -2-na ftoico, ácido 2-h?drox? etanosu Lfónico, ácido lactobiómco, ácido n-dodec 1 sulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido meti sulfúrico, ácido músico, ácido 2- nafta Lensu 1 fónico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfanilico ((ácido 4-am?nofenil ) fosfóni co) , ácido pícrico, ácido salicílico, ácido esteárico, acido succínico, ácido tánnico, ácido tartárico, ácido tereftálico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-undeceno?co y los similares. Sera apreciado que tales sales, siempre y cuando sean farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar en la terapia. Tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto con un acido adecuado de una manera convencional . Un compuesto de la invención se puede preparar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica y/o los siguientes procesos: Esquema 1 HBTU=0-Benzotr?azoL-N,N,N' ,N' -tetramet il-uronio-hexafluoro- fosfato HATU = hexaf1 uorofosfato de 2- ( 7-Aza-l H-benzotr?azol-1-?l ) - 1 , ] , 3, 3-tetrametíl u onio HOBT = 1-H?drox?benzotr?azol DMAP = 4-D?met?lam?nop? rid na Esquema 2.
Esquema 3.
Esquema 4. X = Br o N?2 Esquema 5.
Esquema 6.
Esquema 7. Acta Chem. Scand. Ser. B, 1983, 37, T07 X=Bro N02 Esquema 8.
Esquema 9.
Ver los procedimientos de acoplamiento Esquema 10. Esquema 11.
Será entendido que los procesos detallados en lo anterior son solamente para el propósito de ilustrar la invención y no deben ser considerados como limitativos. Un proceso que utiliza reactivos similares o análogos y/o condiciones conocidas para un experto en la técnica también pueden ser utüizados para obtener un compuesto de la invención . Cualquiera de las mezclas de los productos finales o intermediarios obtenidos se pueden separar en las bases de las diferencias f isico-química de los constituyentes, de una manera conocida, en los productos finales puros o intermediarios, por ejemplo mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccional, o mediante la formación de una sal si es apropiada o posible bajo las circunstancias. La actividad y selectividad de los compuestos se puede determinar mediante cualquier ensayo adecuado conocido en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de numerosos malestares, condiciones y enfermedades que incluyen, pero no limitadas a las mismas, cáncer, endometriosi s , mioma uterino, una enfermedad ovárica, una enfermedad cística mamaria, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, una patof s slogía dependiente de esferoides del sexo, hiperplasia prostática benigna o enfermedad de Alzheimer, infección de H1V, SIDA y enfermedades causadas por la malfunción de tiroides, o para detener la espermatogénesis. El término "cáncer" como se utiliza en la presente se refiere a cualquier enfermedad o condición caracterizada mediante células de crecimiento anormal, no controladas, e incluyen todos los tipos conocidos de cáncer, por ejemplo cáncer de la vejiga, seno, colon, cerebro, hueso, cabeza, sangre, ojos, rodilla, piel, pulmones, ovarios, próstata y recto; aparato digestivo, gastrointest nal, endometrio, hematológico, cánceres relacionados con el SIDA, muscoesqueléticos , neurológicos y ginecológicos; linfomas, melanomas y leucemia. En el uso terapéutico, el compuesto activo se puede administrar oralmente, rectalmente, mtra-vagina lmente, parenteralmente, mediante inhalación (suministro pulmonar), tópicamente, ocularmente, nasalmente, o a la cavidad bucal. Se prefiere la administración oral. Así, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para tales métodos de administración. Las composiciones se pueden formar de una manera conocida para aquellos e.xpertos en la técnica asi como para dar una liberación controlada, por ejemplo liberación rápida o liberación sostenida, de los compuestos de la presente invención. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para el uso en tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Las composiciones de la invención pueden contener 0.1-99% en peso del compuesto activo. Las composiciones de la invención generalmente se preparan en forma de dosificación unitaria. De preferencia, una dosificación unitaria comprende el ingrediente activo en una cantidad de 1-500 m . Los excipientes utilizados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica. Los niveles de dosificación apropiados se pueden determinar mediante cualquier método adecuado conocido para un experto en la técnica. Sin embargo, será entendido, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, pero del cuerpo, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, proporción de excreción, combinación de fármaco y la severidad del tratamiento implícito de la enfermedad. Las composiciones para la administración oral son compos ciones preferidas de la invención y son formas farmacéuticas conocidas para tal administración, por ejemplo tabletas, cápsulas, granulos, jarabes y suspensiones acuosas o aceitosas. La composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo puede estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, tabletas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las condiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido para la técnica para la manufactura de las composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionado del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezclas con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la manufactura de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo gelatina de almidón, acacia, celulosa microcristalina o polivinil pirrolidona; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o ellas pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un largo periodo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de gliceplo o diestearato de gliceplo. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como capsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de coco, parafina liquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de las suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboxi metilcelulosa de sodio, metilce Lulosa, hidroxipropí lmetilcelulosa , alginato de sodio, polivim 1 pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida que ocurre naturalmente, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de pol i oxieti eno, o productos de condensación de oxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de oxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos, por ejemplo monooleato de po íoxietil en sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo ace te de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como paraf na líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abejas, parafma dura o alcohol cetílico. Los agentes de espesamiento, tal como aquellos expuestos en lo anterior, y agentes sabop zanfes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes adecuados también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejempLo aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emuls ficantes adecuados pueden ser gomas que ocurren naturalmente, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidas que ocurren naturalmente, por ejemplo semilla de soya, leci tina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etiJeno, por ejemplo monooleato de pol i oxietil en sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y sabop zantes . Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado en lo anterior. La preparación inyectable estéril también puede estar en una solución o suspensión inyectable estén 1 en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejempLo como una solución en 1 , 3-butanod?ol . Entre los vehículos y solventes agradables que se pueden emplear son agua, soLucion de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles, se emplean convencí onalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este proposito, cualquier aceite fijo blando se puede emplear que ncluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como acido oleico, encontró el uso en la preparación inyectables. Los compuestos de la invención tambLén se pueden administrar en La forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a La temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cocoa y polietilenglicoles . Las composiciones para la administración tópica también son adecuadas para el uso en la invención. El compuesto farmacéuticamente activo se puede dispersar en una crema farmacéuticamente aceptable, ungüento o gel. Una crema adecuada se puede preparar al incorporar el compuesto activo en un vehículo tópico tal como parafina líquida clara, dispersada en un medio acuoso utilizando surfactantes. Un ungüento se puede preparar al mezclar el compuesto activo con un vehículo tópico tal como un aceite mineral o cera. Un gel se puede preparar al mezclar el compuesto activo con un J3 vehículo tópico que comprende un agente gelificante. Las composiciones tópicamente admi nistrables tamb én pueden comprender una matriz en la cual los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se dispersan así que los compuestos se mantienen en contacto con la piel a fin de administrarse los compuestos transdér í camente . Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. En los Ejemplos e Intermediarios, todas las síntesis se Llevaron acabo bajo nitrógeno seco.
Tetrahidrofurano (THF), éter dietíLico, diclorometano, tolueno y m-xileno se secaron y se purificaron de acuerdo con los procedimientos estándares y se almacenaron bajo nitrógeno (como es descrito en The Purification of Laboratory Chemicals, D. D. Perpn, W. L. F. Armarego, D. R. Perrin y C.
Chai, Butterworth-Hei nemann, 2003). El petróleo ligero se refiere a la fracción con b. p. 40-60°C. DMSO se refiere a sulfóxido de dimetilo. La cromatografía de capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de sílice (S?02) . Los espectros de 1H NMR se generaron a 400 MHz en CDC13 a menos que sea establecido de otra manera. Datos de espectro de masa se generaron sobre un instrumento Waters ZQ. Intermediario 1: 5- (trimetilsilil) pir?din-3-ol . A una solución enfriada (-78°C) de 3-bromo-5-hidroxi pipd na (1.00 g, 5.74 ramo L ) en THF (30 mL) se adicionó gota a gota una solución de n-butil litio (solución 1.6 M, 9 mL, 2.5 equiv.). La reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 h antes de que se adicionara cloruro de trimetilsil lo (3.28 mL, 4.5 equiv.) y la agitación continuó durante 5.5 h. Se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M, 20 mL, 3.5 equiv.) a la reacción antes de que el baño de enfriamiento se removiera y la agitación continuó durante unos 15 min adicionales tiempo después de lo cual la reacción se enfrió mediante la adición de agua. La capa acuosa se separó y se extrajo en acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Esto se cromatograf ó (gel de sílice, acetato de etilo en petróleo ligero al 20-60%) para proporcionar el producto deseado (336 mg, 35% ) . Intermediario 2: 5- (5- (Trimetilsilil) piridin-3-iloxi) furan-2-carboxilato de metilo. A una solución de 5- ( tri met ilsi lil ) p?r?d?n-3-ol (Intermediario 1, 330 mg, 1.97 mmol) en THF (10 mL) se adicionó ter-butóxido de potasio (222 mg , 1.0 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1.75 h. En el enfriamiento el solvente se removió m va cuo antes de que el residuo se disolviera en DMSO seco (10 mL) y se adicionó metí 1 -5-bromo-2-furoato (405 mg, 1.0 equiv. ) . Esta mezcla se calentó a 85°C durante 16 h antes de que se dejara enfriar y se diluyó con acetato de etilo. Se adicionó agua y después a través del mezclado la capa acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x 40 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y luego se secaron (sulfato de magnesio) . Los productos volátiles se removieron m va cuo antes el producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo en petróleo ligero al 10-20%) para proporcionar un material deseado (165 mg, 30%). XH NMR (CDC13) 8.52 (1 H, S), 8.45 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 7.18 (1 il, d) , 5.61 (1 H, d) , 3.89 (3H, s) y 0.31 (9 H, s) . Ejemplo : N- (2- (3-Morfolinopropilamino) -4 , 6-dimetoxipir?midin-5-il) -5- (5- (trimet?lsil?l)piridin-3-iloxi) furan-2-carboxamida . Una solución de 4 , 6-d? metoxi-N- ( 3-morfol i nopropí 1 ) p i rimi i n-2 , 5-d?am? na (preparada de acuerdo al procedimiento en WO-A-02/098363; 2.6 mL de una solución 0.427 M; 1.1 mmol, 2 equiv.) se diluyó con tolueno seco (3.4 mL) y la solución resultante se enfrió a -30°C. Se adicionó una solución de tr Lmetil aluminio (2 M, 1.65 mL, 3.31 mmol, 6 equiv.) gota a gota y la mezcla resultante se dejó calentar a -20°C durante 0.5 h y luego a temperatura ambiente antes de que se adicionara gota a gota a una solución enfriada (0°C) de 5- ( 5- ( trimet i 1 s i 1 L! ) p?r?d?n-3-? loxi ) furan-2-ca rboxil ato de metilo (Intermediario 2; 161 mg, 0.51 mmol) en dielorometano (6 mL) . Luego eL total se dejo calentando a temperatura ambiente antes de que se calentara a 40°C durante 16 h. En el enfriamiento (0°C) la reacción se enfrio con solución de acetato de amonio saturada (se requirió 30 ml ac.) y La capa acuosa se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos comb nados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron ín va cuo . El material crudo se purifico mediante la cromatografía en columna (gel de sil Lee, alcohol metílico en dielorometano al 1-6% que contiene acido acético al 1%) para proporcionar el material deseado (125 mg , 40%). M. p. 80-82°C. l NMR (CDC13) 8.54 (1 H, s), 8.45 (1 II, s), 7.45 (1 H, s), 7.18 (1 H, d), 6.95 (1 H, s, br), 5.81 (1 H, br, t), 5.67 (l H, d) , 3.89 (6 H, s), 3.72-3.76 (4 H, m) , 3.42-3.51 (2 H, m) , 2.45-2.55 (6 H, m) , 1.73-1.82 (2 II, m) y 0.33 (9 II, s). 13C NMR (CDC13) 166.4, 159.6, 157.0, 156.7, 151.9, 150.2, 140.5, 140.0, 137.1, 129.7, 117.1, 91.1, 90.9, 67.1, 57.4, 53.9, 53.7, 40.8, 25.8 y -1.1.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I
  2. III caracterizado porque D es -(CH2)n-, -C(=X)-, -O-, -S(0)m-, -C (=X) N (Re) -, -C(Rb)2-, -C (Rb)=C(Rb) - o -CH(Rb)CH (Rb) -; E está opcionalmente presente y es -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- o -N(Rd) (CH2)n- F es -C (=X) - o -N (Rd) -; G es -(CH2)n-, -N(Rd)-, - (CH2 ) nN ( Rd) - o -N ( Rd) (CH2) „- ; J está opcionalmente presente y es -O-, N(RC)C(=X)-, -C(=X)N(RC)-, -S(0)m-, -N ( Rc) S (O) m- , -S(0)m N(RC)-, -N(Re)- o -N(Rg) (Rh)-; K está opcionalmente presente y es alquileno opcionalmente sustituido con Rb; o K es cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterocicloalquileno, heterocicloal queni 1 eno o heteroarileno, cualquiera de los cuales es opci onal mente sustituido con Ra; L esta opcionalmente presente y es hidrógeno, halógeno, -N(Rf)2, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalqui lo, heterocicloalquenilo o heteroaplo, cualquiera de los cuales es opci onal ente sustituido con Ra,
  3. -C(=X)ORd, -OH, -ORc, -C(=X)N(Rb) (Rc) , -S (O) mN ( Rb) ( Rc) o -CN; cada Ra es" el mismo o diferente y es hidrógeno, halógeno, alquiLo, arilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi-(CH2)nC (=0)OR , -0-ar?lo, -C(=X)RC, -N02, -CN, -N (Rc) C (=X) Rc, -C(=X)N(RC), -S(0)2N(Rc)2 o -N(Re)2; cada Rb es el mismo o diferente y es hidrogeno o alqu lo; cada Rc es el mismo o diferente y es alquilo, cicl oa 1 qu l o, al quil-arilo, alqu 1 -c cl oalqu lo o arilo opcional mente sustituido con Ra; cada Rd es el mismo o diferente y es hidrógeno, alquilo o aplo opci onalmente sustituido con Ra; cada Re es el mismo o diferente y es hidrógeno, alquilo; o Re es aplo o heteroaplo, cualquiera de los cuales es opci ona 1 mente sustituido con Ra; cada Rf es el mismo o diferente y es hidrogeno o alquilo; o Rí-N-Rc tomados con untamente forman hete ocí c 1 oal qu i 1 o, heterocí cloalquenil o o heteroap Lo; cada Rg es alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalqui lo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por un grupo oxo y/o fluoro; cada Rh es alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido con N(Rf)2; o R9 y Rh se toman conjuntamente para formar un anillo heterocicloalqu lo; uno o dos de T, U, V y W es nitrógeno, y los otros son cada uno C ( Ra ) ; cada X es el mismo o diferente y es oxigeno o azufre ; Y es -S?(Rc)3 o -alquil-Si (Rc)3; los AnilLos 1 y 2 son los mismos o diferentes y son cada uno arileno o heteroarileno, cualquiera de los cuales es opciona lmente sustituido con Ra; cada m es el mismo o diferente y es 0, l o 2; y cada n es el mismo o diferente y es 0, 1, 2 o 3; con la condición de que el compuesto no contiene un enlace sencillo N-N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es -O-, -S- o -CH2-. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque E está ausente.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque F es -C(O)-.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracter zado porque G es -N(Rd)-.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Rd es hidrogeno.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque J y K están ausentes, y L es hidrogeno o -N(Rf)2.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque J es -NH-, K es alquileno y L cs heterocicloalquilo .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el Anillo 1 es fu ram 1 eno .
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el Anillo 2 es fenileno, pipmidileno o p Lridim leño, cualquiera de los cuales es opci ona 1 mente sustituido.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el Anillo 2 es sustituido 1, 2 o 3 veces, los susti tuyentes que son los mismos o diferentes y seleccionados de alcoxi y halógeno.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque uno o dos de T, U, V y W es nitrógeno, y los otros son cada uno CH.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 5- (4- (tr?met?ls?l?l)p?r?dm-2-?lox?) -?J- (2 , 4, 6-trimetoxipipmi d i n-5-?l) f uran-2-carboxam?da ; AJ- (2- (3- (dime ti lamí no) propn lamí no) -4, 6-dimetoxi p?r?m?d?n-5-? 1 ) -5- (4- (trimetilsil ?l)p?r?d?n-2-íloxi ) f u ran-2-ca rboxamida ; ?J- (2- (3-morfolmoprop?lam?no) -4, 6-dimetoxipip m?d?n-5-?l)-5-(4-(tr?met ls?l?l)p?pd?n-2-íloxi) f uran-2-ca rboxamida ; 5- (5- ( tri et lis ílil) p?r?d?n-3-?lox?) -?J- (2, 4X6-trimetoxipir ?m?d?n-5-?l) furan-2-carboxam?da; ?7- (2- (3- (di metí lamino) propí lamino) -4, 6-dimetoxipi r?m?dm-5-? 1) -5- (5- (trimetilsilil) p?r?d?n-3-íloxi) f uran-2-carboxam?da; ?J- (2- (3-morfolmoprop?lam?no) -4, 6-dimetoxi p?pm?d?n-5-?l )-5-(5-(tr met ls?l?l)p?pd?n-3-íloxi ) fu an-2-ca rboxam da; 5-(2-met?l-5-( trimetilsilil ) p?r?d?n-3-?l oxi ) -?7-(2, 4, 6- tp metoxa pi rimi d?n-5-?l ) furan-2-carboxam?da; 5- (2- me ti 1-5- ( trimetilsili 1) p?pd?n-3-? loxi) -?J- (2-( 3- (dime ti lamí no) propí lamino) -4, 6-d?metox?p?r?m?d?n-5-íl) furan-2-carboxam?da; 5- (2-mct? 1-5- (tpmetil si 1 i 1 ) pLpd?n-3-?lox?) -?J- (2-(3-morfoL?noprop? lamino) -4, 6-d?metox?pLr?m?d?n-5- 1) furan-2-carboxam Lda ; 5-(2-(t pmet?ls?l?l) p?r?d?n-4-?lox?) -N- (2, 4, 6-trimetoxi ?r?m d?n-5-?l)furan-2-carboxam?da; 5- (2- (tpmetilsilil) p?r?d?n-4-? loxi) -?J- (2- (3-(dimetilamino) prop lamino) -4, 6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l) furan-2-carboxam? da ; 5- (2- (tpmet ls?l?l)p?r?dm-4-?lox? ) -N- (2- (3-morfolinopropilami no) -4, 6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l) f uran- 2-carboxami da ; 5- ( 5-met i 1 -2- (tpmetilsilil ) p?pd?n-4-?lox?) -N-(2, 4, 6-tr?metox?p? r?m?d?n-5-?l) f uran-2-carboxam?da ; ?J- (2- ( 3- (di me ti lamí no) propí lamino) -4, 6-dimetox Lp pm?d?n-5-? l) -5- ( 5-met ?l-2- (trimetilsili 1 ) pindm-4-?lox?) f uran-2-carboxam?da; ?J- (2- (3-morfol?noprop?lam?no) -4, 6-dimetoxipirimidi n-5-?l ) -5- (5-met?l-2- (tpmet?ls?l?l)p?r?d?n-4-?lox i ) f uran-?-carboxam?da; 5- (6- (Ir i me t?ls?l?l)p?pd?n-2-?lox?)-?J- (2,4,6-tr?metox?p?pm?d?n-5-? 1 ) f uran-2-carboxam? da ; N- (2- (3- (di me ti lamino) prop lamino) -4, 6-dime tox i ??r?m dm-5-? 1 ) -5- (6- (tpmeti Isi 1 il ) p?pd?n-2-íloxi) f uran-2-carboxam?da ; N- (2- (3-morfol i nopropí lamí no) - , 6-dimetoxipi pmidm-b-i 1 ) -5- (6- (trimetilsili 1 )p?r?d?n-2-íloxi) f uran-?-carboxam?da , b- (3-moi? 1-6- ( trime ílsilil ) p?r?dm-2-?lox? ) -JV- (2,4, 6-tr?metox? p?r?m?d?n-5-?l) furan-2-carboxam?da; ?J- (2- (3- (dimetilapnino) propilamino) -4, 6-d?metox?p?r m?d?n-5-?l) -5- ( 3-met?l -6- (tr?met?ls?l?l)p?r?d?n-2-?lox? ) furan-2-ca rboxami da; 5-(3-met?l-6- (trimetilsil íl) p?r?d?n-2-? loxi) -?J- (2- (3-morfol ?noprop?lam?no)-4, 6-d?metox? p?r?rn?d?n-5-?l) furan-2-carboxami da ; 5- (4- (trimetilsilil) p?r?m?d?n-2-?lox?) -?J- (2, 4, 6-trimetoxipirimi d?n-5-?L) furan-2-carboxam?da; ?/-(2-(3-(d?met?lam?no)prop?lam?no)-4,6-dimetoxipi r?m?d?n-5- i 1) -5- (4- (trimetilsil íl) p?r?m?d?n-2-íloxi ) fu ran-2-carboxam? da ; ?J- (2- (3-morfol inopropílamíno) -4,6-dimetoxipi r?m?dm-5- i 1) -5- (4- (trimeti 1 sil i 1) p?r?m?d?n-2-íloxi) furan-2-ca rboxanm da ; 5- (2- (trimetilsilil) p?r?m?d?n-4-?lox?) -?7- (2, 4, 6-trimetox i pirim d m-5-?l ) furan-2-carboxam?da ; 5- (2- (trimetilsi lll) pirimidi n-4-?lox?) -?J- (2- ( 3-(d?met?lam?no)prop? lamino) -4, 6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l) furan-2-ca rboxami da ; 5- (2- (trimetilsilil) pirimidi n-4-?lox?) -?J- (2- ( 3-morfol i noprop i 1 ami no) -4, 6-d?metox?p?r?mLd?n-5-?l ) furan-2-carboxami da ; 5-(5-metLl-2-( trimetilsil íl ) p?r?m?d?n-4-?lox? ) -?J-(2, 4, 6-tr? metoxi pin m?d?n-5-?l) furan-2-carboxam?da ; N- (2- (3- (di metil amino) propí lamino) -4, 6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l ) -5- (5-met?l-2-(tpmetilsilil ) pi pm?dm-4-?lox?) furan-2-carboxam?da ; ?J- ( 2- (3-morfol inopropí lamino) -4, 6-d?metox?p?r?m?d?n-5-?l ) -5- (5-met?l-2- (trimet i lsilil) p?r?m?dm-4-?lox?) furan-2-carboxam?da ; 5- (6- (tpmet?ls?l?l)p?raz?n-2-?lox?) -?7- (2, 4, 6-tpmetoxi p?r?m?d?n-5-?l) furan-2-carboxamida; ?J- ( 2- ( 3- (dimetilamino) propilamino) -4, 6-dimetoxipi pm?dm-5-?l) -5- (6- (tnmet?ls?l?l)p?raz?n-2-íloxi) furan-2-carboxam?da ; ?J- (2- (3-morfol inopropílamino) -4 , 6-dimetoxi p?pm?d?n-5-? l) -5- (6- (tpmeti ls?l?.l)p?raz?n-2-íloxi) furan-2-carboxam?da ; 5-(3-met?l-6- ( trimetilsilil ) p?raz?n-2-?lox?) -?J- (2,4, 6-tr?metox?p?r?m?dm-5-?l) furan-2-carboxam?da ; ?J- (2- (3- (d metílamíno) propilamino) -4, 6-dimetoxi p?r?m?d?n-5-? l) -5- (3-met?l-6- (tpmetilsilil ) pirazin-2-?lox?) furan-2-carboxam?da; y 5-(3-mct? L-6- ( trime ti lsilil) p?razm-2-? loxi) -?J- (2- ( 3-morfol inopropí lamí no) -4, 6-d?metox?p?pm?d?n-5-?l) furan-2-carboxami da .
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque está en la forma de un solo onantiomero, diastereomero o tautomero.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque es para el uso terapéutico.
  16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para la- terapia de cáncer.
  18. 18. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de endometriosis, mioma uterino, una enfermedad ovárica, una enfermedad cística mamaria, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, una patofisiología dependiente de esteroides del sexo, hiperplasia prostática benigna, o para detener la espermatogénesis .
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de endometriosis con dolor, enfermedad ovárica policística o amenorrea secundaria.
  20. 20. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad de Alzheimer.
  21. 21. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección de HIV o SIDA.
  22. 22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad causada por malfuncion timica.
  23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de esclerosis múltiple, artritis reumatoide o diabetes tipo 1.
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