KR20070067078A - 스테로이드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

스테로이드 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070067078A
KR20070067078A KR1020077003346A KR20077003346A KR20070067078A KR 20070067078 A KR20070067078 A KR 20070067078A KR 1020077003346 A KR1020077003346 A KR 1020077003346A KR 20077003346 A KR20077003346 A KR 20077003346A KR 20070067078 A KR20070067078 A KR 20070067078A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
acid
formula
represented
cholesta
Prior art date
Application number
KR1020077003346A
Other languages
English (en)
Inventor
준 다케하라
나오야 후지와라
준야 가와이
교우코 엔도우
Original Assignee
미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 filed Critical 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20070067078A publication Critical patent/KR20070067078A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은 스테로이드 화합물의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 5 위치 및 24 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤류인 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하여, 이하의 4 개의 공정, 즉 (Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, (Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, (Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, (Ⅳ) 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.

Description

스테로이드 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF STEROIDS}
본 발명은 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 상세하게는 4 위치에 이중 결합을 갖는 스테로이드 화합물을 환원 포화화하여 5β 입체의 구축을 실시함으로써 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 5 위치 및 24 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤류인 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하여, 이하의 4 개의 공정, 즉
(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정
(Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정
(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정
(Ⅳ) 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정
을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로 하여 화학 합성법에 의해 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 경유하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체는 우르소데옥시콜산이나 케노데옥시콜산 등의 의약품의 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 본 발명은 콜레스타-5,7,24-트리엔-3-올을 원료로 하는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조법에 관한 것이다. 이 생성물은 각종 스테로이드 의약품의 합성 중간체로서 유용하다.
5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조법으로는, 담즙산 유래의 케노데옥시콜산이나 우르소데옥시콜산 등의 동일 골격·동일 탄소수의 원료로부터, 그들의 수산기를 산화하는 방법 (예를 들어, 일본 공개특허공보 소52-78864호, 일본 공개특허공보 소52-78863호, 스페인 특허 제489661호 명세서, 프랑스 특허 제2453182호 명세서, 일본 화학 잡지 1955, 76 권, 297 페이지, 및 J.Chem.Soc.,Perkin. 1, 1990, 1 권, 1 페이지를 참조) 이 보고되어 있고, 또한 이들 케노데옥시콜산이나 우르소데옥시콜산의 제조법으로는, (1) 주로 동물에 함유되는 담즙산을 원료로 하는 방법 (예를 들어, 일본 공개특허공보 소64-61496호, 일본 공개특허공보 평3-5399호, 일본 화학 잡지 1955, 76 권, 297 페이지, 및 J.Chem.Soc.,Perkin. 1, 1990, 1 권, 1 페이지를 참조), (2) 스티그마스테롤 등의 식물 기원의 스테로이드류로부터 유도하는 방법 (예를 들어, 중국 특허 제1217336 호 명세서, 및 Yunnan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 1998, 20 권, 399 페이지를 참조),
(3) 프로게스테론 등의 측쇄 탄소수가 짧은 원료로부터 유도하는 방법 (예를 들어, 중국 특허 제1308085호 명세서를 참조) 등이 보고되고 있다.
그러나, (1) 에 대해서는, 천연 기원의 원료에 유래하는 것으로 고가이며, 충분한 수량을 입수하는데 있어서도 난점이 있어, 저렴한 화학 합성법의 확립이 요구되고 있었다. 또, (2) 및 (3) 에 대해서는, (1) 과 마찬가지로 천연 기원의 원료에 유래하는 것으로 고가이며, 측쇄의 탄소수를 원하는 화합물로 맞추기 위한 공정이나, 7 위치 관능기 도입을 위한 다단계 산화 공정을 필요로 하는 등, 총 공정수가 매우 많아 경제적이지 못하다.
한편, 예를 들어 Org. Synth. Col. Vol.Ⅲ, 1955, 207 페이지에는, 5 위치에 이중 결합을 가지며, 3 위치에 수산기를 갖는 스테로이드 화합물을 오펜아우어 산화 (Oppenauer 0xidation) 하여, 3-옥소-4-엔스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다.
또, 5β 입체를 구축하는 수법으로는, 예를 들어 국제공개 WO02/088166호나, Steroids, 1983, 42 권, 6 호, 707 페이지에는, 4 위치 이중 결합을 환원 포화화하는 것이 유효한 것으로 나타나 있다.
또, 스테로이드 화합물의 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 수법으로서, 예를 들어 Helv. Chim. Acta, 1971, 54 권, 8 호, 2775 페이지에는, 3-옥소-4,6-디엔스테로이드 화합물을 에폭시화하여 3-옥소-4-엔-6,7-에폭시스테로이드 화합물로 하 는 방법이 나타나 있고, 또한, 예를 들어 Appl. Environ. Microbiol., 1986, 51 권, 946 페이지에는, 3-옥소-4-엔스테로이드 화합물을 미생물을 이용하여 3-옥소-4-엔-7-올스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다. 또한, 예를 들어 J. Chem. Res., Synop., 1986, 2 호, 48 페이지에는, 3-옥소스테로이드 화합물을 미생물을 이용하여 3-옥소-7-올스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다. 또, 예를 들어 Appl. Environ. Microbiol., 1982, 44 권, 6 페이지에는, 5β-3-히드록시스테로이드 화합물을 미생물을 이용하여 5β-3,7-디히드록시스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다.
또, 일반적인 유기 화학의 지견으로서, 이중 결합을 산화 개열하는 방법으로서, 예를 들어 이중 결합의 에폭시화나 글리콜화를 경유하여 개열하는 방법이나, 케톤을 경유하여 개열하는 방법, 나아가서는 오존에 의한 직접 개열 등이 알려져 있다.
또한, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로 하는 경우의 중간체가 되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온은 각종 스테로이드 의약품의 합성 중간체로서 유용한데, 종래의 입수 경로는 천연 기원의 원료에 유래하고, 또한 긴 반응 공정을 거쳐 제조되는 것으로 비용 및 수량면에서 그 응용에 제한이 있었다. 예를 들어, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1965, 21 권, 2 호, 149 페이지에는, 콜레스타-5,24-디엔-3-올 (데스모) 을 오펜아우어 산화하여 3-옥소-4,24-디엔으로 하고, 또한 에놀에테르화하여 3-에톡시-3,5,24-트리엔으로 하고, 또한 이산화 망간에 의해 산화하여 제조하는 방법이 기재되어 있다.
또, 한편, 일본 공개특허공보 2004-141125호에는, 예를 들어 티모스테롤을 경유하여 에르고스테롤을 생산하는 진균류를 대사 공학적으로 개변하여 제작한 변이주를 배양하고 배양물로부터 채취함으로써, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 5 위치 및 24 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤류, 더욱 상세하게는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하여 이하의 4 개의 공정, 즉
(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정
(Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정
(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정
(Ⅳ) 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정
을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
더욱 상세하게는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로서 이용하고, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 경유하는, 3 위치 및 7 위치에 산소 관능기를 가지며, 24 위치가 카르복실산 또는 에스테르인 화합물의 하나인 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 합성법을 제공하는 것에 있다.
동일 골격·동일 탄소수의 원료 이외의 원료로부터, 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 효율적으로 제조하기 위해서는, 보다 적은 공정으로 동일한 측쇄 탄소수를 구축할 수 있는 스테로이드 원료를 이용하는 것이 바람직하다. 따라서, 24 위치에 이중 결합을 갖는 스테로이드류이면, 산화 개열에 의해 24 위치 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 유도할 수 있다.
또, 5 위치에 이중 결합을 갖는 3-스테롤류이면, 3 위치 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 경유하여 환원 포화화함으로써 5β 입체 구축이 가능하다.
또한, 7 위치로의 산소 관능기 도입은 3-옥소-4,6-디엔스테로이드류이면 6 위치 이중 결합을 에폭시화하면 되고, 3-옥소-4-엔스테로이드류나 3-옥소스테로이드류, 또한 3-히드록시스테로이드류이면, 미생물을 이용하여 7 위치 수산화가 가능하다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, 예를 들어 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로 하는 경우, 먼저 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올의 3 위치 케톤체로의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하고, 다음으로 7 위치 이중 결합을 6 위치 이중 결합으로 이성화시켜 3-케토-4,6,24-트리엔 화합물로 할 수 있는 것을 찾아냈다.
또한, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 6 위치 및 24 위치의 이중 결합을 에폭시화하고, 이어서 수소화에 의한 4 위치 이중 결합의 포화화와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원적 절단 및 5β 입체의 구축을 실시하고, 또한 24, 25 위치 에폭시의 24,25-디올로의 가수 분해를 실시하고, 또한 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화와 24-카르복실산으로의 산화 개열을 실시하고, 경우에 따라 24-카르복실산을 추가로 에스테르화함으로써, 우르소데옥시콜산이나 케노데옥시콜산 등의 각종 스테로이드류의 합성 중간체로서 유용한 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있는 것을 찾아냈다.
또, 상기 반응에 있어서의 6 위치 및 24 위치의 이중 결합의 에폭시화 후, 반응 순서를 변경하여, 먼저 24 위치의 에폭시만을 가수 분해하여 디올로 하고, 그 후 6 위치 에폭시의 수소화 및 4 위치 이중 결합의 포화화를 실시해도 마찬가지로 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있는 것을 찾아냈다.
또한, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 24 위치만을 에폭시화하고, 가수 분해하여 디올로 하고, 6 위치의 이중 결합을 에폭시화하고, 6 위치 에폭시의 수소화 및 4 위치 이중 결합의 포화화와, 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화와 24-카르복실산으로의 산화 개열을 실시하고, 경우에 따라 24-카르복실산을 추가로 에스테르화함으로써, 마찬가지로 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있는 것을 찾아냈다.
또, 상기 반응에 있어서의 6 위치 에폭시의 수소화 및 4 위치 이중 결합의 포화화 후, 7 위치 수산기의 산화를 실시하고, 24 위치 에폭시를 가수 분해하고, 24-카르복실산으로의 산화 개열을 실시하고, 경우에 따라 24-카르복실산을 추가로 에스테르화함으로써, 마찬가지로 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있는 것을 찾아냈다.
따라서, 이상의 발견에 의해, 5 위치 및 24 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤류인, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하여 이하의 4 개의 공정, 즉
(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정
(Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정
(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정
(Ⅳ) 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정
을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조할 수 있는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하에 상기 (Ⅰ)∼(Ⅳ) 의 개략도를 나타낸다.
Figure 112007012731993-PCT00001
(식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다)
이하에 상기 (Ⅱ) 의 개략도를 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00002
(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은 (1) C17 위치에서 식 중에 나타나는 측쇄와 결합되어 있고,
(2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고,
(3) C1 위치∼C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치의 탄소-탄소간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다)
즉 본 발명에 의하면, 이하의 (1)∼(49) 에 기재된 발명이 제공된다.
(1) 당질로부터 발효법으로 생성된 탄소수 22 이상 (바람직하게는 24 이상) 의 스테로이드 화합물을 원료로 하여, 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00003
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
(2) 하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6) 또는 (A7) 또는 (A8)
Figure 112007012731993-PCT00004
Figure 112007012731993-PCT00005
(식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, B1 및 B2 및 B3 은 각각 독립적으로, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내고, n 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다) 로 표시되는 스테로이드 화합물에 있어서, 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00006
Figure 112007012731993-PCT00007
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
(3) 하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6) 또는 (A7) 또는 (A8)
Figure 112007012731993-PCT00008
Figure 112007012731993-PCT00009
(식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, B1 및 B2 및 B3 은 각각 독립적으로, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내고, n 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다) 가 하기 일반식 (1)
Figure 112007012731993-PCT00010
(식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물로부터 유도된 것임을 특징으로 하는 (2) 에 기재된 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00011
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
(4) 하기 일반식 (1)
Figure 112007012731993-PCT00012
(식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물을 원료로 하여,
(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, 및
(Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, 및
(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및
(Ⅳ) 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정으로 이루어지는,
하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00013
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
(5) 하기 일반식 (1)
Figure 112007012731993-PCT00014
(식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물이, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올인 (4) 에 기재된 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00015
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (20a), 케노데옥시콜산 (20b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (20c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (20d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
(6) 하기 일반식 (1)
Figure 112007012731993-PCT00016
(식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물이, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올인 (4) 에 기재된 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00017
Figure 112007012731993-PCT00018
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
(7) 하기 식 (2)
Figure 112007012731993-PCT00019
로 표시되는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화하여 하기 식 (3)
Figure 112007012731993-PCT00020
로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로 하고, 이어서 이성화하는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (4)
Figure 112007012731993-PCT00021
로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
(8) 산화 반응을, 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 (7) 에 기재된 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
(9) 산화 반응을, 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 (8) 에 기재된 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
(10) 케톤 화합물이, 일반식 R2(C=O)R3 (식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 탄소수 1∼10 의 사슬형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, R2 와 R3 이 서로 결합하여 탄소수 3∼8 의 고리형 구조를 형성해도 된다) 로 표시되는 것을 특징으로 하는 (8) 에 기재된 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
(11) 이성화 반응을, 염기성 화합물의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 (7) 에 기재된 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
(12) 염기성 화합물이, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 (11) 에 기재된 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
(13) 이성화 반응을, 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 (11) 에 기재된 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
(14) 하기 식 (3)
Figure 112007012731993-PCT00022
로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온.
(15) 하기 일반식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e)
Figure 112007012731993-PCT00023
Figure 112007012731993-PCT00024
(식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 3-히드록시-5,7-디엔스테로이드 화합물을, 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e)
Figure 112007012731993-PCT00025
(식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물에 산화하는 방법으로서, 산소 차단하에 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,7-디엔스테로이드 화합물의 제조 방법.
(16) 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d) 또는 (3e)
Figure 112007012731993-PCT00026
(식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 3-옥소-4,7-디엔스테로이드 화합물을, 염기를 촉매로 하여 각각 하기 식 (4a), (4b), (4c), (4d) 또는 (4e)
Figure 112007012731993-PCT00027
Figure 112007012731993-PCT00028
(식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물로 이성화하는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,6-디엔스테로이드 화합물의 제조 방법.
(17) 하기 식 (4)
Figure 112007012731993-PCT00029
로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (5)
Figure 112007012731993-PCT00030
로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화하여 하기 식 (6)
Figure 112007012731993-PCT00031
로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 추가로 가수 분해하여 하기 식 (7)
Figure 112007012731993-PCT00032
로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
Figure 112007012731993-PCT00033
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(18) 하기 식 (4)
Figure 112007012731993-PCT00034
로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (5)
Figure 112007012731993-PCT00035
로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 가수 분해하여 하기 식 (9)
Figure 112007012731993-PCT00036
로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로 하고, 추가로 수소화하여 하기 식 (7)
Figure 112007012731993-PCT00037
로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
Figure 112007012731993-PCT00038
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(19) 하기 식 (4)
Figure 112007012731993-PCT00039
로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (10)
Figure 112007012731993-PCT00040
로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로 하고, 이어서 가수 분해하여 하기 식 (11)
Figure 112007012731993-PCT00041
로 표시되는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로 하고, 이어서 에폭시화하여 하기 식 (9)
Figure 112007012731993-PCT00042
로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로 하고, 추가로 수소화하여 하기 식 (7)
Figure 112007012731993-PCT00043
로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
Figure 112007012731993-PCT00044
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(20) 하기 식 (4)
Figure 112007012731993-PCT00045
로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (5)
Figure 112007012731993-PCT00046
로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화하여 하기 식 (6)
Figure 112007012731993-PCT00047
로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 추가로 산화하여 하기 식 (12)
Figure 112007012731993-PCT00048
로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온으로 하고, 이어서 가수 분해하여 하기 식 (13)
Figure 112007012731993-PCT00049
로 표시되는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
Figure 112007012731993-PCT00050
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(21) 에폭시화제로서 유기 과산화물을 이용하는 것을 특징으로 하는 (17) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(22) 유기 과산화물로서, 일반식 A4CO3H (식 중, A4 는 수소 원자, 탄소수 1∼20 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 표시되는 과카르복실산, 또는 일반식 A5(C=NH)OOH (식 중, A5 는 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 표시되는 과이미노카르복실산, 또는 하기 일반식 (14)
Figure 112007012731993-PCT00051
(식 중, A6 및 A7 은 각각 독립적으로 탄소수 1∼20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, 또는 A6 과 A7 이 결합되어 탄소수 3∼8 의 고리형 구조를 형성하고 있어도 된다) 로 표시되는 디옥시란 유도체를 이용하는 것을 특징으로 하는 (21) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(23) 유기화 산화물로서 과벤조산 또는 2-메틸 과벤조산을 이용하는 것을 특징으로 하는 (21) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(24) 에폭시화 반응에 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 (23) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(25) 에폭시화 반응시의 과산 농도 및 카르복실산 농도를, 0.3M 이하로 유지하는 것을 특징으로 하는 (23) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(26) 하기 식 (4)
Figure 112007012731993-PCT00052
로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 할로에스테르화하여 하기 식 (15)
Figure 112007012731993-PCT00053
(식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 수소 원자 또는 탄소수 1∼10 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 7,24-할로-콜레스타-3-온-6,25-디올디에스테르로 하고, 이어서 에스테르의 알칼리 가수 분해 및 폐환을 실시하여 하기 식 (5)
Figure 112007012731993-PCT00054
로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하는 것을 특징으로 하는 (17) 또는 (18) 또는 (20) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(27) 할로에스테르화제로서, 유기 카르복실산과 일반식 Z-X (식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Z 는 숙신산 이미드, 프탈이미드, 아세트아미드, 히단토인, t-부톡시기를 나타낸다) 로 표시되는 할로 양이온 발생제를 이용하는 것을 특징으로 하는 (26) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(28) 수소화 반응을 귀금속 촉매의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 (17) 내지 (20) 및 (26) 중 어느 하나에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(29) 귀금속 촉매로서, 분말상 팔라듐 또는 팔라듐 함량이 0.5∼50 중량% 인 활성탄 담지 팔라듐, 산화 알루미늄 담지 팔라듐, 탄산바륨 담지 팔라듐, 황산바륨 담지 팔라듐 또는 탄산칼슘 담지 팔라듐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 금속 팔라듐을 이용하는 것을 특징으로 하는 (28) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(30) 귀금속 촉매 존재하의 수소화 반응에, 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 (28) 또는 (29) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(31) 염기로서 아민류를 이용하는 것을 특징으로 하는 (30) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(32) 에폭시의 가수 분해 반응을, 실리카겔 또는 프로톤산의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 (17) 내지 (20) 및 (26) 중 어느 하나에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(33) 프로톤산으로서 염산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 아인산, 하이포 아인산, 유기 카르복실산류 또는 유기 술폰산류를 이용하는 것을 특징으로 하는 (32) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(34) 산화 반응의 산화제로서, 할로겐산류 또는 그 염, 또는 분자상 할로겐, 또는 과망간산류, 중크롬산류, 크롬산류를 이용하는 것을 특징으로 하는 (17) 내지 (20) 및 (26) 중 어느 하나에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(35) 하기 식 (4)
Figure 112007012731993-PCT00055
로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로서 하기 식 (3)
Figure 112007012731993-PCT00056
로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온을 이성화하여 얻어진 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는 (17) 내지 (20) 및 (26) 중 어느 하나에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(36) 하기 식 (3)
Figure 112007012731993-PCT00057
로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로서 하기 식 (2)
Figure 112007012731993-PCT00058
로 표시되는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화하여 얻어진 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는 (35) 에 기재된 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
(37) 하기 일반식 (16)
Figure 112007012731993-PCT00059
(식 중, R8 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (17)
Figure 112007012731993-PCT00060
(식 중, R8 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 비시날디올 화합물의 제조 방법.
(38) 하기 식 (18)
Figure 112007012731993-PCT00061
(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은 (1) C17 위치에서 식 중에 나타나는 측쇄와 결합되어 있고,
(2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치∼C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치의 탄소-탄소간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R9 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타낸다) 로 표시되는 스테로이드계 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (19)
Figure 112007012731993-PCT00062
(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은 (1) C17 위치에서 식 중에 나타나는 측쇄와 결합되어 있고,
(2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고,
(3) C1 위치∼C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치의 탄소-탄소간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R9 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타낸다) 로 표시되는 비시날디올 화합물의 제조 방법.
(39) 하기 식 (5)
Figure 112007012731993-PCT00063
로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온.
(40) 하기 식 (10)
Figure 112007012731993-PCT00064
로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온.
(41) 하기 식 (11)
Figure 112007012731993-PCT00065
로 표시되는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올.
(42) 하기 식 (6)
Figure 112007012731993-PCT00066
로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올.
(43) 하기 식 (7)
Figure 112007012731993-PCT00067
로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올.
(44) 하기 식 (9)
Figure 112007012731993-PCT00068
로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올.
(45) 하기 식 (12)
Figure 112007012731993-PCT00069
로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온.
(46) 하기 식 (13)
Figure 112007012731993-PCT00070
로 표시되는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올.
(47) 하기 식 (15a)
Figure 112007012731993-PCT00071
로 표시되는 7,24-디클로로-콜레스타-3-온-6,25-디올디포르밀에스테르.
(48) 하기 식 (20)
Figure 112007012731993-PCT00072
로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-7-올.
(49) (17) 내지 (20) 및 (26) 및 (35) 및 (36) 중 어느 하나에 기재된 방법으로 제조한 하기 일반식 (8)
Figure 112007012731993-PCT00073
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 환원하고, 경우에 따라 재산화하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00074
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (20d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명의 실시 형태를 더욱 상세하게 설명한다.
이하에, 본 발명의 각 반응 공정을 포함하는 전체 스킴을 나타낸다.
Figure 112007012731993-PCT00075
이하, 이 스킴에 나타난 화합물 번호 (2)∼(15) 를 참조하면서 설명한다.
본 발명의 제조법의 원료가 되는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올은 그 자체 공지된 물질이다. 예를 들어, 티모스테롤을 경유하여 에르고스테롤을 생산하는 진균류를 대사 공학적으로 개변하여 제작한 변이주를 배양하고 배양물로부터 채취함으로써 제조할 수 있다. 이 제조 방법의 상세한 것에 대해서는, 예를 들어 일본 공개특허공보 평5-192184호, 일본 공개특허공보 2004-141125호에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
<공정 1> 하기 식 (2) 로 표시되는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올로부터 하기 식 (3) 으로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00076
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 1 은 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올 (이하, 「화합물 2」 라고 약칭하는 경우가 있다) 의 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 동시에 실시하는 것이다. 이것은 에르고스테롤로부터 에르고스테론으로의 변환 방법으로서 알려져 있으며, 「오펜아우어 산화」 라고 불린다.
이 산화 반응은 촉매로서 금속 알콕사이드를 이용하고, 수소 수용체로서 케톤 화합물을 이용하여 실시된다. 금속 알콕사이드로는, 예를 들어 알루미늄이소프로폭시드, 알루미늄-t-부톡시드, 마그네슘에톡시드, 마그네슘프로폭시드, 티타늄프로폭시드 등이 사용된다. 케톤 화합물로는, 바람직하게는 일반식 R2(C=O)R3 (식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 탄소수 1∼10 의 사슬형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, R2 와 R3 이 서로 결합하여 탄소수 3∼8 의 고리형 구조를 형성해도 된다) 으로 표시되는 화합물이 이용되고, 구체적으로는 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 사슬형 케톤이나, 시클로헥사논, 시클로펜타논 등의 고리형 케톤이 사용된다. 특히 바람직하게는 촉매로서 알루미늄이소프로폭시드를, 케톤 화합물로서 시클로헥사논 또는 메틸이소부틸케톤이 사용된다. 촉매의 사용량은 「화합물 1」 1 몰에 대해서 통상 0.1∼20 몰, 바람직하게는 0.2∼0.5 몰 정도 사용된다. 무촉매에서는 거의 반응은 진행되지 않고, 한편 촉매가 너무 많으면 부반응의 병발이 현저하므로 상기 범위에서 선택된다. 수소 수용체는 「화합물 1」 1 몰에 대해 통상 1∼50 몰, 바람직하게는 2∼10 몰 정도 사용된다.
본 반응은 무용매에서도 실시 가능하지만 용매를 이용해도 된다. 이러한 용매로는, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 디메틸술폭시드나 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매를 이용할 수 있다. 바람직한 용매로는 비프로톤성 용매가 이용되고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이나 헵탄이 사용된다. 반응 온도로는 통상 90∼130℃, 바람직하게는 100∼120℃ 가 선택되고, 반응 시간은 1∼3 시간 정도이다. 반응 종료 후에는 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 촉매를 실활시킨다. 석출되는 침전물을 여과하고, 여과액을 농축함으로써 목적물로서 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 2) 을 얻을 수 있다. 화합물 2 는 추가로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 (晶析) 등의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
또 본 반응은 생성물의 안정성의 관점에서, 산소 차단하에 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들어 용매나 케톤 화합물을 미리 탈산소 처리하고, 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 실시한다. 구체적으로는 용매 및 케톤 화합물을 감압 탈기하여 질소 치환하는 방법이나, 질소 하에서 가열 환류함으로써 질소 치환하는 방법을 이용하고, 추가로 반응을 질소 분위기 하에서 실시한다.
본 발명의 이성화 반응은 화합물 2 의 동류 화합물인 하기 일반식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e)
Figure 112007012731993-PCT00077
(식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 3-히드록시-5,7-디엔스테로이드 화합물에도 마찬가지로 적용할 수 있다.
즉, 이들 3-히드록시-5,7-디엔스테로이드 화합물을, 산소 차단하에 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 반응시키고, 각각 하기 식 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e)
Figure 112007012731993-PCT00078
Figure 112007012731993-PCT00079
(식 중, R4, R6∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물에 고수율로 산화할 수 있다.
상기 화합물 (2a) 의 구체예로는, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올이나 에르고스테롤을 들 수 있다.
<공정 2> 하기 식 (3) 으로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (4) 로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00080
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 2 는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (이하, 「화합물 3」 이라고 약칭하는 경우가 있다) 의 7 위치 이중 결합을 6 위치로 이성화하는 반응을 실시하는 것이다.
이성화 반응은 염기성 화합물을 촉매로 하여 실시된다. 이러한 염기성 화합물로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 아세트산염, 알칼리 토금속 아세트산염, 알칼리 금속 알콕사이드 또는 알칼리 토금속 알콕사이드가 이용되고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이 이용되고, 더욱 바람직하게는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨이 사용된다. 염기성 화합물의 사용량은 「화합물 2」 1 몰에 대해서 통상 1∼20 몰, 바람직하게는 2∼10 몰 정도이다.
반응 용매는 특별히 한정되지 않지만, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭시드나 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매를 이용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올이 사용된다. 반응은 통상 40∼80℃, 바람직하게는 50∼70℃ 에서 5∼10 시간 정도 실시된다. 소정 시간 종료 후, 산을 첨가하여 촉매로서 이용한 염기를 중화하여 반응을 정지시킨다. 이용하는 산은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 염산, 황산 등의 광산이나, 포름산, 아세트산 등의 유기 카르복실산, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산을 이용할 수 있다. 중화 후에는, 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적 생성물의 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (이하, 「화합물 3」 이라고 약칭하는 경우가 있다) 을 얻을 수 있다. 경우에 따라서는, 중화 처리 후의 반응액에 물을 첨가하여 화합물 3 을 정석하거나, 또는 유기 용매를 첨가하여 추출하고, 그 유기 용매상을 수세, 건조, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 그 외의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
또 본 반응은 기질의 안정성의 관점에서, 산소 차단하에 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들어 용매를 미리 탈산소 처리하고, 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 실시한다. 구체적으로는 용매를 감압 탈기하여 질소 치환하는 방법이나, 질소 하에서 가열 환류함으로써 질소 치환하는 방법을 이용하고, 추가로 반응을 질소 분위기 하에서 실시한다.
본 발명의 이성화 반응은 화합물 3 의 동류 화합물인 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d) 또는 (3e)
Figure 112007012731993-PCT00081
(식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 3-옥소-4,7-디엔스테로이드 화합물에도 마찬가지로 적용할 수 있다.
즉, 이들 3-옥소-4,7-디엔스테로이드 화합물을, 염기를 촉매로 하여 각각 하기 식 (4a), (4b), (4c), (4d) 또는 (4e)
Figure 112007012731993-PCT00082
Figure 112007012731993-PCT00083
(식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 3-옥소-4,6-디엔스테로이드 화합물로 이성화할 수 있다.
상기 보호된 수산기로는, 에테르계 보호기로 보호된 수산기 등을 들 수 있다.
<공정 3A> 하기 식 (4) 로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (5) 로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00084
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 3 은 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (이하, 「화합물 4」 라고 약칭하는 경우가 있다) 의 6 위치 및 24 위치의 이중 결합을 에폭시화하는 반응을 실시하는 것이다. 에폭시화제로는 통상 유기 과산화물이 사용된다.
유기 과산화물로서, 일반식 A4CO3H (식 중, A4 는 수소 원자, 탄소수 1∼20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 표시되는 과카르복실산, 또는 일반식 A5(C=NH)OOH (식 중, A5 는 수소 원자, 할로겐 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 표시되는 과이미노카르복실산, 또는 하기 일반식 (14)
Figure 112007012731993-PCT00085
(식 중, A6 및 A7 은 각각 독립적으로 탄소수 1∼20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, 또는 A6 과 A7 이 결합되어 탄소수 3∼8 의 고리형 구조를 형성하고 있어도 된다) 로 표시되는 디옥시란 유도체가 사용된다. 구체적으로는, 과카르복실산으로는, 과포름산, 과아세트산, 과프로피온산, 과벤조산, 2-메틸 과벤조산, 모노 과프탈산 등이, 과이미노카르복실산으로는, CH3C(=NH)OOH (Peroxyacetimidic acid) 등이, 또, 디옥시란 유도체로는 디메틸디옥시란 (아세톤퍼옥시드), 메틸에틸디옥시란 (메틸에틸케톤퍼옥시드) 등을 들 수 있다.
반응 선택률 면에서, 특히 과벤조산, 2-메틸 과벤조산을 이용하는 것이 바람직하다.
유기 과산화물의 사용량 「화합물 4」 1 몰에 대해서 통상 2∼10 몰 당량, 바람직하게는 2∼3 몰 당량이다. 에폭시화의 온도는 통상 0∼100℃, 바람직하게는 40∼90℃ 의 범위에서 선택된다.
반응 용매는 특별히 한정되지 않지만, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산 에틸이나 아세트산 부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭시드나 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 그리고 물을 이용할 수 있다. 바람직하게는 에스테르류이다. 또, 과카르복실산을 산화제로 하는 경우, 특히 물을 첨가하는 것이나, 반응액 중의 과산 농도 및 카르복실산 농도를 낮게 유지함으로써, 반응 선택성이 현저하게 향상된다.
얻어지는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
<공정 3B> 하기 식 (4) 로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (10) 으로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00086
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 3B 는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 의 24 위치의 이중 결합을 에폭시화하는 반응을 실시하는 것이다.
공정 3A 에 있어서의 에폭시화 반응은 24 위치의 이중 결합이 우선하고, 그 후 6 위치의 이중 결합이 에폭시화된다. 따라서 에폭시화제의 사용량이 적으면, 또 반응 온도가 낮으면, 식 (10) 으로 나타나는 24 위치의 이중 결합만 에폭시화된 모노에폭시 화합물이 된다. 따라서 예를 들어, 에폭시화제의 사용량을 「화합물 4」 1 몰에 대해서 1 몰로 하고, 실온 부근에서 1∼3 시간 반응시키면 된다. 그 외의 반응 조건은 공정 3A 와 동일하다.
<공정 3C> 하기 식 (11) 로 표시되는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로부터 하기 식 (9) 로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00087
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 3C 는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 의 6 위치의 이중 결합을 에폭시화하는 반응을 실시하는 것이다.
3-케토-4,6-디엔-스테로이드 화합물의 6 위치의 이중 결합을 에폭시화하는 반응이라는 점에 있어서, 상기한 공정 3A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 3A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일한데, 에폭시화제의 사용량은 「화합물 11」 1 몰에 대해서 1∼2 몰 당량으로 하는 것이 바람직하다.
<공정 7> 하기 식 (4) 로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (5) 로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00088
(식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 수소 원자 또는 탄소수 1∼10 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다)
상기 식으로 나타낸 바와 같이, 상기 디에폭시체 (5) 를 얻는 다른 방법으로서, 할로에스테르를 경유하고, 에스테르의 가수 분해와 에폭시기로의 폐환을 조합하는 방법도 가능하다.
할로에스테르화에는, 유기 카르복실산과 일반식 Z-X (식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Z 는 숙신산 이미드, 프탈이미드, 아세트아미드, 히단토인, t-부톡시기를 나타낸다) 로 표시되는 할로 양이온 발생제를 이용하고, 바람직하게는 유기 카르복실산으로서 포름산, 할로 양이온 발생제로서 t-부틸하이포클로라이드를 이용한다.
유기 카르복실산의 사용량은 「화합물 4」 1 몰에 대해서 통상 2∼50 몰, 바람직하게는 2∼10 몰이다. 할로 양이온 발생제의 사용량은 「화합물 4」 1 몰에 대해서 통상 2∼10 몰, 바람직하게는 2∼5 몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 50℃ 의 범위에서 실시하고, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 범위에서 실시한다. 반응 용매로는, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산 에틸이나 아세트산 부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤 등의 케톤류, 아세트산이나 포름산 등의 유기 카르복실산류를 이용할 수 있다.
또, 얻어지는 할로에스테르의 에스테르의 가수 분해와 에폭시기로의 폐환에는 염기를 이용한다. 염기로는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드가 이용되고, 그 사용량은 「화합물 15」 1 몰에 대해서 통상 2∼50 몰, 바람직하게는 4∼10 몰이다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 50℃ 의 범위에서 실시하고, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 범위에서 실시한다. 반응 용매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류나 아세토니트릴 등의 니트릴류, 물이 사용된다.
<공정 4A> 하기 식 (5) 로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로부터 하기 식 (6) 으로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00089
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 4A 는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 4 위치의 이중 결합의 수소화 (환원) 와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원 해열 (解裂) 을 실시하는 것이다. 수소화는 팔라듐, 백금, 루테늄 등의 귀금속 촉매 존재하에 수소를 이용하여 실시한다. 예를 들어, 팔라듐 촉매로는, 분말상 팔라듐 또는 팔라듐 함량이 0.5∼50 중량% 인 활성탄 담지 팔라듐, 산화 알루미늄 담지 팔라듐, 탄산바륨 담지 팔라듐, 황산바륨 담지 팔라듐 또는 탄산칼슘 담지 팔라듐 등을 이용할 수 있다. 귀금속 촉매는 「화합물 5」 1 몰에 대해서 통상 0.005∼0.5 몰 정도 사용된다. 수소압에 특별히 제한은 없지만, 통상은 1㎫ 이하의 압력에서 반응을 실시한다. 용매는 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 지방족 및 방향족 탄화수소류 등을 이용할 수 있지만, 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 반응에는 염기를 공존시키는 것이 선택성의 관점에서 바람직하고, 염기로는 피리딘이나 트리에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필아민 등의 아민류가 바람직하다. 염기의 사용량은 「화합물 5」 1 몰에 대해서 통상 0.1∼100 몰 정도 사용된다. 반응 온도는 통상 0∼50℃ 의 범위에서 실시되는데, 바람직하게는 0∼20℃ 의 범위이다.
얻어지는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 은 촉매 여과 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
<공정 5A> 하기 식 (6) 으로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로부터 하기 식 (7) 로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00090
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 5A 는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 24, 25 위치 에폭시기의 24,25-비지날디올로의 가수 분해를 실시하는 것이다.
가수 분해 반응은 촉매 존재하에 물을 반응시켜 실시한다. 이러한 촉매로는, 프로톤산 또는 실리카겔을 이용할 수 있다. 프로톤산으로는, 염산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 아인산, 하이포 아인산, 유기 카르복실산류, 유기 술폰산류 등을 들 수 있다. 반응 온도로는 통상 10∼60℃, 특히 실온하 1∼4 시간 정도 교반하고, 필요하면 알칼리 중화하여 목적물을 분리할 수 있다.
반응 용매는 특별히 한정되지 않고, 에스테르류, 에테르류, 니트릴류 등을 사용할 수 있고, 예를 들어 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등이 바람직하게 사용된다. 촉매의 사용량은 프로톤산의 경우에는 「화합물 6」 1 몰 당 0.01∼2 몰 정도이다. 겔상의 실리카에 화합물 5 의 유기 용매 용액을 용출하여 화합물 5 를 흡착시키고, 그 후 다시 유기 용매를 용출함으로써 화합물 5 의 24, 25 위치 에폭시기가 가수 분해된 화합물 7 을 취득할 수도 있다.
얻어지는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 7) 은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
<공정 5B> 하기 식 (5) 로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로부터 하기 식 (9) 로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00091
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 5B 는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 24, 25 위치 에폭시기의 24,25-비지날디올로의 가수 분해를 실시하는 것이다.
스테로이드 화합물의 측쇄 에폭시의 가수 분해 반응이라는 점에 있어서, 상기한 공정 5A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 5A 의 경우와 동일한 촉매 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.
<공정 5C> 하기 식 (10) 으로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로부터 하기 식 (11) 로 표시되는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00092
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 5C 는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 의 24, 25 위치 에폭시기의 24,25-비지날디올로의 가수 분해를 실시하는 것이다.
스테로이드 화합물의 측쇄 에폭시의 가수 분해 반응이라는 점에 있어서, 상기한 공정 5A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 5A 의 경우와 동일한 촉매 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.
<공정 5D> 하기 식 (12) 로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온으로부터 하기 식 (13) 으로 표시되는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00093
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 5D 는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온 (화합물 12) 의 24, 25 위치 에폭시기의 24,25-비지날디올로의 가수 분해를 실시하는 것이다.
스테로이드 화합물의 측쇄 에폭시의 가수 분해 반응이라는 점에 있어서, 상기한 공정 5A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 5A 의 경우와 동일한 촉매 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.
<공정 4B> 하기 식 (9) 로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로부터 하기 식 (7) 로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00094
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 4B 는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 (화합물 9) 의 4 위치의 이중 결합의 수소화 (환원) 와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원 해열을 실시하는 것이다.
스테로이드 B 고리의 6, 7 위치 에폭시기의 수소화 반응이라는 점에 있어서, 상기한 공정 4A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 4A 의 경우와 동일한 귀금속 촉매, 염기 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.
<공정 6A> 하기 식 (7) 로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로부터 일반식 (8) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00095
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 6A 는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올의 24,25-디올부의 산화 개열과 7 위치 수산기의 산화를 실시하고, 추가로 필요하면 에스테르화 반응을 실시하는 것이다.
산화제로는, 할로겐산류 또는 그 염, 또는 분자상 할로겐, 또는 과망간산류, 중크롬산류, 크롬산류를 이용할 수 있다. 할로겐산류로는, 염소, 브롬, 요오드의 하이포 아할로겐산, 아할로겐산, 할로겐산 또는 과할로겐산이 사용된다. 이들의 염으로는, 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염이 사용된다. 바람직하게는 하이포 아할로겐산 또는 그 염, 더욱 바람직하게는 하이포 아염소산 칼슘이나 하이포 아염소산 나트륨이 사용된다. 또한, 산화제로서 염소 가스, 브롬 가스 등 분자상 할로겐을 사용할 수 있다. 경우에 따라서는, 할로겐산류 또는 그 염과 분자상 할로겐을 함께 이용할 수 있다. 과망간산류로는, 과망간산 칼륨이 이용되고, 중크롬산류로는, 중크롬산이나 그 피리딘염이 이용되고, 크롬산류로는, 크롬산이나 그 피리딘염이 사용된다.
이 산화 반응은 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 에테르류, 할로겐화 지방족 탄화수소류, 할로겐화 방향족 탄화수소류 등의 용매의 존재하에, 「화합물 7」 1 몰 당, 3∼20 몰 당량, 바람직하게는 3∼6 몰 당량의 산화제를 사용하여, 0∼100℃, 바람직하게는 0℃∼30℃ 에서 실시할 수 있다.
본 산화 방법으로 얻어지는 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8 에 있어서, R 이 수소 원자인 것) 은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
또, 이어서 공지된 방법에 의해 24 위치 카르복실산의 에스테르화를 실시하고, 동 카르복실산의 에스테르 유도체 (화합물 8 에 있어서, R 이 탄소수 1∼6 의 알킬기인 것) 에 유도되고, 상기 마찬가지로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다. 에스테르화에 사용되는 알코올로는, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, t-부탄올, 시클로헥산올 등 직쇄상, 분기상 또는 고리형의 알코올을 들 수 있다. 그 중에서도 메탄올이 바람직하다. 반응 조건으로는, 알코올 중에서, 황산, 파라톨루엔술폰산 등 산촉매의 존재하에 가열함으로써 용이하게 실시할 수 있다. 또, 알코올 이외의 유기 용매 중에서, 황산 디알킬과 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 에 의해 에스테르화할 수도 있다.
<공정 6B> 하기 식 (6) 으로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로부터 하기 식 (12) 로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00096
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 6B 는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화를 실시하는 것이다.
스테로이드 화합물의 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화 반응이라는 점에 있어서, 상기한 공정 6A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 6A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일한데, 필요 산화제량은 「화합물 6」 1 몰 당, 1∼5 몰 당량, 바람직하게는 1∼2 몰 당량이다.
<공정 6C> 하기 식 (13) 으로 표시되는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올로부터 일반식 (8) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 공정.
Figure 112007012731993-PCT00097
상기 반응식으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 공정 6C 는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올 (화합물 13) 의 24,25-디올부의 산화 개열을 실시하는 것이다.
스테로이드 화합물의 24,25-디올부의 산화 개열 반응이라는 점에 있어서, 상기한 공정 6A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 6A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일한데, 필요 산화제량은 「화합물 13」 1 몰 당, 3∼10 몰 당량, 바람직하게는 2∼3 몰 당량이다.
이상, 본 발명에 의한 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법에 대해 설명하였다.
또, 본 발명의 에폭시의 가수 분해 반응은, 공정 5A 로서 기술한 화합물 6 으로부터 화합물 7 로의 변환, 및 공정 5B 로서 기술한 화합물 5 로부터 화합물 9 로의 변환, 및 공정 5C 로서 기술한 화합물 10 으로부터 화합물 11 로의 변환, 및 공정 5D 로서 기술한 화합물 12 로부터 화합물 13 으로의 변환에 매우 유효한데, 또한 하기 일반식 (16)
Figure 112007012731993-PCT00098
(식 중, R8 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 에폭시 화합물, 그리고 하기 일반식 (18)
Figure 112007012731993-PCT00099
(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은 (1) C17 위치에서 식 중에 나타나는 측쇄와 결합되어 있고,
(2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치∼C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치의 탄소-탄소간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R9 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타낸다) 로 표시되는 스테로이드계 에폭시 화합물에도 마찬가지로 적용할 수 있다.
즉, 상기 에폭시 화합물을 하기 일반식 (17)
Figure 112007012731993-PCT00100
(식 중, R8 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 비시날디올 화합물에, 또 상기 스테로이드계 에폭시 화합물을 하기 일반식 (19)
Figure 112007012731993-PCT00101
(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은 (1) C17 위치에서 식 중에 나타나는 측쇄와 결합되어 있고,
(2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치∼C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치의 탄소-탄소간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R9 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타낸다) 로 표시되는 비시날디올 화합물로 각각 변환할 수 있다.
상기 일반식 (16) 으로 표시되는 에폭시 화합물로는, 예를 들어 시트네롤로부터 유도되는 에폭시 화합물, 일반식 (18) 로 표시되는 스테로이드계 에폭시 화합물로는, 예를 들어 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온, 24,25-에폭시콜레스타-4-엔-3-온 등을 들 수 있다. 본 발명 방법을 이들 에폭시 화합물에 적용하고, 마찬가지로 유리하게 비지날디올을 제조할 수 있다.
본 발명 방법으로 얻어진 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 8) 는 스테로이드 의약의 중간체이다. 화합물 8 은 이것을 공지된 방법으로 환원함으로써, 하기 일반식 (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
Figure 112007012731993-PCT00102
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체로 변환할 수 있다.
환원 방법으로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 용매로 하여, 니켈 (특히 레이니니켈), 코발트, 구리·크롬 등의 촉매의 존재하, 바람직하게는 수산화나트륨 등의 알칼리의 공존하, 수소와 반응하는 방법 (접촉 수소화법) 이나, 알코올 중에서 알칼리 금속과 반응시키는 방법 (금속 환원법) 등을 들 수 있다. 또, -45℃ 부근의 극저온에서, 테트라히드로푸란을 용매로 하여 특정한 유기 붕소 화합물을 이용하는 방법 (K-selectride 를 이용하는 히드리드 환원법) 등도 적용 가능하다.
예를 들어, 다음과 같은 반응 공정을 이용할 수 있다.
(1) 5β-3,7-디옥소콜란산 → (금속 환원 또는 접촉 수소화) → 우르소데옥시콜산
(2) 5β-3,7-디옥소콜란산 → (접촉 수소화) → 5β-3α-히드록시-7-케토콜산
(3) 5β-3α-히드록시-7-케토콜콜란산 → (금속 환원) → 우르소데옥시콜산
(4) 5β-3α-히드록시-7-케토콜콜란산 → (히드리드 환원) → 케노데옥시콜산
(5) 케노데옥시콜산 → (탄산은 산화) → 5β-7α-히드록시-3-케토콜란산
이들 방법에 대해서는, 일본 공개특허공보 소52-78863호, 일본 공개특허공보 소52-78864호, 일본 공개특허공보 소60-228500호, Tetrahedron (1984) 40 권, 5 호, 851 페이지 등의 기재를 참조할 수 있다.
또, 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 8) 로부터 우르소데옥시콜산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 21a) 로의 변환은, 일본 공개특허공보 소60-228500호 및 일본 공개특허공보 평5-32692호의 기재를 참작할 수 있다. 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 8) 로부터 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 21c) 로의 변환은 일본 공개특허공보 소52-78863호 및 일본 공개특허공보 소52-78864호의 기재를 참작할 수 있다. 또한, 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 21c) 로부터 우르소데옥시콜산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 21a) 로의 변환은 일본 공개특허공보 소52-78863호, 일본 공개특허공보 소52-78864호 및 일본 공개특허공보 평5-32692호의 기재를 참작할 수 있다.
다음으로, 상기 개략도 1 에 대해 실시 형태를 더욱 상세하게 설명한다.
5 위치 및 24 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤류인, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하여 이하의 4 개의 공정, 즉
(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정
(Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정
(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정
(Ⅳ) 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정
을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 데 있어서,
(Ⅰ) 에 대해서는 5 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤 및 5, 7 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤의 어느 것이나, 예를 들어 상기 공정 1 과 동일한 수법으로 실시할 수 있다.
또 (Ⅲ) 에 대해서는 6 위치에 이중 결합을 갖는 스테로이드 기질에 대해서는 예를 들어 상기 공정 3A, 3B, 3C 및 공정 7 과 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 또 6 위치에 이중 결합을 갖지 않는 스테로이드 기질에 대해서는, 예를 들어 Appl.Environ.Microbiol., 1986, 51 권, 946 페이지나 J.Chem.Res.,Synop., 1986, 2 호, 48 페이지, 또는 Appl.Environ.Microbiol., 1982, 44 권, 6 페이지에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
또 (Ⅳ) 에 대해서는, 예를 들어 상기 공정 4A, 4B 와 동일한 수법으로 실시할 수 있다.
또한, (Ⅱ) 에 대해서는, 상기 개략도 2 에 기초하여 이하에 상세하게 설명한다.
콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 데스모스테롤로 대표되는 스테롤의 경우에는, 예를 들어 24 위치 이중 결합의 에폭시화에 대해서는 상기 공정 3A, 3B 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 에폭시의 글리콜로의 가수 분해는 예를 들어 상기 공정 5A, 5B, 5C, 5D 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 글리콜의 산화 해열에 의한 24 위치 카르복실기로의 변환은 예를 들어 상기 공정 6A, 6C 와 동일한 수법으로 실시할 수 있다.
한편, 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올로 대표되는 스테롤의 경우에는, 예를 들어 24(28) 위치 이중 결합의 에폭시화에 대해서는 상기 공정 3A, 3B 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 에폭시의 글리콜로의 가수 분해는 예를 들어 상기 공정 5A, 5B, 5C, 5D 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 글리콜의 산화 해열에 의한 24 위치 케톤체로의 유도는 예를 들어 상기 공정 6A, 6C 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 24 위치 케톤체의 24 위치 카르복실체 또는 이소프로필에스테르체로의 유도는 유기 화학 일반적으로 과산을 이용한 바이어 빌리거 산화 수법을 적용할 수 있고, 예를 들어 상기 공정 3A, 3B 와 동일한 수법으로 실시할 수 있다.
또, 상기 어느 기질도, 24 위치 이중 결합에 대해서, 직접 오존 산화함으로써 산화 해열하여 24 위치 알데히드체나 24 위치 카르복실체에 유도하는 것도 가능하다.
또한, 당질로부터 발효법으로 생성되는 탄소수 22 이상의 스테로이드 화합물로는, 티모스테롤, 콜레스타-7,24-디엔-3β-올, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 데스모스테롤, 푸코스테롤, 에피스테롤, 에르고스타-5,7,24(28)-트리에놀, 에르고스타-5,7,22,24(28)-테트라에놀, 에르고스테롤 등을 들 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어 상기 공정 4A, 4B 와 동일한 수법에 의해, 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 포함하고, 필요에 따라 (Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, (Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, (Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정을 조합함으로써, 상기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d) (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 생성물의 구조는 1H-NMR (300 또는 400㎒, TMS/CDCl3) 로 확인하였다.
[실시예 1]
<콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 의 제조>
콜레스타-5,7,24-트리엔-3-올 (화합물 2) 4.38g (11.47mmol) 및 시클로헥사논 11.24g (114.66mmol) 을 톨루엔 44㎖ 에 용해하고, 실온에서 감압 탈기와 질소 치환을 수회 반복한 후, 실온하에 알루미늄이소프로폭시드 1.17g (5.74mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 112℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물 2.3㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 침전을 여과하고, 여과액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하고, 4.01g 의 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 을 얻었다. 단리 정제된 화합물 2 의 수율은 92% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00103
[실시예 2]
<콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 의 제조>
실시예 1 의 방법으로 얻어진 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 3.49g (9.18mmol) 을 메탄올 70㎖ 에 용해하고, 실온하에 감압 탈기 및 질소 치환을 수회 반복한 후, 85% 입상 수산화 칼륨 2.53g (38.40mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 64℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 2.37g 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 수세, 건조, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하고, 3.13g 의 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 을 얻었다. 단리 정제된 화합물 3 의 수율은 90% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00104
[실시예 3]
<에르고스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조>
에르고스타-4,7,24-트리엔-3-온 0.20g (0.50mmol) 을 메탄올 10㎖ 에 용해하고, 실온하에 감압 탈기 및 질소 치환을 수회 반복한 후, 85% 입상 수산화 칼륨 0.10g (1.52mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 65℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 0.18g 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 수세, 건조, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하고, 0.20g 의 에르고스타-4,6,24-트리엔-3-온을 얻었다. 수율 100% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00105
또한, 본 실시예의 반응식을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00106
[비교예 1]
<콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 의 제조>
콜레스타-5,7,24-트리엔-3-올 (화합물 2) 0.20g (0.5mmol) 및 시클로헥사논 0.26g (2.6mmol) 을 헵탄 2㎖ 에 용해하고, 실온하에 알루미늄이소프로폭시드 0.02g (0.1mmol) 을 첨가하고, 공기중에서 4 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 침전을 여과하고, 여과액을 농축한 것을 HPLC 로 검량한 결과, 화합물 3 의 수율은 85% 이었다.
[비교예 2]
<콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 의 제조>
실시예 1 의 방법으로 얻어진 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 0.3g (0.8mmol) 을 메탄올 5.3㎖ 에 용해하고, 85% 입상 수산화 칼륨 0.09g (1.4mmol) 을 첨가하고, 공기중에서 4 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 2.37g 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 수세, 건조, 농축한 것을 HPLC 로 검량한 결과, 화합물 4 의 수율 은 52% 이었다.
[실시예 4-1]
<공정 3A : 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 제조>
콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 0.10g (0.26mmol) 을 0.3M 과벤조산/아세트산 에틸 용액 3.5㎖ (1mmol) 에 용해하고, 45℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 10% 아황산 나트륨 수용액을 첨가하여 잔존 과산화물을 분해하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 탄산 수소 칼륨 수용액으로 세정, 건조, 농축하고, 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 0.138g 을 얻었다. 수율은 70% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00107
[실시예 4-2]
<공정 3A : 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 제조>
콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 1.00g (2.63mmol) 을 아세트산 n 부틸 11.7㎖ 에 용해하고, 물 4㎖ 를 첨가한 혼합액에, 78℃ 에서 1.04M 의 2-메틸 과벤조산/아세트산 n 부틸 용액 (이하 과산 용액이라고 약기한다) 2.53㎖ (2.63mmol) 를 적하하고, 78℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 수상을 분액 제거하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 세정, 수세를 실시하고, 물 4㎖ 를 첨가한 혼합액에, (※1) 78 ℃ 에서 과산 용액 0.50㎖ (0.53mmol) 를 첨가하고, 78℃ 에서 0.5 시간 교반한 후, 추가로 과산 용액 0.50㎖ (0.53mmol) 를 첨가하고, 78℃ 에서 0.5 시간 교반하고, 수상을 분액 제거하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 세정, 수세를 실시하고, 물 4㎖ 를 첨가하였다. 이 혼합액에 대해서, ※1 과 동일한 조작을 2 회 반복하였다. 또한, 78℃ 에서 과산 용액 0.50㎖ (0.53mmol) 를 첨가하고, 78℃ 에서 0.5 시간 교반한 후, 추가로 과산 용액 0.50㎖ (0.53mmol) 를 첨가하고, 78℃ 에서 0.5 시간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 아황산 나트륨을 첨가하여 잔존 과산화물을 분해하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정, 건조, 농축하고, 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 1.33g 을 얻었다. 수율은 82% 이었다.
얻어진 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온을 박층 크로마토그래피에 제공하여 6α,7α 체 및 6β,7β 체를 분리한 것의 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
6α,7α:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온
Figure 112007012731993-PCT00108
6β,7β:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온
Figure 112007012731993-PCT00109
[실시예 5-1]
<공정 4A : 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 제조>
상기 실시예 4-1 에서 얻은 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 0.128g 을 아세트산 에틸 1.8㎖ 에 용해하고, 이것에 트리에틸아민 0.5㎖ 및 10% 팔라듐 탄소 7㎎ 을 첨가하고, 상압 수소 분위기하, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하고, 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 용출시켜 농축하고, 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 0.077g 을 얻었다. 수율은 87% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00110
얻어진 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올을 박층 크로마토그래피에 제공하여 7α 체 및 7β 체 및 반응 중간체를 분리한 것의 NMR 시프트값 (δ ppm) 을 하기에 나타냈다.
5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7α-올
Figure 112007012731993-PCT00111
5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7β-올
Figure 112007012731993-PCT00112
24,25-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-7α-올
Figure 112007012731993-PCT00113
24,25-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-7β-올
Figure 112007012731993-PCT00114
[실시예 5-2]
<공정 4A : 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 제조>
5% 팔라듐 탄소 2.6㎎ 을 메탄올 1060μL 에 현탁하고, 테트라메틸에틸렌디아민 25μL (0.165mmol) 를 첨가하고, 질소하, 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 206μL 를 첨가하고, 계내를 상압 수소 치환하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 전처리한 촉매 현탁액을 5℃ 로 냉각시키고, 상기 실시예 1-2 에서 얻은 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온을 실리카겔 칼럼으로 정제한 것 100㎎ (0.242mmol) 의 아세트산 n 부틸 310μL 용액 및 메탄올 424μL 를 수소 분위기하에 투입하고, 상압 수소 분위기하, 5℃ 에서 49 시간 교반하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하고, 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 용출시켜 농축하고, 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 115㎎ 을 얻었다. 수율은 96% 이었다.
[실시예 6-1]
<공정 5A : 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 7) 의 제조>
상기 실시예 5-1 에서 얻은 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 0.077g (0.19mmol) 을 실리카겔 칼럼에 흡착시키고, 헥산-아세트산 에틸 혼합액으로 용출하여 0.080g 의 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올을 얻었다. 수율은 100% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00115
[실시예 6-2]
<공정 5A : 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 7) 의 제조>
상기 실시예 5-2 에서 얻은 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 145㎎ (0.35mmol) 을 아세토니트릴 1㎖ 및 물 1㎖ 의 혼합액에 용해하고, 시트르산 1 수화물 73㎎ (0.35mmol) 을 첨가하여 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소 나트륨을 첨가하여 시트르산을 중화하고, 감압하에 아세토니트릴을 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이 추출액을 농축하고, 150㎎ 의 비정제 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올을 얻었다. 수율은 98% 이었다.
[실시예 7]
<공정 6A : 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8) 의 제조>
5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 93㎎ (0.22mmol) 을 아세토니트릴 1.5㎖, 물 1.1㎖ 에 용해하고, 실온에서 60% 하이포 아염소산 칼슘 0.17g (0.44mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물에 아세트산 0.12g 을 첨가하여 실온에서 40 분 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 아황산 나트륨 수용액을 첨가하여 과잉의 산화제를 분해하고, 농염산을 첨가하여 pH 1 로 하고, 감압 농축 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하고, 75㎎ 의 5β-3,7-디옥소콜란산을 얻었다. 수율은 92% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00116
[실시예 8]
<공정 5B : 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 (화합물 9) 의 제조>
실시예 4-1 과 동일한 방법으로 합성한 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 0.120g 을 실리카겔 칼럼에 흡착시키고, 헥산-아세트산 에틸 혼합액으로 용출하여 0.080g 의 비정제 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올을 얻었다. 수율은 80% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00117
[실시예 9]
<공정 4B : 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 6) 의 제조>
상기 실시예 5 와 동일한 방법으로 얻어진 비정제 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올을 실리카겔 칼럼 정제한 것 0.075g 을 실시예 5-1 과 동일한 방법으로 환원하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 5β-콜레스타-3-온-7α,24,25-트리올 0.068g 을 얻었다. 수율은 90% 이었다. 또, NMR 데이터는 실시예 6-1 과 동일한 것을 확인하였다.
[실시예 10]
<공정 3B : 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 의 제조>
콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 0.10g (0.27mmol) 을 아세트산 에틸 2㎖ 에 용해하고, 0.42M 의 모노 과프탈산/아세트산 에틸 용액 0.76㎖ (0.32mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 10% 아황산 나트륨 수용액을 첨가하여 잔존 과산화물을 분해하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 탄산수소 칼륨 수용액으로 세정, 건조, 농축하고, 비정제 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 0.11g 을 얻었다. 수율 100% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00118
[실시예 11]
<공정 5C : 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 의 제조>
실시예 7 에 준하여 합성한 비정제 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 0.110g 을 실리카겔 칼럼에 흡착시키고, 헥산-아세트산 에틸 혼합액으로 용출하여 0.070g 의 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올을 얻었다. 수율은 61% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00119
[실시예 12]
<공정 3C : 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 (화합물 9) 의 제조>
실시예 11 에 준하여 합성한 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 66㎎ (0.159mmol) 을 실시예 4-2 와 동일한 방법으로 에폭시화하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 48㎎ 을 얻었다. 수율은 70% 이었다. 또, NMR 데이터는 실시예 8 과 동일한 것을 확인하였다.
[실시예 13]
<공정 6B : 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온 (화합물 12) 의 제조>
실시예 5-2 에 준하여 합성한 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 667㎎ 을 아세토니트릴 5.4㎖, 물 2.7㎖ 에 용해하고, 추가로 아세트산 1.21㎖ 와 NaBr 31㎎ 을 첨가하고, 이 혼합물에 0℃ 에서 60% 하이포 아염소산 칼슘 0.36g (1.51mmol) 을 첨가하고, 0℃ 에서 23 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아황산 나트륨을 첨가하여 과잉의 산화제를 분해하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정, 이어서 수세하고, 건조시켜 감압 농축하고, 576㎎ 의 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온을 얻었다. 수율은 96% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00120
[실시예 14]
<공정 5D : 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올 (화합물 13) 의 제조>
실시예 13 에서 얻어진 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온 (화합물 12) 419㎎ 을 실시예 6-2 와 동일한 방법으로 가수 분해하고, 410㎎ 의 비정제 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올을 얻었다. 수율은 97% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00121
[실시예 15]
<공정 6C : 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8) 의 제조>
실시예 14 에서 얻어진 비정제 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올 (화합물 13) 390㎎ 을 아세토니트릴 6㎖, 물 2.7㎖ 에 용해하고, 추가로 아세트산 0.17㎖ 을 첨가하고, 이 혼합물에 10℃ 에서 60% 하이포 아염소산 칼슘 294㎎ (1.23mmol) 을 첨가하고, 10℃ 에서 26.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아황산 나트륨을 첨가하여 과잉의 산화제를 분해하고, 농염산을 첨가하여 pH < 1 로 하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 수세, 건조, 농축하여 381㎎ 의 비정제 5β-3,7-디옥소콜란산을 얻었다. 수율은 84% 이었다. 또, NMR 데이터는 실시예 7 과 동일한 것을 확인하였다.
[실시예 16]
<공정 7 : 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 제조>
콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 547㎎ (1.44mmol) 을 10℃ 에서 포름산 10㎖ 에 용해하고, t-부틸하이포클로라이드 520μL 를 첨가하고, 10℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 수세, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 세정 후에, 건조, 농축하여 870㎎ 의 비정제 7,24-디클로로-콜레스타-3-온-6,25-디올디포르밀에스테르 (화합물 15a) 를 얻었다. 수율은 약 70% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00122
다음으로, 상기에서 얻어진 비정제 7,24-디클로로-콜레스타-3-온-6,25-디올디포르밀에스테르 (화합물 15a) 870㎎ 을 메탄올 15㎖ 에 용해하고, 300㎎ 의 KHCO3 (3mmol) 을 첨가하여 실온에서 8 시간 교반하고, 에스테르의 절단을 실시하였다. 또한, 694㎎ 의 K2CO3 (5mmol) 을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하고, 중간체 클로로히드린의 에폭시로의 폐환을 실시하였다. 반응 종료 후, 아세트산 1㎖ 를 첨가하고, 메탄올을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 건조, 농축 후에 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 341㎎ 의 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온을 얻었다. 2 공정의 통산 수율은 약 57% 이었다.
또 얻어진 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온은 6β,7β 에폭시 뿐이었다.
[실시예 17]
<벤조산-6,7-디히드록시-3,7-디메틸옥틸에스테르의 제조>
1-벤조일시트로네롤 0.50g (1.92mmol) 을 클로로포름 6㎖ 에 용해하고, m-클로로과벤조산 0.99g (5.76mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 10% 아황산 나트륨 수용액을 첨가하여 잔존 과산화물을 분해하고, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 탄산수소 칼륨 수용액으로 세정, 건조, 농축하고, 비정제 벤조산-5(3,3-디메틸옥실라닐)-3-메틸펜틸에스테르 0.49g 을 얻었다. 수율 92% 이고, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00123
다음으로 얻어진 비정제 벤조산-5(3,3-디메틸옥실라닐)-3-메틸펜틸에스테르 0.10g (0.36mmol) 을 아세트산 에틸 2㎖ 에 용해하고, 물 22㎎, 아세트산 17㎎ 및 실리카겔 0.20g 을 첨가하고, 40℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후 실리카겔을 여과하고, 여과액을 농축하여 비정제 벤조산-6,7-디히드록시-3,7-디메틸옥틸에스테르 0.10g 을 얻었다. 전화율은 100%, 수율은 94% 이고, 목적물 이외 의 부생성물은 검출되지 않았다. 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00124
또한, 본 실시예의 반응식을 하기에 나타냈다.
Figure 112007012731993-PCT00125
본 발명에 의해, 5 위치 및 24 위치에 이중 결합을 갖는 스테롤의 1 종인 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로서 이용하고, 각종 스테로이드 의약품의 합성 중간체로서 유용한 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온이나, 우르소데옥시콜산이나 케노데옥시콜산 등의 각종 스테로이드 의약의 중요 합성 중간체인 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 효율적 또한 경제적으로 제조할 수 있다. 저렴한 화학 합성법의 확립에 의해 안정 공급이 도모되어 용도 확대에 이바지하는 바가 크다.

Claims (49)

  1. 당질로부터 발효법으로 생성된 탄소수 22 이상의 스테로이드 화합물을 원료로 하여, 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
    Figure 112007012731993-PCT00126
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
  2. 하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6) 또는 (A7) 또는 (A8)
    Figure 112007012731993-PCT00127
    (식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때 에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, B1 및 B2 및 B3 은 각각 독립적으로, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내고, n 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다) 로 표시되는 스테로이드 화합물에 있어서, 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
    Figure 112007012731993-PCT00128
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6) 또는 (A7) 또는 (A8)
    Figure 112007012731993-PCT00129
    Figure 112007012731993-PCT00130
    (식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때 에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, B1 및 B2 및 B3 은 각각 독립적으로, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내고, n 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다) 가 하기 일반식 (1)
    Figure 112007012731993-PCT00131
    (식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물로부터 유도된 것임을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
    Figure 112007012731993-PCT00132
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
  4. 하기 일반식 (1)
    Figure 112007012731993-PCT00133
    (식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물을 원료로 하여,
    (Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 이중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, 및
    (Ⅱ) 측쇄의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, 및
    (Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및
    (Ⅳ) 4 위치 이중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정으로 이루어지는,
    하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
    Figure 112007012731993-PCT00134
    Figure 112007012731993-PCT00135
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 일반식 (1)
    Figure 112007012731993-PCT00136
    (식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물이 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올인, 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
    Figure 112007012731993-PCT00137
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (20a), 케노데옥시콜산 (20b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (20c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (20d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    하기 일반식 (1)
    (식 중, A1 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A2, A3 은 각각 독립적으로, A1 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A1 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, CⅠ∼CⅡ 간 결합은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 스테롤 화합물이, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올인, 하기 일반식 (8), (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
    Figure 112007012731993-PCT00139
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (21d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
  7. 하기 식 (2)
    Figure 112007012731993-PCT00140
    로 표시되는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화하여 하기 식 (3)
    Figure 112007012731993-PCT00141
    로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로 하고, 이어서 이성화하는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (4)
    Figure 112007012731993-PCT00142
    로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    산화 반응을, 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    산화 반응을, 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    케톤 화합물이, 일반식 R2(C=O)R3 (식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 탄소수 1∼10 의 사슬형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, R2 와 R3 이 서로 결합하여 탄소수 3∼8 의 고리형 구조를 형성해도 된다) 로 표시되는 것을 특징으로 하는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    이성화 반응을, 염기성 화합물의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    염기성 화합물이, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    이성화 반응을, 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
  14. 하기 식 (3)
    Figure 112007012731993-PCT00143
    로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온.
  15. 하기 일반식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e)
    Figure 112007012731993-PCT00144
    (식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 3-히드록시-5,7-디엔스테로이드 화합물을, 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e)
    Figure 112007012731993-PCT00145
    Figure 112007012731993-PCT00146
    (식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물에 산화하는 방법으로서, 산소 차단하에 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,7-디엔스테로이드 화합물의 제조 방법.
  16. 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d) 또는 (3e)
    Figure 112007012731993-PCT00147
    (식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 3-옥소-4,7-디엔스테로이드 화합물을, 염기를 촉매로 하여 각각 하기 식 (4a), (4b), (4c), (4d) 또는 (4e)
    Figure 112007012731993-PCT00148
    (식 중, R4∼R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 또는 할로겐 원자, 또는 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물로 이성화하는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,6-디엔스테로이드 화합물의 제조 방법.
  17. 하기 식 (4)
    Figure 112007012731993-PCT00149
    로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (5)
    Figure 112007012731993-PCT00150
    로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화하여 하기 식 (6)
    Figure 112007012731993-PCT00151
    로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 추가로 가수 분해하여 하기 식 (7)
    Figure 112007012731993-PCT00152
    로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
    Figure 112007012731993-PCT00153
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  18. 하기 식 (4)
    Figure 112007012731993-PCT00154
    로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (5)
    Figure 112007012731993-PCT00155
    로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 가수 분해하여 하기 식 (9)
    Figure 112007012731993-PCT00156
    로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로 하고, 추가로 수소화하여 하기 식 (7)
    Figure 112007012731993-PCT00157
    로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
    Figure 112007012731993-PCT00158
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  19. 하기 식 (4)
    Figure 112007012731993-PCT00159
    로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (10)
    Figure 112007012731993-PCT00160
    로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로 하고, 이어서 가수 분해하여 하기 식 (11)
    Figure 112007012731993-PCT00161
    로 표시되는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로 하고, 이어서 에폭시화하여 하기 식 (9)
    Figure 112007012731993-PCT00162
    로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로 하고, 추가로 수소화하여 하기 식 (7)
    Figure 112007012731993-PCT00163
    로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
    Figure 112007012731993-PCT00164
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  20. 하기 식 (4)
    Figure 112007012731993-PCT00165
    로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화하여 하기 식 (5)
    Figure 112007012731993-PCT00166
    로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화하여 하기 식 (6)
    Figure 112007012731993-PCT00167
    로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 추가로 산화하여 하기 식 (12)
    Figure 112007012731993-PCT00168
    로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온으로 하고, 이어서 가수 분해하여 하기 식 (13)
    Figure 112007012731993-PCT00169
    로 표시되는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올로 하고, 추가로 산화하고, 또한 경우에 따라 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (8)
    Figure 112007012731993-PCT00170
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    에폭시화제로서 유기 과산화물을 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    유기 과산화물로서, 일반식 A4CO3H (식 중, A4 는 수소 원자, 탄소수 1∼20 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 표시되는 과카르복실산, 또는 일반식 A5(C=NH)OOH (식 중, A5 는 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 표시되는 과이미노카르복실산, 또는 하기 일반식 (14)
    Figure 112007012731993-PCT00171
    (식 중, A6 및 A7 은 각각 독립적으로 탄소수 1∼20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, 또는 A6 과 A7 이 결합되어 탄소수 3∼8 의 고리형 구조를 형성하고 있어도 된다) 로 표시되는 디옥시란 유도체를 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  23. 제 21 항에 있어서,
    유기화 산화물로서 과벤조산 또는 2-메틸 과벤조산을 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    에폭시화 반응에 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    에폭시화 반응시의 과산 농도 및 카르복실산 농도를, 0.3M 이하로 유지하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  26. 제 17 항 또는 제 18 항 또는 제 20 항에 있어서,
    하기 식 (4)
    Figure 112007012731993-PCT00172
    로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 할로에스테르화하여 하기 식 (15)
    Figure 112007012731993-PCT00173
    (식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 수소 원자 또는 탄소수 1∼10 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 7,24-할로-콜레스타-3-온-6,25-디올디에스테르로 하고, 이어서 에스테르의 알칼리 가수 분해 및 폐환을 실시하여 하기 식 (5)
    Figure 112007012731993-PCT00174
    로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    할로에스테르화제로서, 유기 카르복실산과 일반식 Z-X (식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Z 는 숙신산 이미드, 프탈이미드, 아세트아미드, 히단토인, t-부톡시기를 나타낸다) 로 표시되는 할로 양이온 발생제를 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  28. 제 17 항 내지 제 20 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수소화 반응을 귀금속 촉매의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    귀금속 촉매로서, 분말상 팔라듐 또는 팔라듐 함량이 0.5∼50 중량% 인 활성탄 담지 팔라듐, 산화 알루미늄 담지 팔라듐, 탄산바륨 담지 팔라듐, 황산바륨 담지 팔라듐 또는 탄산칼슘 담지 팔라듐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 금속 팔라듐을 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    귀금속 촉매 존재하의 수소화 반응에, 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하 는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    염기로서 아민류를 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  32. 제 17 항 내지 제 20 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    에폭시의 가수 분해 반응을, 실리카겔 또는 프로톤산의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    프로톤산으로서 염산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 아인산, 하이포 아인산, 유기 카르복실산류 또는 유기 술폰산류를 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  34. 제 17 항 내지 제 20 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    산화 반응의 산화제로서, 할로겐산류 또는 그 염, 또는 분자상 할로겐, 또는 과망간산류, 중크롬산류, 크롬산류를 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  35. 제 17 항 내지 제 20 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 식 (4)
    Figure 112007012731993-PCT00175
    로 표시되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로서 하기 식 (3)
    Figure 112007012731993-PCT00176
    로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온을 이성화하여 얻어진 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    하기 식 (3)
    Figure 112007012731993-PCT00177
    로 표시되는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로서 하기 식 (2)
    Figure 112007012731993-PCT00178
    로 표시되는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화하여 얻어진 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
  37. 하기 일반식 (16)
    Figure 112007012731993-PCT00179
    (식 중, R8 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (17)
    Figure 112007012731993-PCT00180
    (식 중, R8 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐 기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다) 로 표시되는 비시날디올 화합물의 제조 방법.
  38. 하기 식 (18)
    Figure 112007012731993-PCT00181
    (식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은 (1) C17 위치에서 식 중에 나타나는 측쇄와 결합되어 있고,
    (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치∼C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치의 탄소-탄소간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R9 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타낸다) 로 표시되는 스테로이드계 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (19)
    Figure 112007012731993-PCT00182
    (식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은 (1) C17 위치에서 식 중에 나타나는 측쇄와 결합되어 있고,
    (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고,
    (3) C1 위치∼C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치의 탄소-탄소간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R9 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타낸다) 로 표시되는 비시날디올 화합물의 제조 방법.
  39. 하기 식 (5)
    Figure 112007012731993-PCT00183
    로 표시되는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온.
  40. 하기 식 (10)
    Figure 112007012731993-PCT00184
    로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온.
  41. 하기 식 (11)
    Figure 112007012731993-PCT00185
    로 표시되는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올.
  42. 하기 식 (6)
    Figure 112007012731993-PCT00186
    로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올.
  43. 하기 식 (7)
    Figure 112007012731993-PCT00187
    로 표시되는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올.
  44. 하기 식 (9)
    Figure 112007012731993-PCT00188
    로 표시되는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올.
  45. 하기 식 (12)
    Figure 112007012731993-PCT00189
    로 표시되는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온.
  46. 하기 식 (13)
    Figure 112007012731993-PCT00190
    로 표시되는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올.
  47. 하기 식 (15a)
    Figure 112007012731993-PCT00191
    로 표시되는 7,24-디클로로-콜레스타-3-온-6,25-디올디포르밀에스테르.
  48. 하기 식 (20)
    Figure 112007012731993-PCT00192
    로 표시되는 24,25-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-7-올.
  49. 제 17 항 내지 제 20 항, 제 26 항, 제 35 항 또는 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 제조한 하기 일반식 (8)
    Figure 112007012731993-PCT00193
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 환원하고, 경우에 따라 재산화하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (21a), (21b), (21c) 또는 (21d)
    Figure 112007012731993-PCT00194
    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 우르소데옥시콜산 (21a), 케노데옥시콜산 (21b) 또는 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (21c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (20d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
KR1020077003346A 2004-07-13 2005-07-12 스테로이드 화합물의 제조 방법 KR20070067078A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00205515 2004-07-13
JP2004205515 2004-07-13
JP2004215304 2004-07-23
JPJP-P-2004-00215304 2004-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070067078A true KR20070067078A (ko) 2007-06-27

Family

ID=35784044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077003346A KR20070067078A (ko) 2004-07-13 2005-07-12 스테로이드 화합물의 제조 방법

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20060252948A1 (ko)
EP (1) EP1775304A4 (ko)
KR (1) KR20070067078A (ko)
CA (1) CA2573613A1 (ko)
IL (1) IL180498A0 (ko)
TW (1) TW200609245A (ko)
WO (1) WO2006006718A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007210888A (ja) * 2006-01-12 2007-08-23 Mitsubishi Chemicals Corp ステロイド化合物の製造方法
CN102516343A (zh) * 2011-11-10 2012-06-27 长春市蜂谛园科技开发有限责任公司 新型抗肿瘤化合物人参皂苷Rh2衍生物及其制备
GB201608776D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
CN111072744B (zh) * 2019-12-03 2021-09-14 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法
JP2023539828A (ja) * 2020-08-21 2023-09-20 サンドヒル ワン，エルエルシー コール酸誘導体およびそのための出発物質を製造する方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2984678A (en) * 1956-12-11 1961-05-16 Pfizer & Co C 14alpha-hydroxy hydrocortisone, cortisone and derivatives
IT1204429B (it) * 1986-01-09 1989-03-01 Blaschim Spa Riduzione stereoselettiva in acidi biliari
US5460949A (en) * 1990-11-15 1995-10-24 Amoco Corporation Method and composition for increasing the accumulation of squalene and specific sterols in yeast
JP3756538B2 (ja) * 1994-12-13 2006-03-15 謙吾 坂口 エルゴステロール類縁体
US20020120111A1 (en) * 2000-03-27 2002-08-29 Sunghwa Choe Dwf5 mutants
JP2004529160A (ja) * 2001-05-02 2004-09-24 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 胆汁酸の製造
US6653492B2 (en) * 2001-05-02 2003-11-25 Novo Nordick A/S Preparation of bile acids
JP2007210888A (ja) * 2006-01-12 2007-08-23 Mitsubishi Chemicals Corp ステロイド化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20060252948A1 (en) 2006-11-09
EP1775304A4 (en) 2010-04-28
TW200609245A (en) 2006-03-16
WO2006006718A1 (ja) 2006-01-19
CA2573613A1 (en) 2006-01-19
IL180498A0 (en) 2007-06-03
EP1775304A1 (en) 2007-04-18
US20110009615A1 (en) 2011-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080082980A (ko) 스테로이드 화합물의 제조 방법
EP2766381B1 (en) Process for preparing 17-substituted steroids
KR20070067078A (ko) 스테로이드 화합물의 제조 방법
TWI280133B (en) Process for preparing C-7 substituted steroids
Jung et al. First total synthesis of xestobergsterol A and active structural analogues of the xestobergsterols
CN101374854A (zh) 甾类化合物的制备方法
EP1385867B1 (en) Preparation of bile acids
Hsia Hyocholic acid and muricholic acids
EP0015122B1 (en) New 25-hydroxy-24-oxocholestane derivatives and preparation thereof
JP4607758B2 (ja) サポゲン−３−オンの立体特異的還元
US4546098A (en) Estrogen synthesis inhibitors
JP2006056877A (ja) ステロイド化合物の製造方法
CN101018802A (zh) 甾类化合物的制备方法
WO1993002096A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONE DERIVATIVES
Musumeci et al. The oxidation of Δ2, Δ2, 4 and Δ4, 6 steroids with RuO4
CN112209982B (zh) 一种鹅去氧胆酸的制备方法
US6812358B2 (en) Process for making estra-4,9(10)-diene steroids
WO1994013691A1 (en) Thio- and oxo-azasteroids, processes for the preparation thereof, use thereof as antiandrogens and pharmaceutical compositions containing them
Gao et al. Synthetic Studies Toward 1a-Hydroxytestosterone from Testosterone
JPH0640954A (ja) プロペン誘導体の製造方法
PL191517B1 (pl) Sposób otrzymywania pochodnych 16β, 17a-dihydroksy-steroidowych do syntez saponin OSW
TW201418276A (zh) 製備１７－經取代類固醇之方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application