KR20060133633A - 디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의새로운 제조방법 - Google Patents

디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의새로운 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060133633A
KR20060133633A KR1020050053345A KR20050053345A KR20060133633A KR 20060133633 A KR20060133633 A KR 20060133633A KR 1020050053345 A KR1020050053345 A KR 1020050053345A KR 20050053345 A KR20050053345 A KR 20050053345A KR 20060133633 A KR20060133633 A KR 20060133633A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxysuccinimide
hydroxysuccinimide ester
diphosgene
carboxylic acid
mmole
Prior art date
Application number
KR1020050053345A
Other languages
English (en)
Inventor
장길수
한기종
김미수
Original Assignee
한기종
김미수
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한기종, 김미수 filed Critical 한기종
Priority to KR1020050053345A priority Critical patent/KR20060133633A/ko
Publication of KR20060133633A publication Critical patent/KR20060133633A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 의약, 농약 등의 생리활성 물질의 중간체 또는 기능성 고분자 물질을 합성할 수 있는 중간체로서 카르복실산을 N-hydroxysuccinimido기로 보호한 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하는 제조방법이다. 다양한 카르복실산을 N-hydroxysuccinimide와 diphosgene 존재 하에 상압, 실온 부근의 온화한 조건에서 반응을 시킴으로써 카르복실산에 N-hydroxysuccinimido기가 도입된N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 얻는 새로운 제조방법이다.
N-hydroxysuccinimide, N-hydroxysuccinimide ester, 카르복실산 diphosgene

Description

디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의 새로운 제조방법 {Novel process for the preparation of N-hydroxysuccinimide ester derivatives by using diphosgene}
N-hydroxysuccinimide ester는 아미노산, 펩타이드, 단백질을 합성할 때 목적하는 반응을 원활하게 진행시키기 위해 카르복실산(carboxylic acid)과 아민의 반응진행 방향을 조절할 목적으로 오래전부터 아미노산, 펩타이드, 단백질의 카르복실산을 보호하는 기능기를 도입하는 방법으로 이용되어 왔다. 뿐만 아니라 전합성에서도 유기 화합물들의 카르복실기를 보호하는 목적으로 많이 이용되기 때문에 여러 연구자들에 의해 다양한 제조 방법들이 개발 되어왔다.
본 발명은 카르복실산을 N-hydroxysuccinimide와 직접 반응 시켜 N-hydroxysuccinimide ester를 합성하는 방법으로 다음 일반식 (II)의 카르복실산을 N-hydroxysuccinimide와 diphosgene 존재 하에 상압, 실온 부근의 온화한 조건에서 반응시켜 다음 일반식( I )의 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하는 방법이다.
Figure 112005032755472-PAT00001
상기식에서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다.
Callahan등은 1964년 Journal of American Chemical Society 86권 1839쪽에 발표한 문헌에서 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하기 위해 카르복실산과 N-hydroxysuccinimide를 dicyclohexylcarbodiimide 존재 하에서 반응을 시켜 목적 화합물을 얻었다. 그러나 이 반응에서는 부산물로 얻어지는 dicyclohexylurea를 제거하기가 어려운 단점이 있다. Parameswaren은 1990년 Organic Preparation and Procedures, International 22권 119쪽에 발표한 문헌에서 카르복실산을 bis(N-succinimidyl)carbonate와 반응시켜 N-hydroxysuccinimide ester유도체를 합성하였다. 그러나 coupling reagent인 (N-succinimidyl)carbonate를 합성하고 난 후에 다시 카르복실산과 반응시켜서 목적 화합물을 2단계로 합성하여야만 하는 단점이 있다. Pochlauer등은 1998년 Tetrahedron 54권 3489쪽에 발표한 문헌에서 카르복실산과 N-hydroxysuccinimide를 chlorophosphate 존재하에서 40-50 ℃로 24 시간 동안 가열 반응을 시켜서 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하였다. Christensen은 2001년 Molecules 6권 47쪽에 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하기 위해, 카르복실산을 thionyl chloride과 DMF 촉매하에서 반응시켜 acid chloride로 변환시킨 후에 다시 N-hydroxysuccinimide와 40 ℃에서 12시간 동안 반응시켜 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하였다. 그러나 이 반응에서도 목적화합물을 카르복실산으로부터 2단계로 합성하여야 얻을 수 있는 단점을 가지고 있다. Najera등은 2002년 Tetrahedron Letters 43권 1661쪽에 발표한 문헌에서N-hydroxysuccinimide와 1,3-dimethylpropyleneurea로부터 유도된 uronium salt를 카르복실산과 반응시켜 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하였다. 그러나 이 반응에서도 coupling reagent인 uronium salt를 합성하고 난 후에 다시 카르복실산과 반응시켜서 목적 화합물을 2단계로 합성하여야만 하는 단점이 있다. Wentland등은 2003년 Tetrahedron Letters 44권 2477쪽에 발표한 문헌에서 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하기 위해, aryl triflate나 혹은 aryl iodide를 N-hydroxysuccinimide와 palladium 촉매 존재 하에서 carbonylation 반응을 시켜 목적 화합물을 합성하였다. 그러나 이 반응은 일산화탄소 분위기하에서 70 ℃로 17 시간 동안 가열 반응을 시켜야 N-hydroxysuccinimide ester 유도체가 얻어지는 단점을 가지고 있다. Giannis등은 2004년 Advanced Synthesis and Catalysis 346권 252쪽에 발표한 문헌에서 aldehyde를 1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one 1-oxide 존재하에서 N-hydroxysuccinimide와 반응시켜 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하였다. 그러나 이 반응에서는 반응혼합물을 용매인 ethyl acetate를 이용하여 2-3시간 동안 reflux를 시켜야 얻어지는 단점이 있다.
이와 같이 지금까지 알려진 종래의 기술은 N-hydroxysuccinimido기를 카르복실산에 도입하기 위한 공정은 coupling reagent를 제조하고 다시 카르복실산과 반응시켜 목적 화합물인 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 2단계로 합성하여 얻었다. 이러한 반응들은 반응조건이 높은 온도의 격렬한 조건이거나 시간이 오래 걸리는 등의 문제점이 있고, 산에 민감한 기능기들이 반응물 내부에 존재하는 경우 부산물이 발생하여 수율이 저하되거나 정제가 곤란한 점 등의 문제점으로 인해 N-hydroxysuccinimido기를 카르복실산에 도입시킬 수 있는 새로운 제조공정의 개발이 오래전부터 이 분야의 숙원과제로 요구되어왔다.
이와 같은 종래 기술의 문제점들을 예의 주시하여 온 본 발명자들은 N-hydroxysuccinimide ester 유도체 합성을 필요로 하는 이 분야의 숙원 기술인 카르복실산을 N-hydroxysuccinimide와 직접 반응 시켜 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성할 수 있는 반응 조건을 찾기 위해 노력해 왔으며, 그 결과 N-hydroxysuccinimido기를 도입시키기 위한 coupling reagent의 제조가 필요하지 않으면서 온화한 조건에서 1시간 이내의 짧은 시간에 부산물 생성 없이, 높은 수율과 고순도로 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 얻을 수 있는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 의약, 농약등의 생리활성 물질의 중간체 또는 기능성 고분자 물질을 합성할 수 있는 중간체로서 카르복실산에 N-hydroxysuccinimido기를 가지는 다음 일반식( I )으로 표시되는 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하는 제조방법으로 다음 일반식 (II)의 카르복실산을 N-hydroxysuccinimide와 diphosgene 존재 하에 상압, 실온부근의 온화한 조건에서 반응시켜 합성하는 방법이다.
Figure 112005032755472-PAT00002
상기식에서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다.
본 발명은 전체 합성공정이 간단하고 상압의 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키며, 또한 지금까지의 합성방법들에서 사용한 N-hydroxysuccinimido기 도입을 위한 coupling reagent를 따로 제조할 필요가 없을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 N-hydroxysuccinimide ester 유도체의 합성 방법이다.
본 발명에서 사용하는 N-hydroxysuccinimide는 일반식(II)의 카르복실산 대비 1내지 5몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.2몰배를 사용하며 diphosgene은 일반식(II)의 카르복실산 유도체 대비 0.5내지 1몰배, 바람직하게는 0.5 내지 0.6몰배를 사용한다. 반응온도는 0 내지 45 oC, 바람직하게는 0 내지 25 oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.
0 내지 5 oC에서 디클로로메탄에 일반식 (II)의 카르복실산, diphosgene, 트리에틸아민을 차례로 투입하고 교반하면 카르복실기의 반응성이 증가된 혼합무수물 형태의 중간체가 형성되며, 여기에 N-hydroxysuccinimide를 투입하고 Ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온 시키며 10분 내지 1시간, 바람직하게는 10분 내지 30분 교반 시키면 목적하는 일반식 (I)의 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명에서 출발물질로 사용하는 일반식 (II)의 카르복실산은 대부분 상업적으로 판매되고 있으며 일반적인 공지의 방법으로도 쉽게 합성할 수 있다. 본 발명의 방법을 적용할 수 있는 일반식 (II)의 카르복실산은 모든 지방족 카르복실산이 가능하며, 방향족 카르복실산의 경우 벤젠링에 전자밀도를 줄이는 전자끌기 그룹(electron withdrawing group)이 있는 카르복실산은 물론, 벤젠링에 전자밀도를 증가시키는 전자주게그룹(electron donating group)이 있는 카르복실산에도 적용 가능한 방법이다. 뿐만 아니라 방향족 카르복실산의 경우에는 2개 또는 그 이상의 벤젠 고리가 결합되어 있는 여러 고리 방향족 탄화수소(polynuclear aromatic hydrocarbon)도 출발물질로 사용하는 일반식 (II)의 카르복실산에 적용시킬 수 있다. 일반식 (I)의 N-hydroxysuccinimide ester 유도체는 아미노산, 펩타이드, 단백질 공학의 중간체 또는 기능성 고분자를 합성할 수 있는 단량체로서 뿐만 아니라 의약이나 생물활성 물질의 중간체로도 사용될 수 있는 유용한 유도체이다.
본 발명에서 카르복실산의 활성화 시약으로 사용한 diphosgene은 Mai등이 1986년 Tetrahedron Letters 27권 20호의 2203쪽에 발표한 바와 같이 amide유도체로부터 nitrile 유도체를 합성할 수 있는 흡습제로 사용되거나, Seeger등이 1996년 J. Org. Chem. 61권 3883쪽에 발표한 바와 같이 아민으로부터 isocyanate유도체를 합성하는데 주로 사용되던 시약으로, 카르복실산을 diphosgene으로 활성화 시키고 실온에서 직접 N-hydroxysuccinimide와 반응시켜 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인, 개발되었다.
또한 본 발명은 앞에서 설명한 방법에서 N-hydroxysuccinimide대신에 하기 일반식 (III)의 N-hydroxyphthalimide를 사용하여 동일한 방법으로 하기 일반식 (IV)의 N-hydroxyphthalimide ester 유도체를 합성하는 데에도 유용하게 적용할 수 있다.
Figure 112005032755472-PAT00003
상기식에서 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한 되는 것은 아니다.
실시예 1.
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 m-toluic acid 272 mg(2.0 mmole)과 디클로로메탄 15 mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. N-hydroxysuccinimide 230 mg(2.0 mmole)을 투입하고 실온으로 자연 승온 시키면서 1시간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 432 mg 얻었다(수율 92.6 %).
실시예 2.
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 p-chlorobenzoic acid 313 mg(2.0 mmole)과 디클로로메탄 15 mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. N-hydroxysuccinimide 230 mg(2.0 mmole)을 투입하고 실온으로 자연 승온 시키면서 1시간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 482 mg 얻었다(수율 95.1%).
실시예 3.
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 dodecanoic acid 401 mg(2.0 mmole)과 디클로로메탄 15 mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. N-hydroxysuccinimide 230 mg(2.0 mmole)을 투입하고 실온으로 자연 승온 시키면서 1시간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 569 mg 얻었다(수율 95.7%).
실시예 4
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 p-bromobenzoic acid 402 mg(2.0 mmole)과 디클로로메탄 15 mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. N-hydroxysuccinimide 230 mg(2.0 mmole)을 투입하고 실온으로 자연 승온 시키면서 1시간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 575 mg 얻었다(수율 96.5%).
실시예 5
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 cyclopentanecarboxylic acid 228 mg(2.0 mmole)과 디클로로메탄 15 mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. N-hydroxysuccinimide 230 mg(2.0 mmole)을 투입하고 실온으로 자연 승온 시키면서 1시간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 392 mg 얻었다(수율 92.9%).
실시예 6
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 1,3-dimethylbenzoic acid 300 mg(2.0 mmole)과 디클로로메탄 15 mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. N-hydroxysuccinimide 230 mg(2.0 mmole)을 투입하고 실온으로 자연 승온 시키면서 1시간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 N-hydroxyphthalimide ester 유도체를 457 mg 얻었다(수율 92.5%).
실시예 7.
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 2,4-dibromobenzoic acid 560 mg(2.0 mmole)과 디클로로메탄 15 mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. N-hydroxyphthalimide 326 mg(2.0 mmole)을 투입하고 실온으로 자연 승온 시키면서 1시간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 N-hydroxyphthalimide ester 유도체를 828 mg 얻었다(수율 97.4 %).
지금까지 알려진 종래의 기술은 카르복실산에 N-hydroxysuccinimido기를 도입하기 위해 N-hydroxysuccinimido기를 도입시킬 수 있는 coupling reagent을 먼저 제조하고 난 다음에 얻어진 이 시약을 다시 카르복실산과 반응시켜서 2단계로 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성하였다. 이런 종래의 방법들은 N-hydroxysuccinimido기를 도입시키는 시약을 제조하는 공정이 추가로 필요하고 시간이 오래 걸리는 등의 문제점 외에, 그 시약에 N-hydroxysuccinimido기 도입에 사용하는 반응조건이 또한 높은 온도를 요구하거나, 산에 민감한 기능기들이 반응물 내부에 존재하는 경우 부산물이 발생하여 수율이 저하되거나 정제가 곤란한 점 등의 문제점으로 인해 카르복실산으로부터 직접 N-hydroxysuccinimido기를 도입시킬 수 있는 새로운 제조공정 개발이 오래전부터 이 분야의 숙원과제로 요구되어 오던 중, 본 발명자들이 카르복실산을 N-hydroxysuccinimide와 직접 반응시켜 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-hydroxysuccinimide ester 유도체를 합성할 수 있는 본 발명을 완성함으로써 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수한 합성 방법을 확보하게 되었으며, 본 발명을 산업화에 응용시 이전의 방법들에 비해 반응단계와 공정시간을 획기적으로 줄일 수 있고 부산물에 의한 환경문제를 일으키지 않으면서 목적 화합물의 분리, 정제 과정도 수월하여 경제성 향상에 크게 기여할 것으로 판단된다.

Claims (3)

  1. 다음 일반식 (II)의 카르복실산과 N-hydroxysuccinimide를 diphosgene 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)으로 표시되는 N-hydroxysuccinimide ester 유도체의 제조방법.
    Figure 112005032755472-PAT00004
    상기식에서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다.
  2. 앞의 청구항 1에서 diphosgene을 일반식 (II)의 카르복실산 대비 0.5 내지 1.0몰배를 사용하는 것을 특징으로 하는 N-hydroxysuccinimide ester 유도체의 제조방법.
  3. 상기 일반식 (II)의 카르복실산과 다음 일반식 (III)의 N-hydroxyphthalimide를 diphosgene 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (IV)의 N-hydroxyphthalimide ester 유도체의 제조방법.
    Figure 112005032755472-PAT00005
    상기식에서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다.
KR1020050053345A 2005-06-21 2005-06-21 디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의새로운 제조방법 KR20060133633A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050053345A KR20060133633A (ko) 2005-06-21 2005-06-21 디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의새로운 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050053345A KR20060133633A (ko) 2005-06-21 2005-06-21 디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의새로운 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060133633A true KR20060133633A (ko) 2006-12-27

Family

ID=37812384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050053345A KR20060133633A (ko) 2005-06-21 2005-06-21 디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의새로운 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20060133633A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060133633A (ko) 디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의새로운 제조방법
KR20060133635A (ko) 트리페닐포스핀과 디포스젠을 이용한 엔히드록시숙신이미드에스터 유도체의 새로운 제조방법
KR20060130961A (ko) 엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의 새로운 제조방법
Shiina et al. AN EFFECTNE METHOD FOR FORMYLATION OF WEAKLY NUCLEOPHILIC ANILINES AND INDOLE
KR20060133645A (ko) 트리페닐포스핀과 트리포스젠을 이용한엔히드록시숙신이미드 에스터 유도체의 새로운 제조방법
KR101175877B1 (ko) 아미노산의 아민기와 카르복실기를 동시에 보호시키는 새로운 방법
KR100831858B1 (ko) 새로운 펩타이드결합 생성방법
KR101148262B1 (ko) 아민기와 카르복실기가 동시에 보호된 아미노산 유도체의 제조방법
KR100619439B1 (ko) 포밀기 도입된 아민유도체의 제조방법
KR20050030753A (ko) 아마이드 유도체의 새로운 제조방법
Takahashi et al. Highly trans-selective synthesis of β-lactams by tandem phenoxide anion-catalyzed Mannich-type addition and cyclization
JP2997763B2 (ja) 第３級アミン類の製造法
KR100619440B1 (ko) 포름아마이드 유도체 제조방법
KR20050071800A (ko) 아마이드 유도체의 새로운 제조방법
KR100619435B1 (ko) 아마이드의 새로운 제조방법
US6252118B1 (en) Method for the preparation of ketones
KR100527624B1 (ko) 질소에 포밀기를 갖는 아민유도체의 새로운 제조방법
KR100619436B1 (ko) 디포스젠을 이용한 아마이드 제조방법
KR101093385B1 (ko) 엔-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 제조방법
KR100619434B1 (ko) 와인랩아마이드의 새로운 제조방법
JP3699989B2 (ja) ホスフィニル基含有ｎ−置換アミノ酸誘導体及びその製造方法
KR100619433B1 (ko) 와인랩아마이드의 제조방법
JP2783335B2 (ja) β−ラクタム誘導体及びその製法
KR100594693B1 (ko) 디포스젠을 이용한 에스테르 제조방법
JPH05255166A (ja) α−アミノ酢酸誘導体を経由するアルデヒドの製造方法及びイミニウム塩化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application