KR20070032058A

KR20070032058A - 약물 전달 시스템을 위한 투여량 제어

Info

Publication number: KR20070032058A
Application number: KR1020077003001A
Authority: KR
Inventors: 제임스 에프. 마틴
Original assignee: 에디컨 엔도-서저리 인코포레이티드
Priority date: 2004-07-07
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2007-03-20
Also published as: CN101001662A; EP1781367A2; CA2572994C; EP1781367A4; WO2006016952A2; WO2006016952A3; US20060009734A1; NZ601704A; TWI445560B; US20070191817A1; MX2007000351A; CN101001662B; CA2572994A1; BRPI0511447A; CR8910A; US8622989B2; TW200615014A; AU2005272122A1; JP4980214B2; US20110152828A1

Abstract

환자에게 정맥 약물을 전달하기 위한 방법은 약물의 로딩 도즈 또는 유지량으로 주입 펌프 및 제어기를 포함하는 약물 전달 시스템을 프로그램하여, 약물 전달 시스템은, (a) 유지량에 기초한 로딩 도즈 또는 로딩 도즈에 기초한 유지량을 계산하는 단계, (b) 원하는 결과 레벨을 신속히 달성하도록 환자에게 약물의 로딩 도즈를 투여하는 단계, 및 (c) 결과 레벨을 유지하기 위해 제 1 유지량으로 약물을 투여하는 단계를 포함한다.

마취제, 정맥 약물, 투여, 유지량, 로딩 도즈

Description

약물 전달 시스템을 위한 투여량 제어{DOSAGE CONTROL FOR DRUG DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 일반적으로 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 보다 상세하게는 약물 전달 시스템을 위한 약물 주입 프로파일 계산 방법에 관한 것이다. 본 발명을 다양한 정맥내 약물의 투여에 사용될 수 있는 한편, 특히 마취제 전달 시스템에 유용하다.

3개의 조건 또는 목적은 즉, 원하는 약리학적 효과(최면, 무통 등)을 신속히 생성하고; 의료 처치 내내 원하는 효과를 유지하고; 그리고 처치의 완료 이후 효과로부터 신속히 환자가 회복될 수 있도록 마취제 투여를 제어한다.

원하는 마취 효과를 신속히 유도하는 목적을 달성하기 위해서, 마취사는 통상적으로 소위 "로딩 도즈(Loading Does)"를 전달한다. 로딩 도즈는 환자가 신속히 원하는 레벨의 결과로 되도록 하는 약물의 볼루스(㎎/㎏, ㎎ 등)이다. 결과 레벨을 유지하기 위하여, 마취사는 종종 소위 "유지량(Maintanance Rate)"을 전달하도록 주입 펌프를 사용한다. 유지량은 환자를 특정 목표, 본 실시예에서는 마취, 효과로 유지하는데 필요한 일정한 주입속도(㎍/㎏/min, ㎎/min 등)이다. 마취사는 환자의 마취가 변경함으로써 처치 동안 이 유지량을 적정(titrate)하여야 한다. 환자의 결 과 레벨을 신속히 조절할 수 있게 하는 방법이 필요하다. 마지막으로, 환자가 처치의 완료 이후 마취로부터 신속히 회복될 수 있게 하기 위해서, 마취사는 필요한 만큼 적은 약물을 전달하도록 한다. 이는 처치의 종료 이전에 유지량을 점진적으로 감소시키는 것을 포함할 수 있다.

용어 "마취"는 본 명세서에서 전신 마취를 통한 앵키올리시스(anxiolysis)로부터 마취 약물을 경유하여 달성되는 최면 및 무통의 연속을 지칭하기 위해 사용된다. 내시경에 의해 실시되는 바와 같이, 유의식 진정작용으로서 알려져 있는 마취의 레벨을 생성할 때, 마취제(들)은 통상 빈번한 볼루스(bolus)를 통해 전달된다. 이 기술은 처치 전반에 걸쳐 마취 깊이를 변화시키는 것을 초래한다. 때때로, 환자는 전체 마취로 분류되는 바와 같이 매우 깊게 마취될 수 있다. 다른 시기에, 환자는 덜 마취되고, 통증 및 동요를 보일 수 있다. 통증에 반응하는 환자는 비협조적이며, 처치를 더욱 어렵게 만든다. 그 결과, 의사는 과다 마취로 치우치는 경향이 있다. 환자를 부정적 결과에 대한 보다 큰 위험에 놓는 것에 더하여, 과다 마취는 마취로부터의 환자의 회복이 보다 길어지게 한다. 따라서, 의사가 환자를 과다하게 또는 덜 마취함이 없이 마취 레벨을 제어할 수 있게 하는 방법이 필요하다.

용어 "진정 약물"은 본 명세서에서, 최면 및 무통을 포함하는 진정상태의 유도시 마취사에 의해 사용되는 약물의 부류를 지칭하기 위해 사용된다. 프로포폴(propofol) 및 레미펜타닐(remifentanil)은 원론적으로 그 신속한 발효 및 실효로 인해 진정을 위한 양호한 약물이다. 그러나, 이 신속한 작용은 추가로, 전형적으로 비마취사에 의해 행해지는 것으로서, 간헐적 볼루스 기술을 사용하는 사람에 게 관련된다. 신속 발효/실효와 함께, 보다 빈번한 볼루스가 필요하다. 결과적으로, 마취사는 종종 이들 신속 작용 진정 약물을 연속적으로 전달하기 위해 주입 펌프를 사용한다. 그러나, 비마취사는 약물동역학(PK) 원리에 친숙하지 않으며, 원하는 마취 레벨의 신속한 달성 및 유지 양자 모두를 가능하게 하는 로딩 도즈/유지량 조합을 결정하는데 어려움을 가진다. 마취제 전달 시스템(ADS)은 통상적으로 마취사에 의한 사용이 지정되는 이들 신속 작용 마취제를 비마취사가 안전하고 효과적으로 사용할 수 있게 하기 위한 것이다.

원하는 바는 원하는 마취 레벨을 유지하기 위해 의사에 의해 선택된 원하는 유지량로 ADS를 의사가 프로그램할 수 있게 하고, 그 후, ADS가 자동으로 선택된 진정 약물의 약물동역학에 기초하여 적절한 크기의 로딩 도즈를 계산할 수 있게 하는 알고리즘이다. 로딩 도즈는 그 후, ADS에 의해, 진정 레벨을 신속히 달성하도록 전달되며, 마취를 유지하기 위해, 유지량으로의 진정 약물의 일정한 주입이 이어진다. 또한, 환자의 변하는 마취 상태에 반응하여, 의사가 유지량을 변경하는 각 시기에, 환자의 마취 레벨이 신속히 조절되는 방법이 바람직하다. 특히, 필요한 바는 환자의 마취 깊이를 프로그램된 유지량에 의해 유지되는 레벨에 신속히 도달하도록 적절한 크기의 로딩 도즈가 계산 및 투여되도록 마취의 개시 및 유지를 방정식으로 적분하는 ADS이다. 또한, 유지량의 변경이 필요할 때, 투여량 제어기(DC)가 새로운 마취 레벨을 신속히 달성하기 위해 증분적 로딩 도즈를 계산할 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명은 환자의 마취 레벨을 유지 또는 신속히 조절하기 위한 약물 주입 방법을 제공하며, 이는 유지량(MR)으로 자동 약물 전달 시스템을 프로그램하는 단계, 로딩 도즈 및 유지량에 관한 공식을 사용하여 약물 전달 시스템이 로딩 도즈(LD)를 계산하게 하는 단계, 및 약물 전달 시스템이 원하는 마취 레벨을 달성하도록 환자에게 로딩 도즈를 주입하고, 마취 레벨을 유지하도록 유지량으로 약물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시예에서, 본 발명은 환자의 마취 레벨을 유지 또는 신속히 조절하기 위한 약물 주입 방법을 제공하며, 이는 의사가 로딩 도즈(LD)로 자동 약물 전달 시스템을 프로그램하는 단계, 로딩 도즈 및 유지량에 관한 공식을 사용하여 약물 전달 시스템이 유지량(MR)을 계산하게 하는 단계, 및 약물 전달 시스템이 마취 레벨을 달성하도록 환자에게 로딩 도즈를 주입하고, 마취 레벨을 유지하도록 유지량으로 약물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시예에서, 의사가 새로운 유지량을 프로그램할 때, 마취 레벨은 이 방법에 의해 신속히 조절되며, 이 방법은 환자에게 이미 투여된 약물에 기초한 누적 로딩 도즈를 계산하는 단계, 로딩 도즈와 유지량에 관한 공식에 기초하여 새로운 유지량과 누적 로딩 도즈에 기초한 새로운 로딩 도즈를 계산하는 단계, ADS가 새로운 마취 레벨을 달성하도록 환자에게 새로운 로딩 도즈를 주입하는 단계, 및 새로운 마취 레벨을 유지하도록 원하는 새로운 유지량으로 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 실시예는 약물 전달 시스템이며, 이는 주입 펌프와 제어기를 포함하고, 여기에 설명된 바와 같이 주입을 제어하도록 프로그램된다.

일 실시예에서, 시스템은 환자 생리상태를 감시하기 위한 센서를 포함하며, 부정적 생리상태 또는 경향이 검출되는 경우 약물 투여을 중단하도록 프로그램될 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예에서 사용되는 자동 응답 시스템(ARM)의 도면.

도 2는 본 발명의 실시예에 따른 DC 프로그램 사용을 위한 플로우차트의 집합(도 2a 내지 도 2f).

도 3 및 도 4는 유지량에서 종결하는 로딩 도즈를 위한 경사진 주입량의 결정을 예시하는 그래프.

예시의 목적으로, 본 발명은 얕은 진정(conscious sedation)이라 지칭되는 마취 레벨을 달성 및 유지하기 위한 프로포폴(propofol)의 전달을 사용하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 유지 주입이 이어지는 로딩 도즈를 전달하기에 적합한 임의의 정맥 약물에 적용될 수 있다. 방정식은 이들 약물을 위한 서로 다른 약물동역학(로딩 도즈/유지량 관계)에 대하여 조절된다. 본 발명에 따라 투여될 수 있는 진정 약물에 추가하여 예시적 약물의 부류는 항생제, 통증 관리 약물, 심혈관 약물, 항암 약물 등이 있다.

A. 진정의 개시

프로포폴과 같은 마취 약물은 진정 개시를 위한 라벨링 권장량(로딩 도즈)-0.0 내지 0.5㎎/㎏) 및 환자의 진정 레벨의 유지를 위한 주입량(유지량)-00.0 내지 75㎍/㎏/min)을 제공한다. DC는 의사가 간단히 유지량(MR)을 주입할 수 있도록 이들 두 범위를 상관시키도록 설계되며, DC는 적절한 로딩 도즈(LD)를 계산하며, 이는 프로포폴의 경우 하기의 방정식이며,

LD = 0.5*W*(MR/75)

여기서, LD는 로딩 도즈(㎎)

MR = 유지량(㎍/㎏/min)

W는 환자의 체중(㎏)

0.5 = 0.5㎎/㎏

75 = 75㎍/㎏/min이다.

다른 약물 및 용례에 대하여, 유사한 상관관계가 전개될 수 있다. 이들 상관관계는 종종 환자의 체중에 관하여 규정되지만, 이는 모든 경우에 그러한 것은 아니다. 일부 약물은 통상적인 환자의 체중에 덜 의존하거나 실질적으로 독립적인 투여량을 가질 수 있다. 상기 프로포폴에 대하여 형성된 방정식은 약물이 사용되는 요법(예로서, 얕은 진정) 및 약물을 위한 권장 최대 로딩 도즈(0.5㎎/㎏) 및 최대 유지량(75㎍/㎏/min)에 기초한다. 이 경우, 공식은 선형 비례 또는 선형 보간이다. 의사는 그가 달성하기를 원하는 마취 레벨에 대응하는 유지량을 선택할 수 있으며, 예로서, ASA 가이드라인은 로딩 투여량이 결정된 약물의 용례에 대한 권장 최대 유지량에 대한 유지량의 비율에 기초하여, 온건, 중간 및 깊은 마취에 관하여 규정되어 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시예에 따라서, 유지량에 로딩 도즈를 관련시키는 방정식은 공급자에 의해 제시된 로딩 도즈 및 유지량 범위에 기초한 선형 비 례 또는 보간을 나타내며, 또한 보다 구체적으로는 공급자에 의해 제시된 최대로딩 도즈 및 유지량에 기초한다. 이들 범위는 요법 특정적일 수 있으며, 얕은 진정에 대치되는 전신 마취가 목적인 경우, 예로서, 그 요법을 위한 약물 라벨의 권장 로딩 도즈 및 유지량에 기초한 서로 다른 비례 또는 보간이 사용될 수 있다. 로딩 도즈 계산 플로우 차트는 도 2f에 제공되어 있으며, 여기서는 최대 라벨 도즈에 기초한 계산이 프로그램 단계(260)로서 예시되어 있다.

로딩 도즈(LD)가 계산된 이후, 마취제 전달 시스템(ADS)은 유지량(MR)을 시작하기 이전에 자동으로 이를 전달한다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 로딩 도즈는 신속 유도 모델 또는 제어식 유도 모델(프로그램 결정단계(262) 참조)로 투여될 수 있다.

1. 신속 유도

도 2b의 프로그램 단계(222)에 예시된 일 실시예에서, ADS는 최대 펌프량으로 LD를 전달할 수 있다. 예시의 목적으로, 999ml/hr이 초대 펌프량으로서 사용된다. DC는 먼저 999ml/hr로 LD를 전달하기 위해 필요한 시간(초)을 계산한다.

LD_time = 3600*LD/(10*999)

여기서 3600은 시간으로부터 초로의 변환이며(sec/hr), 10은 프로포폴 용액의 농도(㎎/ml)이다. LD_time은 그 후 샘플링 간격으로 변환된다. 단지 예시의 목적상, 1.5초의 샘플링 간격이 사용된다 :

LD_intervals = LD_Time/1.5

LD_intervals의 수가 정수가 아닌 경우, 이때, DC는 하기의 방정식을 사용하 여 LD의 잔여량을 전달하기 위해 최종 간격을 위한 주입량(ml/hr)을 계산한다(프로그램 단계(228)).

RI_LD_remain = 999*Interval_remain + MR_ml/hr*(1-Interval_remain)

여기서, MR_ml/hr=MR*W/166.67 = ml/hr 단위 유지량이고,

Interval_remain = LD_intervals - INTEGER(LD_Intervals)이다.

166.67은 60min/hr 및 1,000㎍/㎎ 및 10㎎/ml(프로포폴 농도)에 기초한 변환이다.

그 후, ADS는 펌프량 999ml/hr로 INTEGER(LD_Intervals) 동안 로딩 도즈를 전달하고, 그 후, 하나의 간격 동안 IR_LD_remain을 전달한다. 이는 도 2b의 경우, 프로그램 단계(226 및 228)에 나타나 있다. LD의 완료에 바로 뒤이어, ADS는 MR의 전달을 시작한다(실제로 MR_ml/hr의 펌프량으로).

2. 제어식 유도

도 2b에 예시된 대안 실시예에서, 프로그램 단계(224)에서, ADS는 유지량에서 최고점이 되는 감소하는 경사로, 특정 시간 기간에 걸쳐 LD를 전달할 수 있다. 예시의 목적상, 3분(180초)이 제어 유도 시간으로서 사용된다. 먼저, DC는 이들 3분에 걸쳐 일정한 양으로 LD가 전달되는 경우 필요한 주입량(㎍/㎏/min)을 계산한다.

Temp_rate = 1000 *LD / (W * 3)

여기서, 1000은 ㎎로부터 ㎍로의 변환이다.

도 3에 도시된 바와 같이, 제어식 유도 기간(180초)으로 규정된 직사각형의 영역(도 3의 점선) 및 Temp_rate는 LD와 같다. 본 실시예에서, 목적은 경사 하에서의 면적이 Temp_rate에 의해 규정된 정사각형의 면적과 같아지도록 경사를 계산하는 것이다. 이는 기본 형상으로 달성된다. 먼저, 경사가 제어 유도 기간의 종료시 유지량(도 3의 75 ㎍/㎏/min에서의 점선)에서 종결하기 때문에, 유지량 아래의 면적은 하기의 분석에서 무시될 수 있으며, 그래서, MR 위의 면적에 초점을 둔다. 이때, 경사가 경사의 높이가 직사각형의 높이(MR 위)의 두 배와 같도록 이루어지는 경우, 이때, 경사 아래의 면적은 직사각형 아래의 면적과 같다. 이는 도 3에 예시되어 있으며, A1 = A2, 따라서, 삼각형의 면적은 직사각형의 면적과 같다.

DC는 먼저 Temp_Rate와 MR 사이의 편차(Delta)를 계산한다.

Delta = Temp_rate - MR

그 후, 본 예에서, 경사를 위한 시작 양(㎍/㎏/min) 은 2 * Delta가 되며, 본 예의 경사의 구배(Slope)(㎍/㎏/min/min)는 아래와 같다.

Slope = 2* Delta / 3

여기서, 3은 유도 기간이다. 그러나, 이는 연속적 경사를 가정한다. DC 경사는 실제로 일련의 감소하는 스텝이다(각 스텝은 본 예시에서는 1.5초인 샘플링 간격에 의해 규정됨). 이 LD가 정확해지기 위해서, "계단(staircase)" 아래의 면적은 경사 아래의 면적과 같아야한다. 위에서 적용된 바와 동일한 형상 원리가 여기에도 적용되며, 이는 도 4에 예시되어 있다. 각 스텝의 높이가 스텝 간격에 걸친 경사의 평균 높이와 같은 경우, 면적은 동일해진다.

따라서, 경사를 위한 시작량(㎍/㎏/min)은 하기와 같이 보다 정확하게 표현 된다.

Start_IR = MR + 2 * Delta - (구배 / 2) / 40

여기서, 40은 1분에 걸쳐 취해진 샘플의 횟수(1.5초 간격)이며-구배를 "분당"으로부터 "간격당"으로 변환한다.

ADS는 Start_IR에서 시작하는 LD를 전달하며, 그 후, 다음 3분에 걸쳐, 각 샘플에서 주입량으로 경사 하강한다.

LD_IR = Start_IR - Slope * Interval_count / 40

Interval_count_x = Interval_count_x _-1 + 1

여기서, Interval_count는 3분 기간에 120 샘플의 진행을 추적하는 카운터이다. 3분의 종점에서, 주입량은 사용자에 의해 선택된 MR과 같아지며, ADS는 계속 MR을 전달한다.

모든 계산은 ㎍/㎏/min 단위이며, 따라서, 펌프에 이 양을 전달하기 이전에, ml/hr로 변환되어야한다는 것을 주의하여야 한다. ㎍/㎏/min으로부터 ml/hr로 변환하기 위한 표준 방정식은 아래와 같다.

IR ml/hr = IR * W / 166.67

제어식 유도를 위한 다른 실시예에서, DC는 전체 시간 기간에 걸쳐 단순히 Temp_Rate를 전달하고, 그 후, 유지량으로 전환될 수 있다. 이 실시예는 플로우 차트의 도 2b에 예시되어 있다. 예시된 실시예에서, 시스템은 의사에게 프로그램 단계(220)에서, 신속 유도 모드(222) 또는 제어식 유도 모드(224) 사이에서 선택하는 옵션을 제공한다.

상술한 방법은 기본적으로 약물동역학 원리에 숙련된 마취사가 어떻게 환자를 진정시키는지를 기본적으로 예시한다. DC는 로딩 도즈를 유지량과 자동으로 상관시키고(또는 그 반대도 마찬가지) 그래서, 나머지를 연산하기 위해 단 하나의 변수만이 필요하기 때문에 유리하다. 예로서, 종래 기술에서, 의사는 진정을 신속히 개시하고 유지하기 위해 로딩 도즈 및 유지량 양자 모두를 위한 값을 필요로 하지만, DC를 사용하는 ADS는 주어진 유지량에 기초하여 적절한 로딩 도즈를 계산할 수 있다. 따라서, 환자를 위한 원하는 유지량을 입력하는 것에 의하여, DC는 자동으로 환자의 진정 레벨을 선택된 유지량으로 신속히 만들기 위해 필요한 로딩 도즈를 계산할 수 있다. 로딩 도즈가 투여되고, 지정된 유지량의 일정한 주입이 이어진다.

반대로, DC는 또한 주어진 로딩 도즈 값에 기초한 유지량을 계산할 수 있다.

MR = 75 * LD / (0.5 * W)

B. 진정 레벨 조절

DC는 또한 의사가 새로운 유지량을 프로그램할 때, 새로운 진정 레벨로의 신속한 조절을 가능하게 한다. 종래의 약물 주입 방법에서, 마취사가 처치 동안 환자의 진정 레벨을 변경할 것을 결정하는 경우, 그는 통상적으로, 단지 주입량만을 조절하며, 다른 로딩 도즈를 전달하지 않는다. 이는 현재의 안정 레벨로부터 새로운 안정 레벨로의 보다 느린 조절을 초래한다. 그러나, DC는 유지량의 각 변화에 대하여 증분 로딩 도즈를 계산할 수 있다. 이는 부가적인 볼루스의 전달이 환자가 새로운 안정 레벨에 신속히 도달하게 하기 때문에, 현저히 보다 신속한 조절을 초래한 다.

1. 증분 및 누적 로딩 도즈

본 발명에 따라서, 로딩 도즈와 유지량 사이에 상관관계가 형성된다. 이 상관관계에 기초하여, 누적 로딩 도즈를 추적하는 것에 의하여, ADS는 새로운 유지량과 일치하는 안정 레벨을 신속히 형성할 수 있게 하는 볼루스 또는 증분 로딩 도즈를 신속히 규정할 수 있다. 의사는 의사가 원하는 레벨과 관련하는 새로운 유지량을 입력하는 것에 의하여, 그 또는 그녀가 원하는 안정 레벨의 변화를 프로그램한다. 유지량 변경이 요청되는 각 시기에, DC는 상기 방정식에 기초하여 새로운 유지량을 위해 필요한 로딩 도즈를 계산하며, 그 후, 도 2f의 단계(262)에 도시된 바와 같이, 환자에게 투여될 증분 로딩 도즈를 연산하기 위해, 이전에 주어진 총 로딩 도즈(누적 로딩 도즈-LD_cum)를 차감한다.

증분 LD = 0.5 * W * (MR_new / 75) - LD_cum

새로운 유지량의 시작 이전에, ADS는 이 "증분" 로딩 도즈를 전달하여 환자가 신속히 현재 안정 레벨로부터 새로운 안정 레벨이 되게 하며, 그 후, 새로운 유지량에서 이 새로운 안정 레벨을 유지한다.

누적 로딩 도즈는 하기의 공식에 의해 도 2e에 도시된 바와 같이 연산될 수 있다.

LD-cum_x= LD-cum_x _-1 + 샘플 동안 전달된 LD의 양

따라서, 현재 안정 레벨로부터 새로운 안정 레벨로 환자를 신속히 증가시키 기 위해 필요한 로딩 도즈, 즉, 증분 로딩 도즈는 새로운 유지량을 위한 개시 로딩 도즈를 계산하고, 그 후, 도 2f의 단계(262)에 도시된 바와 같이, 환자에게 이미 전달된 누적 로딩 도즈를 차감하는 것에 의하여 계산된다. 도 2e는 누적 로딩 도즈의 계산을 예시한다. 예시에서, 누적 로딩 도즈는 샘플 간격 동안 추가된 로딩 도즈의 양을 추가하도록 조절된다. 신속 유도 방법에 이해 증분 로딩 도즈의 추가가 이루어질 때, 누적 로딩 도즈의 계산은 도 2e의 프로그램 단계(252)에 도시되어 있다. 대안적으로, 이 추가는 도 2e의 프로그램 단계(250)에 도시된 바와 같이, 제어식 유도를 사용하여 이루어질 수 있다. 로딩 도즈가 음일 때, 누적 로딩 도즈는 단계(254)에 도시된 바와 같이 감소된다.

예시의 목적을 위하여, 50 ㎍/㎏/min의 유지량에 대응하는 안정 레벨을 달성하기 위해 0.33 ㎎/㎏의 개시 로딩 도즈가 필요하고, 75 ㎍/㎏/min의 유지량에 대응하는 안정 레벨을 달성하기 위해, 0.50 ㎎/㎏의 개시 로딩 도즈가 필요한 것으로 가정한다. 약물이 50 ㎍/㎏/min의 현재 유지량으로 투여되고 의사가 환자의 안정 레벨을 75 ㎍/㎏/min의 유지량으로 증가시키기를 원할 때, DC는 환자를 75 ㎍/㎏/min의 새로운 유지량에 대응하는 안정 레벨이 되게 하기 위해 0.50-0.33=0.17의 증분 로딩 도즈를 계산한다. 실제로, 환자가 새로운 유지량에 대응하는 안정 레벨이 되게 하기 위해 필요한 증분 투여량은 환자가 특정 유지량이 되게 하기 위해 필요한 개시 로딩 도즈(예로서, MR=75 ㎍/㎏/min에 대하여 LD= 0.50 ㎎/㎏)와 환자에게 이미 투여된 누적 로딩 도즈(현재 MR=50 ㎍/㎏/min, LD는 0.33 ㎎/㎏) 사이의 편차를 취하는 것에 의하여 계산된다. 따라서, 환자를 MR=50으로부터 MR=75로 가져 가기 위해, MR=50를 위해 환자에게 투여된 누적 LD(0.33 ㎎/㎏)가 MR=75를 위한 개시 LD(0.50 ㎎/㎏)로부터 차감되어 0.17㎎/㎏의 증분 로딩 도즈를 얻는다. 따라서, 0.17의 증분 로딩 도즈가 환자를 현재 안정 레벨로부터 새로운 안정 레벨로 증가시키기 위해 주어져야 한다. 새로운 LDcum은 그 후, 0.50 ㎎/㎏이 되며, 이는 다른 새로운 유지량이 필요한 경우 새로운 증분 로딩 도즈를 계산하기 위해 사용된다.

의사가 유지량을 증가시키기로 결정하였을 때, 처치 동안 증분 로딩 도즈의 "투여"은 의사가 추가로 후술될 바와 같이, 현재 유지량을 감소시키기로 결정하였을 때와는 다르다.

2. 유지량의 증가 : 신속 유도

처치 동안 의사는 환자가 부족 안정 상태이며, 유지량을 증가시킬 것을 결정할 수 있다. 환자의 안정 레벨을 신속히 새로운 안정 레벨이 되게 하기 위해서, 증분 로딩 도즈가 환자에게 전달된다.

신속 유도 실시예에서, ADS는 가능한 빨리 LD를 전달하며, LD가 전달될 때까지 펌프량을 최대량(예를 들어, 999 ml/hr)으로 설정한다. 그러나, 개시 LD와는 달리, 이 경우, DC는 현재MR 상위의 LD를 전달하여야 하며, 현재 주입량은 LD 시간의 계산시 고려되어야만 한다.

999ml/hr로 LD를 전달하기 위한 시간의 길이를 결정하기 위한 공식은 아래와 같다.

LD_Time = 3600 * LD / (10 * (999 - MR_ml/hr))

여기서, MR_ml/hr = MR * W / 166.67이고, MR은 새로운 유지량이 아니며, 변 경 이전에 존재하는 유지량이다. LD의 종점에서, ADS가 새로운 유지량(MR_new)을 전달하기 시작하고 나면, 변수는 리셋된다. 이는 도 2f에 단계(268)에 예시되어 있다.

LD_time은 간격으로 변환된다(본 예에서, 다시, 1.5초 사용).

LD_intervals = LD_time / 1.5

다시, LD_intervals이 정수가 아닌 경우, DC는 다음 샘플 간격 동안 LD의 나머지를 전달하기 위해 필요한 주입량을 계산하여야만 한다.

IR_LD_remain = 999 * Interval_remain + MR_new_ml/hr * (1 - Interval_remain)

여기서, Interval_remain = LD_intervals - INTEGER(LD_intervals)이며,

MR_new_ml/hr는 ml/hr로 변환된 새로운 유지량이다.

ADS는 INTEGER(LD_intervals) 동안 999 ml/hr의 펌프량으로, 그리고, 그 후, 하나의 샘플 동안 IR_LD_remain의 주입량으로 로딩 도즈를 전달한다. LD 전달 이후, ADS는 MR을 MR_new로 설정하고 새로운 유지량의 전달을 시작한다.

이들 방정식은 기본적으로 최초 로딩 도즈 전달을 위한 방정식과 동일하다. 시동시, LD_cum 및 MR 양자 모두가 제로로 설정되고, 최초 유지량이 MR_new로서 처리되는 경우, 이때, 모든 신속 유도 유지량 증가에 대하여 동일한 방정식이 사용될 수 있다.

3. 유지량의 증가 : 제어식 유도

제어식 유도 실시예에서, ADS는 현재 MR 상에 특정 시간 기간(예시에서는 3 분)에 걸쳐 LD를 전달한다. 도 2f의 단계(269) 참조. 개시 LD에서와 같이, DC는 LD가 일정한 양으로 전달되는 경우에 필요한 주입량(㎍/㎏/min)을 계산한다.

Temp_rate = 1000 * LD / (W * 3) + MR

다시, 유지량 값은 새로운 유지량(MR_new)이 아니지만, 유지량을 변경하기 이전의 양이다. 이 방식으로, 로딩 도즈는 현재 유지량 위에 투여된다.

DC는 이 Temp_Rate와 MR_new 사이의 편차를 계산한다.

Delta = Temp_rate - MR_new

경사를 위한 시작량(㎍/㎏/min)은 이때 하기와 같다.

Start_IR = MR_new + 2* Delta - (구배 / 2) 40

그리고, 경사의 구배(Slope)(㎍/㎏/min/min)는 하기와 같다.

Slope = 2 * Delta/ 3

ADS는 Start_IR에서 LD를 전달하며, 그 후, 주입량이 다음 3분에 걸쳐 각 샘플에서 경사 하강한다.

LD_IR = Start_IR - Slope * Interval_count / 40

Interval_count_x = Interval_count_x _-1 + 1

여기서, Interval_count는 3분 기간의 120개의 샘플의 진행을 추적하는 카운터이다. 3분의 종점에서, 주입량은 MR_new와 같아지고, DC는 MR = MR_new로 설정하며, 새로운 유지량 전달을 계속한다.

이들 방정식은 최초 로딩 도즈 전달을 위한 방정식과 유사하다. 시동시, LD_cum 및 MR은 제로와 같게 설정되며, 개시 유지량은 MR_new로 설정되고, 이때, 모든 3분 유도 유지량 증가에 대하여 동일한 방정식이 사용될 수 있다.

대안 실시예에서, 증분 LD는 "제어식 유도" 기간에 걸쳐 일정한 양으로 전달될 수 있다.

4. 유지량의 감소

유지량이 감소되는 경우(예로서, 의사가 환자가 과안정 상태라고 느끼는 경우) 증분 로딩 도즈는 음이 된다. 그러나, 환자로부터 약물을 인출하는 것은 불가능하다. 음의 로딩 도즈의 계산은 도 2c에 도시되어 있다. 음의 로딩 도즈를 시뮬레이션하기 위해, DC는 하기의 공식에 기초하여 현재 유지량에서 음의 도즈를 전달하기 위해 소요되는 시간의 기간을 계산한다.

Zero_time= 60 * 1000 * LD / (MR* W)

여기서, 1000은 ㎎로부터 ㎍로의 변환이며, 60은 분으로부터 초로의 변환이고, MR은 변경 이전의 현재 유지량이며, 새로운 유지량(MR_new)이 아니다. 이는 도 2f에 프로그램 단계(266)에 도시되어 있다. 누적 로딩 도즈는 또한 도 2e의 프로그램 단계(254)에 도시된 바와 같이 감소된다.

이 시간은 샘플링 간격으로 변환된다. 예시의 목적상, 1.5초의 샘플링 간격이 사용된다.

Zero_intervals = Zero_time / 1.5

다시, Zero_intervals이 정수가 아닌 경우, DC는 최종 샘플 동안 LD의 나머지를 전달하기 위한 주입량을 계산한다.

IR_zero_remain = MR_new_ml/hr * (1 - Interval_remain)

여기서, Interval_remain = Zero_intervals - INT(Zero_intervals)이다.

ADS는 INT(Zero_intervals)동안 프로포폴의 전달을 중지하고, 그 후, 한 샘플 동안 IR_zero_remain의 주입량에서 주입을 시작한다. LD 완료 이후, ADS는 MR_new로 유지량을 설정하고, 새로운 유지량의 전달을 시작한다.

C. 처치중 프로포폴의 볼루스

처치 동안 의사는 안정의 순간적 증가를 필요로 하는 것으로 결정할 수 있다. 이 경우, 의사는 통상적으로, 환자의 진정 레벨을 일시적으로 증가시키는 볼루스를 투여한다. 예로서, 수술 처치 동안, 처치의 보다 민감한 부분이 수행되려할 때, 의사는 환자의 진정 레벨을 일시적으로 상승시키기 위해 볼루스를 제공할 수 있다. 이 경우, 유지량은 동일하게 남아 있는다. 진정의 순간적 증가가 경과하면, 진정 레벨은 이전 유지량에 이해 규정된 레벨로 복귀한다. 유지량이 동일하게 남아있기 때문에, 처치중 볼루스는 누적 로딩 도즈 계산에 영향을 주지 않는다. 도 2a는 프로그램 단계(210)에서, 볼루스(PRN)가 처치중에 추가되는 결정을 도시하고 있으며, 이는 로딩 도즈에 영향을 주지 않는다.

의사가 볼루스를 요청할 때, DC는 고정 볼루스(㎎) 예로서, 이하를 계산한다.

Bolus = 0.25 * W

DC의 본 예에서, 예시로서 0.25가 사용되지만, 그러나, 약물 공급자에 의해 권장되는 로딩 도즈 범위를 나타내는 0 내지 0.5 범위의 임의의 수가 선택될 수 있 다(0.5를 초과하는 것은 단일 볼루스가 프로포폴을 사용한 진정을 개시하기 위한 최대 권장 LD 보다 커지는 것을 의미한다). 볼루스가 현재 유지량에 추가하여 전달되기 때문에, 유지량의 증가 동안 신속 유도 로딩 도즈를 전달하기 위한 방정식이 여기에 사용될 수 있다.

Bolus_time = 3600 * Bolus / (10 * (999 - MR_ml/hr))

이 시간은 프로그램 단계(212)에서 간격으로 변환된다.

Bolus_Intervals = Bolus_time / 1.5

다시, Bolus_intervals이 정수가 아닌 경우, 프로그램 단계(214)에서, DC는 다음 샘플 동안 볼루스의 나머지를 전달하기 위해 필요한 주입량을 계산할 수 있다.

IR_B_remain = 999 * Interval_remain + MR_ml/hr * (1 - Interval_remain)

여기서, Interval_remain = Bolus_intervals - INTEGER (Bolus_intervals)

ADS는 볼루스를 INTEGER(Bolus_intervals) 동안 999 ml/hr의 펌프량으로 전달하고, 그 후, 하나의 샘플 동안 IR_B_remain의 주입량으로 전달한다. 볼루스 전달 이후, DC는 유지량의 전달을 갱신한다.

대안 실시예에서, 볼루스는 유지량 증가 동안 LD의 제어식 유도 전달과 유사하게 고정된 시간 간격에 걸쳐 전달될 수 있다.

D. 실시예

본 발명의 상술한 구현예의 다양한 구현의 비제한적 실시예가 아래에 제공되어 있다.

1. 유지량이 변경된 직후(즉, 신속 유도 LD의 전달 동안) 의사가 유지량을 변경하는 경우, 일 실시예에서, DC는 이 시기에 전달된 누적 로딩 도즈에 기초한 "외형 유지량"을 계산한다.

MR_apparent = 75 * LD_cum/(0.5 * W)

이 계산은 도 2d의 프로그램 단계(240)에 이용된다.

여기서, 누적 로딩 도즈는 이전 유지량에서의 누적 로딩 도즈를 도 2e의 프로그램 단계(252)에 도시된 신속 유도 동안 의사가 유지량을 변경하기 전의 신속 유도 중에 전달된 총 로딩 도즈량에 가산한 값과 등가이다.

한가지 실시예에 따르면, 이어서 DC는 이러한 변화를 외형 유지량으로부터 신규한 유지량으로의 표준 유지량의 변화(증가 또는 감소 중 어느 한쪽)로서 취급한다. 전술한 표준 방정식이 이용된다.

2. 의사가 제어 유도 중에 유지량을 변경시키면(예를 들어, 예시를 위해 3분), 로딩 도즈는 여전히 원래의 3분 기간으로 전달된다. LD가 제어 유도 기간에 걸쳐 일정한 양으로 전달되는 실시예에 있어서, 신규하고 일정한 주입양이 계산되어, 신규한 증분의 LD를 나머지 시간 동안 전달할 것이다.

로딩 도즈가 감소하는 경사부를 통해 전달되는 실시예에서, 투여량 제어기는 기울기와 초기의 주입양을 다시 계산해야 한다. 이것을 달성하기 위하여, DC는 제어 유도 모드에서 트리거되는 계산기를 이용한다. 이 계산기를 Ramp_counter라 부르며 120(1.5초 간격으로 180분)으로 초기화된다. 제어 유도 모드에서 Temp_rate와 Slop의 방정식은 다음과 같다.

Temp_rate = 1000 * LD(W * (3 * Ramp_counter/120)) + MR

Slope = 2* Delta/(3 * Ramp_counter/120)

방정식의 비율은 변화없이 유지되어야 한다.

제어 유도 Ramp_counter 중에 모든 간격은 1만큼 감소되어 3분의 종료시 0에 도달하고, Interval_counter는 1만큼 증가된다. 의사가 제어 유도 동안 유지량을 변경시키면, 신규한 일정한 양과 구배를 계산하는 방정식은 Ramp_counter(120으로 재설정되지 않음)의 전류값을 이용한다. 이 방식에서는, 신규한 구배에서 MR_new를 향해 하방 경사지는 신규한 Start_IR로의 중간 변화가 있다. 이것은 비율의 증가 및 감소를 유지한다(원래의 로딩 도즈가 얼마나 전달되었는지에 따라, MR의 감소에도 불구하고 여전히 LD의 일부가 전달될 수도 있음). 계산된 LD가 음이면, DC는 Time_zero 모드로 전환된다.

다른 실시예에 있어서, DC는 신규한 3분 클록을 시작하도록 제어 유도 중에 임의의 변경을 필요로 하도록 구성될 수 있다. 이 경우에, 원래의 3분 유도 방정식이 이용된다.

3. 로딩 도즈의 전달 중에 볼루스(bolus)가 선택되면, 로딩 도즈는 ADS가 볼루스를 전달할 때에 차단될 수 있다. 볼루스를 전달한 직후에, 로딩 도즈는 볼루스가 떠난 자리를 다시 차지한다.

4. 볼루스 전달 중에 유지량이 변경되면, DC는 유지량 변경 요청을 지시하지만, 볼루스의 전달을 계속한다. 볼루스가 전달된 직후에, DC는 신규한 유지량 모드로 전환한다.

E. 관리 특성

누적 로딩 도즈 및 외형 유지량의 개념은 DC가 포괄적인 관리 셀로 효율적으로 집적되게 할 수 있다. 관리 셀은 전술한 유지량과 로딩 도즈의 상호 관계 외에 제어 파라미터를 기초로 하여 약물 전달을 모니터링하도록 설계된 자동화 약물 전달 시스템에 숨겨진 기능이다. 관리 셀의 요소들은 다음을 포함한다(단, 이것으로 제한되지 않음).

주입양 제한

해로운 생리 현상이나 추세가 일어나면 약물 전달을 중지하는 것

특정한 조건에 부합하면 약물 전달을 감소시키는 것

특정 환경 하에서 약물 전달을 잠재적으로 증가시키는 것

특정 이벤트를 기초로 하여 제어기 파라미터를 변경하는 것(이것은 폐루프 시스템에 보다 많이 적용됨)

1. 관리 셀이 해로운 생리 현상에 반응하여 약물 주입을 중지시키도록 설계되면, DC는 이것을 유지량에서의 정상 감소로서 취급할 수 있다(주입의 중지는 “제로로의 감소”로서 고려됨). Zero_time이 계산되고, 누적 로딩 도즈는 매 간격마다 조정된다. Zero_time의 종료시에, 누적 LD는 제로이다. 해로운 이벤트가 해소되면(생리 현상이 정상으로 회복되면), 의사는 신규한 유지량으로 약물 주입을 다시 시작한다. Zero_time의 종료 전에 이것이 발생하면, DC는 이것을 외형 MR(의사가 주입을 다시 시작하도록 결정한 시기에)로부터 신규한 MR로의 MR 변화로서 취급할 수 있다. 신규한 MR이 외형 MR보다 크면, MR 증가로서 취급될 것이다. 신규한 MR이 외형 MR보다 작으면, 감소(음의 LD)로서 취급될 것이다.

그러나, LD가 Time_zero 포맷에 대해 음의 DC 디폴트이면, 의사는 신속 또는 제어 유도 중 어느 하나를 선택할 수 있다. 또한, 의사는 약물 전달을 시작하기 전에 해로운 병리 현상이 해소될 때까지 기다릴 필요가 없다.

2. 로딩 도즈의 전달 중에 해로운 이벤트가 발생되고 관리 셀이 약물 전달을 중지시키면, DC는 주입이 중지된 시기에 외형 MR을 이용하여 Zero_time을 계산한다.

3. 관리 셀은 특정한 조건, 예컨대 해로운 추세에 반응하여 약물 전달을 감소시키도록 설계될 수 있다. 관리 셀이 유지량에서 고정된 감소(예를 들어, 20%)를 간단히 요청하면, DC는 이것을 표준 MR 감소로서 취급한다. 해로운 추세에 반응하여 주입양을 감소시키기 위해 관리 셀 내에 DC를 통합하는 대안적인 방식은 외형 유지량 개념에 유리하고 추세로 나타난 바와 같이 주입양 감소의 크기를 엄격한 환자 상태로 조정한다. 구체적으로, 생리 현상을 악화시키는 것이 검출되면, 관리 셀은 MR을 제로로 설정하도록 DC에게 지시할 수 있다. 이것은 DC가 Time_zero를 계산하게 하여 누적 LD의 통합을 개시한다. 상태가 해소되면(생리 현상이 정상으로 복귀되면), 관리 셀은 외형 MR(생리 현상이 정상으로 복귀되는 시기에 존재)에서 약물 전달을 다시 시작하도록 DC에게 알릴 수 있다. 이 방식으로, 악화되는 환자의 생리 현상이 길어지면, 주입양의 감소가 커진다.

4. 관리 셀은 또한 ADS 내에 교정 가능한 문제가 검출되면 약물 전달을 일시적으로 중지시키도록 설계될 수 있다. 이들 문제는 제거된 펄스 산소 농도계 프로 브, 단락된 ECG 도선, 주입 라인에서 검출된 라인 중의 공기, 또는 IV 백/유리병의 지움을 포함할 수 있다(단, 이것으로 제한되지 않음). 관리 셀이 그러한 문제에 반응하여 약물의 전달을 중지시키면, DC는 우선 현재의 유지량을 저장하고 유지량의 감소를 수행하는데, 신규한 MR은 제로이다. 의사가 그 문제를 교정하면, DC는 문제가 교정된 시기에 누적 로딩 도즈를 기초로 하여 외형 유지량을 계산한다. DC는 외형 유지량으로부터 저장된 유지량으로 (바람직하게는 신속 유도 모드에서) 유지량의 증가를 수행한다.

누적 로딩 도즈 및 외형 유지량의 개념 없이, 약물 전달 시스템은 유지량에 대한 간단한 변경에 의존해야 한다. 신규한 진정제 수준의 신속한 달성을 가능하게 하는 어떠한 로딩 도즈(음 또는 양)가 존재하지 않게 된다. 따라서, 환자를 간호하기에 부적당한 시간이 연장될 수 있다.

F. DC와 자동화 반응 모니터의 통합

환자 사이의 변이성으로 인해, IV 약물은 통상적으로 임상 효과에 대해 적정된다(의사는 각 개개의 환자에 대한 목표 효과를 달성하기 위해 주입양을 조정해야 한다). 또한, 의료 시술 과정 중에 환자의 요구가 변할 때, 의사는 원하는 목표 효과를 유지하도록 약물을 적정해야 한다. 양호하게 특정화된 생리 파라미터, 예컨대 혈압을 위해, 완전히 자동화된 약물 전달 시스템이 루프를 폐쇄하고 의사를 위해 이러한 적정을 자동으로 수행하도록 이용할 수 있는 연속적인 모니터가 존재한다. 대부분의 생리 파라미터를 위해, “루프”는 폐쇄될 수 없다(이것은 진정제/마취제를 포함한다).

하나의 실시예에 있어서, ADS는 환자의 진정 수준을 평가하는 수단(자동 반응 모니터)(ARM; Automated Responsiveness Monitor)]을 포함할 수 있다. ARM 및 관리 셀이 통합되면, DC는 의사가 각 개개의 환자에 대한 프로포폴(propofol)의 전달을 보다 쉽게 적정하게 할 수 있다. ARM을 이용하는 한가지 방법은 예정된 반응의 요청 또는 진동 자극을 환자에게 적용하는 단계와, 환자가 진동 자극에 반응하게 하는 단계와, 진동 자극에 대한 환자의 반응을 모니터하는 단계를 포함한다. 이 작용은 의료 시술에 걸쳐 예정된 간격으로 반복된다.

환자의 진정 수준을 평가하기 위한 ARM의 이용은 공동으로 양도되고 본 명세서에 참조 문헌으로 통합되며 2003년 9월 29일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/674,160호에 상세히 설명되어 있다. 상기 출원에 설명된 바와 같이, ARM과 관련된 방법 및 장치는 많이 있다. 요약하면, ARM은 다양한 요청을 환자에게 보내고 환자의 반응을 수신한 다음 그 요청에 대한 환자의 반응을 분석하는 환자 반응 시스템이다. 환자의 반응을 분석하는 것에 의하여, 환자의 진정 수준을 결정할 수 있다. ARM이 어떻게 작용하는지의 일예가 도면에 도시되어 있다. 도 2는 제어기(102) 및 반응 검사 장치(104)를 포함하는 지각 진정 시스템(100)을 도시하고 있다. 상기 제어기(102)는 환자(106)로부터 예정된 반응의 요청을 발생시키고 적어도 그 요청에 대해 환자(106)에 의해 발생된 반응을 분석하여 환자(106)의 진정 수준을 결정한다. 반응 검사 장치(104)는 요청 조립체(108)와 반응 조립체(110)를 포함한다. 요청 조립체(108)는 제어기(102)에 의해 발생된 요청을 환자(106)에게 전달한다. 반응 조립체(110)는 환자(126)에 의해 사용되어 반응을 발생시키고 그 반응을 제어 기(102)에 전달한다. 본 명세서에 특히 유용한 반응 조립체의 예로는 공동 양도되고 핸드 그립 동역학을 포함하는 지각 진정용 반응 시험을 발명의 명칭으로 하며 2003년 9월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/674,160호(대리인 문서 번호 451231-017)에 상세히 설명된 핸드 그립 조립체가 있다. 반응 조립체는 요청에 대해 환자에 의해 이루어진 핸드 그립 반응의 동적 변수를 감지하고 그 동적 변수를 적어도 동적 변수를 분석하여 환자의 진정 수준을 결정하는 제어기에게 전달하는 핸드피스를 포함한다.

DC를 ARM 및 관리 셀과 통합하는 한가지 방법은 환자의 반응에 응답하여 유지량 증가를 제한하는 것이다. 예컨대, 환자가 ARM에 반응하지 않으면, 시스템은 사용자가 MR을 증가시키지 못하도록 하지만, 환자가 반응하면, MR을 증가시키는 데에 ARM 연결 한계는 없다. 대안적으로, 유지량 증가 한계는 환자의 반응 수준을 기초로 할 수 있다. 예를 들어, 환자가 5초 내에 자극에 반응하면, MR은 프로포폴의 경우에 30 ㎍/㎏/min 만큼 증가할 수 있고, 반응이 5 내지 10초 사이에 발생하면, MR은 20 ㎍/㎏/min 만큼 증가하며, 반응이 10초보다 큰 시간에 발생하면, MR은 제한된 양, 예를 들어 10 ㎍/㎏/min 만큼만 증가할 수 있다. 이 제어 함수는 제어 단계(290, 292, 294)가 5초 미만, 5 내지 10초 및 10초 초과의 ARM 반응 시간에 의해 트리거되는 MR 증가에 각각 대응하는 도 2i에 제공된 플로우챠트에 도시되어 있다.

또한, ARM, 보다 구체적으로 ARM 반응의 손실에 대한 환자의 반응은 특히 긴 시술 동안 유지량을 모니터링 및 조절하는 데에 관리 셀 특성으로서 이용될 수 있다. PK 원리에 따르면, 일정한 주입양을 갖는 시간에 걸쳐, 신체의 약물 농도는 점 차 증가하게 된다. 이것은 예기치않은 과투여량에 이르게 되어 불리한 이벤트를 동반할 수 있다. 프로포폴 라벨링은 유지량 주입을 개시한 후에 유지량의 감소를 15-20분 요청한다. DC에 통합된 관리 셀은 이 요청된 감소를 자동적으로 수행하여 진정제의 안전 수준을 효율적으로 유지한다. 일 실시예에 있어서, 환자가 ARM에 반응하는 한, 통합 시스템은 자동 감소를 수행하지 않게 된다. 그러나, 15분의 연속적인 비반응 후에, 시스템은 유지 베이트를 고정된 양(예를 들어, 5%) 만큼 감소시킬 수 있다. 이것은 환자가 ARM에 대한 비반응을 유지하는 한 15분 마다 반복된다. 환자가 반응을 회복하는 순간, 감소가 중지된다. 환자가 연속 15분 동안 반응도를 다시 잃으면, 감소가 다시 시작한다. 본 발명의 DC를 이용하는 것에 의하여, 이들 MR 감소는 신속하고 효율적으로 환자의 진정 수준을 감소시키게 된다. 상기 논의에서는 15분이 이용되었지만, 주입의 감소를 트리거하기 전에 시간의 양은 변경될 수 있고, 전달되는 약물의 약물동역학을 기초로 하여 선택되어야 한다.

상기 논의는 DC 및 프로포폴의 전달에 중점을 두고 있다. 그러나, DC의 개념은 임의의 정맥 약물에 적용될 수 있다. 방정식은 상이한 약물 동역학(로딩 도즈/유지량 관계)을 고려하도록 조정되어야 하고, 상이한 “효과” 측정이 비진정에 필요하게 된다.

G. DC 및 ARM과 환자 조율 진정의 통합

다른 실시예는 환자 조율 진정 특성을 DC와 통합한다. 효과적인 무통증 또는 마취제 투여량의 차이는 매우 유사한 통증 발생 상황을 겪는 물리적으로 유사한 환자들 사이에서도 극적일 수 있기 때문에, 약물 전달에 환자 입력부를 통합한 시스 템을 개발하는 것이 바람직할 수 있다. 그 개념은 환자 제어 진정의 이점과 DC의 이점을 포함하는 것이다.

특별한 시간에 특별한 환자에게 필요한 무통증 또는 마취제 수준과 관련하여, 특별한 환자에 대한 “최상의” 고통 전문가는 흔히 환자의 의사와는 대조적으로 환자 자신이라는 것이 제안되었다. 의사는 특별한 환자의 요구에 부합하도록 적절한 투여량 범위를 결정하는 데에 필요한 지식과 경험을 가질 수 있지만, 특별한 시간에 순간의 상황 하에서 환자의 요구에 가장 도움이 되는 의사 설정 범위 내에 투여량의 최상의 판단자는 의사가 아니라 환자이다. 무통증 또는 마취제의 적용 효과는 흔히 약물 투여가 환자에 의해 제어될 때에 향상될 수 있다(과투여를 방지하기 위해 안전을 고려함). 따라서, DC의 이점을 환자 제어 진정의 이점에 조합하는 시스템을 제공하는 것이 바람직하다.

이 실시예의 시스템은 또한 본 발명의 다른 실시예(PTS; Patient Tuned System)을 구성하도록 DC 및 ARM의 이점을 환자 제어 진정의 이점과 통합할 수도 있다. 환자 조율 진정에 있어서, ARM형 장치를 갖춘 환자는 실질적으로 진정 센서의 깊이로서 작용하여 진정 루프를 폐쇄한다. 그 시스템은 진정제 전달 시스템, 예컨대 ECG, 호기말 탄산가수 분압 측정기, 펄스 산소 농도계 및 NIBP에서의 모든 환자 모니터를 모두 포함한다.

일실시예에 있어서, 마취제 전달 시스템에 요구되는 진정 수준은 적당한 진정과 깊은 진정 간의 전이점이다. 이 전이점은 ARM에 대한 환자의 반응도 손실에 의해 양호하게 규정된다. ARM에 대한 환자의 반응도 손실은 환자 자체가 환자 조율 진정 시스템으로 더 이상 투여할 수 없는 지점에 대응한다. 실질적으로, ARM에 대한 환자의 반응도는 환자가 반응도를 잃을 때에 환자가 보다 많은 약물을 전달하는 임의의 반응을 보내지 않도록 도즈 리미터로서 작용한다. 또한, 환자가 과투여하는 것을 방지하도록 환자의 반응, 예컨대 추가 약물을 전달하기 위해 버튼을 누르는 것을 추종하는 록아웃 기간이 있다.

본 발명의 실시예에 있어서, 환자 조율 진정은 환자의 중량에 따라 의사가 “근사치” 유지량을 입력하는 것에 의하여 시작한다. 시스템은 본 발명에 따라 DC로부터 계산된 초기 로딩 도즈를 전달하는 것에 의하여 개시된다. 특정 시간, 통상 90초 후에, ARM형 장치는 환자의 반응에 대한 요청을 보낸다. 그 요청은, 예를 들어 “불편하다면 당신의 손을 꽉 쥐시오”와 같은 음성 신호일 수 있다. 그 메시지는 60초마다 반복될 수 있다.

환자가 손을 꽉 쥐어서 그 요청에 대해 빨리, 예를 들어 메시지의 3초 내에 반응하면, PTS는 신규한 진정 수준을 신속히 달성하도록 DC를 이용하여 유지량을 10 ㎍/㎏/min 만큼 증가시킨다. 이 시점에서, PTS는 환자가 손을 얼마나 많이 꽉 쥐었는지의 여부와 관련없이 60초 동안 유지량의 증가를 록아웃한다. 이것은 환자가 과진정하는 것을 방지하기 위한 안전 예방책으로서 작용한다. 환자가 덜 빨리, 예를 들어 3 내지 10 초에 반응하면, PTS는 유지량을 5 ㎍/㎏/min 만큼 증가시킨다. 환자가 반응하는 데에 더 많은 시간, 예컨대 10초를 초과하는 시간이 걸리면, PTS는 유지량을 증가시키지 않고, 작은 볼루스(~0.025 ㎎/㎏)를 전달한다.

다른 실시예에 있어서, 유지량 증가는 3초 내의 반응에 대해 25 ㎍/㎏/min, 3 내지 10초의 반응에 대해 12 ㎍/㎏/min, 더 긴 반응에 대해 0.1 ㎍/㎏/min보다 클 수 있지만, 록아웃 기간은 3 내지 5분 정도 크다.

환자가 할당 시간(15초) 내에 반응하지 않으면, PTS는 어떠한 추가 약물도 전달하지 않는다. 또한, 환자가 연속해서 3회의 질문 동안 반응하지 않으면, PTS는 유지량의 느린 증가(예컨대, 15분마다 5%)를 시작한다. 이것은 비반응 또는 깊이 진정된 환자가 일반적인 마취 상태로 진압하는 것을 유지하기 위한 것이다.

따라서, 환자 조율 진정 시스템을 이용하는 것에 의하여, 환자는 진정 모니터의 깊이로서 작용하여, 실질적으로 진정 루프를 폐쇄한다.

본 발명을 상세히, 그리고 그 구체적인 실시예를 참조하여 설명하였지만, 이하의 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어남이 없이 수정 및 변경이 가능하다는 것은 명백하다. 본 명세서에서 설명된 다양한 실시예들은 개별적으로 또는 임의의 조합에서 함께 실행될 수 있다.

Claims

환자에게 정맥 약물을 전달하기 위한 방법으로서, 약물의 로딩 도즈 또는 유지량으로 주입 펌프 및 제어기를 포함하는 약물 전달 시스템을 프로그램하여, 상기 상기 약물 전달 시스템이,

(a) 유지량에 기초한 로딩 도즈 또는 로딩 도즈에 기초한 유지량을 계산하는 단계,

(b) 원하는 결과 레벨을 신속히 달성하도록 환자에게 약물의 로딩 도즈를 투여하는 단계, 및

(c) 결과 레벨을 유지하기 위해 제 1 유지량으로 약물을 투여하는 단계를 실행하는 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 유지량에 기초한 로딩 도즈 또는 로딩 도즈에 기초한 유지량을 계산하는 단계는 약물 공급자에 의해 권장된 로딩 도즈와 유지량을 상관시키는 공식에 기초하는 정맥 약물 전달 방법.
제 2 항에 있어서, 공식은 약물 공급자에 의해 권장된 최대 로딩 도즈 및 최대 유지량의 선형 보간에 기초하는 정맥 약물 전달 방법.
제 3 항에 있어서, 약물은 프로포폴이고 공식은 LD = 0.5*W*(MR/75)이며,

상기 식에서, LD는 로딩 도즈(㎎), MR = 유지량(㎍/㎏/min), W는 환자의 체중(㎏)인 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 로딩 도즈를 투여하는 단계는 펌프의 최대 주입량과 거의 같은 주입량으로 주입 펌프를 사용하여 수행되는 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 로딩 도즈를 투여하는 단계는 사전결정된 기간에 걸쳐 로딩 도즈를 투여하는 것에 의하여 수행되는 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 환자에게 투여된 누적 로딩 도즈를 추적하고, 상기 누적 로딩 도즈는 다음의 공식에 기초하여 계산되는 정맥 약물 전달 방법.

LD_cum_x = LD_cum_x _-1 + 샘플 x에 현재 전달된 LD의 양
제 1 항에 있어서, 제 2 유지량으로 상기 약물 전달 시스템을 프로그램하여, 상기 약물 전달 시스템이,

(a) 제2 유지량에 기초한 약물을 위한 증분 로딩 도즈를 계산하는 단계,

(b) 새로운 원하는 결과 레벨을 신속히 달성하도록 환자에게 상기 증분 로딩 도즈를 투여하는 단계, 및

(c) 새로운 결과 레벨을 유지하기 위해 제 2 유지량으로 약물을 투여하는 추가 단계를 포함하는 정맥 약물 전달 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 증분 로딩 도즈는 상기 제 2 유지량과, 약물 공급자에 의해 권장된 로딩 도즈와 상기 유지량을 상관시키는 공식에 기초하여 누적 로딩 도즈을 위하여 계산되는 정맥 약물 전달 방법.
제 9 항에 있어서, 약물은 프로포폴이고, 증분 로딩 도즈는 다음의 공식에 기초하여 누적 로딩 도즈와 제2 유지량으로부터 계산되는 정맥 약물 전달 방법.

증분 LD = 0.5*W*(MR_new/75) - LD_cum
제 9 항에 있어서, 상기 제 2 유지량은 상기 제 1 유지량으로부터 증가되는 정맥 약물 전달 방법.
제 11 항에 있어서, 약물은 주입 펌프를 사용하여 환자에게 투여되고, 상기 증분 로딩 도즈는 펌프의 최대 주입량과 거의 같은 양으로 투여되는 정맥 약물 전달 방법.
제 11 항에 있어서, 증분 로딩 도즈를 투여하는 단계는 사전결정된 기간에 걸쳐 증분 로딩 도즈를 투여하는 것에 의하여 수행되는 정맥 약물 전달 방법.
제 9 항에 있어서, 제2 유지량은 제1 유지량 보다 작은 정맥 약물 전달 방법.
제 14 항에 있어서, 증분 로딩 도즈는 음의 로딩 도즈인 정맥 약물 전달 방법.
제 15 항에 있어서, 음의 로딩 도즈는 소정 시간 기간 동안 주입량을 제로로 설정하는 것에 의해 투여되는 정맥 약물 전달 방법.
제 16 항에 있어서, 제로 시간 기간은 상기 증분 로딩 도즈에 기초하여 계산되는 정맥 약물 전달 방법.
제 17 항에 있어서, 제로 시간 기간은 다음의 공식을 사용하여 계산되는 정맥 약물 전달 방법.

제로_time = 60*100*LD(MR*W)
제 1 항에 있어서, 환자의 결과 레벨을 일시적으로 증가시키기 위해 약물의 전이 볼루스를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 투여 단계는 부정적 생리상태가 검출되는 경우 중단되는 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 투여 단계는 유지량 주입 동안 부정적 생리상태가 검출되는 경우 중단되는 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 투여 단계는 로딩 도즈 주입 동안 부정적 생리상태가 검출되는 경우 중단되는 정맥 약물 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 부정적 생리상태 또는 생리상태의 부정적 경향이 검출되는 경우 유지량을 감소시키는 단계를 포함하는 정맥 약물 전달 방법.
제 23 항에 있어서, 유지량은 유지량 주입 동안 부정적 생리상태 또는 생리상태의 부정적 경향이 검출되는 경우 감소되는 정맥 약물 전달 방법.
제 23 항에 있어서, 유지량은 로딩 도즈 주입 동안 부정적 생리상태 또는 생리상태의 부정적 경향이 검출되는 경우 감소되는 정맥 약물 전달 방법.
제 23 항에 있어서, 유지량을 감소시키는 단계는 약물 투여를 중단하는 단계와, 상기 누적 로딩 도즈에 기초하여 부정적 생리상태 또는 경향이 해소될 때 외 형(apparent) 유지량을 계산하는 것에 의하여 유지량 감소를 결정하는 단계를 포함하는 정맥 약물 전달 방법.
제 26 항에 있어서, 약물은 프로포폴이고, 유지량 감소는 다음의 공식에 기초하여 부정적 생리상태 또는 경향이 해소되는(생리상태가 정상으로 회복하는) 시간에 상기 외형 유지량을 계산하는 것에 의하여 결정되는 정맥 약물 전달 방법.

MR_apparent = 75*LD_cum/(0.5*W)
제 8 항에 있어서, 환자의 결과 레벨을 감시하는 추가 단계를 포함하는 정맥 약물 전달 방법.
제 28 항에 있어서, 결과 레벨은 진정 레벨인 정맥 약물 전달 방법.
제 29 항에 있어서, 환자의 진정 레벨은 자동 응답 감시 시스템(ARM)에 대한 환자의 응답에 기초하는 정맥 약물 전달 방법.
제 28 항에 있어서, 제 2 유지량을 프로그램하는 단계는 환자의 결과 레벨에 기초하여 제한되는 정맥 약물 전달 방법.
제 31 항에 있어서, 제 2 유지량을 프로그램하는 단계는 ARM에 대한 환자의 응답에 기초하여 제한되는 정맥 약물 전달 방법.
제 28 항에 있어서, 유지량은 감시된 결과 레벨에 기초하여 자동으로 감소되는 정맥 약물 전달 방법.
제 33 항에 있어서, 유지량은 환자의 진정 레벨에 기초하여 자동으로 감소되는 정맥 약물 전달 방법.
제 34 항에 있어서, 유지량은 환자가 사전결정된 시간 동안 ARM에 응답하지 않는 경우 자동으로 감소되는 정맥 약물 전달 방법.
제 35 항에 있어서, 유지량은 환자가 15분 동안 ARM에 응답하지 않는 경우 5% 만큼 감소되는 정맥 약물 전달 방법.
제 8 항에 있어서, 약물 전달에 대한 환자 입력을 제공하는 환자 조율 시스템에 기초하여 환자의 결과 레벨을 감시하는 단계를 포함하는 정맥 약물 전달 방법.
제 37 항에 있어서, 환자 조율 시스템은 환자에게 응답을 생성하도록 하는 요청을 전달하고, 요청은 환자의 쾌적도 레벨에 관한 쿼리인 정맥 약물 전달 방법.
제 38 항에 있어서, 환자의 진정 레벨이 요청에 대한 환자의 응답에 기초하여 감시되는 정맥 약물 전달 방법.
제 39 항에 있어서, 요청에 대한 환자의 응답은 유지량을 증가시키기 위해 사용되는 정맥 약물 전달 방법.
제 40 항에 있어서, 환자가 요청에 대해 응답하기 위해 소요한 시간이 유지량 증가량 계산에 사용되는 정맥 약물 전달 방법.
제 39 항에 있어서, 유지량은 환자가 특정 시간 기간 동안 요청에 응답하지 않는 경우 점진적으로 감소되는 정맥 약물 전달 방법.
환자를 안정시키는 방법으로서,

(a) 진정 약물을 위한 초기 로딩 도즈 또는 제 1 유지량을 선택하는 단계,

(b) 유지량에 기초한 초기 로딩 도즈 또는 초기 로딩 도즈에 기초한 유지량을 계산하는 단계,

(c) 원하는 진정 레벨을 달성하도록 환자에게 진정 약물의 초기 로딩 도즈를 투여하는 단계,

(d) 진정 레벨을 유지하기 위해 제 1 유지량으로 진정 약물을 투여하는 단 계,

(e) 진정 레벨을 조절하기 위해 제 2 유지량을 선택하는 단계,

(f) 누적 로딩 도즈 및 제 2 유지량에 기초하여 증분 로딩 도즈를 계산하는 단계,

(g) 다음의 공식에 기초하여 환자에게 투여된 누적 로딩 도즈를 계산하는 단계,

LD_cum_x ₊₁ = LD_cum_x + 샘플내에 전달된 LD의 양

(h) 제 2 진정 레벨을 달성하기 위해 환자에게 증분 로딩 도즈를 투여하는 단계, 및

(i) 제 2 진정 레벨을 유지하기 위해 제 2 유지량으로 진정 약물을 투여하는 단계를 포함하는 환자 진정 방법.
제 43 항에 있어서, 로딩 도즈를 투여하는 단계는 펌프의 최대 주입량과 거의 같은 주입량으로 주입 펌프를 사용하여 수행되는 환자 진정 방법.
제 43 항에 있어서, 로딩 도즈 투여 단계는 사전결정된 기간에 걸쳐 로딩 도즈를 투여하는 것에 의하여 수행되는 환자 진정 방법.
제 43 항에 있어서, 제 2 유지량은 제 1 유지량 보다 큰 환자 진정 방법.
제 43 항에 있어서, 자동 응답 감시 시스템(ARM)에 대한 환자의 응답에 기초하여 환자의 진정 레벨을 감시하는 단계를 포함하는 환자 진정 방법.
제 47 항에 있어서, 진정 레벨 감시 단계는 자동 응답 감시 시스템(ARM)을 사용하여 환자에게 응답을 생성하게 하는 요청을 전송하는 단계를 포함하고, 요청은 환자의 쾌적도 레벨에 관한 쿼리인 환자 진정 방법.
환자에게 약물의 로딩 도즈 및 유지량을 전달하는 약물 전달 시스템으로서,

주입 펌프 및 제어기를 포함하고, 상기 제어기는 상기 약물 전달 시스템이,

(a) 유지량에 기초한 로딩 도즈 또는 로딩 도즈에 기초한 유지량을 계산하는 단계,

(b) 원하는 결과 레벨을 신속히 달성하도록 환자에게 약물의 로딩 도즈를 투여하는 단계, 및

(c) 결과 레벨을 유지하기 위해 제1 유지량으로 약물을 투여하는 단계를 수행하게 하도록 프로그램되는 약물 전달 시스템.
제 49 항에 있어서, 유지량에 기초한 로딩 도즈 또는 로딩 도즈에 기초한 유지량을 계산하는 단계는 약물 공급자에 의해 권장된 로딩 도즈과 유지량을 상관시키는 공식에 기초하는 약물 전달 시스템.
제 50 항에 있어서, 공식은 약물 공급자에 의해 권장된 최대 로딩 도즈 및 최대 유지량의 선형 보간에 기초하는 약물 전달 시스템.
제 49 항에 있어서, 제어기는 펌프의 최대 주입량과 거의 같은 주입량으로 주입 펌프를 동작시키는 것에 의하여 로딩 도즈를 투여하는 설정을 포함하는 약물 전달 시스템.
제 49 항에 있어서, 제어기는 사전결정된 기간에 걸쳐 로딩 도즈를 투여하는 것에 의하여 로딩 도즈를 투여하는 설정을 포함하는 약물 전달 시스템.
제 49 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 환자에게 투여된 누적 로딩 도즈를 추적하고, 누적 로딩 도즈는 다음의 공식에 기초하여 계산되는 약물 전달 시스템.

LD_cum_x = LD_cum_x _-1 + 샘플 x에 현재 전달된 LD의 양
제 49 항에 있어서, 상기 제어기는 상기 약물 전달 시스템이,

(a) 제2 유지량에 기초한 약물을 위한 증분 로딩 도즈를 계산하는 단계,

(b) 새로운 원하는 결과 레벨을 신속히 달성하도록 환자에게 증분 로딩 도즈를 투여하는 단계, 및

(c) 새로운 결과 레벨을 유지하기 위해 제2 유지량으로 약물을 투여하는 단계를 실행하도록 제2 유지량으로 프로그램되는 약물 전달 시스템.
제 51 항에 있어서, 상기 제어기는 다음의 공식에 기초하여 로딩 도즈를 계산하도록 프로그램되는 약물 전달 시스템.

LD = 0.5*W*(MR/75)

상기 식에서, LD는 로딩 도즈(㎎), MR = 유지량(㎍/㎏/min),

W는 환자의 체중(㎏)
제 51 항에 있어서, 상기 제어기는 다음의 공식에 기초하여 증분 로딩 도즈를 계산하도록 프로그램되는 약물 전달 시스템.

증분 LD = 0.5*W*(MR_new/75) - LD_cum
제 55 항에 있어서, 제어기는 사전결정된 기간에 걸쳐 증분 로딩 도즈를 투여하도록 프로그램되는 약물 전달 시스템.
제 49 항에 있어서, 주입 펌프는 소정 시간 기간 동안 제로로 설정될 수 있는 주입량으로 약물을 전달하는 약물 전달 시스템.
제 59 항에 있어서, 제어기는 증분 로딩 도즈에 기초하여 제로 시간 기간을 계산하도록 프로그램되는 약물 전달 시스템.
제 60 항에 있어서, 제로 시간 기간은 다음의 공식을 사용하여 계산되는 약물 전달 시스템.

제로_time = 60*100*LD(MR*W)
제 49 항에 있어서, 상기 제어기는 환자의 결과 레벨을 일시적으로 증가시키기 위해 약물의 전이 볼루스를 전달하기 위한 설정을 포함하는 약물 전달 시스템.
제 49 항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 환자의 생리상태를 감지하기 위한 센서를 포함하고, 상기 제어기는 부정적 생리상태 또는 생리상태의 부정적 경향이 검출되는 경우 약물의 투여 단계를 중단하도록 프로그램되는 약물 전달 시스템.
제 63 항에 있어서, 상기 제어기는 다음의 공식에 기초하여 부정적 생리상태 또는 경향이 해소되는(생리상태가 정상으로 복귀하는) 시간에 외형 유지량을 계산하는 것에 의하여 유지량 감소를 계산하도록 프로그램되는 약물 전달 시스템.

MR_apparent = 75*LD_cum/(0.5*W)
제 49 항에 있어서, 자동 응답 감시 시스템(ARM)을 추가로 포함하는 약물 전 달 시스템.
제 65 항에 있어서, 환자 응답 입력부를 추가로 포함하는 약물 전달 시스템.