KR20070032074A - Erbb 수용체 약제에 대한 종양의 반응성을 예측하는방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 표 1 또는 표 2에 기재된 유전자 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 erbB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함하는, erbB 수용체 약제에 의한 치료를 위해 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 포유류를 선별하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 유전자는 NES, GSPT2, ETR101, TAZ, CHST7, DNAJC3, NPAS2, PIN1, TCEA2, VAMP4, DAPK1, DAPK2, MLLT3, TNNC1, KIAA0931, ACOX2, EMP1, SLC20A1, SPRY2 또는 PGM1 중 어느 하나를 포함한다.
Description
본 발명은 종양의 유전자 발현 프로파일로부터 예측할 수 있는 치료제에 대한 종양의 민감성에 관한 것으로서, 그 결과 암 환자의 상기 치료제에 의한 치료 적합성을 종양 조직에서의 특정 유전자의 상대적 발현 수준을 측정하여 결정할 수 있다.
단백질의 티로신 잔기의 인산화는 세포내 신호 전달의 핵심 요소이다. 상기 반응을 촉진할 수 있는 효소는 티로신 키나제라고 명명한다. 다수의 이들 효소는 막투과형 수용체 분자의 일체형 구성 성분으로서 존재하고, 수용체 티로신 키나제(RTK)로서 분류된다. 상기 RTK 부류에는 몇몇 구성원이 존재하는데, 그 중 클래스 Ⅰ은 erbB 부류, 예를 들면, 상피 세포 성장 인자 수용체(EGFR), erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함한다. 외부 도메인에 대한 다양한 리간드의 결합은 EGFR 티로신 키나제 도메인을 활성화한다. 활성화는 EGFR 자체와 다수의 세포 기질이 티로신 잔기 상에서 인산화되도록 한다. 상기 인산화 반응은 세포의 성장 인자 유도성 증식의 주요 요소이다.
수용체 티로신 키나제의 erbB 부류는 종종 종양 세포의 증식 및 생존을 유 발하는 데에 관여되는 것으로 알려져 있다(문헌 [Olayioye et al, EMBO J., 2000, 19, 3159] 참조). 이것이 일어날 수 있는 한 가지 매커니즘은 예를 들어, 유전자 증폭의 결과로서 단백질 수준에서의 수용체 과발현이다. 이것은 예를 들어, 선암종을 포함하는 비소세포폐암(NSCLC)(문헌 [Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265]; [Reubi et al, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269]; [Rusch et al, Cancer Research. 1993, 53, 2379]; [Brabender et al. Clin. Cancer Res.. 2001, 7, 1850] 참조) 뿐만 아니라 다른 폐암(문헌 [Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347])과 같은 다수의 흔한 인간의 암에서 관찰되었다(문헌 [Klapper et_al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25] 참조).
레트로바이러스 매개성 세포 형질 전환에 관한 연구가 진행성 형질 전환에 대한 우리의 이해를 근본적으로 바꾸기 시작한 지, 이제 수 십년이 지났다. 형질 전환은 바이러스가 보유하는 종양유전자에 의존적인 것으로 확인되었고, 이들은 포유류의 세포내 대응체인 원종양유전자를 보유하는 것으로 확인되었다. 1984년에 EGFR은 레트로바이러스 종양유전자, v-erbB의 포유류 대응체로서 기술되었다(Downward et al.). 이것은, EGF 리간드 및 그 수용체 EGFR로 구성되는 암 세포에서의 2-성분 자가분비 성장 촉진 메커니즘을 나타내는 조기 관찰(Sporn & Todaro)에 결부하여, EGFR 신호 전달 과정이 종양 형성에 중요한 기여자라는 가설을 뒷받침하였다. 후속 보고는 계속해서 EGFR이 암에서의 치료적 개입을 위한 매력적인 타겟이라는 증거를 제공했다(Yarden & Sliwkowski). EGFR은 상당히 다양한 상피 세포암에 걸쳐서 두드러지게 과발현되었고(Salomon et al), 몇몇 면역조직화학 적 연구는 EGFR 발현이 불량한 예후와 관련된다는 것을 증명했다. 과발현에 더하여, ⅰ) EGFR 돌연변이, ⅱ) 증가된 리간드 발현과 증가된 자가분비 루프 및 ⅲ) 다른 erbB 수용체 부류 구성원과의 이종이량체화(heterodimerisation)와 교차 대화(cross talk)를 포함하는 다수의 대체적 메커니즘을 통해 종양에서 EGFR 신호 전달 과정이 비조절될 가능성이 있음이 인지된다.
게다가, 다수의 임상 전 정보는 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류가 세포 형질 전환에 관여됨을 제시한다. 이에 더하여, 다수의 임상 전 연구는 소분자 억제제, 도미넌트 네가티브(dominant negative) 또는 억제성 항체에 의해 하나 이상의 erbB 활성을 녹아웃(knock-out)함으로써 항증식 효과를 유도할 수 있음을 증명했다(문헌 [Mendelsohn et al. Oncogene, 2000, 19., 6550] 참조).
따라서, 이들 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유류 암 세포의 선택적 억제제로서 가치가 있을 것임이 인식되었다(문헌 [Yaish et al. Science, 1988, 242, 933]; [Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248]; [Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701]; [Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565] 참조).
수용체 티로신 키나제의 erbB 부류의 다수의 소분자 억제제는 특히 EGF 및 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제제로서 알려져 있다. 예를 들어, 유럽 특허 출원 제566,226호 및 국제 특허 출원 WO 96/33980과 WO 97/30034는 4번 위치에서 아닐리노 치환기를 함유하는 소정의 퀴나졸린 유도체가 EGFR 티로신 키나제 억제 활성을 나타내며, 암 조직의 억제제임을 기술한다.
문헌 [J R Woodburn et al. in Proc. Amer. Assoc. Cancer Research, 1997, 38, 633] 및 문헌 [Pharmacol. Ther., 1999, 82, 241-250]은 화합물 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민이 강력한 EGFR 티로신 키나제 억제제임을 기술하였다. 또한, 이 화합물은 코드 번호 ZD1839 및 화학 초록 등록 번호 184475-35-2에 의해 이레사(Iressa)(등록 상표), 제피티닙(gefitinib)(미국 일반명; USAN)으로서 알려져 있다. 상기 화합물은 이하 주로 제피티닙으로 명명된다.
제피티닙은 암 세포의 증식, 침습 및 생존 유발에 관여하는 신호 전달 경로를 차단하는, 상피 세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제(EGKR-TK)의 억제제로서 개발되었다(문헌 [Wakeling, A.E., et al. Cancer Res, 2002, 62(20), p5749 참조). 제피티닙은 EGFR의 소분자 억제제의 임상적 타당성을 제공하였다. 강력한 항종양 효능은 물론, NSCLC 관련 증상 및 삶의 질의 신속한 개선이 백금을 기초로 한 화학요법에 반응하지 않았던 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 관찰되었다. Ⅱ기 'IDEAL' 시험은 단일 약제 제피티닙이, 이전에 세포독성 화학요법으로 치료받았던 진행성 NSCLC 환자에서 객관적인 항종양 활성, 증상 개선 및 독성 감소를 유도하였음을 증명하였다(Fukuoka et al., Kris et al). 객관적 반응률(완전 반응 + 부분 반응)은 IDEAL 1 및 IDEAL 2 시험 각각 18.4% 및 11.8%였다. 상기 임상 시험에서의 반응의 차이는 IDEAL 1에서는 주로 일본인 그리고 IDEAL 2에서는 주로 유럽 태생 집단인 2가지 시험에서의 다른 집단 그룹에 기인하였다. 객관적 반응 외에, 추가 환자는 대략 50%의 환자가 제피티닙으로부터 최종 이익을 받았음을 의미하는 안정한 질병 및/또는 증상 개선을 경험했다. 상기 종양 반응 데이터는 몇몇의 시장에서 진행성 NSCLC에서의 제피티닙의 최초 규제 승인의 기초가 되었다.
제피티닙과 같은 항암 치료제에 대한 반응의 기초를 이해할 수 있는 것이 중요한데, 왜냐하면 이는 임상의가 잠재적으로 제피티닙 투여로부터 가장 이익을 받을 가능성이 있는 환자를 식별하기 위한 진단 테스트 개발을 통해 각각의 환자에 대한 이익/위험 비율을 최대화하는 것을 가능케 하기 때문이다. 제피티닙에 대한 반응의 명백한 후보 마커는 EGFR 발현 수준이었다. 그러나, 몇몇 암유래 세포주 및 종양 이종 이식편 성장의 제피티닙에 의한 억제는 EGFR 발현 수준과는 별로 상관관계가 없다. 게다가, IDEAL 시험과 병행한 연구는 IHC에 의해 측정된 EGFR 단백질 발현이 제피티닙에 대한 반응의 정확한 예측인자가 아님을 증명했다(Bailey et al). 비록 유전학, 게놈학, 단백질 유전 정보학, 생화학 및 다른 학문을 기초로 한 몇몇 추가적인 가설이 현재 있기는 하지만, 현재 규제 당국에 의해 승인된 제피티닙 반응에 대한 치료 전 예측 생물학적 마커는 여전히 없는 실정이다. 아마도 제피티닙 반응을 이해하는 데에 있어 가장 의미있는 최근의 비약적 발전은 EGFR 키나제 도메인의 돌연변이가 NSCLC 환자의 제피티닙 과민성을 예측함을 나타낸 최근 데이터(Lynch et al, Paez et al 참조)로부터 확인하였다. 과민성은 애매한 용어이나 이 분야에서는 통상적으로 객관적인 종양 반응을 경험하는 환자를 의미하는 것으로 이해된다(즉, 현저한 종양 회귀, 일반적으로 50% 이상). 이것은 제피티닙에 대한 EGFR 작용 메커니즘을 증명하는 것 뿐만 아니라, NSCLC 환자 및 EGFR 돌연변이를 보유하는 다른 유형의 암 환자 중 표적 부분 집단에서 EGFR 억제제를 이용한 1차 적, 보조적 및 가능하게는 조기 암 개입과 같은 다른 질병류로의 시도를 위한 기초를 제공할 수 있다.
그러나, 돌연변이 EGFR을 보유하는 종양 서브그룹에 대한 제피티닙 처방을 제한하는 것은 많은 환자들이 제피티닙으로부터 받을 수 있는 이익을 박탈하게 될 가능성이 있다. 첫째, 자신의 종양에 탐지할 수 없는 EGFR 돌연변이를 가진 제피티닙 과민성 환자와 제피티닙에 반응하지 않는 EGFR 돌연변이를 가진 다른 환자들에 대한 보고가 출현하고 있다. 둘째, ASCO 2004(Shepherd et al 참조)에서 보고된 데이터는 EGFR 소분자 티로신 키나제 억제제인 엘로티닙(erlotinib)(Roche, Genentech, OSI 참조)이 이전에 화학요법으로 치료된 진행성 NSCLS에서 집단 전반에서 생존을 약 2개월 연장하여, 연간 사망 위험률을 41% 감소시킨다는 것을 나타내었다. 가장 흥미롭게는, 생존 이익은 과민성 환자 뿐만 아니라 안정한 질병 반응 집단 환자로부터도 나타나는 것으로 보인다. 이것은 EGFR 돌연변이를 보유하는 환자 이외에도 제피티닙에 반응을 보일 가능성이 있는 환자를 식별하는 그럴듯한 중요성을 강조한다. 또한, 제피티닙으로 진행 중인 임상 시험으로부터 명백한 생존 이득이 증명될 가능성이 있다.
화학요법 치료에 대한 환자의 차등적 반응은 특정 환자에게 어느 치료 계획이 가장 적합한 지를 예측하는 방법을 찾을 필요성이 있음을 나타낸다.
무수한 약제에 대한 환자의 반응은 환자의 유전학적, 게놈학적, 단백질 정보 유전학적, 생화학적 프로파일과 관련될 수 있음과, 예를 들어, 특정 약제에 대한 반응에 영향을 미치는 유전 인자의 확인이 환자에게 개인별 맞춤 치료 계획을 제공 하도록 이용될 수 있음을 나타내는 증거가 증가하고 있다. 상기 개인별 맞춤 치료 계획은 환자에 대한 치료 이익을 최대화하는 반면에, 예를 들어, 효과가 낮은 대안적인 치료 계획과 관련될 수 있는 부작용을 최소화하는 잠재력을 제공한다.
그러므로, 환자가 치료에 대해 반응성을 보일지 또는 치료에 내성을 보일지를 나타내는 테스트 결과에 기초하여 약제에 대한 환자의 반응을 예측할 수 있는 방법이 요구된다.
본 발명은 치료제에 대한 종양 민감성은 종양의 유전자 발현 프로파일로부터 예측될 수 있으며, 그 결과 암 환자의 상기 치료제에 의한 치료 적합성을 종양 조직에서의 특정 유전자의 상대적 발현 수준을 측정하여 결정할 수 있음을 발견하고 이를 기초로 한 것이다.
본 발명의 한 가지 양상에 따르면, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 표 1에 기재된 유전자 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 ebrB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함하는, erbB 수용체 약제에 의한 치료를 위해 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 포유류를 선별하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, DAPK2 또는 표 1에 기재된 유전자 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 ebrB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함하는, erbB 수용체 약제에 의한 치료를 위해 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 포유류를 선별하는 방법이 제공된다.
한 가지 실시형태에서, 본 방법은 ACOX2, NPAS2, NES, CHST7, GSPT2, DAPK1, DAPK2 또는 TNNC1 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 NPAS2, NES, CHST7 또는 DAPK1 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 NPAS2, NES, CHST7 또는 DAPK1 중 적어도 2개의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 NPAS2, NES, CHST7 또는 DAPK1 중 적어도 3개의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는 본 방법은 NPAS2, NES, CHST7 및 DAPK1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다.
별법의 실시형태에서, 본 방법은 NES, GSPT2, ETR101, TAZ, CHST7, DNAJC3, NPAS2, PIN1, TCEA2, VAMP4, DAPK1, DAPK2, MLLT3, TNNC1 또는 KIAA0931 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 DAPK1, DAPK2 또는 NES 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 DAPK1, DAPK2 또는 NES 중 적어도 2개의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 DAPK1, DAPK2 및 NES의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 방법은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 표 2에 기재된 임의의 유전자 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 더 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 EMP1, SLC20A1, SPRY2 또는 PGM1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다.
별법의 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 표 2에 기재된 임의의 유전자 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 더 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 EMP1, HCA127, UBL5, ZNF23, UROD, CD44, SPRY1, RAPGEF2, SLC20A1, NRP1, PGM1, SPRY2, PTGER3, SCN1OA, KITLG, CDH1, HOP, BCL3 또는 OLFM1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는 본 방법은 EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다.
바람직하게는 종양은 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관 종양, 뼈 종양, 방광 종양, 뇌 종양, CNS 종양, 신경교아종, 유방 종양, 결장 직장 종양, 자궁경부 종양, 자궁내막 종양, 위 종양, 두부 종양, 경부(neck) 종양, 간 종양, 폐 종양, 근육 종양, 신경세포 종양, 식도 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 흉막 종양, 복막 종양, 전립선 종양, 신장 종양, 피부 종양, 고환 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양 및 외음부 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는 종양은 비소세포폐 종양, 췌장 종양, 두부 종양 또는 경부 종양 중 하나로부터 선택된다. 더 바람직하게는 종양은 비소세포폐 종양, 두부 종양 또는 경부 종양 중 하나로부터 선택된다.
바람직하게는 erbB 수용체 약제는 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), PKI-166, EKB-569, HKI-272, 라파티닙(lapatinib), 카너티닙(canertinib), AEE788, XL647, BMS 5599626, 세툭시맵(cetuximab), 마투쭈맵(matuzumab), 파니투무맵(panitumumab), MR1-1, IMC-11F8 또는 EGFRL11 중 어느 하나로부터 선택된다. 더 바람직하게는 erbB 수용체 약제는 제피티닙이다.
본 발명 방법의 더 바람직한 실시형태에서, 포유류는 인간이고, 상기 방법은 증가된 DAPK1의 발현 및 감소된 NPAS2, NES, CHST7 또는 EMP1의 발현에 대하여 인간 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 제피티닙에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법의 대안적인 바람직한 실시형태에서, 포유류는 인간이고, 상기 방법은 증가된 DAPK1 및 DAPK2의 발현 및 감소된 NES 및 EMP1의 발현에 대하여 인간 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 제피티닙에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, erbB 수용체 약제에 민감한 종양 세포와 내성이 있는 종양 세포 사이에서 차등적 발현을 나타내는 것으로 확인된 단리된 마커 유전자 세트가 제공되며, 상기 유전자 세트는 적어도 상기 유전자로부터 유래된 유전자 특이적 올리고뉴클레오타이드를 포함하여 본 명세서에서 정의된 바와 같은 표 1에 기재된 유전자 또는 DAPK2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 바람직하게는 상기 세트는 적어도 2개의 유전자, 더 바람직하게는 적어도 3개의 유전자, 더 바람직하게는 적어도 4개의 유전자를 포함한다. 더 바람직하게는 상기 세트는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 표 2로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, erbB 수용체 약제에 민감한 종양 세포와 내성이 있는 종양 세포 사이에서 차등적 발현을 나타내는 것으로 확인된 단리된 마커 유전자 세트가 제공되며, 상기 유전자 세트는 적어도 상기 유전자로부터 유래되는 유전자 특이적 올리고뉴클레오타이드를 포함하여 본 명세서에서 정의된 바와 같은 표 1에 기재된 유전자로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 바람직하게는 상기 세트는 적어도 2개의 유전자, 더 바람직하게는 적어도 3개의 유전자를 포함한다. 더 바람직하게는 상기 세트는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 표 2로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자를 포함한다.
본 발명은 erbB 수용체 약제에 의한 치료를 위해, 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 환자의 나은 선택을 가능케 하여, erbB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측한다.
한 가지 실시형태에서, 본 방법은 민감성 세포에서 더 낮은 수준으로 발견되는 표 1에 기재된 NPAS2, NES, CHST7, ACOX2 또는 GSPT2 중 적어도 하나 이상, 또는 민감성 세포에서 더 높은 수준으로 발견되는 DAPK1 또는 TNNC1 중 적어도 하나 이상의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 이들 유전자에 대한 애피메트릭스 번호(Affymetrix ID) 및 애피메트릭스 프로브 서열은 표 1에 나타나 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 민감성 세포에서 더 높은 수준으로 발견되는 DAPK2의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 erbB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 더 포함한다.
대안적인 실시형태에서, 본 방법은 민감성 세포에서 더 낮은 수준으로 발견되는 표 1에 기재된 NES, GSPT2, ETR101, TAZ, CHST7, DNAJC3, NPAS2, PIN1, TCEA2 또는 VAMP4 중 적어도 하나 이상, 또는 민감성 세포에서 더 높은 수준으로 발견되는 DAPK1, DAPK2, MLLT3, TNNC1 또는 KIAA0931 중 적어도 하나 이상의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 이들 유전자에 대한 애피메트릭스 번호 및 애피메트릭스 프로브 서열은 표 1에 나타나 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 방법은 표 2에 기재된 유전자 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 erbB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 더 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 민감성 세포에서 더 낮은 수준으로 발견되는 표 2에 기재된 하기 유전자 EMP1, SLC20A1, SPRY2 또는 PGM1 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 erbB 수용체 약제에 대한 증가 가능성을 예측하는 것을 포함한다.
별법의 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 표 2에 기재된 유전자 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 erbB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 더 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 민감성 세포에서 더 낮은 수준으로 발견되는 표 2에 기재된 유전자 EMP1, HCA127, UBL5, ZNF23, UROD, CD44, SPRY1, RAPGEF2, SLC20A1, NRP1, PGM1 또는 SPRY2 중 어느 하나, 또는 민감성 세포에서 더 높은 수준으로 발견되는 PTGER3, SCN1OA, KITLG, CDH1, HOP, BCL3 또는 OLFM1 중 적어도 하나 이상의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 erbB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는, 본 방법은 EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 NPAS2, NES, CHST7, DAPK1 및 EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 높은 수준의 NPAS2, NES, CHST7 및 EMP1은 제피티닙에 대한 내성과 관련되고, 높은 수준의 DAPK1은 제피티닙에 대한 민감성과 관련된다. 바람직하게는, 발현의 평가는 DAPK1 수준이 증가되고 NPAS2, NES, CHST7 및 EMP1 수준이 감소되는 지의 측정을 포함한다.
별법의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 DAPK1, DAPK2, NES 및 EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함한다. 높은 수준의 EMP1 및 NES는 제피티닙에 대한 내성과 관련되고, 높은 수준의 DAPK1 및 DAPK2는 제피티닙에 대한 민감성과 관련된다. 바람직하게는, 발현의 평가는 DAPK1 및 DAPK2 수준이 증가되고 EMP1 및 NES 수준이 감소되는 지의 측정을 포함한다. 가장 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 DAPK1 및 EMP1의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 종양 또는 의심되는 종양으로부터 취한 생물학적 시료에서 상기에 기재된 바와 같은 임의의 유전자 수준을 측정하는 것을 포함하는, 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 포유류에 대하여 erbB 수용체 약제에 의한 치료의 임상 결과를 예측하는 방법이 제공되는데, 이때
a) DAPK1의 발현 수준이 감소되고; 및/또는
b) NPAS2, NES, CHST7 및 EMP1의 발현 수준이 증가된다면 불량한 결과가 예측된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 종양 또는 의심되는 종양으로부터 취한 생물학적 시료에서 상기에 기재된 바와 같은 임의의 유전자 수준을 측정하는 것을 포함하는 암을 분류하는 방법을 제공하는데, 이때 증가 수준의 DAPK1 및/또는 감소 수준의 NPAS2, NES, CHST7 또는 EMP1을 발현하는 종양은 erbB 수용체 약제에 의한 치료에 민감한 것으로 예측된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 종양 또는 의심되는 종양으로부터 취한 생물학적 시료에서 상기에 기재된 바와 같은 임의의 유전자 수준을 측정하는 것을 포함하는, 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 포유류에 대해 erbB 수용체 약제에 의한 치료의 임상 결과를 예측하는 방법이 제공되는데, 이때
a) DAPK1 또는 DAPK2의 발현 수준이 감소되고; 및/또는
b) EMP1 또는 NES의 발현 수준이 증가된다면, 불량한 결과가 예측된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 종양 또는 의심되는 종양으로부터 취한 생물학적 시료에서 상기에 기재된 바와 같은 임의의 유전자 수준을 측정하는 것을 포함하는 암을 분류하는 방법을 제공하는데, 이때 증가된 수준의 DAPK1 또는 DAPK2 및/또는 감소된 수준의 EMP1 또는 NES를 발현하는 종양은 erbB 수용체 약제에 의한 치료에 민감한 것으로 예측된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, erbB 수용체 약제의 내성 초과량(resistance-surmounting quantity)을 제공하는 단계 및, 포유류에 erbB 수용체 약제의 내성 초과량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기에 정의된 바와 같은 임의의 유전자 수준을 기초로 하여 erbB 수용체 약제 치료에 대해 내성이 있거나 비반응성이라고 예측되는 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 포유류의 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
바람직한 실시형태에서, 포유류는 영장류이다. 가장 바람직한 실시형태에서, 포유류는 인간이다. 바람직한 실시형태에서, 환자는 영장류이다. 가장 바람직한 실시형태에서, 환자는 인간이다.
용어 "erbB 수용체 약제"는 상기 본 발명의 배경기술에서 기재한 바와 같은, EGFR, erbB2(HER), erbB3 및 erbB4를 포함하는 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류에 작용하는 약제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, erbB 수용체 약제는 erbB 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 바람직한 실시형태에서, erbB 수용체 약제는 EGFR 티로신 키나제 억제제이다.
더 바람직한 실시형태에서, EGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 제피티닙, 엘로티닙(OSI-774, CP-358774), PKI-166, EKB-569, HKI-272(WAY-177820), 라파티닙(GW2016, GW-572016), 카너티닙(CI-1033, PD183805), AEE788, XL647, BMS 5599626 또는 WO 03/082831, WO 05/012290, WO 05/026157, WO 05/026150, WO 05/026156, WO 05/028470, WO 05/028469, WO 2004/006846, WO 03082831, WO 03/082290 또는 PCT/GB2005/000237에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, erbB 수용체 약제는 예를 들면, 세툭시맵(C225), 마투쭈맵(EMD-72000), 파니투무맵(ABX-EGF/rHuMAb-EGFr), MR1-1, IMC-11F8 또는 EGFRL11 중 하나와 같은 항-EGFR 항체이다.
본 발명자들은 erbB 수용체 약제가 단일 요법으로서 또는 동일하거나 상이한 범주의 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있음을 의도한다. 특히 바람직한 실시형태에서, EGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 제피티닙이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 erbB 티로신 키나제 억제제에 대해 단독 또는 부분적 의존성 종양을 가진 환자 또는 환자 집단에서 상기 기재된 바와 같은 erbB 수용체 약제에 대한 반응을 예측하는 데 사용하기에 특히 적절하다. 상기 종양은 예를 들면, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종과 같은 비고형 종양 및 담관 종양, 뼈 종양, 방광 종양, 뇌/CNS 종양, 신경교아종, 유방 종양, 결장 직장 종양, 자궁경부 종양, 자궁내막 종양, 위 종양, 두경부 종양, 간 종양, 폐 종양, 근육 종양, 신경세포 종양, 식도 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 흉막/복막 종양, 전립선 종양, 신장 종양, 피부 종양, 고환 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양 및 외음부 종양과 같은 고형 종양을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 약제 치료를 위해 두부 종양, 경부 종양, 췌장 종양, 신경교아종, 결장 직장 종양 또는 유방 종양을 가진 환자를 식별하는 데 특히 적절하다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 또한 NSCLC, 더욱 특히 상기에 정의된 바와 같은 erbB 수용체 약제에 의한 치료에 반응할 진행성 선암을 포함하는 진행성 NSCLC를 가진 환자를 식별하는 데 특히 적절하다.
본 발명은 NSCLC의 "개개의 암 프로파일"을 확인하고, 그 결과 어떤 종양이 제피티닙과 같은 erbB 수용체 약제에 반응할 것인지를 결정함으로써 NSCLC, 특히 진행성 NSCLC와 같은 종양의 치료시 이점을 제공한다.
본 발명은 백금을 기초로 한 화학요법과 같은 기존의 화합요법으로 실패하였던 진행성 NSCLC를 가진 환자의 치료시 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 백금을 기초로 한 화학요법과 같은 기존의 화학요법으로 치료했던 국소 진행성(ⅢB기)이거나 전이된(Ⅳ기) NSCLC를 가진 환자의 치료시 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 보조 요법에 또는 일차 요법으로서 유용하다.
바람직한 실시형태에서, NPAS2, NES, CHST7, DAPK1 및 EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 제피티닙에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함하는, 제피티닙에 의한 치료를 위해 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 인간을 선별하는 방법이 제공된다.
바람직한 실시형태에서, DAPK1, DAPK2, NES 및 EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 제피티닙에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함하는, 제피티닙에 의한 치료를 위해 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 인간을 선별하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 유전자의 차등적 발현을 비교하는 것을 포함하는, 화학요법제, 특히 erbB 수용체 약제에 의한 치료를 위해 암, 예를 들어 폐암과 같은 암을 가진 환자 또는 환자 집단의 반응성을 예측하는 방법이 제공된다.
한 가지 실시형태에서, 발현의 평가는 특히 상당수의 유전자가 동시에 분석되는 올리고뉴클레오타이드를 기초로 한 어레이 또는 임의 유형의 cDNA를 기초로 한 어레이를 사용하는 유전자 발현 프로파일링에 의해 수행된다. 대안적인 실시형태로, RT-PCR(역전사-폴리머라제 연쇄 반응법), 실시간 PCR, 인-시투 하이브리디제이션, 노던 블랏팅, 예를 들어 문헌 [Velculescu et al Science 270 (5235): 484-487]에 기재된 바와 같은 유전자 발현 순차 분석(SAGE), 또는 차등적 디스플레이 또는 RNA 수준에서의 유전자 발현을 측정하는 임의의 다른 방법이 사용될 수 있다.
상기 분자생물학 기법 및 임의의 다른 통상적인 분자 생물학 기법에 관한 상세한 설명은 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology Volumes 1-3, 편집자 F M Asubel, R Brent 및 R E Kingston; John Wiley 발행, 1998] 및 [Sambrook, J. 및 Russell, D.W., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 제3판, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2001]에서 확인할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 발현의 평가는 전술한 유전자에 의해 암호화된 단백질 수준을 측정함으로써 수행한다. 예를 들면, 면역조직화학을 기초로 한 분석 또는 대안적인 단백질 유전 정보학 방법론의 적용 등이 있다.
또 다른 실시형태에서, 발현의 평가는 전술한 유전자에 의해 암호화된 단백질의 활성을, 예를 들어 생물학적 검정법으로 수행한다.
바람직한 실시형태에서, 생물학적 시료는 침습성이 최소인 기법을 사용해서 수득하여 유전자 발현 프로파일을 결정하기 위한 종양 또는 의심되는 종양의 소시료를 수득하였다. 상기 기법은 예를 들어, 경기관지 생검과 같은 종양 생검을 포함한다. 크기가 약 1 mm인 경기관지 생검 표본의 유전자 발현 프로파일은 예를 들어, 적절한 증폭 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기에 기재된 바와 같은, 임의의 유전자의 수준을 측정하는 수단을 포함하는, 화학요법 약제, 특히 erbB 수용체 약제에 의한 치료에 대한 종양을 가진 환자 또는 환자 집단의 반응성을 예측하는 방법에 사용하는 키트를 제공한다. 바람직하게는 상기 유전자는 니트로셀룰로스, 또는 나일론 또는 가소성 필름 또는 슬라이드와 같은 지지 물질 또는 막에 부착된다.
더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 상기에 기재된 방법에 따라 선별된 포유류에 erbB 수용체 약제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, erbB 수용체 약제의 적정 복용량을 결정하는 데에 상기 기재된 방법의 결과를 이용하는 방법이 제공된다.
바람직한 실시형태에서, 생물학적 시료는 상기에 기재된 바와 같은 임의의 유전자 발현에 대하여 테스트될 수 있는 단일 시료, 또는 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 유전자 발현에 대하여 테스트될 수 있는 다수 시료 중 어느 하나를 포함한다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
도 1은 흉선이 없는 쥐에서 이종 이식편으로서 증식되었을 때 제피티닙에 민감한 이종 이식편(A549 세포주)을 나타낸다. 이것은 표시된 용량으로, 하루에 한 번, 경구 투여를 이용하였다. Y축은 평균 종양 크기(단위: cm3)이고; X축은 투여 후 경과일이다.
도 2는 흉선이 없는 쥐에서 이종 이식편으로서 증식되었을 때 제피티닙에 내성이 있는 이종 이식편(MKN45 세포주)을 나타낸다. 이것은 표시된 용량으로, 하루에 한 번, 경구 투여를 이용하였다. Y축은 평균 종양 크기(단위: cm3)이고; X축은 투여 후 경과일이다.
도 3, 4, 5 및 6은 각각의 유전자 발현 프로파일이 실제로 예측성이 있다는 신뢰성을 증대시키기 위해 광범위한 패널의 제피티닙 민감성 세포주 및 내성 세포주에 대해 프로파일링된 특정 유전자 발현의 예를 나타내며, 여기서 민감성의 정의는 이종 이식편으로서 증식되었을 때 제피티닙에 대한 반응을 기초로 한다. 이레사 민감성은 이종 이식편 데이터를 기초로 한다. 세포주 및 이들이 유래된 종양은 하기와 같다; KB - 두경부, HT29 - 결장, BT474 - 유방, DU145 - 전립선, LoVo - 결장, MCF7 - 유방, GEO - 결장, A549 - 폐, A431 - 표피, H322 - 폐, HX147 - 폐, RT112 - 방광, MiaPaCa2 - 췌장, MKN45 - 위, MDAMB231 - 유방, PC3 - 전립선, Calu6 - 폐, SW620 - 결장. 범례 부호에서 S가 "민감성", U가 "미지" 및 R이 "내성"이다.
도 3은 세포 배양시의 EMP1의 기저 발현을 나타낸다. - 광범위한 세포 패 널(Taqman RT-PCR)
도 4는 세포 배양시의 DAPK1의 기저 발현을 나타낸다. - 광범위한 세포 패널(Taqman RT-PCR)
도 5는 세포 배양시의 DAPK2의 기저 발현을 나타낸다. - 광범위한 세포 패널(Taqman RT-PCR)
도 6은 세포 배양시의 NES의 기저 발현을 나타낸다. - 광범위한 세포 패널(Taqman RT-PCR)
실시예 1
제피티닙 내성 또는 민감성 종양 세포주에서의 유전자 발현 - 세포 배양 및 이종 이식편 연구
본 발명자들은 임상에서 erbB 수용체 약제에 대한 반응을 예측하는 데 유용한 유전자를 동정하였다. 이것은 제피티닙을 사용한 연구를 기초로 하나, 연구 결과는 erbB 수용체 약제에 범적용될 수 있다.
유전자 목록은 제피티닙에 대한 민감성이 있거나 또는 제피티닙에 대한 내성이 있음이 입증된 종양 세포주를 비교함으로써 구성되었다. 이러한 정의는 종양 세포주가 누드 마우스에 이식되고 이종 이식편으로서 증식되었을 때에 관찰된 반응을 기초로 한다. 이러한 정의는 본 명세서에 기재된 모든 임상 전 연구에 사용되었다.
처음에 6개의 인간 종양 세포주로 이루어진 작은 패널을 구성하였는데, 이 중 3개는 상기에 정의된 이종 이식편 세팅에서 제피티닙에 민감성이 있고, 3개는 제피티닙에 내성이 있다.
민감성 세포주는
1. Lovo(ATCC1 No. CCL-229) - 결장 종양 세포주
2. KB(ATCC No. CCL-17) - 처음에는 비강인두 세포주로서 보고됨(그러나, 보다 최근에는 Hela로부터 유래된 것으로 보고됨(자궁경부 암종))
3. HT29(ATCC No. HTB-38) - 결장 종양 세포주였다.
내성 세포주는
1. MKN 45(공급원 - 노팅햄 유니버시티, UK) - 위 종양 세포주
2. Calu 6(ATCC No. HTB-56) - 폐 종양 세포주
3. PC3(ATCC No. CRL-1435) - 전립선 종양 세포주였다.
1ATCC = 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection)
세포주는 세포 배양 및 이종 이식편으로서 증식시켰고, RNA를 준비하고 애피메트릭스 마이크로어레이 플랫폼 상에서 RNA 발현을 측정하여 기저 발현 프로파일을 결정하였다. 본 발명자들의 연구 중 일부로서, 용어 '기저'는 (세포에 erbB 리간드 또는 제피티닙 투여 결과로서 조절된 발현 수준보다 오히려) 구성적(constitutive) 또는 항정 상태의 발현 수준을 나타내기 위해 사용되었다. 도 1은 제피티닙 처리에 대한 (하기 실시예 3에 사용된) A549 이종 이식편의 민감성을 나타낸다. 도 2는 제피티닙에 대한 MKN45 이종 이식편의 내성을 나타낸다. 결과 분석은 하기 실시예 2를 참고한다.
실시예 2
세포 배양 및 이종 이식편 데이터 세트의 통계학적 분석
하기 통계학적 분석은 세포 배양 및 이종 이식편 데이터 세트에 대해 개별적으로 수행하였다. 프로브 세트의 신호가 상기 세트에서 모든 RNA 시료에 대하여 백그라운드 노이즈(background noise)로부터 구별할 수 없다면 프로브 세트를 제거하였다. 혼합 ANOVA(예를 들어 Scheffe, 1959 참조)를 각각의 잔존 프로브 세트에 개별적으로 적용하여 p값을 산출하였다. 그 후, 상기 p값을 이용하여 Q값(Storey)을 계산하였다. 상기 Q값은 실제 차등적으로 발현된 것이 아니라 오류로 발견된 유전자 목록내 유전자의 예상 비율을 나타낸다(오류 발견율 또는 FDR). 배수 변화와 함께 p값 및 Q값 결과의 그래프에 의한 조사를 기초로 하여 연구에 적절한 Q값 컷오프를 확인하고, 적용하였다. 각각의 연구에 대한 최종 유전자 목록을 Q값 및 배수 변화(FC) 컷오프를 이용하여 산출하였다. 그 후, 여러 유전자 목록을 조합하여, 민감성 세포주 그룹과 내성 세포주 그룹 간의 발현 프로파일에 있어서 일관된 차이를 나타내는 유전자 총괄 목록을 디스플레이하였다.
분석 방법에 대한 더 상세한 설명은 하기와 같다. 배수 변화(FC)를, 민감성 세포의 평균을 내성 세포의 평균으로 나눈 값에 기초하여 계산하였다. 유전자 목록을 산출하기 위하여, 어느 한쪽 방향으로의 2배 변화의 FC 컷오프를 모든 경우에 사용하였다. 게다가 FDR Q값을 사용하여 목록을 줄여나가서, 민감성 세포주 대 내성 세포주에 대한 가장 유의적인 유전자 변화를 수득하였다. 세포 배양의 경우, Q값 컷오프는 0.3이다. 이종 이식편의 경우, Q값 컷오프는 0.6이다. 사용된 상이한 컷오프는 각각의 실험과 관련된 상이한 디자인 및 분산값을 반영한다.
세포 배양 연구에서, 목록은 전혈청 함유 배지 또는 챠콜 정제 혈청 함유 배지 중 어느 하나에서 배양한 세포에 대해 상기 기준에 기초하여 작성하였다. 이종 이식편 연구에서는, 18시간 간격을 두고 회수한 각각의 종양 세트에 대해 상기와 동일한 절차를 수행하였다. 유전자 목록은, 예를 들어 상이한 프로브 세트를 사용하여 수득된 결과의 일관성을 설명하기 위해, 경우에 따라 유전자에서 어느 정도의 중복성을 포함한다.
실시예 3
예측 유전자의 동정
erbB 수용체 약제 민감성의 예측자로서 이전에 동정되지 않았던 유전자는 표 1에 나타나 있다. 경우에 따라 표 1의 유전자와 함께 사용될 수 있는, 본 발명자들이 동정한 다른 유전자는 표 2에 나타나 있다.
표의 용어 설명:
'애피메트릭스 번호' - 애피메트릭스 프로브 세트 식별 명칭
'서열' - '애피메트릭스 번호'로 나타낸 애피메트릭스 프로브 세트와 관련된 타겟 서열
"민감성에서 높다면 +"는 유전자가 민감성 세포에서 상대적으로 고발현됨을 의미한다. (결과적으로, "+"의 부재는 유전자가 내성 세포에서 상대적으로 고발현됨을 의미한다.)
'유전자 명칭' - 유니진 133(UniGene 133)에 기초한 '애피메트릭스 번호'와 관련된 유전자의 현 주석
'유전자 기호' - 유전자 명칭에 대한 약어
'로커스 링크' & 'RefSeq 전사체 번호'는 유전자 식별 목적으로 제공된다.
유전자를 조합하는 것은 단독으로 사용된 유전자에 비해 진단력을 개선시킬 수 있는 잠재력을 보유한다. (RNA 및/또는 단백질 수준에서의) 총체적 유전자 발현 프로파일은 단 하나의 유전자의 발현 수준보다 제피티닙으로부터 이익을 받을 가능성이 가장 큰 환자를 식별할 가능성이 더 클 수 있다.
치료전 반응 예측 진단 방법을 개발할 때 표 1 및/또는 표 2로부터의 단축된 유전자 목록으로 수행하는 것이 더 실용적일 수 있다. 반응 예측성이 가장 큰 유전자를 동정하기 위해 유전자 목록을 단축할 목적으로 다수의 기준을 이용하였다.
첫번째로, 통계값은 (p값 및 Q값 또는 FDR값) 유전자의 통계적 유의성을 나타낼 수 있다.
둘째로, 민감성 그룹과 내성 그룹 사이의 차등적 발현(배수 변화)은 진단 테스트에 이용될 수 있는 마커의 잠재적 민감성을 나타낸다(민감성 그룹과 내성 그룹 사이에 최고 배수 변화가 바람직하다).
셋째로, 본 발명자들은 제피티닙 민감성 및 내성 인간 종양 세포주의 광범위한 패널에 대하여 RT-PCR에 기초한 발현 프로파일링을 수행하여, 각각의 유전자의 발현 프로파일이 진정한 예측 인자라는 신뢰성을 증대시켰다. 도 3, 4, 5 및 6은 하기에 나타낸 바와 같은, 광범위한 세포주 패널에 대해 프로파일링된 특정 유전자 발현의 예를 나타낸다.
민감성 인간 종양 세포주(여기서, 민감성의 정의는 이종 이식편으로서 증식되었을 때 이레사에 대한 반응을 기초로 한다):
a. BT474(ATCC No. HTB-20) - 유방 종양 세포주
b. DU145(ATCC No. HTB-81) - 결장 종양 세포주
c. MCF7(ATCC No. HTB-22, ICRF (현재는 CR-UK), 런던으로부터 입수), - 유방 종양 세포주
d. GEO 결장 종양 세포주. [Fortunato Ciardiello, Cattedra di Oncologia Medica, Dipartimento Medico-Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara, " Seconda Universita delgi Studi di Napoli, Via S. Pansini, 5-80131, Naples, Italy.]로부터 입수한 RNA.
e. A549 (ATCC No. CCL-185) - 폐 종양 세포주
f. A431 (ATCC No. CRL- 155) - 표피 세포주
내성 인간 종양 세포주(여기서, 민감성의 정의는 이종 이식편으로서 증식되었을 때 이레사에 대한 반응을 기초로 한다):
1) HX147 - (공급원: ICRF (현재는 CR-UK), 런던) - 폐 종양 세포주
2) RT112 - 방광 종양 세포주 (DSMZ No ACC 418)
3) MiaPac2 (ECACC 85062806, 참고 번호 001611) 췌장 종양 세포주
4) MDAMB231 (ATCC No. HTB-26) - 유방 종양 세포주
5) SW620 (ECACC CCL-227) - 결장 종양 세포주
ATCC = 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection)
DSMZ - 독일 미생물 및 세포주 은행(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, German Collection of Micro-organisms and Cell Cultures)
ECACC = 유럽 세포주 은행(European Collection of Cell Cultures)
상기 유전자 각각은 단독으로 제피티닙 반응을 합리적으로 예측하나, 이들을 총체적으로 이용하면 높은 수준의 신뢰도로 예측을 할 수 있다.
상기 진단 유전자 목록내 유전자에 대한 애피메트릭스 프로브 세트 식별 명칭은 표 1 및 표 2에 나타나 있다. 여기에 기재된 애피 번호는 애피 U133 칩셋을 기초로 한다. 불확실함을 피하기 위하여, 열거된 유전자를 동정한 애피메트릭스 프로브 세트의 타겟 서열 역시 표 1 및 표 2에서 제공된다.
이론적 고찰에 의해 구속되기를 원하지는 않지만, 실시예에서 타겟 유전자를 탐지하기 위해 사용된 특정 서열은 상동성 유전자에서의 특정 스플라이싱 변이체 또는 서열을 한정할 수 있음이 고려된다. 그러므로, 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유전자 목록은 상기 실시예에서 사용된 특정 서열에 의해 한정된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유전자는 상기 실시예에서 사용된 특정 서열에 의해 한정되지 않는다. 실제로 표 1 및 표 2의 몇몇 유전자가 상이한 서열(유전자 "중복") 및 확인용 RT-PCR 연구(실시예 4 참조)를 사용하여 동정되었다는 사실은 본 발명의 방법의 유용성이 타겟 유전자를 측정하는 데 사용된 특정 서열에 일반적으로 한정되지 않는다는 증거를 제공한다.
표 1 및 표 2와 서열 목록 간의 서열 불일치가 있는 경우에, 표에 제시된 서 열이 바람직함을 언급한다.
실시예 4
RT-PCR 확인 연구
또한, 도 3, 4, 5 및 6에서 강조된 바와 같은 확인 후속 연구에서 사용되는 RT-PCR 프라이머 서열은 표 3에 기재되어 있다. DAPK2는 애피메트릭스 분석에 의해, 단지 DAPK1의 예측성 발견 후 RT-PCR에 의한 DAPK 유전자 부류의 추가 분석을 통해서는 식별되지 않았음을 언급한다. 따라서, DAPK2에 대한 애피메트릭스 번호 또는 애피메트릭스 번호 서열은 제시하지 않았다.
실시예 5
임상 연구를 위한 진단 테스트
상기 예측 유전자 목록을 상술된 임상 전 연구를 이용하여 작성하였다. 하기 접근법을 사용하여 이들 데이터를 기초로 한 임상 셋팅용 진단 테스트를 개발하였다.
a) 진단 테스트로부터 이익을 얻을 것으로 예상되고 치료전 종양 시료를 입수할 수 있거나 제피티닙 투여 결과를 알고 있는 개체군을 대표하는 환자를 식별한다. 각각의 시료에 대하여, 목적 유전자에 대한 발현 수준을 예를 들어, RT-PCR로부터의 RNA 신호를 사용하여 평가한다. QC 절차를 적용하여 단계 b)로 진행시킬 유전자 및 시료 세트를 동정한다.
b) 제피티닙에 대해 상이한 반응을 나타내는 환자들을 구별할 수 있는 유전자 서브세트를 동정한다. 유전자 서브세트를 선택하고, 그 발현 값을 결합하여 예측, 가능하게는 예측 값 및 상이한 환자 그룹을 구별하는 해당 역치를 제공하는 데 유용한 다양한 방법이 있다. 일례로, 추가적인 유전자의 추가가 예측력을 추가로 제공하지 못할 때까지 환자 그룹을 잘 구별하는 유전자를 선형 조합에 연속적으로 추가하는 단계적 선형 판별법(Linear Discriminant Analysis)이 있다(Mardia et al. 참조). 그 후, 상기 선형 조합의 역치값을 선택하여 적절한 민감성 및 특이성 특성을 제공한다.
c) 예를 들어, 크로스 확인 및 순열 테스트를 이용하여 단계 2에서의 개발 중에 부분적으로 도구 검증을 수행한다. 게다가, 최종적으로 진행되는 진단 절차(생물학적 분석을 위한 예측 및 플랫폼을 산출하기 위한 유전자 서브세트 및 조합 방법)를 단계 b)에서의 도구 개발 중에 사용되지 않은 독립적 시료 세트를 사용하여 전체적으로 테스트하고 검증한다.
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SEQUENCE LISTING
<110> AstraZeneca AB
<120> METHOD
<130> CCH 101515
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<141> 2004-07-23
<150> US 60/590357 and US 60/619027
<151> 2004-07-23
<160> 142
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 425
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gtgcagcatt tacagaccct gacgcaatcc ggagctgacc agcacgaggc ttggaaccag 60
accactgtca tacacctcca ggctgctaag gtgcactgct actatgtcac tgtgaagggt 120
tttacagaag ctctggagaa actagaaaat gaaccagcga ttcagcaggt gctcaagcgc 180
ctctgtgacc tccatgccat acatggaatc ttgactaact cgggtgactt tctccatgac 240
gccttcctgt ctggtgccca agtggacatg gcaagaacag cctacctgga cctgctccgc 300
ctgatccgga aggatgccat cctgttaact gatgcttttg acttcaccga tcagtgttta 360
aattcagccc ttggctgtta tgatggaaac gtctacgaac gcctgttcca gtgggctcag 420
aagtc 425
<210> 2
<211> 507
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
gagcttaaga tctggtgttt tgttaatgct tctgtttatt ccagaagcat taaggtaacc 60
cattgccaag tatcattctt gcaaattatt cttttatata actgaccagt gcttaataaa 120
acaagcaggt acttacaaat aattactggc agtaggttat aattggtggt ttaaaaataa 180
cattggaata caggacttgt tgccaattgg gtaattttca ttagttgttt tgtttgtttt 240
gatttgaaac ctggaaatac agtaaaattt gactgtttaa aatgttggcc aaaaaaatca 300
agatttaatt tttttatttg tactgaaaaa ctaatcataa ctgttaattc tcagccatct 360
ttgaagcttg aaagaagagt ctttggtatt ttgtaaacgt tagcagactt tcctgccagt 420
gtcagaaaat cctatttatg aatcctgtcg gtattccttg gtatctgaaa aaaataccaa 480
atagtaccat acatgagtta tttctaa 507
<210> 3
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 3
agaatagaga ggaggcttga aggaaccagc aatgagaagg ccaggaaaag aaagagctga 60
aaatggagaa agcccaagag ttagaacagt tggatacagg agaagaaaca gcggctccac 120
tacagaccca gccccaggtt caatgtcctc cgaagaatga agtctttccc tggtgatggt 180
cccctgccct gtctttccag catccactct cccttgtcct cctgggggca tatctcagtc 240
aggcagcggc ttcctgatga tggtcgttgg ggtggttgtc atgtgatggg tccctccagg 300
ttactaaagg gtgcatgtcc cctgcttgaa cactgaaggg caggtggt 348
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 4
aactcatacg tcctgtggtg gcattgggag agttccccca tgatgagggc caagatagaa 60
tctgtaccac tcagtgctac catccccacc cctacaccac ttccacacag gggcctcatg 120
gcatggtcag ggtcccagct gtaggtgaga gcagggcact gtccagctgt ccactgggga 180
agtcaagatg tcctaaggcc caggtcaggg catctggagt ctgaaggacc ctagttccta 240
gaggcatctg gcagcaagaa ggtgaggcat cagggaacgg gaatcaggct gggactgatc 300
agaggtgaag ggacagagag aggagaggag gaagattgag ctgggggcaa cagccaagct 360
cacctgggca ggtctctgcc acctccttgc tctgtgagct gtcagtctag gttattctct 420
ttttttgtgg ctatttttaa ttgctttgga tttgttaaat gttttctgtc ttctgttaag 480
tgtgttt 487
<210> 5
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 5
tgaacggctg tgcagtaggc ccagcgctgc tgtgtctcgt cagaggaata gcttaccacg 60
aacccctcag catactggga atctcttcct gaacaacgaa tgtaaatttg gtcaagtcta 120
ctcttccgtt cattcaatta ttttaagcat ttgaattatt tattgtatat cctaaatata 180
tttctccttt ggcagtgact agatttccac taatgtgtct taatctatcc ctccagctgg 240
cagttactgt ttttttaatc ccctgaagtt gtcctgtagg agacagaaat tctttgctgt 300
ctgtatccct tggagtaa 318
<210> 6
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 6
gaggcaaatg gatctcgata tttcagatgg gcttttgatg cactgttgcc aaggaaggct 60
ttttctgatt ttttgacaaa tgaatttttg cacactttca ttggtgtctt tcggcaactt 120
acacacattg aaaat 135
<210> 7
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 7
caagttttgg tggcacgcag cctggggact ctgcctcgtg ccgctgagcc tggcgcagat 60
cgatttgaat ataacctgcc gctttgcagg tgtattccac gtggagaaaa atggtcgcta 120
cagcatctct cggacggagg ccgctgacct ctgcaaggct ttcaatagca ccttgcccac 180
aatggcccag atggagaaag ctctgagcat cggatttgag acctgcagtt tgcattgcag 240
tcaacagtcg aagaaggtgt gggcagaaga aaaagctagt gatcaacagt ggcaatggag 300
ctgtggagga cagaaagcca agtggactca acggagaggc cagcaagtct caggaaatgg 360
tgcatttggt gaacaaggag tcgtcagaaa ctccagacca gt 402
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
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attgtaaatc ttttgtgtct cctgaagact tcccttaaaa ttagctctga gtgaaaaatc 60
aaaagagaca aaagacatct tcgaatccat atttcaagcc tggtagaatt ggcttttcta 120
gcagaacctt tccaaaagtt ttatattgag attcataaca acaccaagaa ttgattttgt 180
agccaacatt cattcaatac tgttatatca gaggagtagg agagaggaaa catttgactt 240
atctggaaaa gcaaaatgta cttaagaata agaataacat ggtccattca cctttatgtt 300
atagatatgt ctttgtgtaa atcatttgtt ttgagttttc aaagaatagc ccattgttca 360
ttcttgtgct gtacaatgac cactgttatt gttactttga cttttcagag cacaccc 417
<210> 9
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> n is a, c, g, or t
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ttctatgcat ccacaccaaa atcctgcaga atgtaagtaa gctctgcttt ataagatggg 60
ttcaccttca tcgcagactg aaagtttcag tttttatttt tttncagaaa gcacgaaaaa 120
ttatttataa tagtctggag aaaaaacaca ctgtaatatt tcaagtgtat gcagtagaat 180
gtactgtaac tgagcccttt cccacatgtc taggctccaa tgtctcctgt aggtccacct 240
aactgtgtgt tttcagggac aatgccatcc atgtttgtgc tgtagacttg ctgctgctga 300
atcctttctg gggactttct catcgggcag ggagcagagg gcttctcgtt catgcaccct 360
ttgcctgaac acccatgtag ctgctgtgtt gtgtatatat tactcttaag aggagtgtgt 420
gtgtctgtgt ttgttttaaa agtcacttat ttcttacagt gatttcaatt gcaccatgac 480
ttcttcacta aaaccacaaa gtcctgctta aaactatgga aaacctaacc tgattagagc 540
cttgac 546
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<211> 546
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
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ggcaatctgt cacactctca gagtctggga cttgacttgc taccaacaac tgctgtgcaa 60
ttctgctgag caggaatatc atgagctgtt caataatgac ggacgcattg gttgagatga 120
agtttccagt aaggaagtga cagtgcaatg tggatattta tggctgtaaa ataggaagag 180
ctttagttcc caggctgaac ctgccactgc tggagccatt tcaacaaggc atcctcacaa 240
caaagaagag atgtgatttg gtaccatttc acaccagcag gtgtctggac gaaaacatca 300
atgtgaataa gggccaagtg cagtcctgtc ttgattaaat tacttaataa tattattaaa 360
taataatagg tctgggcagt attgttttta acctgactca tccagctgtc cttcaaatag 420
ctccgtctcc ctctacccag aactgatttt taaaaagaag taatttttct ccctgggctg 480
ggaaaaccct aatgaactga aacacacttt tactttaaaa tttttctgtc tggcgttttt 540
gtaatc 546
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<213> Homo Sapiens
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gaattcccta gaaatcctac tgggaagtat aggcagatct ctccctcata taacggatgt 60
ttcttggcgc ttggaatatc agataaagac caatcaactt cataggatgt acagacctgc 120
atatttggtg accttaagtg tacagaacac tgattcccca tcctatccag agattagttt 180
tagttgcagc atggaacaat tacaggactt ggtggggaaa cttaaagatg cttcgaaaag 240
cctggaaaga gcaactcagt tgtaacttgg ggaagttaac gatccgcccg agtgcagagg 300
aaaaccagaa acgccttgcc ttcagctgaa ccaccgtttg tgcgagctgg atgtcctttt 360
cagtagaaaa gaattttcct tttgaattta taccattcat caattttgac actttaaaaa 420
cgtgtgaaag ggttaagagg gaaagatact gcccaagtat ttgaatcgtt tagtagtaac 480
tgtccattta tcctat 496
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<220>
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tataatactt cagtaaggcc tttaaaaaat ccacagtgat attattactc ctaacaaaaa 60
caataattac ttagtatcat ctaatatgtg gttcatattt aaatttgttg ttttgagatg 120
ggtcttacaa ttggtttatt caattgcatt ttttctaact cgtgtctcaa gtgttttaaa 180
aatctactgn acttataatg acttatataa tgtatttctc attttacctt tcttccaaaa 240
gaggaaataa tggcaaacca tataatattg tacattcact gtcaaaaagc aaacccttgt 300
tttgataact tgt 313
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
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cctcctccag ggtgatttta tgatcagtgt tgttgctcta ggaagacatt tttccgtttg 60
cttttgttcc aatgtcaatg tgaacgtcca catgaaacct acacactgtc atgcttcatc 120
attccctctc atctcaggta gaaggttgac acagttgtag ggttacagag acctatgtaa 180
gaattcagaa gacccctgac tcatcatttg tggcagtccc ttataattgg tgcatagcag 240
atggtttcca catttagatc ctggtttcat aacttcctgt acttgaagtc taaaagcaga 300
aaataaagga agcaagtttt cttccatgat tttaaattgt gatcgagttt taaattgata 360
ggagggaaca tgtcctaatt cttctgtcct gagaa 395
<210> 14
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
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aggagaggat ttgccactgc ttttctaagg acgagaagcc tgttgaagct attagggttt 60
gttctgaagt tttacagatg gaacctgaca atgtgaatgc cctgaaagat cgagctgagg 120
cctatttgat agaggaaatg tatgatgaag ctattcagga ttatgaaact gctcaggaac 180
acaatgaaaa tgatcagcag attcgagaag gtctagagaa agcacaaaga ttattgaaac 240
agtcgcagaa acgagattat tataaaatct tgggagtaaa aagaaatgcc aaaaagcaag 300
aaattattaa agcataccga aaattagcac tgcagtggca cccagataac ttccagaatg 360
aagaagaaaa gaaaaaagct gagaaaaagt tcattgatat agcagctgct aaagaagtcc 420
tctctgatcc agaaatgaga aagaagtttg acgacggaga agatcctttg gatgcagaga 480
gccagcaagg aggcggcggc aaccctttcc acagaagctg gaactcatgg caagggttca 540
atcccttcag ctcaggcgga ccatttaga 569
<210> 15
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
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tgagggccac gggcttgggt agtggaaagg gtgtttggga aattgttaaa tcagttaccc 60
gtagtagagc tatttcttgt acttctaagt tttctagaag tggaaggatt gtagtcatcc 120
tgaaaatggg tttacttcaa aatccctcag ccttgttctt cacgactgtc tatactgaga 180
gtgtcatgtt tccacaaagg gctgacacct gagcctggat tttcactcat ccctgagaag 240
ccctttccag tagggtgggc aattcccaac ttccttgcca caagcttccc aggctttctc 300
ccctggaaaa ctccagcttg agtcccagat acactcatgg gctgccctgg gcagccagca 360
ttcattgtaa gttccctctt tgaaaactgg tgtgtgggtg ttcagttctg tgtctggtgg 420
gtatggacag acagtaatct cctgtgatct gtgctagctg tgaggcagct ctggaacgtg 480
a 481
<210> 16
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 16
ggctcccagc aagggtagga cgggccgcat gcgggcagaa agttgggact gagcagctgg 60
gagcaggcga ccgagctcct tccccatcat ttctccttgg ccaacgacga ggccagccag 120
aatggcaata aggactccga atacataata aaagcaaaca gaacactcca acttagagca 180
ataacggctg ccgcagcagc cagggaagac cttggtttgg tttatgtgtc agtttcactt 240
ttccgataga aatttcttac ctcatttttt taagcagtaa ggcttgaagt gatgaaaccc 300
acagatccta gcaaatgtgc ccaaccagct ttactaaagg gggaggaagg gagggcaaag 360
ggatgagaag acaagtttcc cagaagtgcc tggttctg 398
<210> 17
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 17
gatacgctgg ggcccatgca gaaggagctg gccgagcagc tgggcctgtc tactggcgag 60
aaggagaagc tgccgggaga gctagagccg gtgcaggcca cgcagaacaa gacagggaag 120
tatgtgccgc cgagcctgcg cgacggggcc agccgccgcg gggagtccat gcagcccaac 180
cgcagagccg acgacaacgc caccatccgt gtcaccaact tgtcagagga cacgcgtgag 240
accgacctgc aggagctctt ccggcctttc ggctccatct cccgcatcta cctggctaag 300
gacaagacca ctggccaatc caagggcttt gccttcatca gcttccaccg ccgcgaggat 360
gctgcgcgtg ccattgccgg ggtgtccggc tttggctacg accacctcat cctcaacgtc 420
gagtgggcca agccgtccac caactaagcc agctgccact gtgtactcgg tccgggaccc 480
ttggcgacag aagacagcc 499
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<213> Homo Sapiens
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<220>
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<222> (196)..(196)
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atgtgtcggg gagagagccc gcagggaagg gtaaagccca nnggggcagg gccctcccag 60
atgcctgagg agggggcagg tcccctcccc tctcctcctc ttccctcccc atctaaaggg 120
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agggtaaagg gctatnggca acaggggacc agaccaggga tgagtgggga gggcacaagg 240
accatttgcc agaatccacc g 261
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<213> Homo Sapiens
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ctgttgctcc aggatgcatt ctgataggag ggggcggcag ggctgggcct tgtgacaatc 60
tgcctttcac cacatggcct tgcctcggtg gccctgactg tcagggaggg ccagggaggc 120
agagcgggag ggagtctcag gaggaggctt gccctgaggg gctggggagg gggtacctca 180
tgaggaccag ggtggagctt gagaagagga ggaggtgggg gcttggaggt gcttggtagc 240
tgaggggacg ggcaagtgag aggggaggga gggaagtcct gggaggatcc tgagctgctg 300
ttgcagtcta acccactaat cagttcttag attcagggga agggcaggca ccaacaactc 360
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ctgcatctaa gcatctgggt tgccatggca atggcatgcc ccccagctac tgtatgcccc 480
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aaggtttata cgtttcaata catactgcat tctgtgctac acaagcctta gcctcagtgg 360
agctgtggtt ctcttggtac tttcttgtca aacaaaacca atggctctgg gtttggagaa 420
cacagtggct ggttttaaaa ttctttccac acctgtcaa 459
<210> 23
<211> 549
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 23
tgatgtcacc tagcagggct tcaggggttc ccactaggat gcagagatga cctctcgctg 60
cctcacaagc agtgacacct cgggtccttt ccgttgctat ggtgaaaatt cctggatgga 120
atggatcaca tgagggtttc ttgttgcttt tggagggtgt gggggatatt ttgttttggt 180
ttttctgcag gttccatgaa aacagccctt ttccaagccc attgtttctg tcatggtttc 240
catctgtcct gagcaagtca ttcctttgtt atttagcatt tcgaacatct cggccattca 300
aagcccccat gttctctgca ctgtttggcc agcataacct ctagcatcga ttcaaagcag 360
agttttaacc tgacggcatg gaatgtataa atgagggtgg gtccttctgc agatactcta 420
atcactacat tgctttttct ataaaactac ccataagcct ttaaccttta aagaaaaatg 480
aaaaaggtta gtgtttgggg gccgggggag gactgaccgc ttcataagcc agtacgtctg 540
agctgagta 549
<210> 24
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 24
aagcaatttt cttgatgcct ctgcaagata ctgtgaggag aattgacagc aaaagttcac 60
cacctactct tatttactgc ccattgattg acttttcttc atattttgca aagagaaatt 120
tcacagcaaa aattcatgtt ttgtcagctt tctcatgttg agatctgtta tgtcactgat 180
gaatttaccc tcaagtttcc ttcctctgta ccactctgct tccttggaca atatcagtaa 240
tagctttgta agtgatgtgg acgtaattgc ctacagtaat gaaaaattaa tgtactttaa 300
tttttcattt tcttttagga tatttagacc acccttgttc cacgcaaacc agagtgtgtc 360
agtgtttgtg tg 372
<210> 25
<211> 475
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 25
cagggatcgg aggacgaccc gagtcccaag agtggggttt tgctttttaa aaggagagag 60
gaggggtgat ggcaggggag tggagggtgg ccgggcaggt cctgccggcg cagggagccc 120
tctgcccttc acactctcct ccaaaagagc ctccatctgt aaggaagcag gtctccgcga 180
ggggtttctt tccatgtgtt ttcctcctgt tgttaaaaga acttttttaa aaaaacagac 240
ctcgttttag atttatagca ttgactttta cacacattca cacaagaaaa aaatcctttc 300
aaaattctta aatcttctgt tcctcctttt tccaagggaa gagggcaaaa agtggcctgg 360
gctctgttgg tgtgcgtgtt ccgtggcgga gagaagaaaa tgggaaagac atctcactgg 420
tgcttttctc ttttgtttta gtgccccccg cccccatccc tataatatct gtaac 475
<210> 26
<211> 516
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 26
gaagcaattg ctcatgttgg ccaaacatgg tgcaccgagt gatttccatc tctggtaaag 60
ttacactttt atttcctgta tgttgtacaa tcaaaacaca ctactacctc ttaagtccca 120
gtatacctca tttttcatac tgaaaaaaaa agcttgtggc caatggaaca gtaagaacat 180
cataaaattt ttatatatat agtttatttt tgtgggagat aaattttata ggactgttct 240
ttgctgttgt tggtcgcagc taaataagac tggacattta acttttctac catttctgca 300
agttaggtat gtttgccagg agaaaagtat caagacgttt aactgcagtt gactttctcc 360
ctgttccttt gagtgtcttc taactttatt ctttgttctt tatgtagaat tgctgtctat 420
gattgtactt tgaatcgctt gacttgttga aaatatttct ctagtgtatt atcactgtct 480
gttctgcaca ataaacataa cagcctctgt gatccc 516
<210> 27
<211> 566
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 27
gcgtttccaa cctcggagaa ttccaggcac tccccttccc cctccgctga catacttgta 60
taagcggtca tcgttgcgtc atggggcagg cgtggggagc ttcctgtcgc cttggctggg 120
tgtgggcctg gaggaaggtc ctggggcgtg cactcgcctg ggcagtgggg aggagagtgg 180
cctgagttac ttcacccccg cgtgctgctg gttaatgtcc cgcgtctctg caccttcggg 240
tgggagcggg gactgatcta ctttcacatt ctcaagtttt tctcatctgc attagaggtc 300
cccagtaggt tcccaggttc cagcgtgccc ctccctcaga cacacggaca caatcagccg 360
agaagttcct ggtctgaatc acgagaatgt ggaggggtgg ggggtgtcag tggaaaggca 420
taaggctgag ctgagaccag ttgctggtga aactgggcca atctggggag gggaacatcc 480
ttgccaggga gtttctgagg gtctgctttg tttacctttc gtgcggtgga ttctttttaa 540
ctccgtctac ctggcgtttt gttaga 566
<210> 28
<211> 327
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (199)..(199)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 28
ccacctgtga ccccgtggtg gaggagcatt tccgcaggag cctgggcaag aattacaagg 60
agcccgagcc ggcacccaac tccgtgtcca tcacgggctc cgtggacgac cactttgcca 120
aagctctggg tgacacgtgg ctccagatca aagcggccaa ggacggagca tccagcagcc 180
ctgagtccgc ctctcgcang ggccagcccg ccagcccctc tgcccacatg gtcagccaca 240
gtcactcccc ctctgtggtc tcctgaaggg agcgcctcct ccaacaacac gtggatctgc 300
atggtttgcc tgagctttga acagtca 327
<210> 29
<211> 347
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (156)..(156)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 29
attagtctcc aagccattca gtgatgtctt cagcatcact ataggactgt ctagtgtcac 60
tttttacttc cttctgggtg gaggctttcc gactcccaat catgaaggca agttaatctt 120
tccagttagt gacttttgcc ccatagttgg ggtaancact tcctagattg agaaaaagca 180
gctacagtca atcctgctct gtttgcctca tttggtgatc agtcagtcac acataagttc 240
cttgtattct aaatttcatg cacttctccc agatgctata gggttttctc tcactgttgc 300
caatggatgt catccagaca gtgggctcat atcttacggt tttgtgc 347
<210> 30
<211> 210
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 30
agttgatcag agccttccag agtgtggtat gcttttcact gtgtgatgat ccttagtggc 60
acatgaatga acgtccagat gtttgtgcag tagcccaccc ttatctgcag gatacgttcc 120
aagaccccca gtgaatgcct gaaactgcag atagtactga atcctatata tactgtgttt 180
tttatgatac atacatgcct atgatgaagt 210
<210> 31
<211> 511
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 31
aagagaatgt tcctactcac acttcagctg ggtcacatcc atccctccat tcatccttcc 60
atccatcttt ccatccatta cctccatcca tccttccaac atatatttat tgagtaccta 120
ctgtgtgcca ggggctggtg ggacagtggt gacatagtct ctgccctcat agagttgatt 180
gtctagtgag gaagacaagc atttttaaaa aataaattta aacttacaaa ctttgtttgt 240
cacaagtggt gtttattgca ataaccgctt ggtttgcaac ctctttgctc aacagaacat 300
atgttgcaag accctcccat gggggcactt gagttttggc aaggctgaca gagctctggg 360
ttgtgcacat ttctttgcat tccagctgtc actctgtgcc tttctacaac tgattgcaac 420
agactgttga gttatgataa caccagtggg aattgctgga ggaaccagag gcacttccac 480
cttggctggg aagactatgg tgctgccttg c 511
<210> 32
<211> 505
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 32
aaggcattcc acaggatcat catttaaaaa aaaagaattc tggtcctgtt ttctaaaaaa 60
aaaaaactgt tgtagaaatt cttaatttgg atctatttat tagtcagagt ttcagctttc 120
ttcagctgcc agtgtgttac tcatctttat cctaaaaatc tggaatcaga gatttttgtt 180
tgttcacata tgattctctt agacactttt atatttgaaa aaattaaaat ctttctttgg 240
ggaaaaattc ttggttattc tgccataaca gattatgtat taacttgtag attcagtggt 300
tcaatacctg tttagttgct tgctaatatt tccagaagga tttcttgtat tggtgaaaga 360
cggttgggga tggggggatt tttttgttct tgttgtaccc ttgttttgaa actagaaatc 420
tgtcctgtgg catgcaaaag aaagcaaatt atttttaaaa gaaaaaaacc aaagtacttt 480
tggtgtcatt attccatctt ctcca 505
<210> 33
<211> 307
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 33
ccagccactg cagatagaga catatggacc acatgttcct gagcttgaga tgctaggaag 60
acttgggtat ttaaaccatg tcagagctgc ctcaccacag gaccttgctg gaggctatac 120
ttcttctctt gcttgtcaca gagcactaca ggatgcattc agtgggcttt tctggcagcc 180
cagttaacca tttataagat ttggaccttg gagctgaacc agggagctag caaaagtaaa 240
gcagacttat aaaattatag ctatgtgcag ctgcacaaca cagtccttcc actagcagct 300
gtgttaa 307
<210> 34
<211> 519
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (130)..(130)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (144)..(144)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (167)..(167)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (169)..(169)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (268)..(268)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (349)..(349)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (358)..(358)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (478)..(478)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 34
caccgcgcag agctcagggg gtggtgcgcc cggcccttct gcggcgcaca gcccagccca 60
ggaacgcggg cggtgcggac tcagcgggcc gggtgcaggc gcggagctgg gcctctgcgc 120
ccggcccgan ctccgtctat aaanagagca gccagttgca gggctcnant ctgctttcca 180
actgcctgac tgcttgttcg tctcactggt gtgagctcca gcatcccctt tgctcgaaat 240
ggaccccaac tgctcttgcg ccactggntg gctcctgcac gtgcgccggc tcctgcaagt 300
gcaaagagtg caaatgcacc tcctgcaaga agagctgctg ttcctgctnc cccgtggnct 360
gtgccaagtg tgcccagggc tgcgtctgca aaggggcatc ggagaagtgc agctgctgtg 420
cctgatgtgg gaacagctct tctcccagat gtaaatagaa caacctgcac aacctggnat 480
ttttttaaaa atacaacact gagccatttg ctgcatttc 519
<210> 35
<211> 460
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 35
gcagcactct taacttacga tctcttgaca tacggtttct ggctgagagg cctggcccgc 60
taaggtgaaa aggggtgtgg caaaggagcc tactccaaga atggaggctg taggaatata 120
acctcccacc ctgcaaaggg aatctcttgc ctgctccatc tcataggcta agtcagctga 180
atcccgatag tactaggtcc ccttccctcc gcatcccgtc agctggaaaa ggcctgtggc 240
ccagaggctt ctccaaaggg agggtgacat gctggctttt gtgcccaagc tcaccagccc 300
tgcgccacct cactgcagta gtgcaccatc tcactgcagt agcacgccct cctgggccgt 360
ctggcctgtg gctaatggag gtgacggcac tcccatgtgc tgactccccc catccctgcc 420
acgctgtggc cctgcctggc tagtccctgc ctgaataaag 460
<210> 36
<211> 540
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 36
gctacagatt cacactttct ggcctaaacc ctaatgggat gaggcttttc accccaggcc 60
atgctggtgg tgatttttta gcccctaaat aaaacactgg actatttcct gtttacttca 120
ttgattgcaa ctacaaaggt ggactcaaag caaagcacaa tcatgccagc caacattcca 180
gaattctgct gagaactcca agtctgtgag gggagaggtt ttacaagcca gacaggcctg 240
ggggactgca gtccccaagg agaccctgcc acatgctggc cctttgagtg agaatgctgc 300
atctttctac atatcttcat gagaatactg agaattggat tttccttttc aaaatgcact 360
ttgctttttt tgtatgtttt gttatgttga gatgtttcta aagaaaagat tttatgtaat 420
tataagatga agcgtagtga attgtacagc tgttgtaata atgacctatt tctatataaa 480
ataaaattgt atggcttatg tgtaaattat tttgtatctg agataccagt tccttttccc 540
<210> 37
<211> 367
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 37
aaaggggatg gacgtctcat tctcagggat cctgtctttc attgaggatg tagcccatcg 60
gatgctggcc acaggcgagt gtactcctga ggatctgtgt ttctccctgc aggaaactgt 120
gtttgcaatg ctggtagaga tcacagagcg agccatggca cattgtggct cccaggaggc 180
cctcattgtg ggaggagtgg ggtgtaatgt gaggctacag gagatgatgg caacaatgtg 240
ccaggaacgt ggagcccggc tttttgctac agatgagaga ttctgtattg acaatggagc 300
gatgatagcc caggctggct gggagatgtt tcgggctgga cacaggaccc cactcagtga 360
ttctggg 367
<210> 38
<211> 532
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 38
cagaaagtct cagcccagga tggggcttct tcaacagggc ccctgccctc ctgaagcctc 60
agtccttcac cttgccaggt gccgtttctc ttccgtgaag gccactgccc aggtccccag 120
tgcgccccct agtggccata gcctggttaa agttccccag tgcctccttg tgcatagacc 180
ttcttctccc acccccttct gcccctgggt ccccggccat ccagcggggc tgccagagaa 240
ccccagacct gcccttacag tagtgtagcg ccccctccct ctttcggctg gtgtagaata 300
gccagtagtg tagtgcggtg tgcttttacg tgatggcggg tgggcagcgg gcggcgggct 360
ccgcgcagcc gtctgtcctt gatctgcccg cggcggcccg tgttgtgttt tgtgctgtgt 420
ccacgcgcta aggcgacccc ctcccccgta ctgacttctc ctataagcgc ttctcttcgc 480
atagtcacgt agctcccacc ccaccctctt cctgtgtctc acgcaagttt ta 532
<210> 39
<211> 551
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 39
ggatggggct tcttcaacag ggcccctgcc ctcctgaagc ctcagtcctt caccttgcca 60
ggtgccgttt ctcttccgtg aaggccactg cccaggtccc cagtgcgccc cctagtggcc 120
atagcctggt taaagttccc cagtgcctcc ttgtgcatag accttcttct cccaccccct 180
tctgcccctg ggtccccggc catccagcgg ggctgccaga gaaccccaga cctgccctta 240
cagtagtgta gcgccccctc cctctttcgg ctggtgtaga atagccagta gtgtagtgcg 300
gtgtgctttt acgtgatggc gggtgggcag cgggcggcgg gctccgcgca gccgtctgtc 360
cttgatctgc ccgcggcggc ccgtgttgtg ttttgtgctg tgtccacgcg ctaaggcgac 420
cccctccccc gtactgactt ctcctataag cgcttctctt cgcatagtca cgtagctccc 480
accccaccct cttcctgtgt ctcacgcaag ttttatactc taatatttat atggcttttt 540
ttcttcgaca a 551
<210> 40
<211> 538
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 40
gccagctttg ggctgagcta acaggaccaa tggattaaac tggcatttca gtccaaggaa 60
gctcgaagca ggtttaggac caggtcccct tgagaggtca gaggggcctc tgtgggtgct 120
gggtactcca gaggtgccac tggtggaagg gtcagcggag ccccagtgcc tccttgtgca 180
tagaccttct tctcccaccc ccttctgccc ctgggtcccc ggccatccag cggggctgcc 240
agagaacccc agacctgccc ttacagtagt gtagcgcccc ctccctcttt cggctggtgt 300
agaatagcca gtagtgtagt gcggtgtgct tttacgtgat ggcgggtggg cagcgggcgg 360
cgggctccgc gcagccgtct gtccttgatc tgcccgcggc ggcccgtgtt gtgttttgtg 420
ctgtgtccac gcgctaaggc gaccccctcc cccgtactga cttctcctat aagcgcttct 480
cttcgcatag tcacgtagct cccaccccac cctcttcctg tgtctcacgc aagtttta 538
<210> 41
<211> 403
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 41
tgcacgccct gaagatgacc tggcacgtgc actgctttac ctgtgctgcc tgcaagacgc 60
ccatccggaa cagggccttc tacatggagg agggcgtgcc ctattgcgag cgagactatg 120
agaagatgtt tggcacgaaa tgccatggct gtgacttcaa gatcgacgct ggggaccgct 180
tcctggaggc cctgggcttc agctggcatg acacctgctt cgtctgtgcg atatgtcaga 240
tcaacctgga aggaaagacc ttctactcca agaaggacag gcctctctgc aagagccatg 300
ccttctctca tgtgtgagcc ccttctgccc acagctgccg cggtggcccc tagcctgagg 360
ggcctggagt cgtggccctg catttctggg tagggctggc aat 403
<210> 42
<211> 437
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 42
tggatccaaa cctttattat gccattatat gatgccagat gaagaaactc cattagcagt 60
gcaggcctgt ggactttctc ctcgagacat taccactatt aaacttctca atgaaactag 120
agacatgttg gaaagcccag attttagtac agttttgaat acctgtttaa accgaggttt 180
tagtagactt ctagacaata tggctgagtt ctttcgacct actgaacagg acctgcaaca 240
tggtaactct atgaatagtc tttccagtgt cagcctgcct ttagctaaga taattccaat 300
agtaaacgga cagatccatt cagtttgcag tgaaacacct agtcattttg ttcaggatct 360
gttgacaatg gagcaagtga aagactttgc tgctaatgtg tatgaagctt ttagtacccc 420
tcagcaactg gagaaat 437
<210> 43
<211> 520
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 43
agccatttga agacgcctcg tttgcgctgc ggacggggga gatgagcggg cccgtgttca 60
cggattccgg catccacatc atcctccgca ctgagtgagg gtggggagcc caggcctggc 120
ctcggggcag ggcagggcgg ctaggccggc cagctccccc ttgcccgcca gccagtggcc 180
gaacccccca ctccctgcca ccgtcacaca gtatttattg ttcccacaat ggctgggagg 240
gggcccttcc agattggggg ccctggggtc cccactccct gtccatcccc agttggggct 300
gcgaccgcca gattctccct taaggaattg acttcagcag gggtgggagg ctcccagacc 360
cagggcagtg tggtgggagg ggtgttccaa agagaaggcc tggtcagcag agccgccccg 420
tgtcccccca ggtgctggag gcagactcga gggccgaatt gtttctagtt aggccacgct 480
cctctgttca gtcgcaaagg tgaacactca tgcggcagcc 520
<210> 44
<211> 530
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (68)..(68)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 44
gattaaacga ctgtgtcttt gtcacctctg cttaacttta ggagtatcca ttcctgtgat 60
tgtagacntt tgttgatatt cttcctggaa gaatatcatt cttttcttga agggttggtt 120
tactagaata ttcaaaatca atcatgaagg cagttactat tttgagtcta aaggttttct 180
aaaaattaac ctcacatccc ttctgttagg gtctttcaga atatctttta taaacagaag 240
catttgaagt cattgctttt gctacatgat ttgtgtgtgt gaaggacata ccacgtttaa 300
atcattaatt gaaaaacatc atataagccc caactttgtt tggaggaaga gacggaggtt 360
gaggtttttc cttctgtata agcacctact gacaaaatgt agaggccatt caaccgtcaa 420
acaccatttg gttatatcgc agaggagacg gatgtgtaaa ttactgcatt gctttttttt 480
tcagtttgta taacctctaa tctccgtttg catgatacgc tttgttagaa 530
<210> 45
<211> 485
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 45
tgaatgtacg cttgtccatg ctgacctcag tgagtataac atgctgtggc atgctggaaa 60
ggtctggttg atcgatgtca gtcagtcagt agaacctacc caccctcacg gcctggagtt 120
cttgttccgg gactgcagga atgtctcgca gtttttccag aaaggaggag tcaaggaagc 180
ccttagtgaa cgagaactct tcaatgctgt ttcaggctta aacatcacag cagataatga 240
agctgatttt ttagctgaga tagaagcttt ggagaaaatg aatgaagatc acgttcagaa 300
gaatggaagg aaagctgctt catttttgaa agatgatgga gacccaccac tactatatga 360
tgaatagcac taatacccac tgcttcagtg ttaacacagc agtgattgtc agctgccaat 420
agcaaatgaa gttatgggtg acttgaaata ccaaaacctg aggagtgggc aatggtgctt 480
ctgtg 485
<210> 46
<211> 351
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 46
ttcgccacat tggccgtgtt ggtcttgaac tcctggcctc aagcaatccg cctacctcag 60
cctcccaaag tgctaggatt acaggcataa gccactgagc ccagccctag ttcagtatct 120
tttatgtaaa ttataaacat ctgcaacatt atgtatcata tgcagatact tattgcattt 180
cttttattag tggtgaaagt gttctatgca tttattggct cttgaatttc ctcatctatg 240
aattgtcatt cacacaccta cttttctgct tcgtttttac atatgtcttt gcctattaaa 300
gatattatcc ctctgtttta tattttctct cattcttgta ttgcctttta a 351
<210> 47
<211> 521
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 47
ccggaggcaa agagaccggg ccgcggaggc caaggaaagg gagaacaccg aaaacaataa 60
ctcctcctcc aacaagcaga accaactctc tcctctggaa gggggcaagc cgctcatgtc 120
cagctcagaa gaggaattct cacctcccca aagtccagac cagaactcgg tccttctgct 180
gcagggcaat atgggccacg ccaggagctc aaactattct ctcccgggct taacagcctc 240
gcagcccagt cacggcctgc agacccacca gcatcagctc caagactctc tgctcggccc 300
cctcacctcc agtctggtgg acttggggtc ctaagtgggg agggactggg gcctcgaagg 360
gattcctgga gcagcaacca ctgcagcgac tagggacact tgtaaataga aatcaggaac 420
atttttgcag cttgtttctg gagttgtttg cgcataaagg aatggtggac tttcacaaat 480
atctttttaa aaatcaaaac caacagcgat ctcaagctta a 521
<210> 48
<211> 498
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 48
ggctgagcac cagtgagttc tttgcctcta ctctgaccct agacaacctg gggagggacc 60
ctgtgcccgc aaaccagaca cataggacaa agtttatcta taacctggaa gaccatgagt 120
ggtgtgaaaa catggagtcc gttttatagt gactaaagga gggctgaact ctgtattagt 180
aatccaaggg tcattttttt cttaaaaaaa gaaaaaaagg ttccaaaaaa aaccaaaact 240
cagtacacac acacaggcac agatgcacac acacgcagac agacacaccg actttgtcct 300
ttttctcagc atcagagcca gacaggattc agaataagga gagaatgaca tcgtgcggca 360
gggtcctgga ggccactcgc gcggctgggc cacagagtct actttgaagg cacctcatgg 420
ttttcaggat gctgacagct gcaagcaaca ggcactgcca aattcaggga acagtggtgg 480
ccagcttgga ggatggac 498
<210> 49
<211> 331
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 49
gagacgtggt aagtgcggtg cagttttcaa ctgacctctg gacgcagaac ttcagccatg 60
aaggtaacag gcatctttct tctcagtgcc ttggccctgt tgagtctatc tggtaacact 120
ggagctgact ccctgggaag agaggccaaa tgttacaatg aacttaatgg atgcaccaag 180
atatatgacc ctgtctgtgg gactgatgga aatacttatc ccaatgaatg cgtgttatgt 240
tttgaaggtc ggaaacgcca gacttctatc ctcattcaaa aatctgggcc ttgctgagaa 300
ccaaggtttt gaaatcccat caggtcaccg c 331
<210> 50
<211> 548
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 50
agccatccca tgttagagct tctcaagagg aagacagccc agactctttc agttctctgg 60
attctgagat gtgcaaagac taccgagtat tgcccaggat aggctatctt tgtccaaagg 120
atttaaagcc tgtctgtggt gacgatggcc aaacctacaa caatccttgc atgctctgtc 180
atgaaaacct gatacgccaa acaaatacac acatccgcag tacagggaag tgtgaggaga 240
gcagcacccc aggaaccacc gcagccagca tgcccccgtc tgacgaatga caggaagatt 300
gttgaaagcc atgagggaaa aaataaaccc cagttctgaa tcacctacct tcaccatctg 360
tatatacaaa gaattcttcg gagcttgtct tatttgctat agaaaacaat acagagcttt 420
tgggaatgga atcactgatt ttcagtcttt tccatttctt tcctcctaga atctgtgatc 480
tgagggtata aagacatttc caccaagttt gagccctcaa aatgtcctga ttacaatgct 540
gtctgtcc 548
<210> 51
<211> 526
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 51
gtccacattc ctgcaagcat tgattgagac atttgcacaa tctaaaatgt aagcaaagta 60
gtcattaaaa atacaccctc tacttgggct ttatactgca tacaaattta ctcatgagcc 120
ttcctttgag gaaggatgtg gatctccaaa taaagattta gtgtttattt tgagctctgc 180
atcttaacaa gatgatctga acacctctcc tttgtatcaa taaatagccc tgttattctg 240
aagtgagagg accaagtata gtaaaatgct gacatctaaa actaaataaa tagaaaacac 300
caggccagaa ctatagtcat actcacacaa agggagaaat ttaaactcga accaagcaaa 360
aggcttcacg gaaatagcat ggaaaaacaa tgcttccagt ggccacttcc taaggaggaa 420
caaccccgtc tgatctcaga attggcacca cgtgagcttg ctaagtgata atatctgttt 480
ctactacgga tttaggcaac aggacctgta cattgtcaca ttgcat 526
<210> 52
<211> 476
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 52
tgggggactt atttgttggg gatcttaaat aagattcctt ttgatctacc ggaatataca 60
tgtacagagt acattggatc atgttggaaa gaaggcaagt gaaaaggtca gagatgaagt 120
agcgaagtta tggaatatcg tggaaaggat actagttgtg aaatggaaag agacaagtta 180
tagtacccca aaagcaaaac aagcaggaga tgcaagagat gccccaaaag gacaaagcaa 240
caattttctg ttgccacctt tataccggaa gactctgttg tagaagaaaa gaaggctttg 300
gtgcacctta tgtgggagga ggaggggcag ggcatgctga tgctgagcgt acaggcagac 360
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catggtttat gttcctctaa ttcctttcac tctccctaag ccctctgaga gagatg 476
<210> 53
<211> 501
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 53
gcctgtcggc tcagatcgag gaatgcatct tccgggacgt tggaaacaca gacatgaagt 60
ataagaaccg tgtacggagt cgtatctcca acctgaagga tgccaagaac cctgacctgc 120
ggcggaatgt gctgtgtggg gccataacac cccagcagat cgctgtgatg acctcagagg 180
agatggccag tgatgagctg aaggagatcc gtaaggccat gaccaaggag gccatccgag 240
agcaccagat ggcccgcact ggcggcacgc agacagacct gttcacctgc ggcaagtgca 300
ggaaaaagaa ctgcacctac acacaggtgc agacccgcag ctctgatgag cccatgacca 360
cctttgttgt ctgcaacgag tgtggaaacc gctggaagtt ctgctgaccc ctcgtgtaga 420
tgtgctgcag ccttgggccc tccccggccc acgtcctccg ttgacacagc ttctctggag 480
accctagaag gcggcatgtc c 501
<210> 54
<211> 453
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 54
tggatgacat ctacaaggct gcggtagagc agctgacaga agagcagaaa aatgagttca 60
aggcagcctt cgacatcttc gtgctgggcg ctgaggatgg ctgcatcagc accaaggagc 120
tgggcaaggt gatgaggatg ctgggccaga accccacccc tgaggagctg caggagatga 180
tcgatgaggt ggacgaggac ggcagcggca cggtggactt tgatgagttc ctggtcatga 240
tggttcggtg catgaaggac gacagcaaag ggaaatctga ggagctgtct gacctcttcc 300
gcatgtttga caaaaatgct gatggctaca tcgacctgga tgagctgaag ataatgctgc 360
aggctacagg cgagaccatc acggaggacg acatcgagga gctcatgaag gacggagaca 420
agaacaacga cggccgcatc gactatgatg agt 453
<210> 55
<211> 498
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (142)..(142)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 55
acccttggcc atcaggcgag gggctgggcc tgtgcagctg ggcccttggc cagagtccac 60
tcccttcctg gctgtgtcac cccgagcagc tcatccacca tggaggtcat tggcctgagg 120
caagttcccc ggagagtcgg gntcccctgt ggccccctca ggcctatgtc tgtgaggaag 180
gggccctgcc actctcccca agagggcctc catgtttcga ggtgcctcaa catggagcct 240
tgcctggcct gggctagggg cactgtctga actcctgact gtcaggataa actccgtggg 300
ggtacaggag cccagacaaa gcccaggcct gtcaagagac gcagagggcc cctgccaggg 360
ttggccccag ggaccctggg acgaggctgc agaagctctc cctccctact ccctgggagc 420
cacgtgctgg ccatgtggcc agggacggca tgagcaggag gcggggacgt gggggccttc 480
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 56
gaagccacaa agatgccaca tgttagtata tcagtgagag gtgactccac agtgctctct 60
ggagaagcaa tatgagtgac tgaagagtgg ggccttttgc ttttgcctgg atataggggt 120
gctcttctac tgtaattggg tgtggaaaaa ctctggcttt atggtattcc attaggttct 180
tttcatttaa agtagtctta aaatcaaagt atccaatatt ttaaagccac aaagtagatt 240
acataattag cagagatttt agtcagtaaa atgttagaaa tcaaactata agaaaattca 300
agtcctttat tttgtgtctt gggtatatgt cattatttta aattccacac tcccttattt 360
aatcactttg gtaagtgcct ttgatgtttt gaaatgtata gtgggagatg agcaaatgta 420
aatgtcatgt gccctgttcc ctagcttctc aattcctcat aaccattttt accagtgttg 480
caaagtttag acctttgtgt taatatcaga agtgtatttg tagcccctcc atagtgaaca 540
atga 544
<210> 57
<211> 535
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 57
gccgaagaag cctgtctgtg gggtgtgtcg cagcgctctg gcacctggcg tccgagccgt 60
ggagctcgag cggcagatcg agagcacaga gacttcttgc catggctgcc gtaagaattt 120
cttcctgtcc aagatccggt cccacgtggc tacttgttcc aaataccaga attacatcat 180
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 58
gctgaaagaa gcccacatag aactgcttag ggacagcacc actgactcca aagaaaatcc 60
cagcagaaag agaaatggaa tgtgcacgga tacacattca ctgctcagta agaggctcaa 120
gacatgactg atttgcattt taaagcaaga tgcgatgtcc agagttacag agaatgagta 180
gatgtgtctc atcggttaat agctctatta tacctctaaa ggtggaattg tcagtttaga 240
ttcataaatg aaaaggtaaa tgagtaatca gaataaacca agtgataatc aaaccatgtc 300
aagattatta gttcagactc tagcctgtta attttcttag ttgatttctg aagctacctg 360
atttattcta ttaaattgta agcttgcaaa ctcaaaataa attggcagat ttacctctca 420
tgttttaatg tgtcaaatta gagagcaaag tataacaggt gccttcactt ttgagactt 479
<210> 59
<211> 518
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 59
gtgccatagt gcaggcttgg ggagctttaa gcctcagtta tataacccac gaaaaacaga 60
gcctcctaga tgtaacattc ctgatcaagg tacaattctt taaaattcac taatgattga 120
ggtccatatt tagtggtact ctgaaattgg tcactttcct attacacgga gtgtgctaaa 180
actaaaaagc attttgaaac atacagaatg ttctattgtc attgggaaat ttttctttct 240
aacccagtgg aggttagaaa gaagttatat tctggtagca aattaacttt acatcctttt 300
tcctacttgt tatggttgtt tggaccgata agtgtgctta atcctgaggc aaagtagtga 360
atatgtttta tatgttatga agaaaagaat tgttgtaagt ttttgattct actcttatat 420
gctggactgc attcacacat ggcatgaaat aagtcaggtt ctttacaaat ggtattttga 480
tagatactgg attgtgtttg tgccatattt gtgccatt 518
<210> 60
<211> 489
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 60
gggatgcatt tgtggccatt gttcaaagtg tcaagaacaa gcctctcttc tttgccgaca 60
aactttacaa atccatgaag ggtgctggca cagatgagaa gactctgacc aggatcatgg 120
tatcccgcag tgagattgac ctgctcaaca tccggaggga attcattgag aaatatgaca 180
agtctctcca ccaagccatt gagggtgaca cctccggaga cttcctgaag gccttgctgg 240
ctctctgtgg tggtgaggac tagggccaca gctttggcgg gcacttctgc caagaaatgg 300
ttatcagcac cagccgccat ggccaagcct gattgttcca gctccagaga ctaaggaagg 360
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atcctgtcc 489
<210> 61
<211> 472
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 61
atttcaaaat ttctgcattc acggagaatg caaatatata gagcacctgg aagcagtaac 60
atgcaaatgt cagcaagaat atttcggtga acggtgtggg gaaaagtcca tgaaaactca 120
cagcatgatt gacagtagtt tatcaaaaat tgcattagca gccatagctg cctttatgtc 180
tgctgtgatc ctcacagctg ttgctgttat tacagtccag cttagaagac aatacgtcag 240
gaaatatgaa ggagaagctg aggaacgaaa gaaacttcga caagagaatg gaaatgtaca 300
tgctatagca taactgaaga taaaattaca ggatatcaca ttggagtcac tgccaagtca 360
tagccataaa tgatgagtcg gtcctctttc cagtggatca taagacaatg gacccttttt 420
gttatgatgg ttttaaactt tcaattgtca ctttttatgc tatttctgta ta 472
<210> 62
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
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<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
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<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (442)..(442)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (485)..(486)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (488)..(491)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (493)..(498)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 62
gacaacagcc ctggagggga acagagtgag agagatgttt ngctctggta cagcctgtgt 60
tgtttgccca gtttctgata tactgtacaa aggcgagaca atacacattc caactatgga 120
gaatggtcct aagctggcaa gccgcatctt gagcaaatta actgatatcc agtatggaag 180
agaagagagc gactggacaa ttgtgctatc ctgaatggaa aatagaggat acaatggaaa 240
atagaggata ccaactgtat gctactggga cagactgttg catttgaatt gtgatagatt 300
tctttggcta cctgtgcata atgtagtttg tagtatcaat gtgttacaag agtgattgtt 360
tcttcatgcc agagaaaatg aattgcaatc atcaaatggt gtttcataac ttggtagtag 420
taacttacct taccttaccn anaaaaatat taatgtaagc catataacat gggattttcc 480
tcaannannn nannnnnncc ttttgtactt cactcagata cta 523
<210> 63
<211> 373
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 63
gggcagatct tggactcatg aggaggggcc cccctgccca gaggggtcaa cccttctgga 60
aactgtgaag atctgacttc gccccccccc ccccccatct tcgggaccag gatttgcaca 120
gaagcacatg cacctaccca tacaccccct cttctgagcg tccctgttcc cccatctcgc 180
tccctcccag gactctgacc ccagcattct caggcaccag tccctgtccg gaatgccacc 240
cacatcttcc atttccatgt cccctcccag agctggtgga cccagggaac agccactccc 300
ctccactctc taccagataa ctgaggaggg gagaggtggg ccgtaacggg cacggatcac 360
gatgtaaatt att 373
<210> 64
<211> 535
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 64
agcttcagga cgcgtctgca gaggtggagc gactgagaag agaaaaccag gtcttaagcg 60
tgagaatcgc ggacaagaag tactacccca gctcccagga ctccagctcc gctgcggcgc 120
cccagctgct gattgtgctg ctgggcctca gcgctctgct gcagtgagat cccaggaagc 180
tggcacatct tggaaggtcc gtcctgctcg gcttttcgct tgaacattcc cttgatctca 240
tcagttctga gcgggtcatg gggcaacacg gttagcgggg agagcacggg gtagccggag 300
aagggcctct ggagcaggtc tggaggggcc atggggcagt cctgggtgtg gggacacagt 360
cgggttgacc cagggctgtc tccctccaga gcctccctcc ggacaatgag tcccccctct 420
tgtctcccac cctgagattg ggcatggggt gcggtgtggg gggcatgtgc tgcctgttgt 480
tatgggtttt ttttgcgggg ggggttgctt ttttctgggg tctttgagct ccaaa 535
<210> 65
<211> 452
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 65
catgctggac cagatcaact cctgtctgga ccacctggag gagaagaatg accacctcca 60
cgcccgcctc caggagctgc tggagtccaa ccggcagaca cgcctggagt tccagcagca 120
gctcggggag gcccccagtg atgccagccc ctaggctcca agagccccca accgggaccc 180
aaccctgcct ccctgggcta ggctctggcc tgggcactca ccccctggct tagacacctt 240
ctcaagggct ggccttcagg gacccctggt gggtctgcct gcctgggcca cccttcctgc 300
ctgggcctcc ccttggccta cctgggccag cccccaccac ctggcatgcc ctcctggggc 360
caagagtggg cctgcaaccc acccacttgc ctgcccaccc aactcctggg cgctccccac 420
tctgcccagg ccttgagtgt ccacattaaa tg 452
<210> 66
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 66
cacttaccag tgagcatata tattttaaaa tactttcttt ggatattgta attcttaact 60
ggttgtaaat tagaaaagct gggattacat atggtgtgcg gttacagtct aaattttttc 120
atcctcctat gcatcataag catgtttgta atattttcaa aaatagttct actgatgcta 180
caggaatttc aagcctgtgg tgaatgttag tatttaccat agggagtgaa gtggagttat 240
ggtttcattc aatagagtat tgctgattat acttgagtgg aatcctttcc tcacgtactc 300
ccacagacgt ctgggcctgg aaa 323
<210> 67
<211> 560
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 67
ggcggaggag aacaaacaga tcatccgcaa acacgcgcag accttcgttg ccctctgtgc 60
cacagatgtg aagttcattt ccaatccgcc ctccatggtg gcagcgggga gcgtggtggc 120
cgcagtgcaa ggcctgaacc tgaggagccc caacaacttc ctgtcctact accgcctcac 180
acgcttcctc tccagagtga tcaagtgtga cccggactgc ctccgggcct gccaggagca 240
gatcgaagcc ctgctggagt caagcctgcg ccaggcccag cagaacatgg accccaaggc 300
cgccgaggag gaggaagagg aggaggagga ggtggacctg gcttgcacac ccaccgacgt 360
gcgggacgtg gacatctgag ggcgccaggc aggcgggcgc caccgccacc cgcagcgagg 420
gcggagccgg ccccaggtgc tcccctgaca gtccctcctc tccggagcat tttgatacca 480
gaagggaaag cttcattctc cttgttgttg gttgtttttt cctttgctct ttcccccttc 540
catctctgac ttaagcaaaa 560
<210> 68
<211> 471
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 68
gttttgggta tgtttaatct gttatgtact agtgttctgt ttgttattgt tttgttaatt 60
acaccataat gctaatttaa agagactcca aatctcaatg aagccagctc acagtgctgt 120
gtgccccggt catctagcaa gctgccgaac caaaagaatt tgcaccccgc tgcgggccca 180
cgtggttggg gccctgccct ggcagggtca tcctgtgctc ggaggccatc tcgggcacag 240
gcccaccccg ccccacccct ccagaacacg gctcacgctt acctcaacca tcctggctgc 300
ggcgtctgtc tgaaccacgc gggggccttg agggacgctt tgtctgtcgt gatggggcaa 360
gggcacaagt cctggatgtt gtgtgtatcg agaggccaaa ggctggtggc aagtgcacgg 420
ggcacagcgg agtctgtcct gtgacgcgca agtctgaggg tctgggcggc g 471
<210> 69
<211> 518
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 69
aattcctgcc attctgggga ttcttggagg aattcttgct ttgctaattc tgattctgct 60
gctcttgctg tttcttcgga ggagagcggt ggtcaaagag cccttactgc ccccagagga 120
tgacacccgg gacaacgttt attactatga tgaagaagga ggcggagaag aggaccagga 180
ctttgacttg agccagctgc acaggggcct ggacgctcgg cctgaagtga ctcgtaacga 240
cgttgcacca accctcatga gtgtcccccg gtatcttccc cgccctgcca atcccgatga 300
aattggaaat tttattgatg aaaatctgaa agcggctgat actgacccca cagccccgcc 360
ttatgattct ctgctcgtgt ttgactatga aggaagcggt tccgaagctg ctagtctgag 420
ctccctgaac tcctcagagt cagacaaaga ccaggactat gactacttga acgaatgggg 480
caatccgttc aagaagctgg ctgacatgta cggaggcg 518
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<211> 182
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 70
cttttcactg tgttggagtt ttctggagtg agcactcacg ccctaagcgc acattcatgt 60
gggcatttct tgcgagcctc gcagcctccg gaagctgtcg acttcatgac aagcattttg 120
tgaactaggg aagctcaggg gggttactgg cttctcttga gtcacactgc tagcaaatgg 180
ca 182
<210> 71
<211> 538
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 71
tgaggagcca gcgtctaggg cagcagccgc ttcctagaag accaggtcat gatgatgggc 60
agcgcccgag tggcggagct gctgctgctc cacggcgcgg agcccaactg cgccgacccc 120
gccactctca cctgacccgt gcacgacgct gcccgggagg gcttcctgga cacgctggtg 180
gtgctgcacc gggccggggc gcggctggac gtgcgcgatg cctggggccg tctgcccgtg 240
gacctggctg aggagctggg ccatcgcgat gtcgcacggt acctgcgcgc ggctgcgggg 300
ggcaccagag gcagtaacca tgcccgcata gatgccacgg aaggtccctc agacatcccc 360
gattgaaaga accagagagg ctctgagaaa cctcgggaaa cttagatcat cagtcaccga 420
aggtcctaca gggccacaac tgcccccgcc acaacccacc ccgctttcgt agttttcatt 480
tagaaaatag agcttttaaa aatgtcctgc cttttaacgt agatatatgc cttccccc 538
<210> 72
<211> 513
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 72
atattagtta ccctggtgtg ctgtattctc taaaaccttt aaatgtttgc atgcagccat 60
tcgtcaaatg tcaaatattc tctctttggc tggaatgaca aaaactcaaa taaatgtatg 120
attaggagga catcataacc tatgaatgat ggaagtccaa aatgatggta actgacagta 180
gtgttaatgc cttatgttta gtcaaactct catttaggtg acagcctggt gactccagaa 240
tggagccagt catgctaaat gccatatact cacactgaaa catgaggaag caggtagatc 300
ccagaacaga caaaactttc ctaaaaacat gagagtccag gctgtctgag tcagcacagt 360
aagaaagtcc tttctgcttt aactcttaga aaaaagtaat atgaagtatt ctgaaattaa 420
ccaatcagtt tatttaaatc aatttattta tattcttctg ttcctggatt cccattttac 480
aaaacccact gttctactgt tgtattgccc agt 513
<210> 73
<211> 530
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 73
ggatttgtgt tcttacagta cttgaaaata tttaaggaag agatgaagct ctgcagtttt 60
ttctatgtgg gatgattact tttttaagga ggattaattc tgaggtagta tagtaactaa 120
aggggaatat atgaattgtt taacaaatta gaatttgttt acaactactt gaatttttaa 180
attatgtcaa aacttacatt acttgccaag cagtatgatg ttataggaaa cataaataag 240
attacagagg tatcaatttg gttaaaattc accattttat aagactaagc aataatctta 300
acaacctctt tcctgaatat ttaaatgtgt ttgtatggtg ttatgactaa ttgttactga 360
tttagagact aagccctctt aaaaccttta gttaaatata aaaagaaatt atatatatct 420
tgcctccctg atggaaaact atataaaatt gtagacttaa aaggtttgtg gaaatacatt 480
aggatatcag aaaactaaat atatggagtt gctttatgac tattacatgt 530
<210> 74
<211> 406
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 74
ggctgcctgc ggatgaagga ccagtgtgac aagtgccggg agatcttgtc tgtggactgt 60
tccaccaaca acccctccca ggctaagctg cggcgggagc tcgacgaatc cctccaggtc 120
gctgagaggt tgaccaggaa atataacgag ctgctaaagt cctaccagtg gaagatgctc 180
aacacctcct ccttgctgga gcagctgaac gagcagttta actgggtgtc ccggctggca 240
aacctcacgc aaggcgaaga ccagtactat ctgcgggtca ccacggtggc ttcccacact 300
tctgactcgg acgttccttc cggtgtcact gaggtggtcg tgaagctctt tgactctgat 360
cccatcactg tgacggtccc tgtagaagtc tccaggaaga acccta 406
<210> 75
<211> 286
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 75
agcagctgaa cgagcagttt aactgggtgt cccggctggc aaacctcacg caaggcgaag 60
accagtacta tctgcgggtc accacggtgg cttcccacac ttctgactcg gacgttcctt 120
ccggtgtcac tgaggtggtc gtgaagctct ttgactctga tcccatcact gtgacggtcc 180
ctgtagaagt ctccaggaag aaccctaaat ttatggagac cgtggcggag aaagcgctgc 240
aggaataccg caaaaagcac cgggaggagt gagatgtgga tgttgc 286
<210> 76
<211> 436
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 76
gaaagactgt gctgtccttt aacataggtt tttaaagact aggatattga atgtgaaaca 60
tccgttttca ttgttcactt ctaaaccaaa aattatgtgt tgccaaaacc aaacccaggt 120
tcatgaatat ggtgtctatt atagtgaaac atgtactttg agcttattgt ttttattctg 180
tattaaatat tttcagggtt ttaaacacta atcacaaact gaatgacttg acttcaaaag 240
caacaacctt aaaggccgtc atttcattag tattcctcat tctgcatcct ggcttgaaaa 300
acagctctgt tgaatcacag tatcagtatt ttcacacgta agcacattcg ggccatttcc 360
gtggtttctc atgagctgtg ttcacagacc tcagcagggc atcgcatgga ccgcaggagg 420
gcagattcgg accact 436
<210> 77
<211> 429
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 77
tcggctactc ttttgtgatg cacaccagcg ctggtgcaga aggctctggc caagccctgg 60
cgtcccccgg ctcctgcctg gaggagttta gaagtgcgcc attcatcgag tgtcacggcc 120
gtgggacctg caattactac gcaaacgctt acagcttttg gctcgccacc atagagagga 180
gcgagatgtt caagaagcct acgccgtcca ccttgaaggc aggggagctg cgcacgcacg 240
tcagccgctg ccaagtctgt atgagaagaa cataatgaag cctgactcag ctaatgtcac 300
aacatggtgc tacttcttct tctttttgtt aacagcaacg aaccctagaa atatatcctg 360
tgtacctcac tgtccaatat gaaaaccgta aagtgcctta taggaatttg cgtaactaac 420
acaccctgc 429
<210> 78
<211> 195
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 78
tccccctgta gactagtgcc gtgggagtac ctgctgccca gctgctgtgg ccccctccgt 60
gatccatcca tctccaggga gcaagacaga gacgcaggat ggaaagcgga gttcctaaca 120
ggatgaaagt tcccccatca gttcccccag tacctccaag caagtagctt tccacatttg 180
tcacagaaat cagag 195
<210> 79
<211> 301
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 79
tggtgttggg agccctttgg agaacgccag tctccaggtc cccctgcatc tatcgagttt 60
gcaatgtcac aacctctctg atcttgtgct cagcatgatt ctttaataga agttttattt 120
ttcgtgcact ctgctaatca tgtgggtgag ccagtggaac agcgggagcc tgtgctggtt 180
tgcagattgc ctcctaatga cgcggctcaa aaggaaacca agtggtcagg agttgtttct 240
gacccactga tctctactac cacaaggaaa atagtttagg agaaaccagc ttttactgtt 300
t 301
<210> 80
<211> 459
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (164)..(164)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 80
ggaaacgttc ccagttcatt ttcagtcctg ttgtgagcac agttctgaag ggtttattat 60
tgtcaaaata agttttgttt tgttttgttt atgttgggtt tttaatgttg tctcttgacc 120
cttaatgctc aggttcttgt gggagttaat cagccacatc caangttacc ttgaggggga 180
agaagagggt gatgctcaga agctaaacaa gacaggggcc acatgaccct ctattgatta 240
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taattttcta tcagcttcct actcagtcac tataaacaca gacttgaaat agtactttaa 360
atgtccaaat acctaaatgt gctaaactgg aggtaactat ttctaggtag ttgaattttt 420
gaaagtcatg atcagccaca caactgtttt gtacatact 459
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 81
aatccttatt gttcagagtt gtttgggggt tctgtttcag agcataaaac ctaaaggtta 60
tagtagaaca aggcaccttc ttaaaagaaa tcttgcttca gaccatcagt tacagagaat 120
ttcctaaagt aaaattgaag caactacaac ttctccttag acactttgga atctaaccac 180
ttaaggacct ttttaaagag atagcttctc ttctttctga agatcaattt ctcccaaggc 240
caagattgtc cttttctccc atttcttgct agctattgca aatgagggaa gaacattatt 300
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
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gctcactaca ctattcattg cacacaaatg aatttttcac tttttaagat gcattcttgg 60
tgctcaaacc agatcgaagt ttgtctctna aagctattgt ctgcacaggc tgctgcatgc 120
tctgttgtta aatggatgga caggctattc taaattttgg ttgatacttt tgctactatg 180
ggcaattaac ttgaaaaaaa taatcgatcc caactctgtg ctctgatgta cctcttctgc 240
cccttttatg acacctttga ccaaatgcct tctatggttc acagtgcagg cacaaaacta 300
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 83
caccaaatta cctaggctga ggttagagag attggccagc aaaaactgtg ggaagatgaa 60
ctttgtcatt atgatttcat tatcacatga ttatagaagg ctgtcttagt gcaaaaaaca 120
tacttacatt tcagacatat ccaaagggaa tactcacatt ttgttaagaa gttgaactat 180
gactggagta aaccatgtat tcccttatct tttacttttt ttctgtgaca tttatgtctc 240
atgtaatttg cattactctg gtggattgtt ctagtactgt attgggcttc ttcgttaat 299
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 84
ttatcgccct gagaagatct accccaggga gaatctgaga catcttgcct acttttcttt 60
attagctttc tcctcatcca tttcttttat acctttcctt tttggggagt tgttatgcca 120
tgatttttgg tatttatgta aaaggattat tactaattct atttctctat gtttattcta 180
gttaaggaaa tgttgagggc aagccaccaa attacctag 219
<210> 85
<211> 518
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
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<400> 85
aaggactggt atctttctgt gagcaataag gactggataa agactgcata tccttgtgtc 60
nnnnncagca ncnatacaat aaggagggtt ttaatgtgaa gcaggcaatc tnccagcccc 120
ttctggtctt ggatgaaata gttgcacaga gtattgcacc aanaatacac aatggaggct 180
gaaaagttca acatatttta agtcaattaa tcaaattgca ttgattcttg atgctttctt 240
agaggcctac atgatttctt agattgctct gataaactat cataaggggt ccacntcccc 300
tcatttagct cccccaggga tttcttttcc cccatgtcat acacccagtc ctaaatcaac 360
ccccaaggct atccttccat cccttctgca gagggaactt ttgtcagact ctgcaacaaa 420
ctcctagctc tatccagagt gtcctctgct gctaagattg gtatctttct cctcaaaagc 480
ctggatggtg aatgggggtg cattagtcag aattctcc 518
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 86
taaaaacctg tatctgaccc actttgtaat ttttgctcca atatccattc tgtagacttt 60
tgaaaaaaaa gtttttaatt tgatgcccaa tatattctga ccgttaaaaa attcttgttc 120
atatgggaga agggggagta atgacttgta caaacagtat ttctggtgta tattttaatg 180
tttttaaaaa gagtaatttc atttaaatat ctgttattca aatttgatga tgttaaatgt 240
aatataatgt attttctttt tattttgcac tctgtaattg cactttttaa gtttgaagag 300
ccattttggt aaacggtttt tattaaagat gctatggaac ataaagttgt attgcatgca 360
atttaaagta acttatttga ctatgaatat tatcggatta ctgaattgta tcaatttgtt 420
tgtgttcaat atcagctttg ataattgtgt accttaag 458
<210> 87
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 87
gggatcctat ttagctctta gtaccactaa tcaaaagttc ggcatgtagc tcatgatcta 60
tgctgtttct atgtcgtgga agcaccggat gggggtagtg agcaaatctg ccctgctcag 120
cagtcaccat agcagctgac tgaaaatcag cactgcctga gtagttttga tcagtttaac 180
ttgaatcact aactgactga aaattgaatg ggcaaataag tgcttttgtc tccagagtat 240
gcgggagacc cttccacctc aagatggata tttcttcccc aaggatttca agatgaattg 300
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<210> 88
<211> 521
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 88
atatcttctt caggctctga caggcctcct ggaaacttcc acatattttt caactgcagt 60
ataaagtcag aaaataaagt taacataact ttcactaaca cacacatatg tagatttcac 120
aaaatccacc tataattggt caaagtggtt gagaatatat tttttagtaa ttgcatgcaa 180
aatttttcta gcttccatcc tttctccctc gtttcttctt tttttggggg agctggtaac 240
tgatgaaatc ttttcccacc ttttctcttc aggaaatata agtggttttg tttggttaac 300
gtgatacatt ctgtatgaat gaaacattgg agggaaacat ctactgaatt tctgtaattt 360
aaaatatttt gctgctagtt aactatgaac agatagaaga atcttacaga tgctgctata 420
aataagtaga aaatataaat ttcatcacta aaatatgcta ttttaaaatc tatttcctat 480
attgtatttc taatcagatg tattactctt attatttcta t 521
<210> 89
<211> 503
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 89
gtggctatcc actgttagtt cagaagctgg gcttggacta ctcttatgat ttagctccac 60
gagccaaaat tttccggcgt gaccaaggga aagtgactga tacggcatcc atgaaatata 120
tcatgcgata caacaattat aagaaggatc cttacagtag aggtgacccc tgtaatacca 180
tctgctgccg tgaggacctg aactcaccta acccaagtcc tggaggttgt tatgacacaa 240
aggtggcaga tatctaccta gcatctcagt acacatccta tgccataagt ggtcccacag 300
tacaaggtgg cctccctgtt tttcgctggg accgtttcaa caaaactcta catcagggca 360
tgccagaggt ctacaacttt gattttatta ccatgaaacc aattttgaaa cttgatataa 420
aatgaaggag ggagatgacg gactagaaga ctgtaaataa gataccaaag gcactatttt 480
agctatgttt ttcccatcag aat 503
<210> 90
<211> 275
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 90
ccccatcacg gagggtccag actgtccact cgggggtgga gtgagactga ctgcaagccc 60
caccctcctt gagactggag ctgagcgtct gcatacgaga gacttggttg aaacttggtt 120
ggtccttgtc tgcaccctcg acaagaccac actttgggac ttgggagctg gggctgaagt 180
tgctctgtac ccatgaactc ccagtttgcg aattaataag agacaatcta ttttgttact 240
tgcacttgtt attcgaacca ctgagagcga gatgg 275
<210> 91
<211> 405
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 91
tcatctgatg tttctatagt cactttgcca gctcaaaaga aaacaatacc ctatgtagtt 60
gtggaagttt atgctaatat tgtgtaactg atattaaacc taaatgttct gcctaccctg 120
ttggtataaa gatattttga gcagactgta aacaagaaaa aaaaaatcat gcattcttag 180
caaaattgcc tagtatgtta atttgctcaa aatacaatgt ttgattttat gcactttgtc 240
gctattaaca tccttttttt catgtagatt tcaataattg agtaatttta gaagcattat 300
tttaggaata tatagttgtc acagtaaata tcttgttttt tctatgtaca ttgtacaaat 360
ttttcattcc ttttgctctt tgtggttgga tctaacacta actgt 405
<210> 92
<211> 375
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 92
aagctatgtg tatcttctgt gtaaagcagt ggcttcactg gaaaaatggt gtggctagca 60
tttccctttg agtcatgatg acagatggtg tgaaaaccat ctaagtttgc ttttgaccat 120
cacctcccag tagcaatttg ctttcataat ccatttagca atccaggcct ctgttgaaaa 180
gataatatga gggagaaggg aacacatttc cttctgaact tacttcccta agtcactttc 240
cttatgtatc atctaataca atgatggttg agtgaaaata cagaaggggt gtttgagtat 300
tcagatttca taaaacactt ccttggaata tagctgcatt aacttggaaa gaagcctgtt 360
gggccagaag acaga 375
<210> 93
<211> 533
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 93
gctggtgtgt gtgtcaaacc ctcactcacc cacgcactca cacacagcat tctgttctcc 60
atgcaaagtt aagatcgaat ccatccgctt gtaggggaaa aaaaggaaaa aaattaacca 120
gagagggtct gtaatctcgc agagcacagg cagaatcgtt ccttccttgc tgcatttcct 180
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cagagcctcc accaaaccct ctccatgtct ttacctccca gtcgctctaa gatctgcttg 300
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cccatctagt aacatctcag aaatttcatc cagaggaaca aaaaaattaa aaatagaaca 420
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tgttatttaa agatattctg tatgttgtat cttttgcatg tagcttcctt aat 533
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<211> 413
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 94
atctggaagg ctctgatcca cctgagcgac ctccgggagt acaggcgctt tgagaaggag 60
aagctcaagt cccagtggaa caatgataat ccccttttca agagcgccac cacgacggtc 120
atgaacccca agtttgctga gagttaggag cacttggtga agacaaggcc gtcaggaccc 180
accatgtctg ccccatcacg cggccgagac atggcttggc cacagctctt gaggatgtca 240
ccaattaacc agaaatccag ttattttccg ccctcaaaat gacagccatg gccggccggt 300
gcttctgggg gctcgtcggg gggacagctc cactctgact ggcacagtct ttgcatggag 360
acttgaggag ggcttgaggt tggtgaggtt aggtgcgtgt ttcctgtgca agt 413
<210> 95
<211> 465
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 95
cagcccggcc agttggagtt gtagtaccac gagggacgcc aactcccaga ggagtcctgt 60
ccacccgagg gccagtgagt cggggaagag gacttctcac tcccagagca agaggagtcc 120
ccccaactgg gtacagacct ccaccgccac ccccgacaca agagacttat ggagaatatg 180
actatgatga tggatatggc actgcttatg atgaacagag ttatgattcc tatgataaca 240
gctatagcac cccagcccaa agtggtgctg attactatga ttacggacat ggactcagtg 300
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cagcgaggac agcaaagggc gtctacagag accagccata tggcagatac tgattgtact 420
gtctgatgtt gtgaaatagc caatctccac cagtcctgta tactg 465
<210> 96
<211> 537
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 96
gagaacacgg tggcagagac ggagtgccgc tatgccctgc agctgcagca gatccaggga 60
ctcatcagca gcatcgaggc ccagctgagc gagctccgca gtgagatgga gtgccagaac 120
caagagtaca agatgctgct ggacatcaag acacgtctgg agcaggagat cgccacctac 180
cgcagcctgc tcgagggcca ggacgccaag aagcgtcagc ccccgtagca cctctgttac 240
cacgacttct agtgcctctg ttaccaccac ctctaatgcc tctggtcgcc gcacttctga 300
tgtccgtagg ccttaaatct gcctggcgtc ccctccctct gtcttcagca cccagaggag 360
gagagagccg gcagttccct gcaggagaga ggaggggctg ctggacccaa ggctcagtcc 420
ctctgctctc aggaccccct gtcctgactc tctcctgatg gtgggccctc tgtgctcttc 480
tcttccggtc ggatctctct cctctctgac ctggatacgc tttggtttct caacttc 537
<210> 97
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 97
aactttaact tagagcttca ttactttaag aatggaaaac aacctctgag tttgatttcc 60
caaagtttca taaagcccct aagctcatga ttttcatcaa ctctttgccc acatagtcat 120
ttacctccac agccgtttgt tgtcatagaa ggggtggtgg tgtttggatt tgattttttt 180
caacttgcag tgagaaatag gataggtgac aaaaccttac ttgttttctt aagacaattc 240
agtgcttgag catctctgtc agaaatggaa tgaaatactg ttagccaatt agaattattt 300
tatgtattgt tattgtgttt tgctgatttt tatatgaaaa tataattatt cattcttgat 360
ctctggaagc aa 372
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 98
gggagccaag gctttatacg tctaaagaaa atattcagta gctgaatccg cccagtgata 60
gcctgtgggc accagcagca agggctgcca tgggatacag cacccatcta caaagacctc 120
tattacataa acactgcttc ttacaggaaa caaacctctt ctgggatctc cttttgtgaa 180
aaccagtttg atgtgctaaa agtaaaaagt ctattttcca gtgtggtctt gttcagaagc 240
agccagattt ccaatgttgt ttttcccctc cactcagaaa cccctgccct ttcccttcag 300
aaaacgatgg caggcattcc tctgagttta caagcagaga ctcactccaa cccaaactag 360
ctggg 365
<210> 99
<211> 465
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (110)..(110)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 99
acacacacat gcaattttgc ttaacaaaag tattttataa tacagtttca tacagaatta 60
ccttaaaagg gagtcttatg ttttcaacta cagatagttg taagggatcn tacagaagat 120
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<212> DNA
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tgtaaatcta caaggaaaat taaaatcaag taagaaactg gcctctgagt taagttttga 180
ttttcgcatt gaatctgtag tatgccttca agacagtgtg ttggctttct ggaaacatgg 240
gatgcagggt aaaagcttca agtcagatga ggttacccag gagatttcag atgaaacaag 300
agttttccgc ttattaggat cagacagggt tgtcgttttg gaaagtaggc caacagaaaa 360
tcctactgca cacagcaatc tctacatctt ggctggacat gaaaatagtt actaagcaac 420
agaaactgat ctcaaatgac aggaaaatga atatactcca ttgaaaggga aaataaggaa 480
attcaataca aactgcacta tgatttgctt taact 515
<210> 101
<211> 525
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 101
ctcagagcca cccctaaaga gatcctttga tattttcaac gcagccctgc tttgggctgc 60
cctggtgctg ccacacttca ggctcttctc ctttcacaac cttctgtggc tcacagaacc 120
cttggagcca atggagactg tctcaagagg gcactggtgg cccgacagcc tggcacaggg 180
cagtgggaca gggcatggcc aggtggccac tccagacccc tggcttttca ctgctggctg 240
ccttagaacc tttcttacat tagcagtttg ctttgtatgc actttgtttt tttctttggg 300
tcttgttttt tttttccact tagaaattgc atttcctgac agaaggactc aggttgtctg 360
aagtcactgc acagtgcatc tcagcccaca tagtgatggt tcccctgttc actctactta 420
gcatgtccct accgagtctc ttctccactg gatggaggaa aaccaagccg tggcttcccg 480
ctcagccctc cctgcccctc ccttcaacca ttccccatgg gaaat 525
<210> 102
<211> 418
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 102
gcaacaaccg aaaatgcacc agccccaggt cctcggacac cgaggagaat gtcaagaggc 60
gaacacacaa cgtcttggag cgccagagga ggaacgagct aaaacggagc ttttttgccc 120
tgcgtgacca gatcccggag ttggaaaaca atgaaaaggc ccccaaggta gttatcctta 180
aaaaagccac agcatacatc ctgtccgtcc aagcagagga gcaaaagctc atttctgaag 240
aggacttgtt gcggaaacga cgagaacagt tgaaacacaa acttgaacag ctacggaact 300
cttgtgcgta aggaaaagta aggaaaacga ttccttctaa cagaaatgtc ctgagcaatc 360
acctatgaac ttgtttcaaa tgcatgatca aatgcaacct cacaaccttg gctgagtc 418
<210> 103
<211> 462
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 103
aacatccgcc tggtaaccag tcgctctggc tgggcacttc cacccgcacc tcattcctac 60
atcaatgagt ggctccaaat agacctgggg gaggagaaga tcgtgagggg catcatcatt 120
cagggtggga agcaccgaga gaacaaggtg ttcatgagga agttcaagat cgggtacagc 180
aacaacggct cggactggaa gatgatcatg gatgacagca aacgcaaggc gaagtctttt 240
gagggcaaca acaactatga tacacctgag ctgcggactt ttccagctct ctccacgcga 300
ttcatcagga tctaccccga gagagccact catggcggac tggggctcag aatggagctg 360
ctgggctgtg aagtggaagc ccctacagct ggaccgacca ctcccaacgg gaacttggtg 420
gatgaatgtg atgacgacca ggccaactgc cacagtggaa ca 462
<210> 104
<211> 370
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (168)..(168)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 104
gcaaatatct taccaggcag cctatgaatt aacccaaaga agctttggtt ggttttggtg 60
gatttttatc atgccatgtt ggacatgaga ttttttagat cttccttccc acattgctag 120
acgtctcact caaagacatt tgttgggagt cacatttgca tcataganga gacagtccat 180
tcatcttagt taaattggat tgagaatgcc ttttgtttcc aggaaaatat tgatcaccat 240
gaaagaagaa tagttttttg tccccagaga cattcattta gttgatataa tcctaccaga 300
aggaaagcac taagaaacac tcgtttgttg tttttaaagg caacagactt aaagttgtcc 360
tcagccaagg 370
<210> 105
<211> 434
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 105
caggtgtatc tgcacagtgg tcgccccaca gcagaccatg tgttcacggg atgcccgcac 60
aaaacagctg aggcagctac tggagaaggt gcagaacatg tctcaatcca tagaggtctt 120
ggacaggcgg acccagagag acttgcagta cgtggagaag atggagaacc aaatgaaagg 180
actggagtcc aagttcaaac aggtggagga gagtcataag caacacctgg ccaggcagtt 240
taagggctaa cttaaaagag ttttttcaat gctgcagtga ctgaagaagc agtccactcc 300
catgtaacca tgaaagagag ccagagagct ttttgcacca tgcattttta ctattatttt 360
ccaatactta gcaccatttc actaaggaac cttgaataca accaggatcc tcctttgcat 420
gcgactgtag ctgc 434
<210> 106
<211> 503
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
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<223> n is a, c, g, or t
<220>
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<400> 106
gcgggccaca gacgtcggaa gaaactcccg tatttgcagc tggaactgca gcccacggcg 60
ccccggtttt cctccccgcc ctgtccctct ctggtcaaac aacatactaa agaggcgagg 120
caatgactgt tggccagttc tcaccgggga aaaacccnac tgttaggatg gcatgaacat 180
ttccttagat cgtggtcagc tccgaggaat gtggcnncca ggctctttga ngagccatgg 240
gctgcacccn ggccgtaggc ntagtgtaac tcgcatccca ttgcagtgcc ngtttcnttg 300
actgtgttgc tgtctcttag attaaccgtg ctgaggctcc nacatagctc cntggacctg 360
tgtcntagta catactgaag cgatggtcag agtgtgtaga gtgaagttgc tgtgcccaca 420
ttgtttgaac tcgcgtaccc cgtagataca ttgtgcaacg ttcttctgtt attcccttga 480
ggtggtaact tcgtatgttc agt 503
<210> 107
<211> 556
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 107
ggagacttga gcttgaccta aggatatgca ttaaccactc tacagactcc cactcagtac 60
tgtacagggt ggctgtggtc ctagaagttc agtttttact gaggaaatat ttccattaac 120
agcaattatt atattgaagg ctttaataaa ggccacagga gacattacta tagcatagat 180
tgtcaaatgt aaatttactg agcgtgtttt ataaaaaact cacaggtgtt tgaggccaaa 240
acagatttta gacttacctt gaacggataa gaatctatag ttcactgaca cagtaaaatt 300
aactctgtgg gtgggggcgg ggggcatagc tctaatctaa tatataaaat gtgtgatgaa 360
tcaacaagat ttccacaatt cttctgtcaa gcttactaca gtgaaagaat gggattggca 420
agtaacttct gacttactgt cagttgtact tctgctccat agacatcagt attctgccat 480
catttttgat gactacctca gaacataaaa aggaacgtat atcacataat tccagtcaca 540
gtttttggtt cctctt 556
<210> 108
<211> 543
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 108
ctgacctctt tgaagttgca gaatgctttg aaattctaat ggtatctgaa atatcagctc 60
atagaaagta acaaaatttg ctgtcacctt aaataagaca ttttaatttt gttataatgt 120
acaatttaga agtttgatta attatattat ctatttaggc attaatataa aagaggtagg 180
agtctgttat ttaaaaaaag cattaaattt aaaaaaaaac tgtcttgtct acttttagct 240
tcattctccc atattttgaa gggtgtgtaa cttcagctct gcaggattgc atggggtaaa 300
acttgttacc aacacatgtg aaccattgct acattgtagg ttgtgatcat tttgccccac 360
tgaagcccat gtatctgacc ttacgtgcct tttgaactag gagaatcggg ctaatttatt 420
aatgatgata attataatgt atctgtacag cactttttac atttgcgaag tgctttccaa 480
tccatgttag ttactagtta ttacagctgt aaggataaaa cacgtcatgt ggattcattt 540
tga 543
<210> 109
<211> 458
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 109
agaaaatttg ccaatctttc ctactttcta tttttatgat gacaatcaaa gccggcctga 60
gaaacactat ttgtgacttt ttaaacgatt agtgatgtcc ttaaaatgtg gtctgccaat 120
ctgtacaaaa tggtcctatt tttgtgaaga gggacataag ataaaatgat gttatacatc 180
aatatgtata tatgtatttc tatatagact tggagaatac tgccaaaaca tttatgacaa 240
gctgtatcac tgccttcgtt tatatttttt taactgtgat aatccccaca ggcacattaa 300
ctgttgcact tttgaatgtc caaaatttat attttagaaa taataaaaag aaagatactt 360
acatgttccc aaaacaatgg tgtggtgaat gtgtgagaaa aactaacttg atagggtcta 420
ccaatacaaa atgtattacg aatgcccctg ttcatgtt 458
<210> 110
<211> 412
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 110
gtcaaaccat gactcgcaca tggcaaaaga acgggcccac agtacagcct cacattcttc 60
ttccaattct gaagatacag agatgtgatg aaaacaagta atagctttgg ctgtttattt 120
gatagctgtt tctgggtatt taataggaat cctttctcaa ggaatgagtt gtgacctgtt 180
tactgtctct ttagaagaaa aactccactg gaaaccattc accatgtgtg actgtcttct 240
gttatcattt gtcttacagg cggctattgc agacggctaa tttatgctta acttaggaag 300
agataaggca agagctagat ttttttcatg tgatcttttc caagcttcaa cttaacttaa 360
ctacatttct ctgtatgatg atgtctctta cttctacagg ttccttgagc ac 412
<210> 111
<211> 514
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 111
taaattcaca tgcagtctca gagactattt agacaaagtt caagttagga gcttttagga 60
tgtgggagta aaactttaat gggaggggag ggctggctgc tggaagaagg aagaagccag 120
actggttaga cagtactctt aactcctagc ccagcctacg tgccctgccc ctctggccac 180
tgctgcagac acctgcctta acacacacac ctctaggact ccacagtttt gccttaaagg 240
accttcccaa gtctcccttt ccctgtctgg cttctccctt aagaagagag agatacttgt 300
agaattgggt ggggggaatg agcatgaact gtccttccat ttgggatatg ttacattaga 360
gtgagagaga gaataaggag cctttcttat ggaagaaatg ggagaagaga gacagggttc 420
ttttcagcag agtctagtag tttctctgta aggcaaaata atctaaaaag actaacctgc 480
ccacccactc cttatattgc tgtgagattg cccc 514
<210> 112
<211> 489
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 112
cggacccatc caagtcatct gattgaagag catgacagaa acaaaatgta ttcaccaagc 60
attttaggat ttgacttttt cactaaccag ttgacgagca gtgcatttac aaggcactgc 120
caaacaagat gcccttggga gctgtgaggg aaagaggacc tgcgggctta gatcaatctc 180
aattcctttt catgccctcc tgcattgctg ctgcgtgggt atttgtctcc ttagccatca 240
ggtacagttt acactacaat gtaagctata ggtggagcat cagcagtgag tgaggccatt 300
cttcatcctt aggatgtggc aatgaaatga tggtgcaagt tcctttctct tttgtgaatc 360
tttcccccca tttcctgttt acatgtaacc caacaaaatg caatttctag tgccttctgt 420
ccaatcagtt ctttcctctg agtgagacgt acttggctac agatttctgc cttgttttgc 480
gacattgtc 489
<210> 113
<211> 416
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 113
gattggtatg gccttagctc ttagccaaac accttcctga caccatgagg gccagcagct 60
tcttgatcgt ggtggtgttc ctcatcgctg ggacgctggt tctagaggca gctgtcacgg 120
gagttcctgt taaaggtcaa gacactgtca aaggccgtgt tccattcaat ggacaagatc 180
ccgttaaagg acaagtttca gttaaaggtc aagataaagt caaagcgcaa gagccagtca 240
aaggtccagt ctccactaag cctggctcct gccccattat cttgatccgg tgcgccatgt 300
tgaatccccc taaccgctgc ttgaaagata ctgactgccc aggaatcaag aagtgctgtg 360
aaggctcttg cgggatggcc tgtttcgttc cccagtgaag ggagccggtc cttgct 416
<210> 114
<211> 502
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 114
cccgaccggt gggcatttgt gaggcccatg gttgagaaat gaataatttc ccaattagga 60
agtgtaagca gctgaggtct cttgagggag cttagccaat gtgggagcag cggtttgggg 120
agcagagaca ctaacgactt cagggcaggg ctctgatatt ccatgaatgt atcaggaaat 180
atatatgtgt gtgtatgttt gcacacttgt tgtgtgggct gtgagtgtaa gtgtgagtaa 240
gagctggtgt ctgattgtta agtctaaata tttccttaaa ctgtgtggac tgtgatgcca 300
cacagagtgg tctttctgga gaggttatag gtcactcctg gggcctcttg ggtcccccac 360
gtgacagtgc ctgggaatgt acttattctg cagcatgacc tgtgaccagc actgtctcag 420
tttcactttc acatagatgt ccctttcttg gccagttatc ccttcctttt agcctagttc 480
atccaatcct cactgggtgg gg 502
<210> 115
<211> 430
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 115
accacaacga cattgccttg ctgaagatcc gttccaagga gggcaggtgt gcgcagccat 60
cccggactat acagaccatc tgcctgccct cgatgtataa cgatccccag tttggcacaa 120
gctgtgagat cactggcttt ggaaaagaga attctaccga ctatctctat ccggagcagc 180
tgaagatgac tgttgtgaag ctgatttccc accgggagtg tcagcagccc cactactacg 240
gctctgaagt caccaccaaa atgctgtgtg ctgctgaccc acagtggaaa acagattcct 300
gccagggaga ctcaggggga cccctcgtct gttccctcca aggccgcatg actttgactg 360
gaattgtgag ctggggccgt ggatgtgccc tgaaggacaa gccaggcgtc tacacgagag 420
tctcacactt 430
<210> 116
<211> 449
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 116
gggttgccat ccaagtgaaa gtcttttcct tgaccaaggg ggacagtcag ttttgcaaaa 60
ggactctaat acctgtttaa tattgtcttc ctaattggga taatttaatt aacaagattg 120
actagaagtg aaactgcaac actaacttcc ccgtgctgtg gtgtgacctg agttggtgac 180
acaggccaca gaccccagag cttggctttt gaaacacaac tcagggcttt tgtgaaggtt 240
cccccgctga gatctttcct cctggttact gtgaagcctg ttggtttgct gctgtcgttt 300
ttgaggaggg cccatggggg taggagcagt tgaacctggg aacaaacctc acttgagctg 360
tgcctagaca atgtgaattc ctgtgttgct aacagaagtg gcctgtaagc tcctgtgctc 420
cggagggaag catttcctgg taggctttg 449
<210> 117
<211> 535
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 117
gctgaaggca gatgtcgtcc caaagacagc tgagaacttc agagccctgt gcactggtga 60
gaagggcttc ggctacaaag gctccacctt ccacagggtg atcccttcct tcatgtgcca 120
ggcgggcgac ttcaccaacc acaatggcac aggcgggaag tccatctacg gaagccgctt 180
tcctgacgag aactttacac tgaagcacgt ggggccaggt gtcctgtcca tggctaatgc 240
tggtcctaac accaacggct cccagttctt catctgcacc ataaagacag actggttgga 300
tggcaagcat gttgtgttcg gtcacgtcaa agagggcatg gacgtcgtga agaaaataga 360
atctttcggc tctaagagtg ggaggacatc caagaagatt gtcatcacag actgtggcca 420
gttgagctaa tctgtggcca gggtgctggc atggtggcag ctgcaaatgt ccatgcaccc 480
aggtggccgc gttgggctgt cagccaaggt gcctgaaacg atacgtgtgc ccact 535
<210> 118
<211> 484
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 118
ggttgaatgt ttgtccttag gataggccta tgtgctagcc cacaaagaat attgtctcat 60
tagcctgaat gtgccataag actgaccttt taaaatgttt tgagggatct gtggatgctt 120
cgttaatttg ttcagccaca atttattgag aaaatattct gtgtcaagca ctgtgggttt 180
taatattttt aaatcaaacg ctgattacag ataatagtat ttatataaat aattgaaaaa 240
aattttcttt tgggaagagg gagaaaatga aataaatatc attaaagata actcaggaga 300
atcttcttta caattttacg tttagaatgt ttaaggttaa gaaagaaata gtcaatatgc 360
ttgtataaaa cactgttcac tgtttttttt aaaaaaaaaa cttgatttgt tattaacatt 420
gatctgctga caaaacctgg gaatttgggt tgtgtatgcg aatgtttcag tgcctcagac 480
aaat 484
<210> 119
<211> 495
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 119
gaacaagcgt cctggggcat ttgctattta cctggagcct tggcatttag acatctttga 60
attccttgat ttaaagaaga acacaggaaa ggaagagcag cgtgccagag atcttttctt 120
tgctctttgg attccggatc tcttcatgaa acgagtggag actaatcagg actggtcttt 180
gatgtgtcca aatgagtgtc ctggtctgga tgaggtttgg ggagaggaat ttgagaaact 240
atatgcaagt tatgagaaac aaggtcgtgt ccgcaaagtt gtaaaagctc agcagctttg 300
gtatgccatc attgagtctc agacggaaac aggcaccccg tatatgctct acaaagattc 360
ctgtaatcga aagagcaacc agcagaacct gggaaccatc aaatgcagca acctgtgcac 420
agaaatagtg gagtacacca gcaaagatga ggttgctgtt tgtaatttgg cttccctggc 480
cctgaatatg tatgt 495
<210> 120
<211> 438
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 120
gcccctggag tcgcggagaa agggccgtaa ccggaggacc cacgcccctg agcctcgcgc 60
tgagcggggg ccgcgcagcg caacgcactg gtgaccagac tgtccccacg ccgggaacca 120
agcaggagac gacaggcgag agaggagcca gacagaccct gaaaagaagg acgggttggg 180
gccgggcaca ttgggggtca ccggccgatg gagacaccaa ccgacaggcc ctggctgagg 240
gcagctgcgc gggcttattt attaacagga taacccttga atgtagcagc cccgggaggg 300
cggcacaggt cgggcgcagg attcagccgg agggaaggga cggggaagcc gagctccaga 360
gcaacgacca gggccgagga ggtgcctgga gtgcccaccc tgggagacag accccacctc 420
cttgggtagt gagcagtg 438
<210> 121
<211> 447
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (116)..(116)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (362)..(362)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 121
ggaactacgg ggcttacagg agcttttgtg tgcctggtag aaactatttc tgttccagtc 60
acattgccat cactcttgta ctgcctgcca ccgcggagga ggctggtgac aggccnaaag 120
gccagtggaa gaaacaccct ttcatctcag agtccactgt ggcactggcc acccctcccc 180
agtacagggg tgctgcaggt ggcagagtga atgtccccca tcatgtggcc caactctcct 240
ggcctggcca tctccctccc cagaaacagt gtgcatgggt tattttggag tgtaggtgac 300
ttgtttactc attgaagcag atttctgctt ccttttattt ttataggaat agaggaagaa 360
angtcagatg cgtgcccagc tcttcacccc ccaatctctt ggtggggagg ggtgtaccta 420
aatatttatc atatccttgc ccttgag 447
<210> 122
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 122
aaattgacca tacaatttca tcctccttca ggggatcaaa aggacggagt ggggggacag 60
agactcagat gaggacagag tggtttccaa tgtgttcaat agatttagga gcagaaatgc 120
aaggggctgc atgacctacc aggacagaac tttccccaat tacagggtga ctcacagccg 180
cattggtgac tcacttcaat gtgtcatttc cggctgctgt gtgtgagcag tggacacgtg 240
aggggggggt gggtgagaga gacaggcagc tcggattcaa ctaccttaga taatatttct 300
gaaaacctac cagccagagg gta 323
<210> 123
<211> 499
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 123
gtatcaggct tcaattccat tatgttttaa tgttgtctct gaagatgact tgtgattttt 60
ttttcttttt tttaaaccat gaagagccgt ttgacagagc atgctctgcg ttgttggttt 120
caccagcttc tgccctcaca tgcacaggga tttaacaaca aaaatataac tacaacttcc 180
cttgtagtct cttatataag tagagtcctt ggtactctgc cctcctgtca gtagtggcag 240
gatctattgg catattcggg agcttcttag agggatgagg ttctttgaac acagtgaaaa 300
tttaaattag taactttttt gcaagcagtt tattgactgt tattgctaag aagaagtaag 360
aaagaaaaag cctgttggca atcttggtta tttctttaag atttctggca gtgtgggatg 420
gatgaatgaa gtggaatgtg aactttgggc aagttaaatg ggacagcctt ccatgttcat 480
ttgtctacct cttaactga 499
<210> 124
<211> 328
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 124
taattttaga ttcgccttac aatgtaaatc ttcacattgg agataatatt ggttggacct 60
tgcccatctt cactctagcc ttcgtatttg tgaaggactc agccaccttc cttcttcacc 120
ccatgcttct caccaaattt ttgttgtcat tgagggcact tggataactc aagttgatat 180
ttatagctga tcaatctata tgtgtcacag aactatgctg cctaaagtga tcttggctcc 240
ttaatggtcc ttttggcccc ttggatagtt aacagctgag taattctaat ctcttctgtg 300
ttttccttgc cttaaccaca aattgtgg 328
<210> 125
<211> 489
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 125
gagatacaga acttggtgac ccatgtattg cataagctaa agcaacacag acactcctag 60
gcaaagtttt tgtttgtgaa tagtacttgc aaaacttgta aattagcaga tgactttttt 120
ccattgtttt ctccagagag aatgtgctat atttttgtat atacaataat atttgcaact 180
gtgaaaaaca agttgtgcca tactacatgg cacagacaca aaatattata ctaatatgtt 240
gtacattcgg aagaatgtga atcaatcagt atgtttttag attgtatttt gccttacaga 300
aagcctttat tgtaagactc tgatttccct ttggacttca tgtatattgt acagttacag 360
taaaattcaa cctttatttt ctaatttttt caacatattg tttagtgtaa agaatattta 420
tttgaagttt tattatttta taaaaaagaa tatttatttt aagaggcatc ttacaaattt 480
tgccccttt 489
<210> 126
<211> 503
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 126
gcggcatgtg accatcattg aactggtggg acagccacct caggaggtgg ggcgcatccg 60
ggagcaacag ctgtcagcca acatcatcga ggagctcagg caatttcagc gcctcactcg 120
ctcctacttc aacatggtgt tgattgacaa gcagggtatt gaccgagacc gctacatgga 180
acctgtcacc cccgaggaaa tcttcacatt cattgatgac tacctactga gcaatcagga 240
gttgacccag cgtcgggagc aaagggacat atgcgagtga acttgagcca gggcatggtt 300
aaagtcaagg gaaaagctcc tctagttagc tgaaactggg acctaataaa aggaggaaat 360
gttttcccac agttctaggg acaggactct gaggtgggtg agtttgacaa atcctgcagt 420
gtttccaggc atccttttag gactgtgtaa tagtttccct agaagctagg tagggactga 480
ggacaggcct tgggcagtgg gtt 503
<210> 127
<211> 436
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 127
agactgggcg aaaggctgtc cggagggcag accaggtgcc ttgccgcaga gaaaacacca 60
aagtctcctg ttcgctcata aagaagtttt tgggatggga gagaatccag accatcttgg 120
ggcagccagg cccttgcctt catttttaca gaggtagcac aactgattcc aacacaaaac 180
cccttcccct ttttaaaatg atttctgttc taatgccata gatcaaaggc ctcagaaacc 240
attgtgtgtt tcctctttga agcaatgaca agcactttac tttcacggtg gtttttgttt 300
tttcttattg ctgtggaacc tcttttggag gacgttaaag gcgtgtttta cttgtttttt 360
taagagtgtg tgatgtgtgt tttgtagatt tcttgacagt gctgtaatac agacggcaat 420
gcaatagcct atttaa 436
<210> 128
<211> 497
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 128
cctgccctct agttggttct gggctttgat ctcttccaac ctgcccagtc acagaaggag 60
gaatgactca aatgcccaaa accaagaaca cattgcagaa gtaagacaaa catgtatatt 120
tttaaatgtt ctaacataag acctgttctc tctagccatt gatttaccag gctttctgaa 180
agatctagtg gttcacacag agagagagag agtactgaaa aagcaactcc tcttcttagt 240
cttaataatt tactaaaatg gtcaactttt cattatcttt attataataa acctgatgct 300
tttttttaga actccttact ctgatgtctg tatatgttgc actgaaaagg ttaatattta 360
atgttttaat ttattttgtg tggtaagtta attttgattt ctgtaatgtg ttaatgtgat 420
tagcagttat tttccttaat atctgaatta tacttaaaga gtagtgagca atataagacg 480
caattgtgtt tttcagt 497
<210> 129
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 129
gtttggatgg tggaaggtct cattttattg agatttttaa gatacatgca aaggtttgga 60
aatagaacct ctaggcaccc tcctcagtgt gggtgggctg agagttaaag acagtgtggc 120
tgcagtagca tagaggcgcc tagaaattcc acttgcaccg tagggcatgc tgataccatc 180
ccaatagctg ttgcccattg acctctagtg gtgagtttct agaatactgg tccattcatg 240
agatattcaa gattcaagag tattctcact tctgggttat cagcataaac tggaatgtag 300
tgtcagagga tactgtggct t 321
<210> 130
<211> 553
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 130
tttgcctgca gtttcttgtg tagatttgaa aattgtatac caatgtgttt tctgtagact 60
ctaagataca ctgcactttg tttagaaaaa aaactgaaga tgaaatatat attgtaaaga 120
agggatatta agaatcttag ataacttctt gaaaaagatg gcttatgtca tcagtaaagt 180
acctttatgt tatgaggata taatgtgtgc tttattgaat tagaaaatta gtgaccatta 240
ttcacaggtg gacaaatgtt gtcctgttaa tttataggag ttttttgggg atgtggaggt 300
agttgggtag aaaaattatt agaacattca cttttgttaa cagtatttct cttttattct 360
gttatatagt ggatgatata cacagtggca aaacaaaagt acattgctta aaatatatag 420
tgaaaaatgt cactatatct tcccatttaa cattgttttt gtatattggg tgtagatttc 480
tgacatcaaa acttggaccc ttggaaaaca aaagttttaa ttaaaaaaaa tccttgtgac 540
ttacaatttg cac 553
<210> 131
<211> 419
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 131
gagtcggaga tgatgcagca cacacacaat tccccagccc agtgatgctt gtgttgacca 60
gatgttcctg agtctggagc aagcacccag gccagaataa cagagctttc ttagttggtg 120
aagacttaaa catctgcctg aggtcaggag gcaatttgcc tgccttgtac aaaagctcag 180
gtgaaagact gagatgaatg tctttcctct ccctgcctcc caccagactt cctcctggaa 240
aacgctttgg tagatttggc caggagcttt cttttatgta aattggataa atacacacac 300
catacactat ccacagatat agccaagtag atttgggtag aggatactat ttccagaata 360
gtgtttagct cacctagggg gatatgtttg tatacacatt tgcatatacc cacatgggg 419
<210> 132
<211> 414
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 132
ttgttgtcgt tgcttgtttg aagaaaatca tgacattcca agttgacatt ttttttttca 60
ttttaattaa aatttgaaat tctgaacacc gtcagcaccc tctcttccct atcatgggtc 120
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agagctgcag agtgtcctgc ctgccttggc tggagggaca cctctcctgg gtgtggagac 300
agcttggttc cctttcccta gctccctggt gggtgaatgc cacctcctga gatcctcacc 360
tcttggaatt aaaattgttg gtcactgggg aaagcctgag tttgcaacca gttg 414
<210> 133
<211> 419
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 133
aggggctgaa ctatcggtat cacctgggtt gtaactgcaa gatcaagtcc tgctactacc 60
tgccttgctt tgtgacttcc aagaacgagt gtctctggac cgacatgctc tccaatttcg 120
gttaccctgg ctaccagtcc aaacactacg cctgcatccg gcagaagggc ggctactgca 180
gctggtaccg aggatgggcc cccccggata aaagcatcat caatgccaca gacccctgag 240
cgccagaccc tgccccacct cacttccctc ccttcccgct gagcttccct tggacactaa 300
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acatttaaag aaaggtctat gctgtcatat ggggtttatt gggaactatc ctcctggcc 419
<210> 134
<211> 493
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 134
gactttttgg aatagccctg tctagggcaa actgtggccc ccaggagaca ctacccttcc 60
atgccccaga cctctgtctt gcatgtgaca attgacaatc tggactaccc caagatggca 120
cccaagtgtt tggcttctgg ctacctaagg ttaacatgtc actagagtat ttttatgaga 180
gacaaacatt ataaaaatct gatggcaaaa gcaaaacaaa atggaaagta ggggaggtgg 240
atgtgacaac aacttccaaa ttggctcttt ggaggcgaga ggaaggggag aacttggaga 300
atagtttttg ctttgggggt agaggcttct tagattctcc cagcatccgc ctttcccttt 360
agccagtctg ctgtcctgaa acccagaagt gatggagaga aaccaacaag agatctcgaa 420
ccctgtctag aaggaatgta tttgttgcta aatttcgtag cactgtttac agttttcctc 480
catgttattt atg 493
<210> 135
<211> 567
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 135
gagtattact agagctttgc cacctctcca tttttgcctt ggtgctcatc ttaatggcct 60
aatgcacccc caaacatgga aatatcacca aaaaatactt aatagtccac caaaaggcaa 120
gactgccctt agaaattcta gcctggtttg gagatactaa ctgctctcag agaaagtagc 180
tttgtgacat gtcatgaacc catgtttgca atcaaagatg ataaaataga ttcttatttt 240
tcccccaccc ccgaaaatgt tcaataatgt cccatgtaaa acctgctaca aatggcagct 300
tatacatagc aatggtaaaa tcatcatctg gatttaggaa ttgctcttgt cataccccca 360
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atagttataa actgaagcag atacctggaa ccacctaaag aacttccatt tatggaggat 540
ttttttgccc cttgtgtttg gaattat 567
<210> 136
<211> 479
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (441)..(441)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 136
accaaggttc tcatgaatct ccaaccttaa atcctgaaac agtggcaata aatttatctg 60
atgttgactt gagtaaatat atcaccacta ttgctggagt catgacacta agtcaagtta 120
aaggctttgt tcgaaagaat ggtgtcaatg aagccaaaat agatgagatc aagaatgaca 180
atgtccaaga cacagcagaa cagaaagttc aactgcttcg taattggcat caacttcatg 240
gaaagaaaga agcgtatgac acattgatta aagatctcaa aaaagccaat ctttgtactc 300
ttgcagagaa aattcagact atcatcctca aggacattac tagtgactca gaaaattcaa 360
acttcagaaa tgaaatccaa agcttggtct agagtgaaaa acaacaaatt cagttctgag 420
tatatgcaat tagtgtttga naagattctt aatagctggc tgtaaatact gcttggttt 479
<210> 137
<211> 490
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 137
gtagcagctc acataactgg gaccagagga agaagcaaca cattgtcttc tccaaactcc 60
aagaatgaaa aggctctggg ccgcaaaata aactcctggg aatcatcaag gagtgggcat 120
tcattcctga gcaacttgca cttgaggaat ggtgaactgg tcatccatga aaaagggttt 180
tactacatct attcccaaac atactttcga tttcaggagg aaataaaaga aaacacaaag 240
aacgacaaac aaatggtcca atatatttac aaatacacaa gttatcctga ccctatattg 300
ttgatgaaaa gtgctagaaa tagttgttgg tctaaagatg cagaatatgg actctattcc 360
atctatcaag ggggaatatt tgagcttaag gaaaatgaca gaatttttgt ttctgtaaca 420
aatgagcact tgatagacat ggaccatgaa gccagttttt tcggggcctt tttagttggc 480
taactgacct 490
<210> 138
<211> 248
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 138
ctctacctca tatcagtttg ctagcagaaa tctagaagac tgtcagcttc caaacattaa 60
tgcaatggtt aacatcttct gtctttataa tctactcctt gtaaagactg tagaagaaag 120
cgcaacaatc catctctcaa gtagtgtatc acagtagtag cctccaggtt tccttaaggg 180
acaacatcct taagtcaaaa gagagaagag gcaccactaa aagatcgcag tttgcctggt 240
gcagtggc 248
<210> 139
<211> 405
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (64)..(64)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (68)..(68)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 139
gctcacccag cagatgttcg atgccaagaa catgatggcc gcctgcgacc cgcgccacgg 60
ccgnctanct gacggtggcc accgtgttcc ggggccgcat gtccatgaag gaggtggacg 120
agcagatgct ggccatccag agcaagaaca gcagctactt cgtggagtgg atccccaaca 180
acgtgaaggt ggccgtgtgt gacatcccgc cccgcggcct caagatgtcc tccaccttca 240
tcgggaacag cacggccatc caggagctgt tcaagcgcat ctccgagcag ttcacggcca 300
tgttccggcg caaggccttc ctgcactggt acacgggcga gggcatggac gagatggagt 360
tcaccgaggc cgagagcaac atgaacgacc tggtgtccga gtacc 405
<210> 140
<211> 407
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 140
gatgcctaac caaggactag agctccttct tgagatctaa atctaaagta aatgtgcatt 60
aaagcagtgt gcttcaaagg catcagacga tgaaagcaac ataccacaac taggagttat 120
ttctcaaact taaatgtcct ctgggaatcc agacttaaaa ataagagcaa acttaacaca 180
ctatccattt tcgagcaaac ttaacccact atatccattt tgctcatgtg ttttatgcaa 240
ccagctttcc atcaaatcct caatccttga atccaggtaa aaggttaatt atcctaggat 300
tagtgaatga ttcaatgaag ctttcttgaa aacaaacata ggagtgtaat gtactattat 360
gtttgtatcc tgttttagtt tataaagcac tttcacatac attatgg 407
<210> 141
<211> 518
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 141
acccaactac tctggtacca ttgctttggc cctgttagtg tcgcttgttg gaggtttgct 60
ttatttgaga aggaacaact tggagttcat ctataacaag actggttggg ccatggtgtc 120
tctgtgtata gtctttgcta tgacttctgg ccagatgtgg aaccatatcc gtggacctcc 180
atatgctcat aagaacccac acaatggaca agtgagctac attcatggga gcagccaggc 240
tcagtttgtg gcagaatcac acattattct ggtactgaat gccgctatca ccatggggat 300
ggttcttcta aatgaagcag caacttcgaa aggcgatgtt ggaaaaagac ggataatttg 360
cctagtggga ttgggcctgg tggtcttctt cttcagtttt ctactttcaa tatttcgttc 420
caagtaccac ggctatcctt atagtgatct ggactttgag tgagaagatg tgatttggac 480
catggcactt aaaaactcta taacctcagc cttttaat 518
<210> 142
<211> 443
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 142
ctttgctatg acttctggcc agatgtggaa ccatatccgt ggacctccat atgctcataa 60
gaacccacac aatggacaag tgagctacat tcatgggagc agccaggctc agtttgtggc 120
agaatcacac attattctgg tactgaatgc cgctatcacc atggggatgg ttcttctaaa 180
tgaagcagca acttcgaaag gcgatgttgg aaaaagacgg ataatttgcc tagtgggatt 240
gggcctggtg gtcttcttct tcagttttct actttcaata tttcgttcca agtaccacgg 300
ctatccttat agctttttaa ttaaatgaag ccaagtggga tttgcataaa gtgaatgttt 360
accatgaaga taaactgttc ctgactttat actattttga attcattcat ttcattgtga 420
tcagctagct tattcttgtg tac 443
Claims (14)
- erbB 수용체 약제에 의한 치료를 위해 종양을 보유하고 있거나 보유하고 있다고 의심되는 포유류를 선별하는 방법으로서, 표 1에 기재된 유전자 또는 DAPK2 중 어느 하나의 발현에 대하여 상기 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 erbB 수용체 약제에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, NPAS2, NES, CHST7, DAPK1, ACOX2, GSPT2, TNNC1 또는 DAPK2 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, NPAS2, NES, CHST7 또는 DAPK1 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, NPAS2, NES, CHST7 또는 DAPK1 중 적어도 2개의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, NPAS2, NES, CHST7 또는 DAPK1 중 적어도 3개의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, NPAS2, NES, CHST7 및 DAPK1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 표 2에 기재된 임의의 유전자의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, EMP1, SLC20A1, SPRY2 또는 PGM1 중 어느 하나의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, EMP1의 발현에 대하여 포유류 유래의 생물학적 시료를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 종양은 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관 종양, 뼈 종양, 방광 종양, 뇌 종양, CNS 종양, 신경교아종, 유방 종양, 결장 직장 종양, 자궁경부 종양, 자궁내막 종양, 위 종양, 두부 종양, 경부(neck) 종양, 간 종양, 폐 종양, 근육 종양, 신경세포 종양, 식도 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 흉막 종양, 복막 종양, 전립선 종양, 신장 종양, 피부 종양, 고환 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양 및 외음부 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 종양은 비소세포폐 종양, 췌장 종양, 두부 종양 또는 경부 종양 중 하나로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, erbB 수용체 약제는 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), PKI-166, EKB-569, HKI-272, 라파티닙(lapatinib), 카너티닙(canertinib), AEE788, XL647, BMS 5599626, 세툭시맵(cetuximab), 마투쭈맵(matuzumab), 파니투무맵(panitumumab), MR1-1, IMC-11F8 또는 EGFRL11 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, erbB 수용체 약제는 제피티닙인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류는 인간이고, 상기 방법은 증가된 DAPK1의 발현 및 감소된 NPAS2, NES, CHST7 및 EMP1의 발현에 대하여 상기 인간 유래의 생물학적 시료를 테스트함으로써 제피티닙에 대한 증가된 반응 가능성을 예측하는 것을 포함하는 방법.
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KR1020077003464A KR20070032074A (ko) | 2004-07-23 | 2005-07-20 | Erbb 수용체 약제에 대한 종양의 반응성을 예측하는방법 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US60/590,357 | 2004-07-23 | ||
US60/619,027 | 2004-10-18 | ||
KR1020077003464A KR20070032074A (ko) | 2004-07-23 | 2005-07-20 | Erbb 수용체 약제에 대한 종양의 반응성을 예측하는방법 |
Publications (1)
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KR20070032074A true KR20070032074A (ko) | 2007-03-20 |
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ID=43656172
Family Applications (1)
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KR1020077003464A KR20070032074A (ko) | 2004-07-23 | 2005-07-20 | Erbb 수용체 약제에 대한 종양의 반응성을 예측하는방법 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017164436A1 (ko) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | 주식회사 대웅제약 | 고형암 환자의 항암제 치료 반응성 예측용 마커 |
-
2005
- 2005-07-20 KR KR1020077003464A patent/KR20070032074A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017164436A1 (ko) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | 주식회사 대웅제약 | 고형암 환자의 항암제 치료 반응성 예측용 마커 |
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