KR20070091119A - Ｚｄ6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합물 - Google Patents

Ｚｄ6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070091119A
KR20070091119A KR1020077011982A KR20077011982A KR20070091119A KR 20070091119 A KR20070091119 A KR 20070091119A KR 1020077011982 A KR1020077011982 A KR 1020077011982A KR 20077011982 A KR20077011982 A KR 20077011982A KR 20070091119 A KR20070091119 A KR 20070091119A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
medicament
humans
manufacture
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020077011982A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 로버트 웨쥐
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20070091119A publication Critical patent/KR20070091119A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 이온화 방사선으로 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법, 특히 ZD6474를 안드로겐 제거와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법; ZD6474 및 항안드로겐을 포함하는 약학 조성물; 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 ZD6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합 생성물; ZD6474 및 항안드로겐을 포함하는 키트; 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 및 항안드로겐의 용도에 관한 것이다.

Description

ＺＤ6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합물{COMBINATION COMPRISING ZD6474 AND AN ANTIANDROGEN}
본 발명은 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법, 특히 안드로겐 제거(androgen ablation)와 조합하여 ZD6474의 투여를 포함하는, 암, 특히 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법; ZD6474 및 항안드로겐을 포함하는 약학 조성물; 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 ZD6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합 생성물; ZD6474 및 항안드로겐을 포함하는 키트; 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 및 항안드로겐의 용도에 관한 것이다.
정상 혈관형성은 배아 발달, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 여러 성분을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못하거나 병리학적 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽상종, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질환 상태와 관련이 있다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과성의 대 체(alternation)는 정상 상태 및 병리 상태의 생리학적 과정에 모두 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 지닌 몇몇 폴리펩티드가 확인되고 있다. 그 수용체의 제한된 발현에 의해서, FGF와는 대조적으로 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대하여 상대적으로 특이적이다. 최근 증거에 나타난 바에 의하면, VEGF는 정상 상태 및 병리 상태 모두의 혈관형성(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) 및 혈관 투과성(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024)의 중요한 자극물질이다. 항체를 사용하는 VEGF의 격리(sequestration)에 의한 VEGF 작용의 길항작용은 결과적으로 종양 성장을 억제시킬 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포의 혈장 막을 가로지르는 생화학적 신호의 전달에 중요한 역할을 한다. 이러한 경막 분자는 특징적으로 세포내 티로신 키나제 도메인에 혈장 막내 분절을 통해 연결된 세포외 리간드 도메인으로 구성되어 있다. 수용체에 대한 리간드의 결합은 결과적으로 그 수용체 및 다른 세포내 분자 모두에 있는 티로신 잔기의 인산화를 유도하는 수용체-결합 티로신 키나제 활성을 자극한다. 이러한 티로신 인산화의 변화는 다양한 세포 반응을 유도하는 신호전달 케스케이드(signalling cascade)를 개시한다. 현재까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 정 의된, 19종 이상의 뚜렷한 RTK 하위 부류가 확인되어 있다. 이들 하위 부류 중 하나는 현재 fms 유사 티로신 키나제 수용체, Flt-1(또한, VEGFR-1라고 칭하기도 함), 키나제 인서트 도메인 함유 수용체, KDR(또한, VEGFR-2 또는 Flk-1이라고 칭하기도 함), 및 다른 fms 유사 티로신 키나제 수용체, Flt-4로 구성되어 있다. 이러한 관련된 RTK, Flt-1 및 KDR 중 2 가지는, 고친화성으로 VEGF를 결합시키는 것으로 알려져 있다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포에서 발현된 이러한 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질 및 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 상태의 변화와 관련이 있어 왔다.
VEGF는 맥관형성(vasculogenesis) 및 혈관형성(angiogenesis)에 중요한 자극이다. 이 시토킨은 혈관 내피 세포 증식, 프로테아제 발현 및 이동, 및 세포의 순차적 조직화를 유도하여 모세관을 형성함으로써 혈관 발아 표현형을 유도한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). 게다가, VEGF는 유의적인 혈관 투과성을 유도하고(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), 이는 병리학적 혈관형성의 특징인 초투과성 미성숙 혈관 망상구조의 형성을 촉진한다.
KDR 단독의 활성화는 내피 세포 증식, 이동, 및 생존을 비롯한 VEGF에 대한 모든 주요 표현형 반응, 및 혈관 투과성의 유도를 촉진하기에 충분한 것으로 알려져 있다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buetner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 국제 특허 출원 공개 WO 98/13354호 및 WO 01/32651호에 기재되어 있다. WO 98/13354호 및 WO 01/32651호에, 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제(VEGF RTK)에 대한 활성을 가지면서 표피 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나제(EGF RTK)에 대한 일부 활성을 갖는다고 기재되어 있다. ZD6474는 하기 화학식의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린이다:
Figure 112007038796824-PCT00001
ZD6474는 WO 98/13354호의 광의적인 일반적 개시 내용과 부합하며 WO 01/32651호에 예시되어 있다. ZD6474는 VEGF RTK의 강한 억제제이며, 또한 EGF RTK에 대해 일부 활성을 갖는다. ZD6474는 1일 1회 경구 투여를 수행하는 일련의 모델에서 광범위한 항종양 활성을 유도하는 것으로 알려져 있다(Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al. ZD6474는 경구 투여 후에 혈관 내피 성장 인자 신호, 혈관형성, 및 종양 성장을 억제함. Cancer Res 2002;62:4645-4655).
WO 98/13354호 및 WO 01/32651호에는, 그들이 발명한 화합물은 "단독 요법으로서 적용될 수 있거나 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 이러한 병용 치료는 치료의 개별 성분들을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식에 의해 달성될 수 있다"라고 기술되어 있다.
이어서, WO 98/13354호 및 WO 01/32651호에는 수술, 방사선 요법 및 "항안드로겐(예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아세트산사이프로테론), LHRH 작용제 및 길항제(예컨대 아세트산고세렐린, 루프롤리드, 아바렐릭스), 테스토스테론 5α-환원 효소의 억제제(예컨대 피나스테리드)"를 포함하는 다양한 유형의 화학요법 제제를 비롯한 그러한 병용 치료의 실시예가 기술되어 있다.
그러나, WO 98/13354호 및 WO 01/32651호 어디에도 ZD6474와 안드로겐 제거의 특이적 조합이 제시되어 있지 않다.
WO 98/13354호 및 WO 01/32651호 어디에도 발명의 임의의 화합물이 다른 치료와 함께 사용되어 놀랄만한 이로운 효과를 생성할 것이라는 내용이 기술되어 있지 않다.
항안드로겐과 조합하여 EGF 수용체 티로신 키나제 억제제를 사용하는 것은 국제 특허 출원 공개 WO 01/76586호에 개시되어 있다.
안드로겐 제거는 외과적 및/또는 화학적 수단으로 달성할 수 있다. 외과적 거세는 외과술로 정소를 제거하는 것을 포함한다. 외과적 거세 후에도 안드로겐은 그 수준이 감소되긴 하나, 부신에 의해 생성이 지속되어 완전히 제거되지 않을 것이다. 화학적 거세는 항안드로겐을 투여하여 달성할 수 있다. 항안드로겐은 정소 및 부신에 의해 생성되는 안드로겐의 효과를 억제할 수 있으므로, 화학적 거세로 달성된 안드로겐 제거의 정도는 외과적 거세로 달성된 것보다 더 클 수 있다. 외과적 거세 및 화학적 거세를 함께 사용할 수 있다. 항안드로겐의 예에는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제, 예컨대 고세렐린, 부세렐린, 트립토렐린 또는 루프로렐린, LHRH 길항제, 비스테로이드성 항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드(또는 이의 거울상 이성질체), 플루타미드 및 닐루타미드 및 스테로이드성 항안드로겐, 예컨대 아세트산사이프로테론 및 아세트산메게스트롤이 포함된다. 이 항안드로겐의 일부의 특성 및 유용성은, 예컨대 본원에 참조로서 포함된 하기의 문헌에서 개관되었다:
비칼루타미드 B J A Furr et al., Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 13- 25, G J C Kolvenbag et al., Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 70-79 및 유럽 특허 출원 0100172호에서 실시예 6의 표에 기입된 8번째 화합물;
플루타미드 R O Neri, J. Drug Develop ., 1987, 1(Suppl.), 5-9 and Urology, 1989, 34(Suppl. 4), 19-21 및 영국 특허 출원 1360001호;
닐루타미드 M G Harris et al., Drugs and Aging, 1993, 3, 9-25 및 영국 특허 출원 1518444호.
안드로겐 제거는 전립선암을 치료하는 데 자주 사용된다. 그러나 전립선암에 있어, 전립선암 세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 우발적인 형질 전환 및/또는 안드로겐 독립 전립선암 세포의 클론 선택으로 인하여 안드로겐 제거의 이로움은 일반적으로 일시적이다. 전립선암 세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환의 억제에 대한 본원의 임의의 참고는, 안드로겐 독립 전립선암 세포의 클론 선택의 억제에 대한 참고와 동등하게 여겨짐이 이해되어야 할 것이다.
예기치 못하게 놀라울 정도로, 본 발명자들은 WO 98/13354호 및 WO 01/32651호에 열거된 병용 요법의 광범위한 서술로부터의 특정 선택, 즉 안드로겐 제거와 조합하여 사용되는 특정 화합물 ZD6474가 단독으로 사용된 ZD6474 및 안드로겐 제거 중 어느 하나보다 유의적으로 더 우수한 효과를 생성한다는 점을 발견하게 되었다. 특히 안드로겐 제거와 조합하여 사용되는 ZD6474는 단독으로 사용되는 ZD6474 및 안드로겐 제거 중 어느 하나보다 유의적으로 더 우수한 항암 효과를, 특히 고형 종양에 대하여 유의적으로 더 우수한 효과를 생성한다. 좀 더 특히, 안드로겐 제거와 조합하여 사용되는 ZD6474는 전립선암에 대하여 유의적으로 더 우수한 항암 효과를 생성한다.
본 발명의 치료 방법의 항암 효과는 항종양 효과, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 및 생존율을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴화, 종양의 수축, 치료 중단시 종양의 재성장에 대한 증가된 시간, 질환 진행의 서행을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법이 고형 종양 이외의 또는 고형 종양을 비롯한 암에 대한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여 실시되는 경우, 상기 치료 방법은 예를 들면 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 및 생존율 중 하나 이상에 의해 측정된 바와 같이, 효과를 생성시킬 것으로 기대된다. 항종양 효과는 예방 치료뿐만 아니라 존재하는 질환의 치료를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
특히 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
특히, 고형 종양을 비롯한 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐을 포함하는 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
a) 제1 단위 제형 내 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염,
b) 제2 단위 제형 내 항안드로겐, 및
c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
a) 제1 단위 제형 내 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염,
b) 제2 단위 제형 내 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 항안드로겐, 및
c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
특히 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
특히 상기 종양은 전립선암 종양이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
특히 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
특히 상기 종양은 전립선암 종양이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 병용 요법적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 항안드로겐 투여와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 요법적 치료를 제공하며, 여기서 항안드로겐은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
이러한 병용 요법적 치료는 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과, 항암 효과 및 항종양 효과를 포함한다.
또한, 이러한 병용 요법적 치료는 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환의 억제 및 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환의 억제를 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 병용 치료는 상기 치료의 개별 성분들을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식에 의해 달성될 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 병용 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 병용 치료 이외에도 추가의 수술 또는 방사선 요법 또는 추가의 화학요법 제제를 수반할 수 있다.
수술은 본원에 기술된 ZD6474와의 병용 치료의 투여 이전에, 동안에 또는 이후에 일부 또는 전부 종양 절제 수술을 포함할 수 있다.
본 발명의 병용 치료와 함께 임의로 사용하기 위한 다른 화학요법 제제는 본원에 참고 인용되어 있는 WO 01/32651호에 기술된 것들을 포함한다. 이러한 화학요법은 하기 (i) 내지 (v)의 5가지 카테고리의 요법 제제 및 (vi) 내지 (ix)의 기타 카테고리의 제제를 포함할 수 있다.
(i) 혈관 표적화 제제를 비롯한 다른 항혈관형성 제제,
(ii) 세포증식억제 제제,
(iii) 생물학적 반응 조절물질(예를 들면, 인터페론)
(iv) 항체(예를 들면, 에드레콜로맵), 및
(v) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같이 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합물,
(vi) 안티센스 요법,
(vii) 유전자 요법 접근법, 및
(ix) 면역요법 접근법.
본 발명의 병용 치료와 함께 사용하기 위한 화학요법 제제의 구체적인 예로는 시클로포스파미드, 랄티트렉세드(raltitrexed), 에토포사이드(etoposide), 빈크리스틴, 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 이리노테칸(CPT-11) 및 5-플루오로우라실(5-FU)이 있으며, 이러한 조합물은 전립선암의 치료에 특히 유용한 것으로 예상된다.
ZD6474, 안드로겐 제거 및 이온화 방사선의 3원 조합의 투여는 단독으로 사용되는 ZD6474, 안드로겐 제거, 및 이온화 방사선 중 어느 하나에 의해 달성된 것보다 더 크고, ZD6474와 안드로겐 제거의 조합에 의해 달성된 것보다 더 크며, ZD6474와 이온화 방사선의 조합에 의해 달성된 것보다 더 크고, 안드로겐 제거와 이온화 방사선의 조합에 의해 달성된 것보다 더 큰 효과, 예컨대 항종양 효과를 생성할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
특히 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
특히, 고형 종양을 비롯한 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 항안드로겐 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ZD6474 및 항안드로겐은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
특히 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
특히 상기 종양은 전립선암 종양이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
특히 상기 암은 전립선암이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
특히 상기 종양은 전립선암 종양이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 병용 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하고, 유효량의 항안드로겐을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하며, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하는 것을 포함하는 병용 요법 치료를 제공하며, 여기서 ZD6474, 항안드로겐 및 이온화 방사선은 임의의 순서로 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있다.
이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물이란 ZD6474 및 안드로겐 제거를 포함하는 병용 치료 또는 약제의 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 이온화 방사선에 의해 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예를 들면, 상기 이온화 방사선은 ZD6474 및 안드로겐 제거를 포함하는 약제 또는 병용 치료의 일주일 전 내지 일주일 후의 기간 내에 상기 인간과 같은 온혈 동물에게 투여할 수 있다. 이는 ZD6474, 안드로겐 제거 및 이온화 방사선이 임의의 순서로 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 동시적으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 온혈 동물은 ZD6474, 안드로겐 제거 및 방사선의 각 효과를 동시적으로 경험할 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 이온화 방사선은 ZD6474 투여 및 안드로겐 제거 중 하나 이전에 또는 ZD6474 투여 및 안드로겐 제거 중 하나 이후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 이온화 방사선은 ZD6474 투여 및 안드로겐 제거 모두 이전에 또는 ZD6474 투여 및 안드로겐 제거 모두 이후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, ZD6474는 이온화 방사선으로 치료받은 후 온혈 동물에게 투여한다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용되는 상기 치료의 각 성분 효과의 부가, 즉 단독으로 사용되는 ZD6474 및 안드로겐 제거 각 효과의 부가, 또는 단독으로 사용되는 ZD6474, 안드로겐 제거 및 이온화 방사선 각 효과의 부가와 적어도 동일한 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용되는 상기 치료의 각 성분 효과의 부가, 즉 단독으로 사용되는 ZD6474 및 안드로겐 제거 각 효과의 부가, 또는 단독으로 사용되는 ZD6474, 안드로겐 제거 및 이온화 방사선 각 효과의 부가보다 더 클 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 상승적 효과일 것으로 예상된다.
본 발명에 따르면, 병용 치료는 그 효과가, 예를 들면 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 또는 생존 기간에 의해 측정될 때, 병용 치료의 한 성분 또는 나머지 성분을 종래의 투여량으로 투여할 때에 달성가능한 것보다 요법적으로 더 우수한 효과일 경우 상승적 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 예를 들면, 병용 치료의 효과는 그 효과가 ZD6474 또는 안드로겐 제거 또는 이온화 방사선 단독에 의해 달성가능한 것보다 요법적으로 더 우수한 것인 경우 상승적 효과가 된다. 추가로, 병용 치료의 효과는, 이로운 효과가 ZD6474 또는 안드로겐 제거 또는 이온화 방사선 단독에 반응하지 않는(또는 미약하게 반응하는) 환자 군에서 얻어지는 경우 상승적이게 된다. 또한, 병용 치료의 효과는 성분 중 하나가 종래의 투여량으로 투여되고 나머지 성분(들)이 감소된 량으로 투여되며, 요법적 효과가 예를 들면 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 또는 생존 기간에 의해 측정될 때, 병용 치료의 성분들의 종래의 투여량으로 투여할 때에 달성가능한 것과 동등한 경우 상승적 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 특히, ZD6474 또는 안드로겐 제거 또는 이온화 방사선의 종래 투여량이 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간, 및 생존 데이터 중 하나 이상을 해치는 일 없이, 특히 반응 지속을 해치지 않고, 하지만 각 성분의 종래 투여량이 사용될 때 발생하는 것보다 더 적고/적거나 덜 성가신 부작용이 존재하도록 감소될 수 있는 경우 상승적 효과가 존재하는 것으로 간주된다.
상기 설명한 바와 같이, 본원에 정의된 본 발명의 병용 치료는 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과에 중요하다. 혈관형성 및/또는 혈관 투과성 증가는 (백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 비롯한) 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 림프부종, 자궁내막증, 기능성장애 자궁 출혈, 및 연령과 관련된 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 포함하는 안질환을 비롯한 광범위한 질환 상태에서 존재한다. 본 발명의 병용 치료는 전립선암의 예방 및 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 병용 치료는, 양성 전립선 비대증/양성 전립선 과형성(BPH)과 같은 전립선 양성 질환의 예방 및 치료에도 유용할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀, 비강 투여 또는 흡입 투여에 적합한 형태, 예를 들면 산제 또는 용액, (정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 살균된 용액, 현탁액 또는 유액, 국부 투여에 적합한 형태, 예를 들면 연고 또는 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들면 좌약으로 존재할 수 있거나, 또는 투여 경로는 종양 내로의 직접 주사에 의해 또는 국부 전달 또는 국소 전달에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, 병용 치료의 ZD6474는 내시경으로, 기관내로, 병반내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 복강내로 또는 종양내로 전달될 수 있다. ZD6474는 경구 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 본원에 기술된 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 존재하는 것이 유리하다.
ZD6474는 정상적으로 온혈 동물에게 동물 신체 면적 m2 당 10-500 mg 범위, 예를 들면 대략 0.3-15 mg/kg(인간) 범위 내의 단위 투여량으로 투여한다. 범위, 예를 들면 0.3-15 mg/kg, 바람직하게는 0.5-5 mg/kg의 단위 투여량이 고려되는데, 이는 정상적으로 요법적 유효량이다. 단위 제형, 예컨대 정제 또는 캅셀은 보통 활성 성분 25-500 mg을 함유한다. 1일 투여량으로는 0.5-5 mg/kg 범위가 사용되는 것이 바람직하다.
항안드로겐은 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여할 수 있다. 예를 들면, 비칼루타미드는 매일 하루에 150 mg의 단일 경구 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 고세렐린은 28일마다 3.6 mg 또는 12주마다 10.8 mg의 피하 주사로 투여할 수 있다.
투여량 및 스케줄은 특정 질병 상태 및 환자의 전반적인 상태에 따라 변할 수 있다. 투여량 및 스케줄은, 본 발명의 병용 치료 및 하나 이상의 추가의 화학요법제가 사용되는 경우에도 변할 수 있다. 스케줄은 임의의 특정 환자를 치료하는 전문의에 의해 결정될 수 있다.
방사선 요법은 임상적 요법에서 공지된 실시에 따라 투여할 수 있다. 이온화 방사선의 용량은 임상적 방사선 요법에서 사용하는 것으로 공지된 것들이다. 이용된 방사선 요법은 예를 들면 γ-선, X-선, 및/또는 방사선 동위원소로부터 방사선의 직접적인 전달의 이용을 포함한다. 또한, DNA 손상 인자의 다른 형태, 예컨대 마이크로파 및 UV 조사도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, X-선은 5-6 주 동안 1주일을 5일로 하여 1일 선량 1.8-2.0 Gy로 투여할 수 있다. 정상적으로, 총 분할 선량은 45-60 Gy 범위 내에 존재한다. 단일의, 보다 큰 선량, 예를 들면 5-10 Gy는 방사선 요법의 과정의 부분으로서 투여할 수 있다. 단일 선량은 수술중에 투여할 수 있다. 다분할 방사선 요법(Hyperfractionated radiotherapy)은 소량 선량의 X-선을 일정 시간에 걸쳐 규칙적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 수일에 걸쳐 시간당 0.1 Gy로 투여할 수 있다. 방사선 동위원소의 용량 범위는 광범위하게 다양하고, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 세기 또는 유형, 및 세포에 의한 흡수에 따라 좌우된다.
상기 설명한 바와 같이, 구체적인 질환 상태의 요법적 및 예방적 치료에 요구되는 각 요법의 용량 크기는 치료받고 있는 숙주, 투여 경로, 및 치료받고 있는 질병의 중증도에 따라 달리하여야 한다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 전문의에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 독성을 감소시키기 위해서 상기 병용 치료의 성분들의 투여량을 감소시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 안드로겐 제거와 ZD6474의 조합, 또는 안드로겐 제거와 ZD6474 염의 조합에 관한 것이다.
약학 조성물에 사용하기 위한 ZD6474의 염은 약학적으로 허용가능한 염이지만, 다른 염이 ZD6474 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공할 수 있는 무기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기를 지닌 염은 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 지닌 염을 포함한다.
ZD6474는 임의의 공지된 ZD6474의 제조 방법에 따라 합성할 수 있다. 예를 들면 ZD6474는 WO 01/32651호에 기재된 임의의 방법, 예컨대 WO 01/32651호의 실시예 2(a), 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
항안드로겐은 상업적으로 입수 가능하다.
바람직한 항안드로겐은 비칼루타미드이다.
바람직한 항안드로겐은 고세렐린이다.
하기 시험을 사용하여 안드로겐 제거와 조합한 ZD6474의 활성을 입증할 수 있다.
LNCaP 인간 전립선암 이종 이식 모델
생후 6-8주 된 스위스 누드 마우스의 앞쪽 옆구리에 100 ㎕의 마트리 겔(Matrigel)을 첨가한, 0.1 ㎖의 무혈청 배지에 현탁된 5 x 106 종양 세포를 주사하였다. 일단 종양이 자리 잡자, 마우스를 대조군과 치료군으로 무작위 추출하였다. ZD6474를 탈이온수 중 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트의 1%(v/v) 용액에 현탁하고, 매일 경구 위관영양법으로 체중 10 g 당 0.1 ㎖를 투여하였다.
종양 성장에 대한 ZD6474의 영향을, 적합한 대조군과 비교하여 종양을 함유하는 정상 마우스 및 거세 마우스 모두에서 50mg/kg/일의 투여량으로 검사하였다.
마우스를 한 주에 2회씩 검사하고, 종양을 캘리퍼스로 가장 긴 두 직경을 가로질러 측정하였다. 안락사 시에, 종양을 인접한 기관 및 조직에서 해부로 제거하고 화학 천칭에서 중량을 재었다. 조직 분석을 위해, 조직 샘플을 10% 중성 완충 포르말린에서 고정시키고 선별된 에탄올 및 크실렌으로 처리하여 표준 방법을 사용한 파리핀 포매 및 염색을 하였다. 퍼센트 괴사를 계산하기 위해, 40일간 수득한 종양에서 종양당 5 개의 무작위 범위를 저출력(10배)으로 검사하였다. 각각의 범위 중 괴사 영역을, ImagePro 전산화 이미지 분석 패키지(Media Cybernetics)로 입수 가능한 툴(tool)을 사용하여 전자적으로 경계를 정해 영역을 생성하였다. 인간 운용자는 모든 분석된 조직에 대한 괴사 영역의 상기 동정 및 써클링(circling)을 실시하였다. 분모로 구간의 총 영역을 사용하여, 괴사의 백분율을 각각의 범위마다 구하였다. 전체 실험 종양군의 평균을 얻기 위해, 군 중 종양의 총수에 걸쳐서 각각 범위의 퍼센트 괴사를 평균하였다.
반복 측정 모델을 사용하여 생체 내에서의 종양 부피를 분석하였다. AR-1 및 임의 계수 모델을 비롯한 여러 가지 공분산 구조를 사용하여 모두 유사한 결론을 얻었다. 본원에 보고된 분석은 공분산 매트릭스의 로버스트 추정과 함께 임의 계수 모델을 기준으로 하였다. 처리군 간의 특정 비교는, 대조를 기준으로 하는 F-검증을 사용하여 실시하였다. 통계 분석은 SAS PROC MIXED에서 실시하였으며, 플롯은 GAUSS 5.0에서 제조하였다. 에러 바는 평균으로부터의 한 표준 오차를 나타낸다. 처리 개시의 시간에서 종양 부피가 한계(cut-off) 값(종양 부피 > 300 mm3)을 초과하는 시간까지를 카플란-마이어 곡선으로 추정하고, 로그 순위 검정법으로 처리군에 걸쳐 비교하였다. 종양 부피 한계를 사용함으로써, 현저한 동물 고통을 수반하는 생존 종말점의 사용을 피하고 모든 군에 걸쳐 종양 성장 데이터를 비교하기에 적합한 역치를 사용하였다.
사용한 투여량에서, 50 mg/kg/일의 ZD6474와 관계된 생체 내에서의 LNCaP 이종 이식 성장 상의 영향은 VEGF 수용체 신호 전달 상의 영향과 대개 연관되어 있다.
이종 이식은 처리 전에 134 mm3(4-616 mm3 범위)의 평균 부피에 도달하였다. 처리 개시시에는 군 간의 종양 부피의 현저한 차이가 없었다. ZD6474 처리 38일 후, 종양 부피의 현저한 차이가 ZD6474 군과 거세군(P < 0.001) 및 대조군(P < 0.001) 사이에 관찰되었다(도 1A). 유사하게, 현저한 차이가 병용 요법군과 거세군(P < 0.001) 및 대조군(P < 0.001) 사이에 관찰되었다.
통계상으로 현저한 차이(P < 0.05)는, 처리 후 13 ∼ 38일에 ZD6474 처리군과 거세군 사이에서 발견되었다. 이 결과는, ZD6474가 종양 상태를 유지시키는 동안 안드로겐 제거를 받은 마우스 내의 종양은 안드로겐 내성(refractory)이 된다는 점을 시사할 수 있다.
40일간 ZD6474 단독으로 처리하고 이어서 하기 화합물 중지를 모니터링한 동물에서, 종양 성장이 며칠(∼15일)의 지연 후 재개되었다(도 2A). 이 지연은 카플란 마이어 분석(도 2B)에서도 분명하다. 종양 재성장에서 지연은, 조직에서 화합물을 제거하는 데 필요한 시간 및/또는 생육가능한 종양 조직의 캘리퍼 측정으로의 과대평가로 인하여 부분적일 수 있는데, 이는 ZD6474의 장기 투여가 현저한 종양 괴사를 유발할 수 있기 때문이다. 처리되지 않은 종양 및 사전에 ZD6474 처리된 종양의 종양 성장률을 주의 깊게 검사하여, 대략 15일의 지연이 고려되는 경우, 둘 사이에 현저한 차이가 없음을 시사하였다(도 2C).
거세된 마우스에서 ZD6474 제거를 검사했을 때, 안드로겐 제거와 고정된 기간의 ZD6474 처리의 조합이 가장 큰 순(net) 치료 효과를 내는 것으로 밝혀졌다(도 2A). ZD6474 중지일에 측정된 종양 부피에 관한 종양 성장의 징후는, 화합물 제거 후의 단지 40 ∼ 58일이었다. 이 데이터는 두 양식 모두로 처리된 동물에 있어서 ZD6474의 중지 후까지도 안드로겐 제거의 세포 증식 억제 효과가 유지됨을 시사한다.
면역 조직학으로 치료의 결과를 검증하기 위해, 본 발명자들은 치료 개시 후 40일에 각각의 실험군에서 5개의 종양을 검사하였다. 50 mg/kg/일의 ZD6474(1일 1 회, 경구 투여)로 치료한 마우스 또는 거세된 마우스로부터의 종양 이종 이식은 부형제 처리 대조군에 비하면 괴사 백분율이 높은 것으로 밝혀졌다(각각 48 ± 5% 및 51.1 ± 5% 대 31 ± 7%, P = 0.047)(도 3). 거세 및 ZD6474의 조합으로 치료된 동물은 다른 단독 요법군에서 관찰된 것보다 종양이 더 많이 괴사되었다(73 ± 6% 대 51 ± 5%, P = 0.01).
안드로겐 제거 동물에 있어, ZD6474 처리가 중지되었을 때 종양 재성장의 억제가 가장 큰 것으로 관찰되었다. 증가된 종양 괴사 역시, 이 두 가지 접근의 조합으로 처리된 마우스에서 관찰되었다.
유사한 실험이 ZD6474의 항안드로겐과의 조합, 및 ZD6474와 안드로겐 제거의 이온화 방사선과의 조합을 고찰하는 데 이용될 수 있다.
데이터를 도 1, 2 및 3에 그래프로 나타내었다.
도 1: LNCaP 종양 이종 이식의 성장에 있어 부형제(대조군), ZD6474(50 mg/kg/일), 거세 또는 ZD6474(50 mg/kg/일) 및 거세의 효과. 누드 마우스의 피하에 이종 이식하고, 처리 전에 134 mm3(4-616 mm3 범위)의 평균(모든 처리군을 조합함) 부피에 도달하게 하였다. 이어서, ZD6474 또는 부형제의 1일 1회 경구 투여를 개시하고 실험 기간 동안 지속하였다. 데이터 점은, 대조군에서 9 마리의 마우스, 거세군에서 12 마리의 마우스, ZD6474 군에서 15 마리의 마우스 및 병용 요법군에서 12 마리로부터의 평균을 나타내며, SE는 한 방향으로 도시되어 있다. ZD6474의 개시와 동시에 거세를 실시하였다. 데이터는 각각의 동물 내에서 최종 전처리 종양 부피를 공제한 후의 종양 크기(mm3)를 나타낸다. A , 중간의 초기 종양 부피(134 mm3)에서 군들 중에 추정된 종양 성장. B , 종양 부피(339 mm3)의 90번째 백분위수에서 군들 중에 추정된 종양 성장. C , 종양 부피(30.4 mm3)의 25번째 백분위수에서 군들 중에 추정된 종양 성장.
도 2: LNCaP 종양 이종 이식의 성장에 있어 ZD6474(50 mg/kg/일) 중지의 효과. 40일에, ZD6474의 장기 처리를 중지하고 종양 모니터링을 지속하였다. A , 데이터 점(± SE)은 13 마리의 정상 마우스 및 ZD64746 처리를 받기 전에 거세된 6 마리의 마우스로부터의 평균을 나타낸다. 데이터는 종양 크기(mm3)의 변화를 나타낸다. 군들은 통계상으로 상이했다(P < 0.001, F-검증). 에러 바는 평균의 한 표준 오차를 표시한다. B , 종양 부피가 300 mm3에 도달할 때까지의 시간의 카플란-마이어 추정량. 처리 개시 전에 종양이 300 mm3에 도달한 동물은 제외하였다. 300 mm3 미만의 종양 부피를 갖는 안락사된 동물은 최종 후속 시간에 검열하였다. C , 대조군 및 ZD6474 전처리(즉, 약물 중지 후) 마우스에서 종양의 비교 성장 플롯(대조군은 0-35일, ZD6474 군은 41-76일). 데이터는 대조군에서 9 마리의 동물 및 ZD6474 군에서 13 마리의 동물로부터의 평균이다.
도 3: 40일간 처리한 5 LNCaP 종양 이종 이식의 조직학적 분석. A , (i) 대조 군(부형제 처리됨); (ii) 거세; (iii) ZD6474(50 mg/kg/일) 처리; (iv) 거세 + ZD6474(50 mg/kg/일) 처리에서 무작위로 추출한 헤마톡실린 및 에오신 조직학 구간(10배 대물 렌즈). 모든 종양을 40일에 수득하였다. 단독으로 처리 받은 마우스의 종양과 비교하여 ZD6474(50 mg/kg/일, 1일 1회, 경구 투여) + 거세 군에서, 총 종양 괴사의 백분율의 현저한 증가가 인지되었다. B , A에 기재된 종양의 계량형태학적 이미지 분석으로 측정한 바와 같은 종양 괴사의 백분율.

Claims (24)

  1. 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  2. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  3. 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  4. 인간과 같은 온혈 동물에서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  5. 인간과 같은 온혈 동물에서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  6. 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  7. 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  8. 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 안드로겐 제거로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  11. ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  12. ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐을 포함하는 키트.
  13. 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  14. 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  15. 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  16. 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용 하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  17. 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 항안드로겐의 용도.
  18. 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  20. 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  21. 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물 에서 전립선 내 암세포의 호르몬 의존 상태에서 호르몬 독립 상태로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. 안드로겐 제거 및 이온화 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 전립선 세포의 암세포로의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 안드로겐 제거 이전에, 이후에 또는 이와 동시에, 및 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020077011982A 2004-11-03 2005-11-01 Ｚｄ6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합물 KR20070091119A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0424339A GB0424339D0 (en) 2004-11-03 2004-11-03 Combination therapy
GB0424339.0 2004-11-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070091119A true KR20070091119A (ko) 2007-09-07

Family

ID=33523132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077011982A KR20070091119A (ko) 2004-11-03 2005-11-01 Ｚｄ6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20080200436A1 (ko)
EP (1) EP1817038A2 (ko)
JP (1) JP2008519019A (ko)
KR (1) KR20070091119A (ko)
CN (1) CN101094673A (ko)
AU (1) AU2005302761B2 (ko)
BR (1) BRPI0517953A (ko)
CA (1) CA2583570A1 (ko)
GB (1) GB0424339D0 (ko)
IL (1) IL182469A0 (ko)
MX (1) MX2007005356A (ko)
NO (1) NO20072167L (ko)
WO (1) WO2006048633A2 (ko)
ZA (1) ZA200703526B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0218526D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
WO2004071397A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Astrazeneca Ab Combination therapy of zd6474 with 5-fu or/and cpt-11
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
CA2531862C (en) * 2003-07-10 2011-10-25 Astrazenca Ab Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20070072543A (ko) * 2004-09-27 2007-07-04 아스트라제네카 아베 Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법
BRPI0620140A2 (pt) * 2005-12-22 2011-11-01 Astrazeneca Ab uso de zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular
WO2008037996A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Astrazeneca Ab Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US629180A (en) * 1898-11-21 1899-07-18 Decatur Car Wheel And Mfg Company Journal-box.
JPH08163594A (ja) * 1994-12-12 1996-06-21 Sony Corp 動画像復号化方法及び動画像復号化装置
GB9607633D0 (en) * 1996-04-12 1996-06-12 Discreet Logic Inc Grain matching of composite image in image
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1244647E (pt) * 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US20030114519A1 (en) * 2000-05-23 2003-06-19 Barrington Furr Pharmaceutical combination of bicalutamide and anastrozole for providing an anti-androgenic effect and aromatase inhibition
GB0012291D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
JP2001357090A (ja) * 2000-06-13 2001-12-26 Hitachi Ltd 論理合成方法及び論理合成装置
AU2001271163A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination of an anti-androgen and tamoxifen for providing an anti-androgenic effect and aromatase inhibition
SE0101697D0 (sv) * 2001-05-14 2001-05-14 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
PL366550A1 (en) * 2001-08-24 2005-02-07 Koninklijke Philips Electronics N.V. Adding fields of a video frame
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
SE0103839D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation & product
US7065255B2 (en) * 2002-05-06 2006-06-20 Eastman Kodak Company Method and apparatus for enhancing digital images utilizing non-image data
GB0218526D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2495487A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Combination of zd6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
WO2004071397A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Astrazeneca Ab Combination therapy of zd6474 with 5-fu or/and cpt-11
CN100371955C (zh) * 2003-05-15 2008-02-27 汤姆森许可贸易公司 通过一个或者多个参数表示图像粒度的方法和设备
CA2531862C (en) * 2003-07-10 2011-10-25 Astrazenca Ab Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
JP2005080301A (ja) * 2003-09-01 2005-03-24 Matsushita Electric Ind Co Ltd 動画像符号化方法および動画像復号化方法
KR20070072543A (ko) * 2004-09-27 2007-07-04 아스트라제네카 아베 Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법
WO2006044260A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Thomson Licensing Film grain simulation method
US8014558B2 (en) * 2004-10-18 2011-09-06 Thomson Licensing Methods, apparatus and system for film grain simulation
US7738722B2 (en) * 2004-10-21 2010-06-15 Thomson Licensing Technique for adaptive de-blocking of block-based film grain patterns
US7432986B2 (en) * 2005-02-16 2008-10-07 Lsi Corporation Method and apparatus for masking of video artifacts and/or insertion of film grain in a video decoder
BRPI0620140A2 (pt) * 2005-12-22 2011-11-01 Astrazeneca Ab uso de zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular

Also Published As

Publication number Publication date
NO20072167L (no) 2007-05-22
CN101094673A (zh) 2007-12-26
MX2007005356A (es) 2007-06-18
BRPI0517953A (pt) 2008-10-21
AU2005302761B2 (en) 2009-06-25
WO2006048633A2 (en) 2006-05-11
EP1817038A2 (en) 2007-08-15
ZA200703526B (en) 2008-09-25
IL182469A0 (en) 2007-07-24
GB0424339D0 (en) 2004-12-08
WO2006048633A3 (en) 2007-02-08
CA2583570A1 (en) 2006-05-11
AU2005302761A1 (en) 2006-05-11
US20080200436A1 (en) 2008-08-21
JP2008519019A (ja) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070091119A (ko) Ｚｄ6474 및 항안드로겐을 포함하는 조합물
AU2004255022B2 (en) Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
JP5167144B2 (ja) 併用療法
US20090325977A1 (en) Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
KR20070072543A (ko) Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법
EP1965801B1 (en) Combination of azd2171 and pemetrexed
EP1729807B1 (en) Combination therapy with azd-2171
MXPA06010755A (es) Terapia de combinacion.
AU2004255024B2 (en) Cancer combination therapy comprising AZD2171 and ZD1839
EP1651227B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising azd 2171 and zd 6126 and uses thereof
ZA200600186B (en) Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of deseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
ZA200607550B (en) Combination therapy

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid