KR20070082440A - 신경세포사멸 또는 신경기능장애를 치료하기 위한 약학제제 및 병용용법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경세포사멸을 억제하기 위한 약학 제제 또는 키트 및 병용요법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 세포괴사억제제 및 리튬을 함께 포함하고 있는 약학 제제 또는 키트와 세포괴사억제제 및 리튬을 병용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 약학 제제 또는 키트는 신경세포괴사 및 신경세포고사를 동시에 억제할 뿐만 아니라, 두 가지 약물이 상호보완적으로 작용하여 시너지효과를 발휘함으로써 신경세포사멸을 치료 또는 예방하는데 매우 효과적이다. 본 발명의 약학 제제 또는 키트와 병용요법을 통하여 신경세포사멸을 방지함으로써 신경세포사멸과 관련된 질환, 예를 들어, 루게릭병, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 외상성 척추 손상 등의 뇌질환; 또는 녹내장, 당뇨병성 망막증, 노인성 황반변성 등의 안질환; 등과 같은 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
리튬, 세포괴사억제제, 신경세포사멸 억제, 시너지효과
Description
도 1a-1c는 산화적 독성에 의해 유도된 세포괴사에 대한 비타민 E, 2-hydroxy-TTBA, 2-hydroxy-TPEA 및 리튬의 효과를 나타낸 도이다.
도 1a는 FeCl2에 의해 유도된 세포괴사에 대한 비타민 E, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조익산(2-hydroxy-TTBA) 및 2-하이드록시-5-(2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)-벤조익산(2-hydroxy-TPEA)의 효과를 나타낸 그래프이다.
●: FeCl2 + 2-hydroxy-TTBA ○: FeCl2 + 2-hydroxy-TPEA
▼: FeCl2 + 비타민 E ▽: 50 μM FeCl2 단독
도 1b는 DL-부티오닌(buthionine)-[S,R]-설폭시민(sulfoximine)(글루타치온결핍 유도 물질, BSO)에 의한 세포괴사에 대한 2-hydroxy-TTBA와 2-hydroxy-TPEA의 효과를 나타낸 그래프이다.
●: BSO + 2-hydroxy-TTBA ○: BSO + 2-hydroxy-TPEA
▼: 10 mM BSO 단독
도 1c는 리튬이 FeCl2 및 BSO에 의해 유도되는 산화적 독성을 억제하지 못하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 2a 및 2b는 세포고사에 대한 비타민 E, 2-hydroxy-TTBA, 2-hydroxy-TPEA 및 리튬의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 리튬이 사이클로스포린 A(CsA) 또는 칼리큘린 A(Cal A)에 의한 세포고사를 억제하는 정도를 나타낸 그래프이다.
●: 20 μM CsA 단독 ○: CsA + 리튬
▼: 10 nM Cal A 단독 ▽: Cal A + 리튬
도 2b는 비타민 E, 2-hydroxy-TTBA 및 2-hydroxy-TPEA이 사이클로스포린 A에 의한 세포고사를 억제하는 정도를 나타낸 그래프이다.
도 3a-3c는 ALS 동물모델(G93A transgenic mice, Tg(+))의 척수의 요수 부위(lumbar spinal cord)에서 산화적 독성 및 세포사에 대해 분석한 그래프이다.
도 3a는 8주령의 보통 쥐(a, c) 혹은 G93A 쥐(Tg(+))(b, d)의 척수에서 요수 부위(lumbar spinal cord)에 MitoTracker CM-H2XROS(적색)와 NeuN(녹색)으로 이중 면역염색하였고(아래쪽 그림), 니트로타이로신 항체로 (위쪽 그림) 면역염색법을 통해 관찰한 형광 사진이다. 화살표는 운동신경세포(motor 뉴런) 가리킨다.
도 3b는 4-14주령 G93A 쥐(Tg(+))의 배쪽(ventral) 운동신경세포에서 니트로타이로신의 형광세기를 분석한 그래프이다(mean±SEM, N=5 생쥐/실험군, 각각 5 section/생쥐). 도 3b에서 *는 인디펜던스 t 테스트(independence t test)를 이용 하여 대조군(보통 쥐 (Tg(-))에 비하여 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이다.
도 3c는 G93A 쥐(Tg(+))의 척수에서 운동신경의 퇴화를 나타내는 도면으로, 요수(lumbar) 배쪽(ventral) 돌기(horn)에서 살아있는 운동신경세포의 수는 크레실 바이올렛(Cresyl violet) 염색법에 의해 분석하였다(mean±SEM, N=5 생쥐/실험군).
도 4a-4d는 ALS 동물모델에서 Fas와 관련된 세포고사 경로(pathway)의 활성화를 나타내는 도면이다.
도 4a는 보통 쥐(Tg(-))와 G93A 쥐(Tg(+))의 요수 부위에서 Fas, FADD 및 액틴(actin) 항체를 이용하여 웨스턴 블롯을 수행한 사진(위쪽 그림) 및 같은 샘플에서 Fas와 FADD 항체를 이용하여 면역침전법을 수행한 사진이다(아래쪽 그림).
도 4b는 12주령된 보통 쥐(Tg(-))와 G93A 쥐(Tg(+))의 척수에서 운동신경세포를 Fas 항체로 염색한 사진이다.
도 4c는 지정된 주령에서 보통 쥐(Tg(-))와 G93A 쥐(Tg(+))의 요수부위를 수득하여 활성화 카스파제-8(activated caspase-8), 활성화 카스파제-3 및 액틴을 이용하여 웨스턴 블롯을 수행한 사진이다.
도 4d는 12주령된 보통 쥐(Tg(-))와 G93A 쥐(Tg(+))의 척수에서 운동신경세포를 활성화 카스파제-3 항체로 염색한 사진이다.
도 5a-5f는 ALS 동물 모델 운동신경세포의 산화적 독성과 세포고사에 대한 2-hydroxy-TTBA와 리튬의 효과를 나타낸 도면이다.
도 5a는 30 μM FeCl2 또는 10 mM BSO에 의해 유도되는 산화적 독성에 대한 2-hydroxy-TTBA의 보호효과를 나타낸 그래프이다.
도 5b는 혈청제거에 의해 유도되는 세포고사에 대한 리튬의 세포 보호효과를 나타낸 그래프이다.
도 5c는 혈청제거에 의해 유도되는 Fas/FADD 관련 세포고사 경로에 대한 리튬 및 zVAD의 억제효과를 나타낸 그래프이다.
도 5d는 10주령된 보통 쥐(Tg(-)), 2주간 생리식염수 (0.9% NaCl) 또는 2-hydroxy-TTBA가 식이로 공급된 G93A 쥐(Tg(+)) 척수 요수부위의 조직에 니트로타이로신으로 면역염색한 사진과 형광세기를 정량화한 그래프이다.
도 5e는 산화된 MT red CM-H2XRos의 형광세기를 측정한 것을 제외하고는 도 5d와 동일한 실험을 실시한 결과이다.
도 5f는 12주령된 보통 쥐(Tg(-)), 4주간 생리식염수 (0.9% NaCl) 또는 2-hydroxy-TTBA가 식이로 공급된 G93A 쥐(Tg(+)) 척수 요수부위의 조직을 Fas, FADD, 분할된-카스파제-8(cleaved-caspase-8) 및 분할된-카스파제-3 항체를 이용하여 웨스턴 블롯을 수행한 사진이다.
도 6a-6d는 ALS 동물 모델에서 2-hydroxy-TTBA와 리튬 복합 투여에 의한 운동기능의 상승작용을 보여주는 도면이다.
도 6a는 각 그룹의 체중을 주령별로 나타내는 도면이다.
●: 보통 쥐 (Tg(-) control)
○: G93A 쥐 (Tg(+) vehicle)
▼: Tg(+)에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg) 투여군 (Tg(+) 2-hydroxy-TTBA)
△: Tg(+)에 0.2% 리튬 카보네이트 투여군 (Tg(+) 리튬)
■: Tg(+)에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg)와 0.2% 리튬 카보네이트 복합투여군 (Tg(+) 2-hydroxy-TTBA+리튬)
도 6b는 신근전도반사(extension reflex) 실험결과를 각 주령별로 나타내는 도면이다.
도 6c는 사지의 근력을 테스트하기 위한 PaGE 실험결과를 각 주령별로 나타내는 도면이다.
도 6d는 전반적인 보행 및 조화로운 근육 운동을 수행하는 정도를 테스트하기 위한 로타로드(rotarod) 실험 결과를 각 주령별로 나타내는 도면이다.
●: G93A 쥐 (Tg(+) vehicle)
○: Tg(+)에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg) 투여군 (Tg(+) 2-hydroxy-TTBA)
▼: Tg(+)에 0.2% 리튬 카보네이트 투여군 (Tg(+) 리튬)
△: Tg(+)에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg)와 0.2% 리튬 카보네이트 복합투여군 (Tg(+) 2-hydroxy-TTBA+리튬)
도 7a-7d는 ALS 동물 모델에서 2-hydroxy-TTBA와 리튬의 복합투여에 의한 발병시점, 생존력 또는 운동신경세포퇴화의 지연에 대한 상승작용을 나타내는 도면이다.
도 7a는 그룹별로 발병시작점(Onset)을 확률로 계산한 그래프이다.
도 7b는 그룹별로 생쥐들의 생존율을 확률로 계산한 그래프이다.
도 7c는 크레실 바이올렛 염색법을 이용하여 보통 쥐(a), G93A 쥐(b), 8-16주령의 G93A 쥐에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg)와 0.2% 리튬 카보네이트를 복합투여군(c)의 운동신경세포를 보여주는 그림이다.
도 7d는 각 그룹별로 크레실 바이올렛 염색이 된 살아있는 운동신경세포의 수를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 세포사를 억제하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 신경세포사멸과 관련된 질환에서 세포고사(apoptosis)와 세포괴사(necrosis)를 동시에 억제하여 세포보호 효과, 생존증진 효과 및 뇌기능 증진 효과를 향상시키는 약학 제제 및 병용요법에 관한 것이다.
신경세포사멸은 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅톤병 등의 퇴행성 뇌질환, 뇌졸중 등의 뇌혈관 질환, 급성 뇌 및 척수 손상은 물론 주요 안질환인 녹내장, 황반부 변성 및 당뇨병성 망막증의 주된 병리현상이며, 신경세포사멸과 더불어 치명적인 뇌기능, 척수기능 또는 안기능의 손상으로 이어지기 때문에, 이를 효과적으로 방지하는 약물들에 대한 개발이 활발히 진행되고 있다(Osborne et al., 1999; Lewen et al., 2000; Danysz et al., 2001; and Behl et al., 2002).
뇌 및 안질환에서 신경세포사멸은 세포괴사가 주 기전이며, 활성산소와 흥분 성 독성이 신경세포괴사의 주매개체로 작용한다는 것이 밝혀져 있다 (Beal, 1996; Dugan & Choi, 1994). 활성산소는 자유기의 생성이 증가하거나 세포 내 자유기 제거 기작의 장애로 인하여 발생하며, 생성된 활상산소는 세포의 기능과 생존에 필수적인 단백질, 지질, 핵산 등의 산화를 유도하여 세포의 사멸을 유도하게 된다. 글루타메이트는 N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate; NMDA) 글루타메이트 수용체의 활성을 통하여 느린 흥분성 신경전달과 카이네이트(kainate), 알파-아미노-3-하이드록시-5-메칠-4-아이소작솔프로피오닉 액시드(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA) 글루타메이트 수용체의 활성을 통한 빠른 흥분성 신경전달을 매개하는 중추신경계의 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트 수용체는 과도하게 흥분되면 신경세포의 사멸을 유도하며, 이를 흥분성 독성이라고 한다. 흥분성 독성 및 활성산소에 의한 신경세포의 사멸은 세포질의 팽창, 초기단계의 세포막 파괴를 수반하는 괴사 형태라고 보고되고 있다.
흥분성 독성 및 산화 독성에 의해 매개되는 신경세포사멸이 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅톤병, 녹내장, 황반부 변성 등의 사후 뇌 및 안 조직 그리고 동물모델에서 보고되고 있으며(Rao & Weiss, 2003; Waldmeier, 2003; Meldrum, 2000), 또한 미토콘드리아 이상, 산화촉진물질의 생성 및 DNA, 지질, 단백질의 산화가 뇌질환 및 안질환 동물모델 및 환자에서 관찰된다고 알려져 있다(Mecocci et al., 2003; Dauer et al., 2003; Beal, 1995 & 2001; Won et al., 2002; Brown et al., 1992; Takahashi et al., 2004).
글루타메이트 수용체 길항제 및 항산화제의 투여는 루게릭병(Andreassen et al., 2000; Gurney et al., 1997), 알츠하이머성 치매(Sung et al., 2004; Miguel-Hidalgo et al., 2002), 뇌졸중(Holtzman et al., 1996; Pa가 et al., 1988), 헌팅톤병(Andreassen et al., 2001; Beister et al., 2004), 척수 손상(Faden & salzman 1992; Faden et al., 1994), 파킨슨병(Prasad et al., 1999; Rabey et al., 1992) 등과 같은 뇌질환, 녹내장(Neufeld et al., 2002; Pang et al., 1999), 당뇨병성 망막증(Chung et al., 2005; Smith et al., 2002) 및 황반부 변성(Richer et al., 2004) 등과 같은 안질환에서 신경세포사멸과 병리현상을 감소시키는 것으로 보고되고 있다.
또한, 항산화제는 상기질환의 치료제로 개발하기 위하여 임상연구가 진행되고 있다(Gilgun-Sherki et al., 2002). 그러나 비티민 E, 아세틸-L-카르니틴과 같은 항산화제들은 알츠하이머성 치매 및 파킨슨병에서 치료효과를 보지 못했다(Hudson & Tabet, 2003; Thal et al., 2003; Luchsinger et al., 2003; Morens et al., 1996). 뇌질환 치료제로의 임상개발에 있어, 항산화제는 낮은 효과(low potency) 및 혈액뇌관문(BBB, blood brain barrier) 투과율이 장애요인이 되고 있다(Gilgun-Sherki et al., 2002; Molina et al., 1997).
글루타메이트 수용체 길항제 또한 상기질환의 치료제로 개발 및 진행 중이며, 글루타메이트 수용체 길항제를 투여하면 허혈성 뇌졸중을 포함한 다양한 동물모델에서 신경세포사멸을 억제한다고 알려졌다. 이러한 글루타메이트 수용체 길항제는 좁은 치료지수(narrow therapeutic index)와 타임윈도우(time window)가 뇌졸중 등의 뇌질환 치료제로 개발하는데 심각한 장애요인이 되고 있다(Labiche et al., 2004; Hoyte et al., 2004; Ikonomidou. & Turski, 2002). 이렇듯, 항산화제 및 글루타메이트 수용체 길항제와 같은 세포괴사억제제의 치료제 개발에 있어 이러한 한계점은 극복되어야만 한다.
예정사 또는 고사(apoptosis)가 뇌질환에서 신경세포사멸에 관여한다는 증거들이 제시되고 있다. 고사는 세포질과 핵의 수축, 핵 염색질의 응축, 핵막의 파괴, 핵산의 규칙적 분해 및 자살 유전자와 단백질의 활성에 의해 서서히 진행되는 세포사멸의 유형이다(Kerr et al., 1972; Gwag et al., 1995; Won et al., 2000).
최근, 세포고사를 억제하는 뉴로트로핀은 in vitro 및 in vivo에서 세포괴사를 증가시킨다고 보고되었다(Gwag & Kim, 2003; Koh et al., 1995; Won et al., 2000; Kim et al., 2002). 이와 같은 사실은 세포고사와 괴사가 서로 다른 경로로 진행된다는 가능성을 제시하는 것이다.
특히 TUNEL-positive 세포, 뉴클레오좀간 핵산분해, Bax와 같은 세포고사촉진 단백질의 발현 및 대표적인 자살 단백질로서 14종의 시스테인-아스파테이트 프로테아제들(cysteine-aspartate proteases, caspases)의 활성이 뇌졸중(Chan et al., 2004; Won et al., 2002; Choi, 1996), 파킨슨병(Hartman et al., 2000; Tatton, 2000; Turmel et al., 2001; Vila et al., 2001), 루게릭병(Wootz et al., 2004; Martin, 1999; Mu et al., 1996; Li et al., 2000; Gonzalez et al., 2000), 알츠하이머성 치매(Kang et al., 2005; Su et al., 1997) 및 척수손상(Emery et al., 1998; Fiskum, 2000) 등과 같은 뇌질환의 손상 받는 뇌부위에서 관찰된다고 보고되고 있다.
뇌질환에서 신경세포고사를 방지하는 약물들의 개발이 활발히 진행되고 있는데, 특히 카스파제 억제제(Honig et al., 2000; Robertson et al., 2000), 뉴로트로픽 인자(neurotrophic factors)(Gwag & Kim, 2003; Lewin & Barde, 1996) 및 CEP-1347과 CEP-11004와 같은 c-Jun N-말단 키나제(JNK) 억제제(Peng et al., 2004; Saporito et al., 2002) 등이 개발되어 전임상 및 초기 임상단계에 진입해 있다. 그러나 이들 펩티드, 뉴로트로핀 및 JNK 억제제의 뇌 및 안질환 치료제로의 개발에 혈관뇌장벽의 투과율 및 안정성이 문제가 되었다.
한편 리튬은 원자번호 3번의 단순한 경금속으로 약 200년 전 발견되었으며 약 50년 전 호주의 정신과 의사였던 John Cade가 조울증 환자에 처음 사용한 이래 지난 50년 동안 조울증 및 반복성 우울증의 급성기뿐 아니라 재발방지를 위해 광범위하게 쓰여져 왔다(Goodwin and Jamison, 1990). 최근에 흥미롭게도 리튬의 신경세포 보호효과에 대한 보고들이 늘어나고 있다. 예를 들어, 리튬은 세라마이드(ceramide), 스타우로스포린(stausporine), 아밀로이드 베타 및 칼륨 결핍에 의한 신경세포의 고사를 억제하였고(Bijur et al., 2000; Centeno et al., 1998; D'Mello et al., 1994; Ghribi et al., 2003), 세포괴사는 억제하지 못하였다. 그러나, 리튬의 신경세포 보호작용은 항고사 효과에 국한될 가능성이 높은데, 그 증거로 리튬은 자살 유전자인 Bax와 p53의 감소를 억제하고, 생존 유전자인 Bcl2의 발현을 증가시키며, 뉴로트로핀처럼 포스포이노시티드(phosphoinositide) 3-키나제와 포스포리파제 Cγ의 활성을 통하여 신경세포의 고사를 억제한다는 것이다(Kang et al., 2003).
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 세포괴사와 세포고사를 동시에 억제하여 세포보호효과 및 뇌기능 증진효과를 향상시킬 수 있을 것이라는 가설에 근거하여 신경세포의 괴사 및 고사를 동시에 억제할 뿐만 아니라 두 가지 약물이 상호보완적으로 작용하여 시너지효과를 발휘함으로써 신경세포의 사멸을 치료 또는 예방하는데 더욱 효과적인 복합제인 약학 제제 및 병용요법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 세포괴사억제제; 및 (b) 리튬 또는 리튬의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 약학 제제 또는 키트를 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 약학 제제 또는 키트가 신경세포사멸 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약학 제제 또는 키트를 제공하며, 더욱 바람직하게, 본 발명은 상기 약학 제제가 신경세포사멸과 관련된 뇌질환 또는 안질환의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약학 제제 또는 키트를 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 뇌질환이 루게릭병, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 및 외상성 척수 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 제제 또는 키트를 제공하며, 또한 상기 안질환이 녹내장, 노인성 황반변성 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 제제 또는 키트를 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 세포괴사억제제가 하기 화학식 1로 표시되는 벤질아미노살리실릭산 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시되는 테트라플루오로벤질 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염;으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 제제 또는 키트를 제공한다:
상기 화학식 1에서,
X는 CO, SO2 또는 (CH2)n(n은 1 내지 5의 정수임)이며,
R1은 수소, 알킬 또는 알카노일(alkanoyl)이고,
R2는 수소 또는 알킬이며,
R3는 수소 또는 아세틸이고,
R4는 비치환 페닐 또는 니트로, 할로겐, 할로알킬 및 탄소수 1 내지 5의 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 치환된 페닐임;
상기 화학식 2에서,
R1, R2 및 R3는 각각 수소 또는 할로겐이며,
R4는 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 알콕시, 알카노일옥시 또는 니트로이고,
R5는 카르복시산, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 가진 에스테르, 카르복시아미드, 설폰산, 할로겐 또는 니트로임.
본 발명은 또한 (a) 약학적으로 유효한 양의 세포괴사억제제 및 (b) 약학적으로 유효한 양의 리튬 또는 이의 염을 병용하는 것을 특징으로 하는 신경세포사멸 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 방법이 뇌질환을 치료 또는 예방하기 위한 것임을 특징으로 하는 신경세포사멸 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 더욱 바람직하게, 상기 뇌질환이 루게릭병, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 및 외상성 척수 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 신경세포사멸 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 방법이 안질환을 치료 또는 예방하기 위한 것임 을 특징으로 하는 신경세포사멸 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 더욱 바람직하게, 상기 안질환이 녹내장, 노인성 황반변성 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 신경세포사멸 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포괴사억제제가 상기 화학식 1로 표시되는 벤질아미노살리실릭산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 화학식 2로 표시되는 테트라플루오로벤질 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 신경세포사멸 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 신경세포사멸을 치료 또는 예방하기 위한 복합제 및 병용요법에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 세포괴사억제제는 활성산소를 포함하는 여러 가지 원인에 기인한 신경세포의 괴사를 억제하지만 고사에 의한 신경세포의 사멸은 억제하지 못하며, 리튬은 신경세포의 고사를 억제하지만 활성산소에 의한 신경세포의 괴사는 억제하지 못한다는 사실과 이러한 세포괴사억제제와 리튬을 동시에 투여하면 신경세포의 사멸과 관련된 여러 질환, 특히 뇌 및 안질환에서 세포사멸제어 효과, 뇌기능 개선효과 및 생존연장 효과가 더욱 증진된다는 놀라운 사실에 기초한다.
따라서 본 발명은 세포괴사억제제 및 리튬을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경세포의 사멸을 치료 또는 예방하기 위한 약학 제제 또는 키트를 제공한다. 또한 본 발명은 또한 이러한 약학 제제 또는 키트를 이용하거나, 세포괴사억제제와 리튬 중 한 가지 성분이 약효를 발휘하는 수준으로 복용한 개체의 체내에 존재하는 동안 다른 한 가지 성분을 투여하여 두 가지 성분이 체내에서 시너지 효과를 발휘하도록 하는 신경세포 사멸의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
앞서 언급한 바와 같이, 세포괴사억제제를 투여하여 활성산소를 포함하는 여러 원인에 의한 신경세포의 괴사를 억제하고, 동시에 리튬을 투여하여 신경세포의 고사를 억제하면 신경세포의 사멸을 종합적으로 치료 또는 예방할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 두 가지 종류의 약물이 상호 보완적으로 작용하여 신경세포의 사멸과 관련된 질환의 치료 또는 예방 효과가 시너지적으로 향상되는 장점이 있다.
즉, 리튬은 신경세포의 고사를 억제하지만 신경세포의 사멸은 방지하지 않는다. 하지만 리튬과 함께 세포괴사억제제를 투여하면, 리튬에 의해 세포고사가 억제되고 동시에 세포괴사억제제에 의해 활성산소를 포함하는 여러 원인에 의한 신경세포의 괴사가 억제되며, 이때 세포괴사억제제는 리튬에 의한 세포고사의 억제에는 영향을 미치지 않는다. 따라서 리튬 및 세포괴사억제제를 함께 처리하면 활성산소에 의한 신경세포괴사 및 고사를 동시에 억제시킬 수 있다. 즉, 본 발명에서와 같이 세포괴사억제제 및 리튬을 함께 투여하면 활성산소에 의한 신경세포괴사 및 세포고사와 관련된 질환, 예를 들어, 루게릭병, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 외상성 척추 손상 등의 뇌질환; 또는 녹내장, 당뇨병성 망막증, 노인성 황반변성 등의 안질환;을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다. 다만, 본 발명의 약학 제제 또는 키트와 본 발명에 따른 병용요법은 신경세포의 사멸과 관련된 어떠한 질환에도 적용가능하며, 앞서 언급한 루게릭병, 알츠하이 머성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 외상성 척추 손상, 녹내장, 당뇨병성 망막증 등에 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
따라서 본 발명에 따른 약학 제제 또는 키트는 세포괴사억제제를 포함하며, 보다 바람직하게 본 발명은 본 발명자들이 앞서 개발한 세포괴사억제제와 리튬 또는 리튬 염을 병용할 경우 목적하는 시너지 효과가 보다 탁월하다는 놀라운 사실에 기초한다.
본 발명자들은 대뇌피질세포에서 신경세포보호효과 및 뇌질환 동물모델에서 효과가 있는 흥분성 독성, 산화적 독성 및 아연독성에 의해 유도되는 신경세포괴사를 억제하는 매우 효과적인 신경세포보호제들은 개발하였고(미국특허 제6,964,982호, 제6,573,402호 및 제6,927,303호 참조), 따라서 이러한 신경세포보호제들이 리튬과 병용될 경우 신경세포 사멸을 보호하는데 있어 더욱 유용하다.
따라서, 보다 바람직하게, 본 발명의 약학 제제 또는 키트는 세포괴사억제제로 하기 화학식 1로 표시되는 벤질아미노살리실릭산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 하기 화학식 2로 표시되는 테트라플루오로벤질 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함한다.
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
X는 CO, SO2 또는 (CH2)n(n은 1 내지 5의 정수임)이며,
R1은 수소, 알킬 또는 알카노일이고,
R2는 수소 또는 알킬이며,
R3는 수소 또는 아세틸이고,
R4는 비치환 페닐 또는 니트로, 할로겐, 할로알킬 및 탄소수 1 내지 5의 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 치환된 페닐임;
<화학식 2>
상기 화학식 2에서,
R1, R2 및 R3는 각각 수소 또는 할로겐이며,
R4는 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 알콕시, 알카노일옥시 또는 니트로이고,
R5는 카르복시산, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 가진 에스테르, 카르복시아미드, 설폰산, 할로겐 또는 니트로임.
상기 화학식 1 또는 2에서, 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬인 것이 바람직하고, 탄소수 1 또는 2의 알킬인 것이 더욱 바람직하다. 구체적으로, 상기 알킬은 메 틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸기가 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 것이 바람직하고, 탄소수 1 또는 2인 알콕시인 것이 더욱 바람직하다. 구체적으로, 상기 알콕시로는 메톡시, 에톡시 및 프로톡시기가 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알카노일옥시(alkanoyloxy)는 탄소수 2 내지 10의 알카노일옥시인 것이 바람직하고, 탄소수 3 또는 5인 것이 더욱 바람직하다. 구체적으로 상기 알카노일옥시로는 에탄오일옥시, 프로판오일옥시 및 시클로헥산카르보닐옥시가 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
앞서 언급한 바와 같이, 상기 바람직한 세포괴사억제제들은 나노몰(nanomolar) 농도에서 여러 원인에 기인한 신경세포의 사멸을 완전히 억제하며, 뇌졸중, 척추손상, 루게릭병, 파킨슨씨병 등의 동물모델에서 신경세포사멸 방지효과가 검증된, 강력한 신경세포괴사억제효과를 나타내는 화합물들이어서 매우 효과적이며(미국특허 제6,964,982호, 제6,573,402호 및 제6,927,303호 참조), 이러한 세포괴사억제제들이 리튬 또는 리튬 염과 병용될 경우 신경세포의 사멸을 보다 효과적으로 억제할 수 있어 더욱 바람직하다.
상기 세포괴사억제제의 독성, 신경세포 보호효과 등의 치료효율, 리튬과의 병용효율 등을 고려하면, 상기 벤질아미노살리실릭산 유도체로는 5-벤질아미노살리실산(BAS), 5-(4-니트로벤질)아미노살리실산(NBAS), 5-(4-클로로벤질)아미노살리실산(CBAS), 5-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노살리실산(TBAS), 5-(4-플루오로벤질) 아미노살리실산(FBAS), 5-(4-메톡시벤질)아미노살리실산(MBAS), 5-(4-펜타플루오로벤질)아미노살리실산(PBAS), 5-(4-니트로벤질)아미노-2-하이드록시 에틸벤조에이트, 5-(4-니트로벤질)-N-아세틸아미노-2-하이드록시 에틸벤조에이트, 5-(4-니트로벤질)-N-아세틸아미노-2-아세톡시 에틸벤조에이트, 5-(4-니트로벤조일)아미노살리실산, 5-(4-니트로벤젠설포닐)아미노살리실산, 5-(4-니트로페네틸)아미노살리실산, 5-[2-(4-니트로페닐)-에틸]아미노살리실산(NPAA), 5-[3-(4-니트로페닐)-n-프로필]아미노살리실산(NPPAA), 2-하이드록시-5-(2-(4-트리플루오로메틸-페닐)에틸아미노]-벤조익산(2-hydroxy-TPEA) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하며, 5-벤질아미노살리실산, 5-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노살리실산, 5-(4-니트로벤질)아미노살리실산, 5-(4-클로로벤질)아미노살리실산, 5-(4-메톡시벤질)아미노살리실산, 5-(4-플루오로벤질)아미노살리실산, 5-(4-펜타플루오로벤질)아미노살리실산, 2-하이드록시-5-(2-(4-트리플루오로메틸-페닐)에틸아미노)-벤조산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 더욱 바람직하다.
또한 상기 테트라플루오로벤질 유도체로는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산(2-hydroxy-TTBA), 2-니트로-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-클로로-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-브로모-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤질아미노)-벤조산, 2-메틸-5-(2,3,5,6-테트라 플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-메톡시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메톡시 벤조산, 2-니트로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)페놀, 2-클로로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)페놀, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조아미드, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤젠설폰산, 메틸 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산염, 2-에탄오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산, 2-프로판오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산, 2-시클로헥산카르보닐옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하며, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 "약학적으로 허용가능한 염"은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 산성일 경우 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기와 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염 을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 염기성일 경우 산(acid) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산과 적당한 비활성 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소, 아인산(phosphorous acid) 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 알지네이트(arginate) 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 같은 유기산의 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 화합물들은 수화물 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 일부 화합물들은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 본 발명의 일부 화합물들은 광학 중심인 비대칭 탄소원자들 또는 이중 결합들을 가질 수 있어 라세미체, 에난치오머, 디아스테레오머, 기하 이성질체 등이 존재할 수 있으며, 이들 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 약학 제제 또는 키트는 또한 리튬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 리튬 염으로는 리튬 카보네이트, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 리튬 아세테이트, 리튬 시트레이트, 리튬 석시네이트(succinate), 리튬 아세 틸살리실레이트, 리튬 벤조에이트, 리튬 비타르트레이트, 리튬 니트레이트, 리튬 셀레네이트(selenate), 리튬 설페이트, 리튬 아스파테이트, 리튬 글루코네이트 및 리튬 테오네이트(theonate)가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 약학 제제 또는 키트는 세포괴사억제제의 리튬 염을 포함할 수도 있으며, 보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 벤질아미노살리실산 유도체의 리튬 염 또는 상기 화학식 2로 표시되는 테트라플루오르벤질 유도체의 리튬 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 세포괴사억제제, 리튬 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 세포괴사억제제 및 리튬은 단독으로 혹은 어떤 편리한 운반체, 부형제 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있으며, 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약학 제제 또는 키트는 치료해야할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약제학적으로 허용되는 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다. 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 데포(depot) 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급된 신경세포의 사멸과 관련된 질환, 특히 뇌질환 또는 안질환의 치료를 위한 사용에 있어, 본 발명의 세포괴사억제제는 매일 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 g/kg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 본 발명의 리튬은 매일 약 1 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg이 투여될 수 있으며, 약 20 mg/kg 내지 약 600 mg/kg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 그러나 상기 투여량은 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성, 사용된 화합물 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량이 나누어지고 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 세포괴사억제제와 리튬의 "병용"은 이들 화합물들을 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 보다 구체적으로, 한쪽 약물의 개체 내 작용부위의 농도가 치료적으로 유효한 농도일 때 다른 약물이 투여되는 것도 본 발명의 병용의 범위에 포함된다. 다만, 본 발명의 세포괴사억제제 및 리튬은 하나의 약제학적 조성물 또는 약학 제제에 함께 포함되는 것이 환자의 순응도 및 상호작용 측면에서 바람직하다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다.
<
실시예
1> 신경세포와 신경교세포의 혼합배양
신경세포(neuron)와 신경교세포(glia)의 혼합 배양을 위해서 임신 14-16일(E14-16)된 생쥐 태아에서 대뇌피질(neocortex)을 분리, 수거하여 유리(파스테르) 파이펫을 이용하여 조직을 단일세포로 나눈 후(trituration), 폴리-D-리신과 라미닌으로 코팅된 24웰 플레이트(Falcon, Primaria)에 약 2×105/웰의 밀도로 세포를 분주해서 5% CO2와 37℃로 유지되는 배양기에 넣었다. 분주 배양액으로 2 mM 글루타민, 21 mM 글루코스, 26.5 mM 중탄산염, 5% 태아송아지 혈청(FBS) 및 5% 말 혈청이 보충된 MEM(Minimum Essential Medium, Gibco)을 사용하였다.
분주한 후 7-8일째(7-8 days in vitro : DIV7-8)에 신경교세포(glia)의 번식을 억제하기 위해 10 μM Ara-C(cytosine arabinoside)를 처리하여, 분주 후 11-15일에 하기 실시예에서 기재될 약물처리를 하였다. 신경세포의 사멸을 정량하기 위하여 세포 밖으로 유리되는 락테이트 디하이드로게네이즈(lactate dehydrogenase, LDH)의 양을 측정하였으며, 500 μM NMDA를 24시간 지속적으로 투여하여 100% 신경세포의 사멸이 유도되었을 때 유리되는 LDH의 양에 비교하여 신경세포의 사멸을 백분율로 환산하였다[Koh & Choi, J Neurosci Methods, 20:83-90 (1987)].
<
실시예
2> 비타민 E,
트로록스
(
trolox
), 2-
Hydroxy
-
TTBA
, 2-
Hydroxy
-
TPEA
, BAS,
NBAS
,
CBAS
,
MBAS
,
FBAS
,
PBAS
,
NPAA
,
NPPAA
및
TBAS
의
산화적
독성에 의한 세포사멸억제효과
실시예 1에서 제조된 뉴론-신경교세포의 혼합배양에서 DIV 11-15된 배양세포에 산화적 독성에 의한 신경세포의 사멸을 유도하기 위하여 50 μM FeCl2 (Fenton 반응에 의하여 OH·의 생성을 촉진한다) 혹은 10mM DL-부티오닌(buthionine)-[S,R]-설폭시민(sulfoximine) (BSO, 글루타치온 결핍유도물질)로 처리하였다. DIV 11-15된 배양세포를 50 μM FeCl2 혹은 10mM BSO 단독 또는 0.1-30 μM의 2-Hydroxy-TTBA, 0.01-3 μM의 2-Hydroxy-TPEA 또는 3-300 μM의 비타민 E를 동시에 첨가하였다. 투여 24시간 후에 세포 밖으로 유리되는 LDH의 활성을 측정하여 신경세포의 사멸을 정량하였다(mean±SEM, N=8 배양 웰/실험군). *는 아노바(ANOVA) 및 스튜던트-뉴만-클 테스트(Student-Newman-Keuls test)를 사용한 경우에 있어서, 대조군(FeCl2 단독 또는 BSO 단독)에 비하여 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이다. 2-Hydroxy-TTBA 혹은 2-Hydroxy-TPEA는 0.3 μM에서 완벽하게 산화독성에 의한 신경세포사멸을 억제하였다(도1a 및 1b). 비타민 E는 2-Hydroxy-TTBA 혹은 2-Hydroxy-TPEA 보다 고농도에서 산화적 독성에 의한 세포사멸을 억제하였다. 이것은 2-Hydroxy-TTBA 혹은 2-Hydroxy-TPEA가 산화적 독성에 대한 강력한 세포보호약물임을 알 수 있다. 몇몇 세포괴사 억제제들의 세포보호효과를 산화적 독성에 의한 세 포사멸을 50% 억제하는 농도, IC50 값을 구하여, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 표 1의 결과는 BAS, CBAS, FBAS, TBAS, PBAS, MBAS, NPAA, NPPAA, 2-Hydroxy-TTBA 및 2-Hydroxy-TPEA가 비타민 E에 비해 강력한 세포보호약물임을 보여준다.
| 약물 | IC50 (μM) |
| BAS | 1.24 |
| NBAS | 1.9 |
| CBAS | 0.2 |
| TBAS | 0.31 |
| MBAS | 1.42 |
| FBAS | 0.3 |
| PBAS | 0.1 |
| NPAA | 0.27 |
| NPPAA | 0.20 |
| 2-Hydroxy-TTBA | 0.11 |
| 2-Hydroxy-TPEA | 0.099 |
| 트로록스 | 3.34 |
| 비타민 E | 22.03 |
그러나 세포고사를 억제하는 농도인 5 mM 리튬(Kang et al., 2003)을 FeCl2 혹은 BSO와 동시에 첨가할 경우, 산화적 독성에 의한 신경세포사멸에 대한 보호효과는 관찰할 수 없었다(도 1c). 도 1c는 배양된 대뇌피질 신경세포에 50 μM FeCl2 및 10 mM BSO 단독 또는 5 mM 리튬을 동시에 첨가하고, 24시간 후에 세포 밖으로 유리되는 LDH의 활성을 측정하여 신경세포의 사멸을 정량한 결과이다(mean±SEM, N=9-12 배양 웰/실험군).
<
실시예
3> 리튬에 의한 신경세포고사 억제효과
실시예 1에서 제조된 뉴론-신경교세포의 혼합배양에서 분주한 후 11-15일(DIV 11-15)된 배양세포를 세포고사를 유도하기 위하여 20 μM 사이클로스포린(cyclosporine) A (CsA) 또는 칼리큘린(caliculin) A (CalA) 단독 또는 3-30 mM의 리튬을 동시에 첨가하였다. 투여 24시간 후에 세포 밖으로 유리되는 LDH의 활성을 측정하여 신경세포사멸을 정량하였다(mean±SEM, N=12 배양 웰/실험군). *는 아노바(ANOVA) 및 스튜던트-뉴만-클 테스트(Student-Newman-Keuls test)를 사용한 경우에 있어서, 대조군(Cal A 혹은 CsA)에 비하여 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이다. 실험 결과, 리튬은 용량에 따라 Cal A 혹은 CsA에 의한 세포고사를 감소시키는 효과를 나타내었다(도 2a). 리튬 대신에 100 μM 비타민 E, 100 μM 2-Hydroxy-TTBA 혹은 100 μM 2-Hydroxy-TPEA를 이용한 실험에 있어, 상기 비타민 E, 2-Hydroxy-TTBA 혹은 2-Hydroxy-TPEA는 CsA에 의한 신경세포사멸을 억제하지 못하였다(도 2b). 이것은 리튬과 BAS, CBAS, FBAS, TBAS, PBAS, MBAS, NPAA, NPPAA, 2-hydroxy-TTBA, 2-hydroxy-TPEA 등의 세포괴사억제제는 세포고사와 산화적 독성에 의한 세포괴사를 각각 선택적으로 억제한다는 것을 증명하는 결과이다.
<
실시예
4-1> 연령에 따른
ALS
동물 모델(
G93A
mice
)에서의
산화적
독성
ALS 질환이 진행되면서 발생하는 활성산소종(reactive oxygen species, 이하 'ROS'라 칭함)의 정도를 운동신경이 사멸하고 운동상의 장애가 생기기 이전의 ALS 동물 모델(Tg(+), G93A mice)과 같은 연령의 보통 쥐(Tg(-), Wild ype)를 비교평가하였다. 산화적 독성을 관찰하기 위해 니트로타이로신(Nitrotyrosine) 면역염색법을 이용하여 8주령이 된 G93A 쥐와 같은 연령의 보통 쥐의 요수부위의 운동신경 세포의 니트로타이로신의 형광세기를 관찰하였다. 또 다른 산화독성 측정기법으로 산화된 MitoTracker CM-H2XRos의 형광세기 정도를 니트로타이로신과 같은 동물의 조직을 이용하여 8주령에 관찰하였다(도 3a). 이는 ALS 동물 모델의 운동신경세포에서 자유라디칼 생성과 단백질산화의 축적이 동반하는 것을 보여주는 것이며 요수부위의 운동신경세포 외의 다른 세포에서는 관찰되지 않는다. 생후 4주령이 된 후부터 2주 간격으로 G93A 쥐와 같은 연령의 보통 쥐의 요수부위의 운동신경세포에서의 형광세기를 관찰하였을 때 G93A 쥐는 보통 쥐보다 니트로타이로신 형광세기가 이미 4주부터 보통 쥐보다 3배나 높았으며, 8주령에서 그 차이가 4배 이상이었으며 가장 의미 있는 수치로 연령별 정점에 도달함을 보였다. G93A 쥐가 14주령에 이르러서 니트로타이로신 면역반응 세기 차이는 줄어들었다(도 3b). 또한, 운동 신경 세포 사멸의 정도를 G93A 쥐를 연령별로 관찰하였을 때, 이미 8주부터 약하게 운동 신경 세포의 수가 줄어들기 시작하여 동물이 죽기 직전까지 점차적으로 감소하는 것을 관찰하였다(도 3c).
그 결과, G93A 쥐 모델에서 운동신경세포가 죽기 이전부터 산화적 독성은 운동신경세포에만 특이적으로 민감하게 반응하며 이는 운동신경세포가 죽어 가는데 하나의 역할을 하고 있으며 보통의 생쥐에 비해서 ALS 동물 모델이 산화적 독성에 좀 더 민감하다는 사실을 추론할 수 있다.
<
실시예
4-2>
ALS
동물 모델(
G93A
mice
)에서의
운동신경세포의
Fas
-관련 단백질의 발현과 고사 기전 관찰
Fas ligand (FasL)-관련 고사를 통한 신경세포의 사멸은 알츠하이머 치매나 파킨슨병과 같은 퇴행성신경질환에서 이미 관찰된 바 있다 (Morishima et al., 2001, Su et al, 2003; Hartman et al., 2002).
이는 G93A 쥐에서 FasL-관련 고사를 통한 운동신경세포의 소실을 가능하게 하는 증거가 된다. 따라서 본 발명자들은 G93A 쥐와 보통쥐가 8주령, 12주령, 16주령일 때 웨스턴 블랏을 통하여 FasL의 수용체인 Fas 단백질과 그 아래의 어뎁터 역할을 하는 FADD 단백질의 발현정도와 Fas와 FADD의 면역침전법을 통한 상호 친화력을 이용하여 활성화를 관찰하였다. 12주령에서 단백질 발현과 활성 정도의 차이가 보통 쥐에 비해서 G93A 쥐에서 강한 수준을 나타내었다(도 4a). 또한 기전의 가장 윗 단계로서 항-Fas 항체를 이용하여 면역표지법을 확인하였을 때 발현 위치가 요수의 운동신경세포에 위치한다는 것을 확인하였다(도 4b). 다음 단계로서 카스파제-8과 카스파제-3의 활성화를 웨스턴 블랏을 이용하여 관찰한 결과 마찬가지로 12주에 보통 쥐에 비하여 G93AWNL에서 활성화를 크게 나타내었다(도 4c). 또한 기전의 마지막 단계로 활성화된 항-카스파제-3 항체를 이용한 면역염색를 실행하였을 때 발현 위치가 운동신경세포에라는 것을 확인하였다(도 4d).
그 결과, 12주의 G93A 쥐의 운동신경세포내의 Fas, FADD, 카스파제-8 그리고 카스파제-3를 통한 기전에 의한 신경세포고사가 진행되고 있는 것을 관찰하였으며, 이는 운동신경세포가 대부분 죽어있는 16주령에서는 이런 특징들이 사라져있다는 것 또한 알 수 있었다.
<
실시예
4-3> 2-
hydroxy
-
TTBA
와 리튬의 복합투여에 의한 대뇌피질세포배양과 ALS 동물 모델 (
G93A
mice
)에서 세포괴사와 세포고사 보호효과
본 발명자들은 산화독성에 의한 신경세포괴사와 신경세포고사를 각각 선택적으로 억제하는 약물을 투여했을 때 신경세포보호효과가 상승작용을 하는지에 대해 추가 실험을 통하여 알아보았다. 실시예 1에서 제조된 뉴론-신경교세포의 혼합배양에서 DIV 11-15된 배양세포에 30 μM Fe2 + 와 10 mM BSO(글루타치온 결핍유도물질)을 첨가하여 산화독성을 유도하였다. 그 후 24시간이 지나면 신경세포들은 괴사를 통한 죽음에 이른다. 이때 2-hydroxy-TTBA를 1 μM을 첨가하게 되면 산화독성에 의한 신경세포의 소실은 완벽하게 보호되며 그 효과는 비타민 E의 220배 이상 높다. 같은 방법으로, 항정신성약물로 쓰이며 신경세포의 고사를 선택적으로 보호해준다고 보고된 바 있는(Kang et al., 2003; Chuang et al., 2002) 리튬(Li+)을 첨가하였더니 산화적 독성에 대한 효과는 전혀 없다는 것을 확인하였다(도 5a). 도 5a는 배양된 대뇌피질 신경세포에 30 μM FeCl2 및 10 mM BSO 단독 또는 1 μM 2-hydroxy-TTBA 및 비타민 E를 동시에 첨가하고, 첨가 24시간 후에 세포 밖으로 유리되는 LDH의 활성을 측정하여 신경세포의 사멸을 정량한 결과이다(mean±SEM, N=12 배양 웰/실험군). 도 5a에서 *는 아노바(ANOVA) 및 스튜던트-뉴만-클 테스트(Student-Newman-Keuls test)를 사용한 경우에 있어서, 대조군(FeCl2 및 BSO 단독)에 비하여 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이다.
순수 신경세포가 대부분인 대뇌피질배양후 혈청을 제거하여 신경세포의 고사를 유도하여, 5 mM의 리튬(Li+)을 첨가하였더니 카스파제 억제제인 zVADfmk만큼 신경세포의 고사는 완벽하게 보호되었다. 하지만, 2-hydroxy-TTBA를 첨가하였을 때는 신경세포의 고사를 전혀 막지 못했다(도 5b). 리튬(Li+)에 의하여 Fas관련 기전의 활성 또한 감소하는지 확인하기 위하여 순수 신경세포 배양 후 8시간 동안 혈청제거를 한 후 각각의 약물을 처리하여 Fas와 FADD를 이용한 면역침전법으로 활성화를 측정하였다. Fas 관련 기전은 2-hydroxy-TTBA에 의해 보호되지 못하였으며 리튬에 의하여 효과적으로 보호되었다(도 5c). 그 결과 2-hydroxy-TTBA와 리튬(Li+)의 신경세포 사멸을 보호하는 통로는 서로 다르다는 것을 추론할 수 있었다. 도 5b는 순수 배양한 대뇌 피질 신경 세포에 혈청을 제거한 후 단독 또는 100 μM zVADfmk, 1 μM 2-hydroxy-TTBA 및 5 mM 리튬을 처리하고, 신경세포고사가 억제되는지를 확인하기 위해 24시간 후에 트립판 블루 염색법을 이용하여, 생존하는 신경세포의 수를 세어, 신경세포사멸정도를 분석한 결과이다(mean±SEM, N=4 배양 웰/실험군). *는 아노바(ANOVA) 및 스튜던트-뉴만-클 테스트(Student-Newman-Keuls test)를 사용한 경우에 있어서, 대조군(FeCl2 및 BSO 단독)에 비하여 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이다. 도 5c는 같은 샘플에서 Fas와 FADD 항체를 이용하여 면역침전법을 수행한 사진이다.
G93G 쥐와 연령 및 성(sex)이 일치하는 보통 쥐가 8주령이 되었을 때부터 10주령이 되는 때까지 2주 동안 약물을 위까지 직접 투여하는 방법인 경구 주입 방법을 통하여 2-hydroxy-TTBA (30mg/kg/d)를 주입하였으며, 그 대조실험 군으로서 같은 주입방법으로 생리식염수(0.9% NaCl)를 투여하였다. 10주령이 되었을 때 샘플의 요수 부분을 수득하여 상기 실시예 4-1에서 제시된 방법처럼 항-니트로타이로신 항체를 이용한 면역염색법과 산화된 MitoTracker CM-H2XRos형광의 세기를 관찰하였을 때 2-hydroxy-TTBA를 투여한 G93A 쥐의 운동신경세포에서 산화적 독성이 보통 쥐만큼 감소하였음을 확인하였다(도 5d 및 5e). 도 5d에서 a는 10주령된 보통쥐(Tg(-)), b는 2주간 생리식염수(0.9% NaCl)를 투여한 쥐이고, c는 2-hydroxy-TTBA를 식이로 공급한 G93A 쥐(Tg(+))의 척수 요수부위의 조직에 니트로타이로신으로 면역염색한 사진과 형광세기를 정량화한 그래프이다(mean±SEM, N=3 생쥐/실험군, 각각 5 section/생쥐). 위 그림에서 화살표는 운동뉴런이다. 도 5e는 도 5d와 같은 샘플에 산화된 MT red CM-H2XRos의 형광세기를 측정한 그래프이다. p<0.05는 아노바(ANOVA) 및 스튜던트-뉴만-클 테스트(Student-Newman-Keuls test)를 사용한 경우에 있어서, 대조군에 비하여 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이다.
G93A 쥐와 연령 및 성이 일치하는 보통 쥐가 8주령이 되었을 때부터 12주령이 되는 때까지 4주 동안 약물을 위까지 직접 투여하는 방법인 경구 주입 방법을 통하여 리튬 카보네이트(200 mg/kg)를 주입하였으며, 대조 실험군으로서 같은 주입방법으로 생리식염수(0.9% NaCl)를 투여하였다. 상기 실시예 4-2에서처럼 각 생쥐들의 요수 부위만을 모아 항-Fas, 항-FADD, 항-활성화 카스파제-8, 및 항-활성화 카스파제-3 항체들을 이용한 웨스턴 블랏을 수행하였다(도 5f). ALS 발병 시점인 12주령에 발현정도가 현저히 증가하였던 단백질들은 2-hydroxy-TTBA에 의하여 부분적인 감소를 보였지만, 리튬에 의해서는 완벽하게 보호되는 것을 확인하였다.
<
실시예
4-4>
ALS
동물 모델(
G93A
mice
)에서 2-
hydroxy
-
TTBA
과 리튬 혼용을 통한 상승작용에 의한 운동수행능력 향상과 생존율 증가
도 6a-6d는 생쥐를 13마리씩 5그룹으로 나누어 8주령이 되었을 때부터 먹이에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg), 0.2% 리튬 카보네이트 또는 동시에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg)와 0.2% 리튬 카보네이트를 혼용한 약물을 먹이에 첨가하여 각 생쥐들이 죽을 때까지의 행동실험을 일주일에 두 번씩 실행한 결과이다(mean±SEM, n=13/실험군). 도 6a-6d에서 *는 대조군에 비하여 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이며, #는 2-hydroxy-TTBA와 리튬의 복합투여군과 2-hydroxy-TTBA (혹은 리튬) 투여군 간에 p<0.05의 유의차를 보임을 나타내는 것이다.
도 7a와 7b는 생쥐를 13마리씩 5그룹으로 나누어 8주령이 되었을 때부터 먹이에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg), 0.2% 리튬 카보네이트 또는 동시에 2-hydroxy-TTBA(30mg/kg)와 0.2% 리튬 카보네이트를 혼용한 약물을 먹이에 첨가하여 공급하여 실험하였으며, 도 7c와 7d는 생쥐를 4마리씩 5그룹으로 나누어 8주령이 되었을 때부터 16주령까지 각각 동일한 종류의 먹이를 공급하여 실험한 결과이다. *는 대조군에 비하여 p<0.01의 유의차를 보임을 나타내는 것이며, #는 2-hydroxy-TTBA와 리튬의 복합투여군과 2-hydroxy-TTBA (혹은 리튬) 투여군 간에 p<0.01의 유의차를 보임을 나타내는 것이다.
G93A 쥐의 체중은 18주령이 되었을 때 보통 쥐에 비하여 58% 까지 감량되었다. 2-hydroxy-TTBA나 리튬(Li+) 을 12주부터 경구 투여 했을 때 각각의 약물에 의해 41% 그리고 53%의 몸무게 감소를 보였다. 하지만 2-hydroxy-TTBA와 리튬(Li+) 약물을 동시에 같이 투여하고 난 후 18주령이 되었을 때 정상 쥐에 비해 32%까지 감소되어 약물을 처리하지 않은 것에 비해 상당히 체중 감소를 보호하였다(도 6a). G93A 쥐는 2-hydroxy-TTBA나 리튬(Li+)을 투여해 주었을 때 약물을 투여하지 않은 쥐에 비해서 11주령부터 18주령까지 여러 가지 행동수행 능력이 향상 되었다(도 6b-6d). PaGE 테스트를 통한 결손과 Rotarod 테스트를 통한 결손을 통한 발병시점(Onset)과 사망률(mortality)을 각 그룹 당 13마리에 대하여 측정하였다. 신근전도반사(Extension reflex), 전반적 운동력, 행동의 조화에 있어서 2-hydroxy-TTBA나 리튬(Li+)을 각각 공급하였을 때 약물을 공급받지 못한 그룹에 비해서 전반적으로 행동능력이 향상되었음을 확인하였다. 또한 PaGE를 통한 발병시점을 관찰시 약물을 공급하지 않은 그룹은 104일, 2-hydroxy-TTBA만 공급한 그룹은 114.1일, 리튬(Li+)만 공급한 그룹은 113.3일로, 각각의 약물처리시에 발병시점이 늦춰진다는 사실을 확인하였다. 2-hydroxy-TTBA와 리튬을 장기 투여했을 때 G93A 쥐에서의 발병시점과 생존률의 연장효과를 종합하여 하기 표 2에 나타내었으며, 각 그룹 당 13마리로 실험하였다.
| mean ±SED | 무첨가 | 2-Hydroxy-TTBA | 리튬 | 2-Hydroxy-TTBA+리튬 |
| PaGE 테스트를 통한 발병시점 | 104 ±2.70 | 114.1a ±2.02 | 113.3a ±2.28 | 127.6 a,b ±7.39 |
| Rotarod 테스트를 통한 발병시점 | 98.7 ±3.30 | 112.3a ±2.89 | 114.7a ±2.23 | 121.5 a,b ±4.67 |
| 생존률 | 125.3 ±2.10 | 143.8a ±2.83 | 137.2a ±2.20 | 152.1 a,b ±5.87 |
| a: 약물 공급하지 않은 그룹과 비교 한 것(P<0.01) b: 2-Hydroxy-TTBA 또는 리튬을 한 가지만 공급한 그룹과 비교한 것(P<0.05) | ||||
상기 표 2와 도 7a에 나타나는 바와 같이, 2-hydroxy-TTBA와 리튬을 동시에 같이 공급한 G93A 쥐는 PaGE 테스트를 통한 발병시점이 127.6일로 상당히 연장되었음을 확인할 수 있었다. Rotarod 테스트를 통한 발병시점은 약물을 공급받지 못한 그룹은 98.7일, 2-hydroxy-TTBA만 공급한 그룹은 112.3일, 리튬만 공급한 그룹은 114.7일, 두 가지 약물을 복합투여한 그룹은 121.5일로 각각의 한 가지 약물만 공급했을 때 보다 두 가지 약물을 공급했을 때 상승작용을 보였다. 생존능력은 약물을 공급하지 않은 그룹이 125.3일, 2-hydroxy-TTBA만 공급한 그룹은 143.8일, 리튬만 공급한 그룹은 137.2일, 두 가지 약물을 복합투여한 그룹은 152.1일로 생존능력 또한 두 가지 약물 혼용하여 공급하였을 때 훨씬 더 연장시킨다는 것을 확인하였다(표 2, 도 7b). 마지막으로, 요수에 위치한 운동신경세포의 보호효과를 크레실 바이올렛 염색법을 이용하여 동물이 16주가 되었을 때 비교 실험을 하였다. 약물을 공급받지 않은 G93A 쥐에서의 운동신경세포는 74%까지 감소하였으며, 2-hydroxy-TTBA나 리튬을 각각 공급하였을 때 57 및 58%의 감소율을 보였으며, 두 약물을 복합투여시 보통 쥐보다 17%의 감소율로, 운동신경세포의 사멸정도를 연장하는 효과 역시 두 가지 약물을 복합투여 하였을 때 상승되는 것을 확인하였다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 본 발명의 약학 제제 또는 키트가 적용될 수 있는 구체적인 질환에 대하여 설명한다. 그러나 하기의 적용예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공되는 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 앞서 설명한 바와 같이 후술하는 구체적 병명들 이외의 신경세포의 사멸과 관련된 질환에도 본 발명의 약학 제제 및 키트는 효과적이다.
<
적용예
1> 루게릭병(
Lou
Gehrig
Disease
or
Amyotrophic
lateral
sclerosis;
ALS
)
루게릭병(Lou Gehrig Disease)은 근위축성측삭경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis) 또는 운동신경원질환(MND : motor neuron disease) 등으로 불려지는 병으로, 운동신경세포가 퇴행성 변화에 의하여 점차적인 손상이 이 질환의 특징이다. 루게릭병에서의 선택적인 운경신경사멸의 원인에 대해 여러 가설들이 세워졌다.
첫째, 흥분성 신경독성이 ALS에서의 세포사멸 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. ALS환자는 신경교세포에 있는 글루타메이트 수송 단백질이 감소되어 있으며, 이온성 글루타메이트 수용체 효현제를 쥐의 척추에 주입하면 ALS 환자와 유사한 병리학적 변화를 보인다고 보고되고 있다(Rothstein et al., 1995; Ikonomidou et al., 1996). 둘째, 흥분성 신경독성 외에도 산화적 독성이 ALS에서 신경세포의 사멸에 관여한다는 증거들이 쌓이고 있다. SOD-1 유전자 변이의 최근 발견은 유전적 루게릭병에서 산화적 독성의 중요성을 자극했다(Robberecht W, 2000). 게다가, 이 환자의 뇌에서 산화적 독성의 지표인 단백질 카보닐 군 및 니트로타이로신의 증가가 보고되었다(Abe K et al., 1995; Shaw PJ et al., 1995). 세째, 최근 루게릭병 모델에서 운동신경 사멸은 세포고사와 연관된다는 논문들이 많이 보고되고 있어, 세포고사의 중요성을 입증하고 있다(Sathasivam et al., 2001).
따라서 본 발명의 약학 제제 또는 키트를 이용하거나 세포괴사억제제와 리튬을 병용하면 루게릭병을 더욱 효과적으로 치료할 수 있다.
<
적용예
2> 알츠하이머성 치매(
Alzheimer's
disease
;
AD
)
알츠하이머성 치매는 치매의 원인 중 가장 흔한 형태이다. 병리조직학적으로는 신경섬유의 다발성 병변(neurofibrillary tangle), 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)과 심각한 신경세포의 사멸 등이 알츠하이머성 치매의 특징이다. 최근 알츠하이머성 치매에서 관찰되는 신경세포사멸이 산화적 스트레스와 연관이 있다는 논문이 많이 보고되고 있다.
첫째, 자유라디칼 생성을 자극할 수 있는 메탈기(Fe, Al, 그리고 Hg)의 증가, 둘째, 지질과산화의 증가, 셋째, 단백질 및 DNA의 산화 등이 알츠하이머병에서 증가해 있다고 알려져 있다(Olanow CW et al., 1994; Markesbery W.R. 1997). 또한, NMDA 수용체 길항제인 메만틴은 치매모델에서 학습 및 기억능력의 개선효과를 보여, 치매 치료제로 시판됨으로써, 치매에서 흥분성 독성이 관여함을 간접적으로 보여주고 있다(Minkeviciene R et al., 2004). 알츠하이머성 치매에서 카스파제-3와 카스파제-9의 활성에 의한 고사가 관찰됨으로써, 세포고사의 가능성 또한 최근에 많이 제기되고 있다(Kang et al., 2005; Chong ZZ et al., 2005).
따라서 세포괴사에 대한 신경세포 보호효과를 나타내는 본 발명에 따른 세포괴사억제제들은 세포고사에 대한 신경세포 보호효과를 나타내는 리튬과 더불어 알츠하이머성 치매 치료제로 이용될 수 있으며, 이러한 두 가지 약물을 병용 시 치료 효과를 높일 수 있다.
<
적용예
3> 파킨슨병(
Parkinson's
disease
)
파킨슨병은 흑질에 존재하는 도파민 신경 세포사멸이 동반되어 진전, 근육경직, 운동 완서, 비정상적 자세, 운동 불능 등의 다양한 증상들을 나타내는 퇴행성 신경계 질환이다.
신경 세포괴사의 주요 원인으로 산화적 독성이 제시되고 있는데 지질과산화(lipid peroxidation), DNA 산화(DNA oxidation), 단백질 카보닐 및 나이트로타이로신(protein carbonyl, nitrotyrosine)의 증가가 흑질에서 발견된다고 보고되었다(Sriram K et al., 1997; Wu DC et al., 2003). 그리고, 몇몇 NMDA 수용체 길항제는 파킨슨병의 동물모델에서 도파민 신경세포 사멸을 억제하였다(Brouillet E and Beal MF, 1993). 또한, 파킨슨병의 동물 모델에서 세포고사의 증거가(예를 들어, 카스파제의 발현 및 활성) 보고되었다(Hartmann A et al., 2000 and 2001).
그러므로 세포고사를 선택적으로 억제하여 신경세포를 보호하는 본 발명의 리튬과 세포괴사억제제를 함유하는 약학제제 또는 키트는 파킨슨병의 치료에 매우 효과적으로 이용될 수 있다.
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적용예
4> 헌팅톤병(
Huntington's
disease
)
헌팅톤씨병(HD)은 주로 뇌 선조체의 연합뉴런(interneurons)의 사멸을 수반하는데, 이러한 HD의 병리학적 특성은 NMDA 수용체 효현제를 처리하면 유사하게 재현되기 때문에, HD에서 나타나는 선택적 신경세포 사멸은 NMDA 수용체를 매개로 한다고 알려져 있다(Koh et al., 1986; Beal MF et al., 1986).
그리고 헌팅톤병 환자샘플에서 TUNEL-positivie한 세포들이 관찰이 되며 카스파제-3나 카스파제-9의 활성 및 bcl-2의 증가는 세포고사에 관여한다고 알려져 있다(Kiechle et al., 2002; Vis JC et al., 2005). 또한 마이토콘드리아 손상, 활성산소의 생성을 비롯한 산화적 독성이 HD에서 신경세포사멸의 주원인이라는 증거들이 쌓이며, 활성산소를 억제하는 약물들이 HD 치료제로서 제시되고 있다(Perez-Severiano F et al., 2003; Rosenstock TR et al., 2004).
따라서 본 발명에 따라 리튬과 세포괴사억제제를 함께 투여하면 헌팅톤병을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다는 것을 알 수 있다.
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적용예
5> 허혈성 뇌졸중(
Hypoxid
ischemia
)
뇌졸중은 뇌의 혈액 순환 장애(혈전증, 색전증, 협착증)에 의해 일어나는 질환으로서, 그 결과 신경세포사멸이 일어나게 된다. 뇌졸중이 일어나면 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트가 신경세포 연접부위에서 축적이 되어 Ca2+ 투과성 글루타메이트 수용체의 과도활성으로 신경세포의 사멸이 빠르게 진행된다. 실제로, NMDA 수용체 길항제는 뇌졸중의 80%를 차지하는 허혈성 뇌졸중에 의한 뇌세포 사멸을 현저히 감소시킨다고 알려져 있다(Simon RP et al., 1984). 뇌졸중이 일어나고 난 뒤 마이토콘드리아내의 전자전달계(electron transport system)가 손상되고 활성 산소의 생성이 증가하게 된다. 증가된 활성 산소는 세포막 지질의 파괴, 유전자의 손상, 단백질 변성 등을 유도해 신경세포의 괴사가 일어나며, 이에 대해 항산화제는 허혈성 신경세포의 괴사를 억제하는 효과가 있다(Yamaguchi T et al., 1998). 또한, 이외에도 뇌졸중 후 허혈 부위(ischemic area)의 반음영 지역(penumbra zone)에서 DNA 래더(ladder)와 TUNEL 염색과 같은 세포 고사의 특징도 관찰되는 것으로 보아 세포의 고사와 괴사가 동시에 일어남을 알 수 있다(Hu X et al., 2002).
따라서 본 발명의 리튬과 세포괴사억제제의 동시 투여는 뇌졸중을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
<
적용예
6> 퇴행성 뇌 및 척추손상(
Traumatic
brain
injury
and
spinal
cord
injury
)
흥분성 신경독성은 외상성 뇌손상(TBI) 및 척추 손상(TSCI) 후에 나타나는 뇌세포의 퇴화에도 밀접히 관여한다. NMDA 수용체 길항제는 TBI 및 TSCI 후에 나타나는 신경세포의 사멸을 감소시킨다고 알려져 있다(Faden AI et al., 1988; Okiyama et al., 1997).
산화적 독성 및 세포고사는 외상성 뇌 손상(TBI) 및 척추 손상(TSCI) 후에 나타나는 뇌세포의 퇴화에도 밀접히 관여한다. 뇌 및 척추의 손상은 하반신 마비와 사지 마비를 일으키며 손상 부위로부터 먼 거리에 있는 부위까지 신경세포사멸이 관찰되지만, 이에 대한 치료제나 치료법이 개발되어 있지 않은 실정이다. 뇌 및 척추손상에는 Ca2+의 유입, 세포막의 붕괴, 산화적 독성에 의한 지질의 과산화가 관찰된다고 보고되었으며(Faden AI & Salzman S, 1992; Juurlink BH and Paterson PG, 1998), 최근에는 세포의 사멸이 2차 손상에 관여한다는 증거가 제시되고 있고, 세포 고사에 관여하는 효소인 카스파제 억제제가 신경세포의 고사를 감소시킨다고 보고되었다(Clark RS et al., 2000; Li M et al., 2000; Keane RW et al., 2001).
따라서 본 발명의 세포괴사억제제 및 리튬의 복합제 및 병용요법은 뇌 및 척수 손상의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
<
적용예
7> 녹내장(
Glaucoma
),
황반부변성
(
macular
degeneration
) 및 당뇨병성 망막증
녹내장(glaucoma)의 경우 안압의 증가에 의하여 망막으로의 혈류가 막힘으로 인해 망막 신경세포는 허혈 상태가 되며, 이때 신경전달물질인 글루타메이트가 신경연접으로 과량 분비되어 흥분성 독성이 일어나며, 최근 허혈에 의한 고사의 증거가 많이 발표되고 있다. 또한 혈액의 재관류시 생성되는 활성산소에 의한 망막신경세포의 사멸이 일어나게 된다고 알려져 있다(Osborne NN et al., 1999; Tempestini A et al., 2003). 또한, 최근 세포괴사 억제제(항산화제 및 NMDA 수용체의 길항제) 및 세포고사 억제제를 녹내장의 동물실험에서 사용하여 시신경세포사멸을 억제하는 결과들이 보고되고 있다(Neufeld AH et al., 2002; Richer S et al., 2004; Kim TW et al., 2002; Hartwick AT et al, 2001;).
또한, 당뇨병성 망막증(retinopathy)과 황반부변성(macular degeneration)의 신경세포퇴화도 활성산소의 증가, 흥분성 독성 및 세포고사가 관찰된다는 보고들이 많이 있다(Lieth E et al., 2000; Moor P et al., 2001; Barber AJ., 2003; Joussen AM et al., 2003; Simonelli F et al., 2002).
따라서 이러한 시신경 세포의 고사 및 세포괴사를 억제하기 위해서는 본 발명에 따른 리튬과 세포괴사억제제를 복합적으로 처리하는 것이 치료에 매우 효과적일 것으로 기대된다.
본 발명은 신경세포 괴사는 억제하지만 신경세포 고사는 억제하지 않는 세포괴사억제제와 신경세포 고사를 억제하지만 신경세포 괴사를 억제하지 않는 리튬을 함께 포함하는 약학 제제 또는 키트와 이들을 이용하는 병용요법을 제공한다. 이러한 약학 제제 등은 활성산소 등 여러 원인에 의한 신경세포사멸 및 세포고사를 동시에 억제할 수 있을 뿐만 아니라 상호 보완적으로 작용하며 시너지 효과를 나타낼 수 있다.
Claims (11)
- 세포괴사억제제; 및 리튬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 신경세포사멸 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 신경세포사멸과 관련된 뇌질환 또는 안질환의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제3항에 있어서, 상기 뇌질환은 루게릭병, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 및 외상성 척수 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제3항에 있어서, 상기 안질환은 녹내장, 노인성 황반변성 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 세포괴사억제제는 하기 화학식 1로 표시되는 벤질아미노살리실릭산 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시 되는 테트라플루오로벤질 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염;으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 제제:<화학식 1>
상기 화학식 1에서,X는 CO, SO2 또는 (CH2)n(n은 1 내지 5의 정수임)이며,R1은 수소, 알킬 또는 알카노일(alkanoyl)이고,R2는 수소 또는 알킬이며,R3는 수소 또는 아세틸이고,R4는 비치환 페닐 또는 니트로, 할로겐, 할로알킬 및 탄소수 1 내지 5의 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 치환된 페닐임;<화학식 2>
상기 화학식 2에서,R1, R2 및 R3는 각각 수소 또는 할로겐이며,R4는 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 알콕시, 알카노일옥시 또는 니트로이고,R5는 카르복시산, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 가진 에스테르, 카르복시아미드, 설폰산, 할로겐 또는 니트로임. - 제6항에 있어서, 상기 벤질아미노살리실릭산 유도체는 5-벤질아미노살리실산, 5-(4-니트로벤질)아미노살리실산, 5-(4-클로로벤질)아미노살리실산, 5-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노살리실산, 5-(4-플루오로벤질)아미노살리실산, 5-(4-메톡시벤질)아미노살리실산, 5-(4-펜타플루오로벤질)아미노살리실산, 5-(4-니트로벤질)아미노-2-하이드록시 에틸벤조에이트, 5-(4-니트로벤질)-N-아세틸아미노-2-하이드록시 에틸벤조에이트, 5-(4-니트로벤질)-N-아세틸아미노-2-아세톡시 에틸벤조에이트, 5-(4-니트로벤조일)아미노살리실산, 5-(4-니트로벤젠설포닐)아미노살리실산, 5-(4-니트로페네틸)아미노살리실산, 5-[3-(4-니트로페닐)-n-프로필]아미노살리실산, 2-하이드록시-5-(2-(4-트리플루오로메틸-페닐)에틸아미노)-벤조산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제7항에 있어서, 상기 벤질아미노살리실릭산 유도체는 5-벤질아미노살리실산, 5-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노살리실산, 5-(4-니트로벤질)아미노살리실산, 5-(4-클로로벤질)아미노살리실산, 5-(4-메톡시벤질)아미노살리실산, 5-(4-플루오로벤질)아미노살리실산, 5-(4-펜타플루오로벤질)아미노살리실산, 2-하이드록시-5-(2-(4-트리플루오로메틸-페닐)에틸아미노)-벤조산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제6항에 있어서, 상기 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-니트로-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-클로로-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-브로모-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤질아미노)-벤조산, 2-메틸-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-메톡시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메톡시 벤조산, 2-니트로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)페놀, 2-클로로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)페놀, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조아미드, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤젠설폰산, 메틸 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산염, 2-에탄오일옥 시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산, 2-프로판오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산, 2-시클로헥산카르보닐옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)벤조산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제9항에 있어서, 상기 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 세포괴사억제제; 및 리튬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 약학 키트.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060015301A KR20070082440A (ko) | 2006-02-16 | 2006-02-16 | 신경세포사멸 또는 신경기능장애를 치료하기 위한 약학제제 및 병용용법 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060015301A KR20070082440A (ko) | 2006-02-16 | 2006-02-16 | 신경세포사멸 또는 신경기능장애를 치료하기 위한 약학제제 및 병용용법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070082440A true KR20070082440A (ko) | 2007-08-21 |
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ID=38612129
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20070082440A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009031575A1 (ja) * | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | リチウム塩を有効成分として含有する後眼部疾患の治療又は予防剤 |
-
2006
- 2006-02-16 KR KR1020060015301A patent/KR20070082440A/ko not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| WO2009031575A1 (ja) * | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | リチウム塩を有効成分として含有する後眼部疾患の治療又は予防剤 |
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