KR20070026504A - 혈액의 응고 및/또는 응집 거동 분석 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈액의 응고 및/또는 응집 거동을 분석하기 위한 장치에 관한 것이다. 이 장치에서는 혈액이 다공 부분(5)에 배치된 개구(9)를 통과하여 흐르고 혈액의 응집에 영향을 미치는 물질이 혈액에 공급될 수 있다. 일차 확산기 공간(3)이 개구(9)의 상류에 배치되며 일차 확산기 공간(3)으로부터 개구(9)로 혈액이 흐르며, 및/또는 이차 확산기 공간(4)이 개구(9)의 하류에 배치되며 개구(9)로부터 이차 확산기 공간(4)으로 혈액이 흐른다. 물질은 코팅(8)의 형태로 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)의 측벽에 배치된다.

Description

혈액의 응고 및/또는 응집 거동 분석 장치{DEVICE FOR ANALYZING THE COAGULATION OR AGGREGATION BEHAVIOR OF BLOOD}
본 발명은 청구항 1의 전제부에 따른 혈액의 응고 및/또는 응집 양상을 분석하기 위한 장치에 관한 것이다.
이러한 유형의 장치는 이미 알려져 있다. 예를 들어 독일 특허 공개 공보 DE 32 47 815 A1에는 시험관내(in vitro) 조건에서 출혈 시간을 측정하기 위한 장치가 공개되어 있는데, 여기에서는 혈액이 일정한 압력 강하 조건 하에서 개구를 통해 운반될 수 있고, 그 결과로 나타나는 혈액의 혈류를 직접 또는 간접적으로 측정하기 위한 장치가 제공된다. 개구는 다공성 재료로 이루어진 부분에 배치되는데, 바람직하게도 이런 재료는 다공의 크기가 0.01 내지 5 ㎛의 범위에 있는 필터 재료이다. 저장 혈관에서 추출되고 모세혈관을 통해 개구로 유입되는 혈액이 거의 개구를 통해 흐르고 혈액이 부분의 측면으로 흐르지 않도록, 이 부분이 하우징에서 고정된다.
또한 전술한 명세서에서는, 개구를 포함하는 부분의 재료가 분석 시작 전에 혈소판을 응집하거나 또는 혈액의 응고를 촉진하는 용액에 담그는 것이 공개되어 있는데, 바람직하게도 이러한 용액은 이인산아데노신(adenosine diphosphate, ADP) 일 수 있다. 또한 전술한 명세서에서는, 개구를 포함하는 부분의 재료를 콜라겐으로 코팅하는 것이 알려져 있다.
이인산아데노신 또는 다른 물질에 다공성 부분을 담금으로써 생체내(in vivo) 조건 하에서의 출혈 양상이 더욱 정확하게 재현되는데, 그 이유는 실제 손상 시 손상된 혈관벽에서 이인산아데노신이 방출되며, 이로써 혈소판 응집이 유도되기 때문이다.
콜라겐으로 다공성 부분의 필터 섬유를 코팅함으로써 더욱 개선된 재현성 및 더 단축된 출혈 시간이 달성되는데, 그 이유는 콜라겐으로 코팅된 다공 부분의 필터 섬유가 개구의 가장자리 구역에서 혈소판의 접착을 용이하게 하기 때문이다.
마찬가지로 1985년 이후부터 시험관내 출혈 시간을 측정하기 위한 일회용 장치를 제조해왔다는 것이 알려져 있다(Thrombostat 4000, 제조사: VDG von der Goltz GmbH, 83370 Seeon). 이 일회용 장치는 직경이 150-120 ㎛인 개구를 포함하는 다공성 부분을 포함하며, 보존 기간을 연장하기 위해 용액에서 분산된 콜라겐 섬유로 코팅되고 건조된다. 이 장치는 예를 들어 미국 특허 공보 US 58 54 076(2단 1절)에 상세히 설명되어 있다. 일회용 장치는 측정 전까지 건조제가 포함된 백에 포장된 상태로 고객이 보관한다. 콜라겐 섬유를 다시 본래의 수화 상태로 전환시키기 위해, 측정 시 액체를 첨가함으로써 건조된 콜라겐을 재구성해야 한다. 추가적으로 예를 들어 ADP 또는 CaCl2와 같은 혈소판 응집 물질을 첨가할 수도 있는데, 이는 Kretschmer V., Schikor B., Sohngen D., Dietrich G.가 1989년 12월 1일 Thromb Res.에 기고한 기고문 56(5)호의 593-602쪽에 있는 "In vitro bleeding test--a simple method for the detection of aspirin effects on platelet funktion"에 설명되어 있다.
유럽 특허 공보 EP 0 716 744 B1에도 다공성 분리 부재가 공개되어 있는데, 이 부재는 개구 및 그에 포함된 건조된 적어도 하나의 수단을 포함하며, 이 수단은 혈액에서 혈액 응고 과정 또는 혈소판 응집 과정을 개시하기 위해, 혈액이 개구를 통해 흐르는 측정 실시 시점에 재구성된다. 혈액 응고 과정을 개시하는 물질로서 ADP, 리스토세틴(Ristocetin), 아라키돈산(arachidonic acid), 트롬빈, 에피네프린(epinephrine), 혈소판 활성화 인자(PAF) 또는 트롬빈 수용체 길항제 펩티드(thrombin-receptor-agonist-peptide)(TRAP)가 사용된다. 또한 다공성 분리 부재는 마찬가지로 혈소판의 응집을 개시하는 콜라겐을 포함할 수 있다.
종래 방식으로 콜라겐과 함께 이인산아데노신(ADP)을 첨가할 때 발생하는 문제점은 ADP가 정제되지 않은 아데노신 디포스파아제로 인해 아데노신으로 분해되고, 아데노신이 혈소판 형성을 억제하는 것이다. 이런 이유에서 원하는 반응을 유지할 수 있도록, ADP 농도를 비교적 높게 선택해야 합니다.
본 발명의 목적은, 혈액에 첨가되는 물질의 농도가 낮은 경우에도, 특히 매우 낮은 ADP 농도에서도 측정을 실시할 수 있는, 혈액 응고 및/또는 응집 거동 분석 장치를 제공하는 것이다.
이 목적은 청구항 1의 특징을 포함하는 장치를 통해 달성된다.
본 발명의 주요 이점은, 알려진 방법과 대등한 측정을 매우 낮은 ADP 농도에서도 실시할 수 있다는 것이다. 전술한 알려진 측정 방법에서는 다공성 부분의 구역에서 약 10-2 M의 ADP 농도가 필요한 반면, 본 발명에 따른 장치를 사용하는 경우에는 현저히 낮은 ADP 농도에서도 측정이 가능하다. 이는, 의학 분야에서, 더욱 상세하게는 예를 들어 ADP 수용체를 통해 작용하는 Chlopidogrel과 같은 특정한 의약품의 제조에 있어 매우 바람직하다. 다른 형태로 표현하자면, 본 발명의 범위 내에서 혈액에 첨가되는 매우 낮은 농도의 물질, 예를 들어 매우 낮은 농도의 ADP를 이용해 동일한 측정 안정성으로 측정이 가능하다.
본 발명의 바람직한 실시 형태는 종속항에 설명된다.
아래에서는 도면을 통해 본 발명 및 그 실시 형태에 대해 상세히 설명한다. 도면은 다음과 같다:
도 1은 본 발명의 원리를 설명하기 위한 도시이다.
도 2 및 도 3은 본 발명에 따른 장치의 특히 바람직한 실시 형태에 대한 개략적 도시이다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 다른 실시 형태이다.
본 발명과 관련하여 다음과 같은 고찰이 이루어졌다.
베르누이(Bernoulli) 등식(p + 1/2 ρv2 = 일정)에 따라 확산된 흐름(확산 기 흐름)에서 압력(p)이 증가하는데, 그 이유는 유속(v)이 연속성 법칙에 따라 감소해야 하기 때문이다. 확산기가 급속하게 확장되면, 이런 급속한 압력 증가는 흐름의 파열 및 이차 흐름을 포함하는 소위 사수(dead water)의 형성을 발생시킨다. 낮은 운동 에너지를 갖는, 측벽에 인접한 액체층은 최대 압력을 극복하지 못하고 주흐름 방향에 대항하여 역류한다. 측벽에 있는 특정한 수용성 물질을 원하는 위치로 운반하기 위해 이 측벽에 인접한 역류를 활용할 수 있다. 이는 본 발명의 범위 내에서 최초로 인식되었다.
따라서 다공성 부분에 배치되어 있는 개구로 흐르는 혈액에 예를 들어 ADP와 같은 물질을 전체 측정 기간동안 가능한 한 낮은 농도로 유입되게 하기 위해, 전술한 규칙성을 활용하는 것을, 본 발명에서 최초로 제시하였다. 이때 다공성 부분에 이미 포함된 물질의 알려진 방식에 따른 첨가가 이루어진다. 물질은 우선 혈액이 흐르는 확산기 공간으로 유입되는데, 이 확산기 공간은 개구의 전단 및/또는 후단에 배치된다. 측정 장치에서는 물질이 개구의 전단에 배치된 일차 확산기 공간 및/또는 개구의 후단에 배치된 이차 확산기 공간의 측벽에 침전되며, 물질이 일차 확산기 공간 또는 이차 확산기 공간에서 이차 흐름을 통해 일차 확산기 공간 및/또는 이차 확산기 공간을 통과하여 흐르는 혈액에 공급되고, 이차 확산기 공간에서는 물질이 다공성 부분의 재료로 유입되고 여기에서 개구로 운반된다. 이와는 달리 알려진 방식의 공급에서는 물질이 직접 다공성 부분의 구역 또는 재료에서 비교적 신속하게 방출되고 소비된다.
또한 알려진 방식에서와 같이 개구를 포함하는 필터 물질로 ADP 및 콜라겐을 동시 공급하는 경우에 나타나는 단점은 콜라겐에 포함된 ADP의 ADP 분해 효소가 파괴되고 따라서 매우 높은 농도를 선택해야 한다는 것이다. 따라서 특정한 분석 및 측정에서는 낮은 ADP 농도가 필수적이다.
도 1은 본 발명의 원리를 설명하기 위한 도시를 나타낸다. 이 도면에는 개구(9)를 구비한 다공성 부분(5)을 포함하는, 혈액 응고 및/또는 응집 측정 장치의 구역이 개략적으로 도시되어 있다. 다공성 부분(5)은 예를 들어 필터 재료와 같은 다공성 재료를 포함할 수 있다. 도시하지 않은 혈액 저장기에서 추출한 혈액이 화살표(P1)의 방향에서 예를 들어 모세관과 같은 작은 관(2)을 통해 개구(9) 전단에 배치된 일차 확산기 공간(3)으로 흐르고 개구(9)를 관통하여 흐른 후에 개구(9)의 후단에 배치된 이차 확산기 공간(4)에 도달하고 여기에서부터 도 1에 도시하지 않은 혈액 수집 공간으로 흐른다. 또한 상세히 도시하지 않은 하우징에서 일차 확산기 공간(3) 및 이차 확산기 공간(4) 및 다공성 부분(5)을 인접하게 배치함으로써 혈액이 다공성 부분(5) 및 개구(9)의 측면으로 우회하여 흐르는 것이 불가능하게 된다.
일차 확산기 공간(3)의 내측벽에는 전체면 또는 구간별 코팅의 형태 또는 예를 들어 점 형태와 같은 일부 면에만 형성된 코팅(8)의 형태로 혈액에 방출되는 물질이 배치된다. 이에 상응하게 혈액으로 방출되는 물질은 이러한 코팅(8)의 형태로 이차 확산기 공간(4)의 측벽 내부면에 추가적으로 또는 이 내부면에만 배치될 수 있다. 혈액이 일차 확산기 공간(3)을 통과하여 흐를 때(방향 P1) 혈액은 코팅(8)과 접촉하게되며, 이때 물질이 용해되고 혈액으로 도달된다. 일차 확산기 공간(3)을 통과하여 흐를 때 도 1에 도시한 확산기 흐름(6)이 형성되므로, 코팅(8)에서 용해되는 물질이 일차 확산기 공간(3)의 측벽 내부면의 구역에서부터 이 확산기 흐름(6)을 통해 개구(9)를 관통하는 혈액의 방향으로 운반되므로, 물질이 이 혈액과 함께 개구(9)를 통과하여 흐르게 된다.
일차 확산기 공간(3)의 코팅(8)에서 개구(9)를 통과하여 흐르는 혈액에 이 물질이 비교적 신속하고 높은 농도로 공급되는 것을 알 수 있는데, 그 이유는 이 물질이 확산기 흐름(6)을 통해 흐름 방향에서 다공성 부분(5)의 대향측 바닥 측벽(3") 및/또는 측벽(3')에서부터 개구(9)의 방향으로 흐르는 혈액에 비교적 신속하게 혼합되기 때문이다.
코팅(8)이 이차 확산기 공간(4)의 측벽(4') 내부면에 배치되는 경우에는, 코팅(8)에서 용해되는 물질이 확산기 흐름(7)을 거쳐 개구(9)에서 이차 확산기 공간(4)으로 흐르는 혈액에 혼합되며, 다공성 부분(5)에서 물질의 흐름(P2)이 유도되고, 이 흐름은 물질을 직접 개구(9) 또는 그에 형성된 혈전의 장소로 운반한다.
코팅(8)이 일차 확산기 공간(3)에서 뿐 아니라 이차 확산기 공간(4)에도 제공되는 경우에는, 물질이 일차 확산기 공간(3)의 측벽(3', 3") 및 이차 확산기 공간(4)의 측벽(4')에서부터 개구(9)의 구역으로 공급된다. 공간(3, 4)에서 서로 다른 유형 및 목표 방향의 코팅(8)이 제공될 수 있다.
여기에서 “물질”의 개념은 혈액으로 혼합되는 단 하나의 물질 또는 복수의 물질로 이해되어야 한다. 이런 물질로는 혈구의 응집을 촉진하거나 억제하는 물질을 생각할 수 있다.
바람직하게도 물질은 액체의 형태로 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)의 측벽에 도포되고 그 후에 건조된다. 본 장치를 이용해 최초로 측정을 실시하는 시점에 예를 들어 식염 용액과 같은 액체성 수단의 첨가를 통해 물질이 다시 액체 상태로 전환, 즉 재구성될 수 있다. 또한 이는 혈액 자체를 통해 이루어질 수도 있다.
도 2 및 도 3은 본 발명에 따른 장치의 특히 바람직한 실시 형태를 나타낸다. 도 1을 통해 이미 설명된 이 도면의 세부 사항은 상응하는 부호로 표시된다. 혈액은 화살표 방향(P1)에서 다공성 부분(5)을 포함하는 개구(9)로 흐른다. 화살표 방향(P1)을 기준으로 개구(9)의 뒤에서 혈액이 코팅(8)으로서 물질을 포함하는 이차 확산기 공간(4)으로 유입된다. 바람직하게도 이차 확산기 공간(4)은 코팅(8)의 혈액 대향측에서 환형 형태의 코팅을 포함한다. 환형의 코팅(8)은 연속되는 선 또는 면 또는 파절선 또는 면의 형태, 특히 서로 연결되는 코팅 점을 형성하는 선 또는 면의 형태로 형성될 수 있다. 바람직하게도 이차 확산기 공간(4)의 측벽(4')이 외부에서 경사지게 개구(9)의 방향으로 좁아진다. 특히 경사는 원추 형태를 갖는다. 도 3은 이차 확산기 공간(4)의 측면에서 관찰한 개구를 나타낸다.
부분(21, 22)은 다공성 부분(5)을 위한 접촉면(23, 24)을 포함하므로, 혈액이 개구(9)를 통과하여 흐를 때 다공성 부분(5) 및 개구(9)의 측면으로 우회하여 흐르는 것이 불가능하고, 직접 작은 관(2)에서부터 개구(9)을 통해 이차 확산기 공간(4)으로 흐르고 여기에서부터 도면에 도시하지 않은 혈액 수집 공간으로 흐른다.
다공성 부분(5)의 혈액 대향측에는 도 2에 따른 콜라겐 층(26)이 서문에 전 술한 바와 같이 적어도 개구(9)를 둘러싸는 구역에 도포될 수 있다.
아래에서는 도 4를 근거로 하여 특히 일회용으로서 형성된, 혈액 응고 및/또는 응집 측정 장치(10)에 대해 설명한다. 도1, 도 2 및 도 3을 통해 이미 설명된 도 4의 세부 사항은 상응하는 부호로 표시된다.
이 장치(10)는 주로 제1 하우징 부분(11) 및 제2 하우징 부분(12)을 포함하며, 제1 하우징 부분(11)은 작은 관(2) 및 일차 확산기 공간(3)을 포함한다. 예를 들어 작은 관(2)은 하우징 부분(11)의 보어(20)에 밀착되게 배치될 수 있으며, 혈액의 흐름 방향을 기준으로 하우징 부분(11)에서 작은 관(2) 단부 뒤에 일차 확산기 공간(3)이 형성되며, 하우징 부분(11)의 단부에까지 진행한다. 일차 확산기 공간(3)의 측벽(3') 내부면은 코팅(8)을 포함한다.
하우징 부분(12)은 이차 확산기 공간(4)에 밀착되게 연결되는 함몰부(16)를 포함하며, 이 이차 확산기 공간은 다시 하우징 부분(12) 내에 형성된 혈액 수집 공간(13)에 연결된다. 개구(9)를 포함하는 다공성 부분(5)이 함몰부(16)에 밀착되게 배치되며 마찬가지로 하우징 부분(11)의 다공성 부분(5) 대향측 단부도 배치되고 밀착되게 고정된다. 이러한 방식으로 하우징 부분(11, 12)으로 구성되는 하나의 유닛이 형성되며, 다공성 부분(5)이 함몰부(16)의 그 대향측 면 및 하우징 부분(11)의 그 단부 사이에 밀착되게 고정되며, 개구(9)가 하우징 부분(11)의 일차 확산기 공간(3) 및 하우징 부분(12)의 이차 확산기 공간(4)을 서로 결합시키고 혈액이 개구(9)의 측면을 우회하여 흐르는 것이 불가능하다. 이 사항이 도시되지 않았지만, 마찬가지로 이차 확산기 공간(4)의 측벽(4') 내부면도 선택적으로 코팅(8)을 포함 할 수 있으며, 전술한 바와 같이 선택적으로 단지 일차 확산기 공간(3) 또는 단지 이차 확산기 공간(4)만 코팅(8)을 포함하는 것도 생각할 수 있다.
특히 이차 확산기 공간(4)이 도 2 및 도 3에 상응하게 형성되며 물질로 코팅될 수 있다. 이런 경우에는 일차 확산기 공간(3)이 배제될 수 있으며 작은 관(2)이 하우징 부분(11)의 보어(20)에서 개구(9)의 바로 전까지 안내될 수 있다.
도 5에는 본 장치의 다른 실시 형태가 도시되어 있다. 이 실시 형태에서는, 일차 확산기 공간(3) 또는 이차 확산기 공간(4)의 밖에서 일차 확산기 공간(3) 또는 이차 확산기 공간(4)을 포함하는 하우징 부분(11, 12)의 면과 다공성 부분(5)의 해당 측면 사이에 배치된 공간에서부터 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)으로 물질이 첨가된다. 면(31)이 일차 확산기 공간(3)을 둘러싸며, 다공성 부분(5)이 면(31) 위에 존재한다. 이에 상응하게 면(41)이 이차 확산기 공간(4)을 둘러싸며, 면(41)이 다공성 부분(5)의 해당 측면에 접한다. 면(31 및/또는 41)은 물질(8)로 코팅된다. 물질(8)은 면(31, 41)과 다공성 부분(5)의 상응하는 측면 사이의 공간에서부터 일차 확산기 공간(3) 또는 이차 확산기 공간(4)에 존재하는 혈액 및 개구(9)로 도달한다. 따라서 전술한 공간들은 일차 확산기 공간(3) 또는 이차 확산기 공간(4)의 일부로 간주할 수 있다.
본 발명은 혈액의 응고 및/또는 응집 거동 분석 장치에 이용될 수 있다.

Claims (23)

  1. 혈액의 응고 및/또는 응집 거동을 분석하기 위한 장치로서, 혈액이 다공성 부분(5)에 배치된 개구(9)를 통과하여 흐르고, 혈액의 응집에 영향을 미치는 물질이 혈액에 유입될 수 있는 장치에 있어서,
    일차 확산기 공간(3)이 개구(9)의 상류에 배치되며 일차 확산기 공간(3)으로부터 개구(9)로 혈액이 흐르며, 및/또는 이차 확산기 공간(4)이 개구(9)의 하류에 배치되며 개구(9)로부터 이차 확산기 공간(4)으로 혈액이 흐르며, 물질이 코팅(8)의 형태로 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)의 측벽에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
  2. 제1항에 있어서, 그 측벽(3')에서 코팅(8)을 포함하는 이차 확산기 공간(4)이 제공되는 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제2항에 있어서, 측벽(3')이 개구(9)의 대응측에서부터 경사지게 개구(9)의 방향으로 좁아지는 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제3항에 있어서, 측벽(3')이 원추형으로 좁아지는 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅(9)이 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)의 측벽에 전체 면으로 도포되는 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅(8)이 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4) 측벽의 일부분에 도포되는 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅(8)이 개구(9)의 종축을 동축성으로 감싸는 환형의 선 또는 면의 형태로 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)의 측벽에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제7항에 있어서, 선 또는 면이 연속적으로 진행하는 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 제7항에 있어서, 선 또는 면이 파절되는 것을 특징으로 하는 장치.
  10. 제9항에 있어서, 선 또는 면이 서로 인접하게 일렬로 이루어진 코팅(8)의 점을 통해 형성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅(8)이 액체 형태로 도포 및 후속 건조를 통해 형성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 부분(5)이 혈액 흐름의 대향측에서 적어도 개구(9)를 감싸는 구역에 건조된 콜라겐을 포함하는 콜라겐 층(26)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  13. 제1항 내제 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 ADP, 리스토세틴, 아라키돈산, 트롬빈, 에피네프린, 혈소판 활성화 인자(PAF) 또는 트롬빈 수용체 길항제 텝티드(TRAP)인 것을 특징으로 하는 장치.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 장치에서, 혈액의 응고 및/또는 응집 거동을 분석하기 위한 방법에 있어서, 코팅(8)을 제조하기 위해 물질이 액체 형태로 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)의 측벽에 도포되고 이어서 건조되며, 물질이 장치를 통해 측정을 실시하기 전에 재구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 재구성이 액체의 첨가 또는 혈액 자체를 통해 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 액체로서 식염 용액이 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항 내제 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 ADP, 리스토세틴, 아라키돈산, 트롬빈, 에피네프린, 혈소판 활성화 인자(PAF) 또는 트롬빈 수용체 길항제 텝티드(TRAP)인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅(8)이 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4) 측벽에 전체 면으로 도포되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅(8)이 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4) 측벽의 일부 구역에 도포되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅(8)이 개구(9)의 종축을 동축성으로 감싸는 환형의 선 또는 면의 형태로 일차 확산기 공간(3) 및/또는 이차 확산기 공간(4)의 측벽에 도포되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 코팅(8)이 연속되는 선 또는 면의 형태로 도포되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 코팅(8)이 파절되는 선 또는 면의 형태로 도포되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 선 또는 면이 서로 인접하게 일렬로 이루어진 점의 형태로 물질을 도포함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
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