KR20070094971A - 신경 질환 및 신경정신 질환의 치료를 위한 글라이신트랜스포터 1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서의 2,5-이치환된 페닐메탄온 유도체 - Google Patents

신경 질환 및 신경정신 질환의 치료를 위한 글라이신트랜스포터 1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서의 2,5-이치환된 페닐메탄온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 글라이신 트랜스포터 1(GlyT-1)의 우수한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I
Figure 112007059093490-PCT00086
상기 식에서,
R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이고;
R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NH-저급 알킬이고;
R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이다.

Description

신경 질환 및 신경정신 질환의 치료를 위한 글라이신 트랜스포터 1(ＧＬＹＴ-1) 억제제로서의 2,5-이치환된 페닐 메탄온 유도체{2,5-DISUBSTITUTED PHENYL METHANONE DERIVATIVES AS GLYCINE TRANSPORTER 1(GLYT-1) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHIATRY DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112007059093490-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이고;
R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NH-저급 알킬이고;
R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 치료를 위한 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글라이신 트랜스포터 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이며 글라이신 트랜스포터 2(GlyT-2) 억제제에 대해 우수한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
정신분열은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 발작적 양성 징후 및 우울한 감정, 손상된 주의력 및 사회성 위축과 같은 지속적 음성 징후, 및 인지 장애로 특징되는 진행성 및 퇴행성 신경 질환이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33]). 수 십년동안 "도파민성 과잉활성" 가설에 초점을 두고 연구가 이루어졌고, 이는 도파민성 시스템의 차단과 관련된 발명을 유도하였다(반덴베르그(Vandenberg RJ) 및 오브리(Aubrey KR.)의 문헌[Exp . Opin . Ther . Targets, 2001, 5(4): 507-518]; 나카자토(Nakazato A) 및 오쿠야마(Okuyama S) 등 의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1): 75-98]). 이러한 약리학적 접근은 기능적인 결과의 지표가 되는 음성 및 인지 징후를 충분히 설명하지 못하였다(샤르마(Sharma T.) 등의 문헌[Br . J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51]).
1960년대 중반, 비경쟁적 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 작용제(케타민)와 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 유발되는 정신이상 행동에 근거하는 정신분열의 보완 모델이 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에게서 PCP-유도된 정신이상 행동은 인지 장애 뿐만 아니라 양성 및 음성 징후를 포함하는데, 이는 환자의 정신분열과 상당히 유사한 것이다(자비트(Javitt DC) 등의 문헌[Biol . Psychiatry, 1999, 45: 668-679] 및 본원에서 인용한 문헌). 더욱이, 감소된 농도의 NMDAR1 서브유닛을 발현하는 유전자 도입 마우스는 약리학적으로 유도된 정신분열 모델에서 관찰되는 것과 유사한 행동의 비정상성을 나타내는데, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열 유사 행동을 초래한다는 가설을 뒷받침하는 것이다(몬(Mohn AR) 등의 문헌[Cell, 1999, 98:427-236]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에 중요한 역할을 하는데, 예를 들어 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 역치를 제어하는 등급화된 스위치로서 기능하는 것으로 보인다(문헌[Wiley, NY; Bliss TV 및 Collingridge GL, Nature, 1993, 361: 31-39]). NMDA NR2B 서브유닛을 과다발현하는 유전자 도입 마우스는 시냅스 가소성을 향상시키고 학습 및 기억에 있어 우수한 능력을 나타낸다(탕(Tang JP) 등의 문헌[Nature, 1999, 401, 63-69]).
따라서, 만일 글루타메이트 결핍이 정신분열의 병리심리학과 관련이 있다면, 글루타메이트 전달의 증진, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통한 것은 항정신병 및 인지 증진 효과를 나타낼 것으로 예측된다.
아미노산 글라이신은 CNS에서 최소한 2가지 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 아미노산 글라이신은 스트리키닌 감수성인 글라이신 수용체에 결합하는 억제성 아미노산으로서 작용하고, 또한 NMDA 수용체 기능에 있어서 글루타메이트와의 필수적인 공동 작용제로서 기능하면서 흥분 활성에 영향을 미친다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성 의존적 방식으로 유리되는 동안, 글라이신은 보다 일정한 수준으로 명백히 존재하며 글루타메이트에 반응하기 위한 수용체를 조정/조절하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하는 가장 효율적인 방법중 하나는 시냅스에서의 재흡수에 영향을 주는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 트랜스포터는 그 세포외 생존기간을 조절할 수 있고, 이로써 시냅스 전달의 정도를 조정한다(가이넷디노브(Gainetdinov RR) 등의 문헌[Trends in Pharm . Sci ., 2002, 23(8): 367-373]).
신경전달물질 트랜스포터의 나트륨 및 클로라이드 계열에 속하는 글라이신 트랜스포터는 전-시냅스 신경 말단 및 근처 미세 신경교 돌기로의 글라이신 재흡수를 통해, 후-시냅스 글라이신 활성의 종료 및 낮은 세포외 글라이신 농도의 유지에 중요한 역할을 담당한다.
두 가지 별개의 글라이신 트랜스포터 유전자가 포유동물의 뇌로부터 클로닝되었고(GlyT-1 및 GlyT-2), 두 트랜스포터는 약 50%의 아미노산 서열 유사성을 나타낸다. GlyT-1은 택일적인 스플라이싱 및 택일적인 프로모터 사용으로 인한 4가지 아형으로서 존재한다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이 아형들중 단지 2개만이 설치동물의 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). 또한 GlyT-2는 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 두 GlyT-2 아형(2a 및 2b)이 설치동물의 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 공지되어 있는 반면, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 주로 신경교에 분포하고, 스트리키닌 감수성인 글라이신 수용체에 대응하는 영역 뿐 아니라 이 영역 외부에서도 발견되며, NMDA 수용체 기능의 조절에도 관여하는 것으로 주장되었다(로페즈-코쿠에라(Lopez-Corcuera B) 등의 문헌[Mol . Mem . Biol., 2001, 18: 13-20]. 따라서, NMDA 수용체 활성을 증진시키기 위한 한 가지 전략은 GlyT-1 트랜스포터를 억제하여 시냅스 NMDA 수용체의 국소 미세환경에서의 글라이신 농도를 상승시키는 것이다(베르게레온(Bergereon R) 등의 문헌[Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 1998, 95: 15730-15734]; 첸(Chen L) 등의 문헌[J. Neurophysiol ., 2003, 89(2): 691-703]).
글라이신 트랜스포터 억제제는 신경 질환 및 신경정신 질환의 치료에 적합하다. 주요 관련 질환은 정신병; 정신분열(아르메(Armer RE) 및 밀러(Miller DJ)의 문헌[Exp . Opin . Ther . Patents, 2001, 11(4): 563-572]); 정신이상적 기분 장애(예를 들어, 심한 중증 우울 장애), 정신이상적 장애와 관련된 기분 장애(예를 들 어, 급성 강박) 또는 양극성 장애와 관련된 우울 및 정신분열과 관련된 기분 장애(프라롱(Pralong ET) 등의 문헌[Prg . Neurobiol ., 2002, 67: 173-202], 자폐성 장애(칼슨(Carlsson ML)의 문헌[J. Neural Trans., 1998, 105: 525-535]); 인지 장애(예를 들어, 연령과 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노쇠형 치매를 포함하는 치매); 인간을 포함한 포유동물에서의 기억 장애; 주의력 결핍 장애; 및 통증(아르메(Armer RE) 및 밀러(Miller DJ)의 문헌[Exp . Opin . Ther . Patents, 2001, 11(4): 563-572]).
따라서, GlyT-1을 억제하여 NMDA 수용체의 활성을 증진시킴으로써 정신병, 정신분열, 치매, 및 인지 경로가 손상된 기타 질병, 예를 들어 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 작용제를 개발할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체; GlyT-1의 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 그의 제조; 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 그의 제조; 및 정신병, 기억 및 학습 장애, 정신분열, 치매, 및 인지 경로가 손상된 기타 질환(예를 들어, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)과 같은 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 정신분열, 인지 장애 및 알츠하이머병이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA, IB 또는 IC의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007059093490-PCT00002
Figure 112007059093490-PCT00003
Figure 112007059093490-PCT00004
더욱이, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 지칭한다. 바람직한 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화된 고리 를 지칭한다.
본원에서 사용된 "저급 알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 연결된, 전술한 바와 같은 탄소수 1 내지 6의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 또는 브롬을 지칭한다.
"아릴"이란 용어는 하나 이상의 고리가 방향족인 1개 또는 2개의 축합 고리로 구성된 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸 또는 바이페닐을 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 1개 또는 2개의 축합 고리의 1가 방향족 카보사이클릭 라디칼, 예를 들어 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 1,3,5-트리아진일을 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 또는 2개의 축합 고리의 비-방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 싸이오모폴린일을 지칭한다.
"할로겐으로 치환된 알킬"이란 용어는, 예를 들어 다음과 같은 기를 지칭한다:
CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들 어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 n 및 m이 모두 2인 화학식 I의 화합물이다. 이러한 화학식 IA의 화합물은 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-니트로-페녹시)-피페리딘-1-일]-메탄온, 1-{3-플루오로-4-[1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피페리딘-4-일옥시]-페닐}-에탄온 또는 [4-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온이다.
n이 1이고 m이 2인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 IB의 하기 화합물이 추가로 바람직하다:
rac-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
rac-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-메탄온 또는
4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드.
n 및 m이 모두 1인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 IC의 하기 화합물이 추가로 바람직하다:
(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온, 또는
[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들어 후술하는 방법 (a), (b) 또는 (c)로 제조될 수 있다:
(a) TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함: 또는
Figure 112007059093490-PCT00005
Figure 112007059093490-PCT00006
화학식 I
Figure 112007059093490-PCT00007
[상기 식에서,
치환기 R1, R2 및 R3은 전술한 바와 같고;
m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다]
(b) 포스핀의 존재하의 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R3-OH(여기서, R3은 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함: 또는
Figure 112007059093490-PCT00008
화학식 I
Figure 112007059093490-PCT00009
[상기 식에서,
치환기 R1, R2 및 R3은 전술한 바와 같고;
m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다]
(c) 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서, 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-OH(여기서, R3은 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함: 및
Figure 112007059093490-PCT00010
화학식 I
Figure 112007059093490-PCT00011
[상기 식에서,
치환기 R1, R2 및 R3은 전술한 바와 같고;
m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다]
경우에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴.
화학식 I의 화합물은 상기 방법 (a) 내지 (c) 및 하기 반응식 1 내지 6에 따 라 제조될 수 있다. 출발물질은 시판중이거나 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당 분야에 익히 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007059093490-PCT00012
화학식 I의 화합물은, TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제 및 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 II의 아민 유도체를 화학식 III의 적절히 치환된 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 1).
상기 화학식 II의 아민 화합물은 시판중이거나 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당 분야에 익히 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 III의 산은 하기 반응식 2 내지 5에 기재된 다양한 경로를 통해 제조할 수 있다:
Figure 112007059093490-PCT00013
예를 들어, 화학식 III의 화합물(여기서, R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이다)은, 승온에서 선택적으로 Cu(I)Br과 같은 구리 염 및 트라이에틸아민(상기 반응식 2)과 같은 염기의 존재하에서 화학식 VI의 할로겐 화합물을 화학식 R1'OH의 알콜과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007059093490-PCT00014
다르게는, 화학식 III의 화합물(여기서, R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이다)은, 트라이페닐포스핀 또는 다이페닐-2-피리딜포스핀과 같은 포스핀, 및 다이에틸아자다이카복실레이트 또는 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트와 같은 다이알킬아자다이카복실레이트의 존재하의 미쓰노부 반응 조건하에서, 화학식 VII의 하이드록시 화합물을 화학식 R1'OH의 알콜과 반응시켜 화학식 VIII의 중간체 화합물을 수득한 후, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드와 같은 수성 염기의 존재하에 가수분해를 수행함으로써 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112007059093490-PCT00015
화학식 III의 화합물(여기서, R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이다)은, 승온에서 선택적으로 세슘 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트(반응식 4)와 같은 염기의 존재하에서, 화학식 VI의 할로겐 화합물을 화학식 R1'SH의 싸이올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007059093490-PCT00016
화학식 III의 화합물(여기서, R1은 질소 원자를 포함한 헤테로사이클로알킬 기이다)은, 승온에서, 선택적으로 세슘 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트(상기 반응식 5)와 같은 염기의 존재하에서, 화학식 VI의 할로겐 화합물을 화학식 R1'R1 "NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VI 및 VII의 할로겐-치환 및 하이드록시-치환된 출발물질은 시판중이거나 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당 분야에 익히 공지된 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112007059093490-PCT00017
또한, 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 6에 기재된 다른 경로를 통해서도 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은, 트라이페닐포스핀 또는 다이페닐-2-피리딜포스핀과 같은 포스핀, 및 다이에틸아자다이카복실레이트 또는 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트와 같은 다이알킬아자다이카복실레이트의 존재하의 미쓰노부 반응 조건하에서, 화학식 IV의 하이드록시 화합물을 화학식 R3-OH의 알콜과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은, TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제 및 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 IX의 아민을 화학식 III의 적절히 치환된 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 트라이에틸아민 또는 에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 IV의 하이드록시 화합물을 알킬- 또는 아릴-설폰일 클로라이드, 예를 들어 메틸설폰일 클로라이드 또는 p-톨루엔설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 V의 중간체 화합물을 수득한 후, 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서, 화학식 R3-OH의 알콜과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 경우에 따라 임의의 적당한 분리 또는 정제 방법, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합으로 수행할 수 있다. 적절한 분리 및 단리 방법의 특정 예시가 제제 및 실시예에 대한 문헌에 인용될 수 있다. 그러나, 기타 동등한 분리 또는 단리 방법이 사용될 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 잔기 R3이 지방족 또는 방향족 잔기와 같은 염기성 기를 포함하는 경우 염기성일 수 있다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물을 상응하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.
이러한 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예를 들어 염산, 브롬화수 소산, 황산, 질산, 인산 등; 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행할 수 있다. 전형적으로, 자유 염기를 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해시키고 이와 유사한 용매 중에서 산을 첨가한다. 온도를 0 내지 50℃로 유지시킨다. 생성된 염은 동시에 침전되거나, 또는 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액을 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적당한 염기, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 자유 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글라이신 트랜스포터 1(GlyT-1)의 우수한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물들을 이하 기술된 시험법에 따라 연구하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지
영양 혼합물 F-12(깁코 라이프-테크놀로지(Gibco Life-technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프-테크놀로지), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라 이프-테크놀로지), 하이그로마이신 0.6mg/ml(깁코 라이프-테크놀로지), 글루타민 1mM(깁코 라이프-테크놀로지).
흡수 완충액( UB )
150mM NaCl, 10mM 헤페스-트리스(Hepes-Tris), pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 10mM (+) D-글루코스.
mGlyT1b cDNA로 안정하게 트랜스펙션된 Flp-in(등록상표)-CHO(인비트로젠(Invitrogen) Cat n°R758-07) 세포.
글라이신 흡수 억제 분석( mGlyT -1b)
첫째 날, mGlyT-1b cDNA로 트랜스펙션된 1개의 포유동물의 세포(Flp-in(등록상표)-CHO)를 96-웰 배양판내 하이그로마이신 없는 완전 F-12 배지에 40,000셀/웰의 밀도로 도포하였다. 둘째 날, 배지를 흡입하고 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서, 상기 세포를 (i) 잠재적 경쟁자 없이, 또는 (ii) 10nM의 비-방사성 글라이신과 함께, 또는 (iii) 일정 농도의 잠재적 억제제와 함께, 22℃에서 20분 동안 배양하였다. 일정 범위의 농도의 잠재적 억제제를 사용하여 얻은 데이터로부터 50%의 효과를 나타내는 억제제의 농도(예를 들어, IC50, 50%의 글라이신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하였다. 이어서, 즉시 [3H]-글라이신 60nM(11-16Ci/mmol) 및 25μM 비-방사성 글라이신을 함유하는 용액을 첨가하였다. 평판을 부드럽게 진탕하면서 배양하고, 혼합물을 흡입하고 빙냉 UB로 3회 세척하여 반응을 중단시켰다. 세포를 신틸레이션 액체에 용해시켜 3시간 동안 진탕하고 세 포중 방사능을 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물들은, 하기 표에 기재된 바와 같이 0.07 내지 1.00의 범위의 GlyT-1의 IC50(μM)를 나타내었다:
Figure 112007059093490-PCT00018
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들어 좌약의 형태로서 직장 투여되거나, 또는 예를 들어 주사액의 형태로서 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 혼합될 수 있다. 정제, 피복 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체에는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는 식물성유, 왁스, 지방, 반고형물 또는 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체를 필요로하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다. 좌제에 적합한 담체로는 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반고형물 또 는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및, 필요하다면, 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 갈레누스 투여 형태로 제조함을 포함하는 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 중추 신경계의 질환을 포함하는 질환, 예를 들어 정신분열, 인지 장애 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위하게 변경될 수 있으나, 물론 각 경우마다 환자의 특성에 맞게 조정되어야 한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여시, 성인의 1일 투여량은 약 0.01mg 내지 약 1000mg로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여될 수 있으며, 상기 상한치는 지시가 있을 시 초과될 수 있다.
정제 제형(습식 과립)
Figure 112007059093490-PCT00019
제조 공정
1. 상기 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적당한 분쇄장치에 통과시킨다.
4. 상기 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한 후, 적절한 압착기로 압축시킨다.
캡슐 제형
Figure 112007059093490-PCT00020
제조 공정
1. 적당한 믹서에서 30분 동안 상기 항목 1, 2 및 3을 혼합한다.
2. 상기 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충진한다.
하기 실시예로써 본 발명을 예시하나, 이들로써 발명의 범주가 제한되는 것은 아니다.
실시예에 하기 약어를 사용하였다:
n-Boc-피페라진: t-뷰틸-1-피페라진카복실레이트,
옥손(Oxone)(상표명): (칼슘 퍼옥시모노설페이트) 2KHSO5KHSO4K2SO4
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이 트.
화학식 II 의 중간체의 합성
실시예 A1
2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 -벤조산
(a) 2- 클로로 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00021
0℃에서 메탄올(400ml) 중의 2-클로로-5-(메틸싸이오) 벤조산(알드리치(Aldrich)에서 구매)(99mmol)에 옥손(상표명)(296mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과시키고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(400ml)로 3회 추출하고 유기상을 조합하고 1N HCl(300ml) 및 NaCl 포화 수용액(300ml)으로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 감압하게 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
(b) 2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00022
2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(2.13mmol), 트라이에틸아민(5ml) 중의 Cu(I)Br(0.64mmol) 및 아이소프로판올(25ml)의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 1N HCl(70ml)에 취하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 분획을 조합하여 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴/물 구배를 사용하여 용출시킴)로 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 257.0([M-H]-, 100%)
실시예 A2
5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) rac -5- 메테인설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007059093490-PCT00023
DMF(87ml) 중의 2-하이드록시-5-메테인설폰일-벤조산 메틸 에스터(국제특허 공개공보 WO 2002/074774호 참조)(21.7mmol), 트라이플루오로-메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터[212556-43-9](32.5mmol) 및 칼륨 카보네이트(43.4mmol)의 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고 물 중에 재현탁시키고 1시간 동안 교반하였다. 여과시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007059093490-PCT00024
rac-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 키랄 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD, 15% 에탄올/헵테인, 유동 35ml/분, 220nm, 체류시간: 86분)로 분리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007059093490-PCT00025
에탄올(2.5ml) 중의 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터(0.77mmol)에 2N NaOH 수용액(1.53mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물에 취하고 2N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 여과시킨 후, 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(92% 수율).
MS(m/e): 311.0([M-H]-, 100%)
실시예 A3
5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) 5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007059093490-PCT00026
rac-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터(상기 실시예 A2(a) 참조)를 키랄 HPLC(키랄셀 OD, 15% 에탄올/헵테인, 유동 35ml/분, 220nm, 체류시간: 74분)로 분리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007059093490-PCT00027
상기 실시예 A2(c)와 유사하게, 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다.
MS(m/e): 311.0([M-H]-), 100%)
실시예 A4
5- 메테인설폰일 -2- 모폴린 -4-일-벤조산
Figure 112007059093490-PCT00028
2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(상기 실시예 A1(a) 참조)(4.26mmol) 및 모폴린(91.8mmol)의 혼합물을 진탕하면서 15시간 동안 110℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 4M HCl 수용액으로 산성화시킨 후, 1N HCl 수용액(150ml)으로 추가로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기상을 조합하고 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공하에 증발시켜 담황색 비결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 284.0([M-H]-), 100%)
실시예 A5
2- 사이클로펜틸옥시 -5- 메틸설파모일 -벤조산
(a) 5- 클로로설폰일 -2- 하이드록시 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00029
0℃에서 클로로설폰산(3.26mmol)에 살리실산(652mmol)을 소량씩 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 최종적으로 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반하면서 얼음물(1000ml)에 상기 혼합물을 적가하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 백색 결정을 여과시켜 수거하고 물로 3회 세척한 후, 45℃에서 16시간 동안 진공하에 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e):236.8([{37Cl}M-H]-, 33%), 235([{37Cl}M-H]-, 100%)
(b) 2- 하이드록시 -5- 메틸설파모일 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00030
실온에서 다이클로로메테인(120ml) 중의 5-클로로설폰일-2-하이드록시-벤조산(63mmol)에 메틸아민(에탄올 중의 8M 용액)(317mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1M NaOH 수용액에 현탁시키고 에터로 2회 추출하였다. 수성상을 5M HCl 수용액으로 산성화시키고 NaCl로 포화시키고 THF로 3회 추출하였다. THF 추출액을 조합하고 NaCl 포화 수용액으로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 249.0(M+NH4 +, 100%), 231.9(M+H+, 63%)
(c) 2- 하이드록시 -5- 메틸설파모일 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112007059093490-PCT00031
THF(300ml) 중의 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산(77mmol)에 CDI(85mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이어서, 메탄올(770mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/헵테인/다이클로로메테인 45:45:10)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 244.1([M-H]-, 100%)
(d) 2- 사이클로펜틸옥시 -5- 메틸설파모일 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112007059093490-PCT00032
THF(10ml) 중의 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터(2.85mmol), 사이클로펜탄올(3.14mmol) 및 트라이페닐포스핀(3.28mmol)에 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트(3.14mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/헵테인 2:3)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 312.1([M-H]-, 100%)
(e) 2- 사이클로펜틸옥시 -5- 메틸설파모일 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00033
THF(10ml) 중의 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터(2.68mmol)에 2M NaOH 수용액(20mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에터로 2회 추출하였다. 수성상을 10% 시트르산 수용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에 증발시키고 에터로 분쇄하여 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 298.3([M-H]-, 100%)
실시예 A6
2- 아이소프로필설파닐 -5- 메테인설폰일 -벤조산
(a) 2- 플루오로 -5- 메틸설파닐 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00034
문헌[Journal of Organometallic Chemistry , 1991, 419(1-2), 1-8]에 기술된 방법에 따라, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 2- 플루오로 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00035
0℃에서 메탄올(5ml) 중의 2-플루오로-5-메테인설파닐-벤조산(2.68mmol)에 옥손(상표명)(8.05mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 다이클로로메테인(400ml)으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 백색 결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 79%).
MS(m/e): 217.2([M-H]-, 100%)
(c) 2- 아이소프로필설파닐 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007059093490-PCT00036
N,N-다이메틸아세트아마이드(6ml) 중의 2-플루오로-5-메테이설폰일-벤조산(4.58mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(15.2mol) 및 2-프로페인싸이올(10.1mmol) 을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켜 담황색 액체의 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(수율 99%).
EI-MS(m/e): 274.1(M+, 35%), 232.1([M-C3H6]+, 30%, 214.1(M-C3H6-H2O)+, 100%)
화학식 I의 화합물의 합성
실시예 1
(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[4-(피리딘-4- 일옥시 )-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00037
N,N-다이메틸포름아마이드(1ml) 중의 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(상기 실시예 A1 참조)(0.19mmol)의 용액에 TBTU(0.29mmol), N-에틸다이아이소프로필아민(0.97mmol) 및 4-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘(0.19mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)를 수행하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물 을 수득하였다(수율 75%).
MS(m/e): 419.2([M+H]+, 100%)
실시예 2
( 2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 메톡시 - 페녹시 )-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00038
상기 실시예 1과 유사하게, 2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-벤조산(상기 실시예 A1 참조) 및 4-(4-메톡시-페녹시)-피페리딘으로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 73%).
MS(m/e): 448.2([M+H]+, 100%)
실시예 3
4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )-피페리딘-4- 일옥시 ]- 벤조나이트릴
(a) (4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00039
상기 실시예 1과 유사하게, 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(상기 실시예 A1 참조) 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 비결정질 황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 70%).
MS(m/e): 342.3([M+H]+, 100%)
(b) 메테인설폰산 1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )-피페리딘-4-일 에스터
Figure 112007059093490-PCT00040
0℃에서 다이클로로메테인(6ml) 중의 (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(0.29mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.73mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.35mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 물로 세척하고 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 93%).
MS(m/e): 420.1([M+H]+, 100%)
(c) 4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )-피페리딘-4- 일옥시 ]- 벤조나이트릴
Figure 112007059093490-PCT00041
N,N-다이메틸포름아마이드(1ml) 중의 4-시아노페놀(0.14mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중의 60% 현탁액)(0.19mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 메테인설폰산 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피페리딘-4-일 에스터(0.12mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 백색 결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 21%).
MS(m/e): 443.4([M+H]+, 100%)
실시예 4
(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[4-(4-니트로- 페녹시 )-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00042
테트라하이드로퓨란(3ml) 중의 (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 3(a) 참조)(0.15mmol)의 용액에 4-니트로페놀(0.18mmol), 트라이페닐포스핀(0.18mmol) 및 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트(0.18mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 백색 결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 27%).
MS(m/e): 463.4([M+H]+, 100%)
실시예 5
1-{3- 플루오로 -4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )-피페리딘-4- 일옥시 ]- 페닐 }- 에탄온
Figure 112007059093490-PCT00043
상기 실시예 4와 유사하게, (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 3(a) 참조) 및 3-플루오로-4-하이드 록시아세토페논으로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 21%).
MS(m/e): 478.4([M+H]+, 100%)
실시예 6
[4-(2,4- 다이플루오로 - 페녹시 )-피페리딘-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00044
상기 실시예 4와 유사하게, (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 3(a) 참조) 및 2,4-다이플루오로페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 21%).
MS(m/e): 454.3([M+H]+, 100%)
실시예 7
4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-벤조산 에틸 에스터
Figure 112007059093490-PCT00045
상기 실시예 4와 유사하게, (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 3(a) 참조) 및 에틸 4-하이드록시벤조에이트로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 28%).
MS(m/e): 490.5([M+H]+, 100%)
실시예 8
[4-(2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-피페리딘-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-메탄온
Figure 112007059093490-PCT00046
상기 실시예 4와 유사하게, (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 3(a) 참조) 및 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 35%).
MS(m/e): 504.4([M+H]+, 100%)
실시예 9
rac -1-{3,5- 다이플루오로 -4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]- 페닐 }-프로판-1-온
(a) rac -(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00047
상기 실시예 1과 유사하게, 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(상기 실시예 A1 참조) 및 rac-3-피롤리딘올로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 담갈색 발포체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 50%).
MS(m/e): 328.1([M+H]+, 100%)
(b) rac -1-{3,5- 다이플루오로 -4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]- 페닐 }-프로판-1-온
Figure 112007059093490-PCT00048
상기 실시예 4와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 및 3,5-다이플루오로-4-하이드록시프로피오페논으로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 21%).
MS(m/e): 496.5([M+H]+, 100%)
실시예 10
rac -[3-(2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00049
상기 실시예 4와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 9(a) 참조) 및 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 25%).
MS(m/e): 490.4([M+H]+, 100%)
실시예 11
rac -(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(4-니트로- 페녹시 )- 피롤리딘 -1- 일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00050
상기 실시예 4와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 9(a) 참조) 및 4-니트로페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 25%).
MS(m/e): 449.3([M+H]+, 100%)
실시예 12
rac -[3-(2- 플루오로 -4-니트로- 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00051
상기 실시예 4와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 9(a) 참조) 및 2-플루오로-4-니트로페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하 여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 23%).
MS(m/e): 467.4([M+H]+, 100%)
실시예 13
rac -(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00052
상기 실시예 4와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 9(a) 참조) 및 4-하이드록시벤조트라이플루오라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 28%).
MS(m/e): 472.4([M+H]+, 100%)
실시예 14
rac -1-{3- 플루오로 -4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]- 페닐 }- 에탄온
(a) rac - 메테인설폰산 1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )- 피롤리딘 -3-일 에스터
Figure 112007059093490-PCT00053
상기 실시예 3(b)와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 9(a) 참조) 및 메테인설폰일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 다이클로로메테인 및 물로 층분리시켜 정제함으로써 황색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 99%).
MS(m/e): 406.4([M+H]+, 100%)
(b) rac -1-{3- 플루오로 -4-[1-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )- 피롤리딘 -3-일 옥 시}- 페닐 }- 에탄온
Figure 112007059093490-PCT00054
상기 실시예 3(c)와 유사하게, rac-메테인설폰산 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일 에스터(상기 실시예 14(a) 참조) 및 3-플루오로-4-하이드록시아세토페논으로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 62%).
MS(m/e): 464.0([M+H]+, 100%)
실시예 15
rac -(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(3- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00055
상기 실시예 3(c)와 유사하게, rac-메테인설폰산 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일 에스터(상기 실시예 14(a) 참조) 및 3-하이드록시벤조트라이플루오라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 45%).
MS(m/e): 472.4([M+H]+, 100%)
실시예 16
rac -[3-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-메탄온
Figure 112007059093490-PCT00056
상기 실시예 3(c)와 유사하게, rac-메테인설폰산 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일 에스터(상기 실시예 14(a) 참조) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 19%).
MS(m/e): 540.3([M+H]+, 100%)
실시예 17
rac -[3-(3,4- 다이클로로 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00057
상기 실시예 3(c)와 유사하게, rac-메테인설폰산 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일 에스터(상기 실시예 14(a) 참조) 및 3,4-다이클로로페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하 여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 32%).
MS(m/e): 476.3({37Cl}M+H+, 10%), 474.3({37C,35Cl}M+H+, 80%), 472.2({35Cl}M+H+, 100%)
실시예 18
rac -(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(나프탈렌-2- 일옥시 )- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00058
상기 실시예 3(c)와 유사하게, rac-메테인설폰산 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일 에스터(상기 실시예 14(a) 참조) 및 2-나프톨로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 40%).
MS(m/e): 454.5([M+H]+, 100%)
실시예 19
rac -(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(4-니트로-3- 트라이플루오로메틸 -페녹시)- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00059
상기 실시예 4와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 9(a) 참조) 및 5-하이드록시-2-니트로벤조트라이플루오라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 56%).
MS(m/e): 517.5([M+H]+, 100%)
실시예 20
rac -[3-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00060
상기 실시예 4와 유사하게, rac-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(상기 실시예 9(a) 참조) 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴 /물)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 45%).
MS(m/e): 490.1([M+H]+, 100%)
실시예 21
(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘 -1-일]- 메탄온
(a) (3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00061
상기 실시예 1과 유사하게, 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(상기 실시예 A1 참조) 및 아제틴-3-올로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 분홍색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 62%).
MS(m/e): 314.0([M+H]+, 100%)
(b) (2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00062
아세토나이트릴(10ml) 중의 (3-하이드록시-아제티딘-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온(0.32mmol), 4-플루오로-벤조트라이플루오라이드(0.32mmol) 및 세슘 카보네이트(0.96mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하였다.
MS(m/e): 458.4([M+H]+, 100%)
실시예 22
(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(3- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘 -1-일]- 메탄온
(a) 1- 벤즈하이드릴 -3-(3- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘
Figure 112007059093490-PCT00063
톨루엔(5ml) 및 물(0.2ml)의 혼합물 중의 메테인설폰산 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일 에스터([33301-41-6])(1mmol), 3-하이드록시 벤조트라이플루오라이드(1mmol), 테트라뷰틸 암모늄 브로마이드(0.05mmol) 및 나트륨 하이드록사이 드(4mmol)의 현탁액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(20ml)로 희석시키고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시키고 조 생성물을 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하였다.
MS(m/e): 442.3([M+CH3COO-]-, 100%)
(b) 3-(3- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘
Figure 112007059093490-PCT00064
10% Pd/C(44mg)를 아세트산(5ml) 중의 1-벤즈하이드릴-3-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘(0.23mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온 및 대기압에서 수소화시켰다. 여과시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS(m/e): 218.2([M+H]+, 100%)
(c) (2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(3- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00065
상기 실시예 1과 유사하게, 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(상기 실시예 A1 참조) 및 3-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘으로부터 제조하였 다. 조 생성물을 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 비결정질 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 7%).
MS(m/e): 458.2([M+H]+, 100%)
실시예 23
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘 -1-일]- 메탄온
(a) (3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-메탄온
Figure 112007059093490-PCT00066
상기 실시예 1과 유사하게, 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(상기 실시예 A2(c) 참조) 및 아제틴-3-올로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵테인)로 정제하여 백색 결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 43%).
MS(m/e): 367.9([M+H]+, 100%)
(b) [5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제틴 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00067
상기 실시예 21(b)와 유사하게, (3-하이드록시-아제티딘-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 및 4-플루오로벤조트라이플루오라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 백색 결정질 고체를 수득하였다(수율 5%).
MS(m/e): 512.5([M+H]+, 100%)
실시예 24
[5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-아제티딘-1-일]- 메탄온
(a) (3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-[5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-메탄온
Figure 112007059093490-PCT00068
상기 실시예 1과 유사하게, 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(상기 실시예 A3(b) 참조) 및 아제틴-3-올로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵테인)로 정제하여 백색 결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 30%).
MS(m/e): 368.0([M+H]+, 100%)
(b) [5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 아제티딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00069
상기 실시예 21(b)와 유사하게, (3-하이드록시-아제티딘-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 및 4-플루오로벤조트라이플루오라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 백색 결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 9%).
MS(m/e): 512.3([M+H]+, 100%)
실시예 25
(5- 메테인설폰일 -2- 모폴린 -4-일- 페닐 )-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
(a) 3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112007059093490-PCT00070
테트라하이드로퓨란(15ml) 중의 3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.03ml)의 용액에 4-하이드록시벤조트라이플루오라이드(1.23mmol), 트라이페닐포스핀(1.43mmol) 및 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트(1.43mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 28시간 동안 70℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)로 정제하여 백색 결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 15%).
MS(m/e): 276.1([M+H-Me2C=CH2]+, 100%)
(b) 3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘
Figure 112007059093490-PCT00071
0℃에서 다이옥세인(20ml) 중의 3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.75mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(9.20mmol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 재현탁시키고 1M 염산 수용액으로 세척하였다. 수성상을 분리시킨 후, 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액을 첨가하여 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색 비결정질 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 69%).
MS(m/e): 232.1([M+H]+, 100%)
(c) (5- 메테인설폰일 -2- 모폴린 -4-일- 페닐 )-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00072
상기 실시예 1과 유사하게, 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(상기 실시예 A4 참조) 및 3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘으로부터 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 20%).
MS(m/e): 499.4([M+H]+, 100%)
실시예 26
4- 사이클로펜틸옥시 -N- 메틸 -3-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )- 피롤리딘 -1- 카보닐 ]- 벤젠설폰아마이드
Figure 112007059093490-PCT00073
상기 실시예 1과 유사하게, 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산(상기 실시예 A5 참조) 및 3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘(상기 실시예 25(b) 참조)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 회백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 11%).
MS(m/e): 513.5([M+H]+, 100%)
실시예 27
(2- 아이소프로필설파닐 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )-[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-피롤리딘-1-일]- 메탄온
Figure 112007059093490-PCT00074
상기 실시예 1과 유사하게, 2-아이소프로필설파닐-5-메테인설폰일-벤조산(상기 실시예 A6 참조) 및 3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘(상기 실시예 25(b) 참조)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 담갈색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율 42%).
MS(m/e): 488.1([M+H]+, 100%)

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112007059093490-PCT00075
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이고;
    R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NH-저급 알킬이고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IA
    Figure 112007059093490-PCT00076
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이고;
    R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NH-저급 알킬이고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IB
    Figure 112007059093490-PCT00077
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이고;
    R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NH-저급 알킬이고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IC
    Figure 112007059093490-PCT00078
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이고;
    R1'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NH-저급 알킬이고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  5. 제 2 항에 있어서,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[4-(4-니트로-페녹시)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    1-{3-플루오로-4-[1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-피페리딘-4- 일옥시]-페닐}-에탄온 또는
    [4-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온인 화학식 IA의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    rac-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
    rac-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메탄온,
    (5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-메탄온 또는
    4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-카보닐]-벤젠설폰아마이드인 화학식 IB의 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[3-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4- 트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온 또는
    [5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-메탄온인 화학식 IC의 화합물.
  8. (a) 활성화제의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함: 또는
    화학식 II
    Figure 112007059093490-PCT00079
    화학식 III
    Figure 112007059093490-PCT00080
    화학식 I
    Figure 112007059093490-PCT00081
    [상기 식에서,
    치환기 R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다]
    (b) 포스핀의 존재하의 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R3-OH(여기서, R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함: 또는
    화학식 IV
    Figure 112007059093490-PCT00082
    화학식 I
    Figure 112007059093490-PCT00083
    [상기 식에서,
    치환기 R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다]
    (c) 염기의 존재하에서, 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-OH(여기서, R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함: 및
    화학식 V
    Figure 112007059093490-PCT00084
    화학식 I
    Figure 112007059093490-PCT00085
    [상기 식에서,
    치환기 R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다]
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    제 8 항에서 정의된 제조방법 또는 이와 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  10. 제 1 항에서 정의된 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    글라이신 흡수 억제제에 근거하는 질병을 치료하기 위한 약제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 질병이 정신병, 통증, 기억 및 학습 장애, 정신분열, 치매 및 인지 경로가 손상된 다른 질환, 주의력 결핍 장애 및 알츠하이머병으로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  13. 정신병, 통증, 기억 및 학습의 퇴행성 신경 장애, 정신분열, 치매 및 인지 경로가 손상된 다른 질환, 주의력 결핍 장애 및 알츠하이머병으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에서 정의된 화합물의 용도.
  14. 전술한 본 발명.
KR1020077018714A 2005-01-18 2006-01-10 신경 질환 및 신경정신 질환의 치료를 위한 글라이신트랜스포터 1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서의 2,5-이치환된 페닐메탄온 유도체 KR100935256B1 (ko)

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