KR20060129499A - 질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물및 그 의약 용도 - Google Patents

질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물및 그 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20060129499A
KR20060129499A KR1020067019604A KR20067019604A KR20060129499A KR 20060129499 A KR20060129499 A KR 20060129499A KR 1020067019604 A KR1020067019604 A KR 1020067019604A KR 20067019604 A KR20067019604 A KR 20067019604A KR 20060129499 A KR20060129499 A KR 20060129499A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
inhibitors
inhibitor
alkyl
amino
Prior art date
Application number
KR1020067019604A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101179451B1 (ko
Inventor
노부히코 후시미
히로타카 데라니시
가즈오 시미즈
시게루 요네쿠보
후미아키 이토
마사유키 이사지
Original Assignee
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20060129499A publication Critical patent/KR20060129499A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101179451B1 publication Critical patent/KR101179451B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 인간 SGLT 활성 저해 작용을 발현하고, 당뇨병, 식후 고혈당, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 하기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그〔하기 식에서, R1은 H, 치환 가능 알킬기, 알케닐기 등; R2는 H, 할로겐 원자 또는 알킬기; R3 및 R4 는 H, OH, 할로겐 원자, 치환 가능 알킬기 등; Y는 CH 또는 N; Q는 알킬렌, 알케닐렌 등; 환(A)은 아릴기 또는 헤테로아릴기; G는 하기 일반식 (G-1) 또는 (G-2)로 표시되는 기(하기 식에서, E1은 H, F, OH; E2는 H, F, 메틸기 등)〕 및 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도를 제공하는 것이다.
Figure 112006068691943-PCT00038
Figure 112006068691943-PCT00039
Figure 112006068691943-PCT00040
인간 SGLT 활성, 고혈당증, 질소 함유 축합 환 유도체

Description

질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도{NITROGENOUS FUSED-RING DERIVATIVES, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE DERIVATIVES, AND USE THEREOF AS DRUGS}
본 발명은 의약품으로서 유용한 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
더 상세하게 설명하면, 본 발명은 예컨대, 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증 또는 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 인간 SGLT 활성 저해 작용을 갖는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 식생활의 변화나 운동 부족을 배경으로 한 생활 습관병의 하나이다. 그 때문에, 당뇨병 환자에게는 식사 요법이나 운동 요법이 실시되고 있는데, 충분한 컨트롤이나 계속적인 실시가 곤란한 경우, 약물 요법이 병용되고 있다. 또한, 당뇨병의 치료에 의해 만성 합병증의 발증이나 진전을 저지하기 위해서는, 장기간에 걸친 엄격한 혈당 컨트롤이 필요한 것이 대규모 임상 시험에 의해 확인된 바 있다(예컨대, 하기 문헌 1 및 2 참조). 나아가서는, 내당능 이상이나 대혈관 장애에 관한 많은 역학 연구는 당뇨병 이외에 경계형인 내당능 이상도 대혈관 장애의 리스크 인자인 것을 보이고 있어, 식후 고혈당 시정의 필요성이 착안된 바 있다(예컨대, 하기 문헌 3 참조).
현재, 최근의 당뇨병 환자 수의 급증을 배경으로 당뇨병 치료약으로서 다양한 약제가 개발되고 있으며, 비구아나이드약, 술포닐우레아약, 인슐린 감수성 증강약이나 α-글루코시다아제 저해약 등의 당뇨병 치료약이 사용되고 있다. 그러나, 비구아나이드약에는 락트산 아시도시스(acidosis), 술포닐우레아약에는 저혈당, 인슐린 감수성 증강약에는 부종 등의 부작용이 보일 수 있는 데다, 비만화를 촉진시키는 것이 우려되고 있다. 또한, 소장에서의 당질의 소화, 흡수를 지연시키는 α-글루코시다아제 저해약이 식후 고혈당 개선을 위해 사용되고 있으며, 그 하나인 아카보오스(acarbose)에는 내당능 이상자에게 적응함으로써 당뇨병의 발증을 예방 또는 지연시키는 효과가 있다는 것이 보고된 바 있다(예컨대, 하기 문헌 4 참조). 그러나, α-글루코시다아제 저해약은 단당인 글루코오스 섭취로 인한 혈당 상승에는 작용하지 않기 때문에(예컨대, 하기 문헌 5 참조), 최근의 식사 중의 당질 구성의 변화에 따라 더 광범위한 당질 흡수 저해 작용이 요청되고 있다.
또한, 최근 신장에서 과잉 글루코오스의 재흡수를 저해함으로써 요당의 배설을 촉진시켜 혈당값을 저하시키는 새로운 타입의 당뇨병 치료약의 연구 개발이 추진되고 있다(예컨대, 하기 문헌 6 참조). 또한, 신장의 근위 요세관의 S1 영역에 SGLT2(나트륨 의존성 글루코오스 수송 담체 2)가 존재하고, 이 SGLT2가 사구체 여 과된 글루코오스의 재흡수에 주로 관여하고 있는 것이 보고된 바 있다(예컨대, 하기 문헌 7 참조). 그 때문에, 인간 SGLT2를 저해함으로써 신장에서의 과잉한 글루코오스의 재흡수를 억제하여, 오줌으로부터 과잉한 글루코오스를 배설시켜 혈당값을 정상화 할 수 있다. 또한, 이러한 요당 배설 촉진약은 과잉한 혈당을 오줌으로부터 배설시키기 때문에 체내에서의 당의 축적이 감소하므로, 비만증의 방지 또는 경감 효과나 이뇨 효과도 기대할 수 있다. 나아가서는, 고혈당증에 기인하고, 당뇨병이나 비만증이 진전함에 따라 발증하는 각종 관련 질환에도 유용하다고 사료된다.
나아가서는, 당질의 흡수를 담당하는 소장에는 SGLT1(나트륨 의존성 글루코오스 수송 담체 1)이 존재하는 것이 알려져 있다. 또한, 인간 SGLT1의 선천적 이상에 따른 기능 부전 환자에서는 글루코오스 및 갈락토오스의 흡수가 불량해지는 것이 보고된 바 있으며(예컨대, 하기 문헌 8∼10 참조), SGLT1은 글루코오스와 갈락토오스의 흡수에 관여하는 것이 확인된 바 있다(예컨대, 하기 문헌 11 및 12 참조). 이에 더하여, OLETF 래트나 스트렙토조토신(streptozotocin) 유발 당뇨병 래트에 있어서 SGLT1의 mRNA나 단백이 증가하여 글루코오스 등의 흡수가 항진되고 있는 것이 확인된 바 있다(예컨대, 하기 문헌 13 및 14 참조). 또한, 당뇨병 환자는 일반적으로 당질의 소화, 흡수가 항진되고 있으며, 예컨대 인간 소장에 있어서 SGLT1의 mRNA나 단백이 고발현되고 있는 것이 확인된 바 있다(예컨대, 하기 문헌 15 참조). 그 때문에, 인간 SGLT1을 저해함으로써 소장에서의 글루코오스 등의 당질 흡수를 저해하여 혈당값의 상승을 억제할 수 있고, 특히 상기 작용 기전에 기초 하여 당질 흡수를 지연시켜 식후 고혈당의 시정이 가능하리라 사료된다.
따라서, 전술한 문제를 경감 또는 해소하기 위하여, 인간 SGLT 활성 저해 작용을 갖는 새로운 작용 기전에 따른 당뇨병 치료약의 조기 개발이 촉망되고 있다.
본 발명 기재의 질소 함유 축합 환 유도체는 완전히 신규한 화합물로서, 해당 유도체가 SGLT1 저해 활성 및/또는 SGLT2 저해 활성을 가지고 있으며, 소장에서 글루코오스나 갈락토오스의 흡수를 저해하거나 신장에서의 과잉한 글루코오스의 재흡수를 억제하는 약제로서 유용하다는 것은 전혀 보고된 바 없다.
문헌 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, "N. Engl, J. Med.", 1993년 9월, 제329권, 제14호, p.977-986;
문헌 2: UK Prospective Diabetes Study Group, "란셋(Lancet)", 1998년 9월, 제352권, 제9131호, p.837-853;
문헌 3: 도미나가 마코토, "내분비, 당뇨병과", 20O1년 11월, 제13권, 제5호, p.534-542;
문헌 4: Jean-Louis Chiasson 외 5명, "란셋(Lancet)", 2002년 6월, 제359권, 제9323호, p.2072-2077;
문헌 5: 고다카 히로유키 외 3명, "일본 영양, 식량 학회지", 1992년, 제45권, p.27;
문헌 6: Luciano Rossetti 외 4명, "J. Clin. Invest.", 1987년 5월, 제79권, p.151O-1515;
문헌 7: Yoshikatsu Kanai 외 4명, "J. Clin. Invest.", 1994년 1월, 제93 권, p.397-404;
문헌 8: 바바 다다오 외 1명, "별책 일본 임상 영역별 증후군 시리즈", 1998년, 제19호, p.552-554;
문헌 9: 가사하라 미치히로 외 2명, "최신 의학", 1996년 1월, 제51권, 제1호, p.84-90;
문헌 10: 쓰치야 도모후사 외 1명, "일본 임상", 1997년 8월, 제55권, 제8호, p.2131-2139;
문헌 11: 가나이 요시카쓰, "콩팥과 투석", 1998년 12월, 제45권, 임시 증간호, p.232-237:
문헌 12: E. Turk 외 4명, "네이처(Nature)", l991년 3월, 제350권, p.354-356;
문헌 13: Y. Fujita 외 5명, "Diabetologia", 1998년, 제41권, p.1459-1466;
문헌 14: J. Dyer 외 5명, "Biochem. Soc. Trans.", 1997년, 제25권, p.479S;
문헌 15: J. Dyer 외 4명, "Am. J. Physiol.", 2002년 2월, 제282권, 제2호, p.G241-G248
본 발명자들은, 인간 SGLT 활성 저해 작용을 발현하는 화합물을 찾아내기 위해 예의 검토한 결과, 하기 일반식 (I)로 표시되는 어떤 종류의 질소 함유 축합 환 유도체가, 하기한 바와 같이 인간 SGLTl 및/또는 SGLT2 저해활성을 발현하고, 혈당값 상승 억제작용 혹은 혈당 저하작용을 갖는 우수한 약제라고 하는 지견을 얻고, 본 발명을 이루게 되었다.
본 발명은, 인간 SGLT 활성 저해 작용을 발현하는 신규한 화합물, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도를 제공하는 것이다.
즉 본 발명은,
〔1〕 하기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그:
Figure 112006068691943-PCT00001
〔상기 식에서,
R1은 수소 원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, 디하이드록시(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 카르복시(C1-6 알킬)기, C2-6 알케닐기, -J-N(R5)-Z1, -J-CON(R5)-Z1 또는 환 치환기로서 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (a)∼(d)이고;
(a)C3-7 시클로알킬기, (b)C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬)기, (c)C6-10 아릴기 또는 (d)C6-10 아릴(C1-6 알킬)기
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 할로(C1-6 알킬티오)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C2-6 알케닐)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬티오)기, 카르복시기, 카르복시(C1-6 알킬)기, 카르복시(C2-6 알케닐)기, 카르복시(C1-6 알콕시)기, 카르복시(C1-6 알킬티오)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C2-7 알콕시카 르보닐(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C2-6 알케닐)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알콕시)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬티오)기, C1-6 알킬술피닐기, C1-6 알킬술포닐기, -U-V-W-N(R6)-Z2 또는 환 치환기로서 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (i)∼(xxviii)이고;
(i)C6-10 아릴기, (ii)C6-10 아릴-O-, (iii)c6-10 아릴-S-, (iv)C6-10 아릴(C1-6 알킬)기, (v)C6-10 아릴(C1-6 알콕시)기, (vi)C6-10 아릴(C1-6 알킬티오)기, (vii)헤테로아릴기, (viii)헤테로아릴-O-, (ix)헤테로아릴-S-, (x)헤테로아릴(C1-6 알킬)기, (xi)헤테로아릴(C1-6 알콕시)기, (xii)헤테로아릴(C1-6 알킬티오)기, (xiii)C3-7 시클로알킬기, (xiv)C3-7 시클로알킬-O-, (xv)C3-7 시클로알킬-S-, (xvi)C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬)기, (xvii)C3-7 시클로알킬(C1-6 알콕시)기, (xviii)C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬티오)기, (xix)헤테로시클로알킬기, (xx)헤테로시클로알킬-O-, (xxi)헤테로시클로알킬-S-, (xxii)헤테로시클로알킬(C1-6 알킬)기, (xxiii)헤테로시클로알킬(C1-6 알콕시)기, (xxiv)헤테로시클로알킬(C1-6 알킬티오)기, (xxv)방향족 환상 아미노기, (xxvi)방향족 환상 아미노(C1-6 알킬)기, (xxvii)방향족 환상 아미노(C1-6 알콕시)기 또는 (xxviii)방향족 환상 아미노(C1-6 알킬티오)기
J는 수산기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기 또는 C2-6 알케닐렌기이고;
U는 -O-, -S- 또는 단결합이며(단, U가 -O- 또는 -S-인 경우, V 및 W는 동시에 단결합이 아니다);
V는 수산기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 단결합이고;
W는 -CO-, -SO2-, -C(=NH)- 또는 단결합이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 수소 원자, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴(C2-7 알콕시카르보닐)기, 포르밀기, -RA, -CORB, -SO2RB, -CON(Rc)RD, -CSN(RC)RD, -SO2NHRA 또는 -C(=NRE)N(RF)RG이고;
R5, R6, RA 및 RC 및 RD는 독립적으로 수소 원자, 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxix)∼(xxxii)이고;
(xxix)C6-10 아릴기, (xxx)헤테로아릴기, (xxxi)C3-7 시클로알킬기 또는 (xxxii)헤테로시클로알킬기
또는, Z1 및 R5 또는 Z2 및 R6이 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고; 혹은
RC 및 RD가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
RB는 C2-7 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C6-10 아릴술포닐아미노기, 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxxiii)∼(xxxvi)이고;
(xxxiii) C6-10 아릴기, (xxxiv)헤테로아릴기, (xxxv)C3-7 시클로알킬기 또는 (xxxvi)헤테로시클로알킬기
RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴(C2-7 알콕시카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파모일기, 카르바미미도일기 또는 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 또는
RE 및 RF가 결합하여 에틸렌기를 형성하고; 혹은
RF 및 RG가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
Y는 CH 또는 N이고,
Q는 -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, -C2-6 알키닐렌-, -C1-6 알킬렌-O-, -C1-6 알킬렌-S-, -O-C1-6 알킬렌-, -S-C1-6 알킬렌-, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-, -C1-6 알킬렌-S-C1-6 알킬렌-, -CON(R7)-, -N(R7)CO-, -C1-6 알킬렌-CON(R7)-, 또는 -CON(R7)-C1-6 알킬렌-이고;
R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
환(A)은 C6-10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
G는
Figure 112006068691943-PCT00002
또는 식
Figure 112006068691943-PCT00003
으로 표시되는 기이고;
E1은 수소 원자, 불소 원자 또는 수산기이고;
E2는 수소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 하이드록시메틸기이고;
〔치환기군(α)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RH)RI
〔치환기군(β)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 할로(C1-6 알콕시)기, 할로(C1-6 알킬티오)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬티오)기, 아미노(C1-6 알콕키시)기, 아미노(C1-6 알킬티오)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, -CON(RH)RI 및 환 치환기로서 상기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxxvii)∼(xxxxviii);
(xxxvii)C6-10 아릴기, (xxxviii)C6-10 아릴-O-, (xxxix)C6-10 아릴(C1-6 알콕시)기, (xxxx)C6-10 아릴(C1-6 알킬티오)기, (xxxxi)헤테로아릴기, (xxxxii)헤테로아릴-O-, (xxxxiii)C3-7 시클로알킬기, (xxxxiv)C3-7 시클로알킬-O-, (xxxxv)헤테로시클로알킬기, (xxxxvi)헤테로시클로알킬-O-, (xxxxvii)지환식 아미노기 또는 (xxxxviii)방향족 환상 아미노기
RH 및 RI는 독립적으로 수소 원자 또는 하기 치환기군(γ)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은
양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(δ)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
〔치환기군(γ)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 -CON(RJ)RK
〔치환기군(δ)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RJ)RK
RJ 및 RK는 독립적으로 수소 원자 또는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은
양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알킬기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성한다;
〔2〕 〔1〕에 있어서, Q가 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔3〕 〔1〕에 있어서, Q가 메틸렌기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔4〕 〔1〕 내지 〔3〕 중 어느 하나에 있어서, G가 식
Figure 112006068691943-PCT00004
으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔5〕 〔1〕 내지 〔4〕 중 어느 하나에 있어서, 환(A)이 벤젠 환, 피리딘 환, 피리미딘 환, 피라진 환 또는 피리다진 환으로부터 유도되는 기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔6〕 〔5〕에 있어서, 환(A)이 벤젠 환인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔7〕 〔5〕에 있어서, 환(A)이 피리딘 환인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔8〕 〔5〕에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고; R4가 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C3-7 시클로알킬기 또는 -Ua-Va-Wa-N(R6a)-Z2a이고; Ua는 -O- 또는 단결합이고(단, Ua가 -O-인 경우, Va 및 Wa는 동시에 단결합이 아니다); Va는 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 단결합이고; Wa는 -CO- 또는 단결합이고; Z2A는 수소 원자, -RAa, -CON(RC)RD 또는 -C(=NRE)N(RF)RG이고; R6a 및 RAa는 독립적으로 수소 원자 또는 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; RC 및 RD는 독립적으로 수소 원자, 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxix)∼(xxxii)이고;
(xxix)C6-10 아릴기, (xxx)헤테로아릴기, (xxxi)C3-7 시클로알킬기 또는 (xxxii)헤테로시클로알킬기
혹은 RC 및 RD가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고; RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴기(C2-7 알콕기카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파모일기, 카르바미미도일기 또는 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 혹은 RE 및 RF가 결합하여 에틸렌기를 형성하고, 또는 RF 및 RG가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
〔치환기군(α)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RH)RI
〔치환기군(β)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 할로(C1-6 알콕시)기, 할로(C1-6 알킬티오)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬티오)기, 아미노(C1-6 알콕키시)기, 아미노(C1-6 알킬티오)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, -CON(RH)RI 및 환 치환기로서 상기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxxvii)∼(xxxxviii);
(xxxvii)C6-10 아릴기, (xxxviii)C6-10 아릴-O-, (xxxix)C6-10 아릴(C1-6 알콕시)기, (xxxx)C6-10 아릴(C1-6 알킬티오)기, (xxxxi)헤테로아릴기, (xxxxii)헤테로아릴-O-, (xxxxiii)C3-7 시클로알킬기, (xxxxiv)C3-7 시클로알킬-O-, (xxxxv)헤테로시클로알킬기, (xxxxvi)헤테로시클로알킬-O-, (xxxxvii)지환식 아미노기 또는 (xxxxviii)방향족 환상 아미노기
RH 및 RI는 독립적으로 수소 원자 또는 하기 치환기군(γ)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(δ)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
〔치환기군(γ)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 -CON(RJ)RK
〔치환기군(δ)〕
할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RJ)RK
RJ 및 RK는 독립적으로 수소 원자 또는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알킬기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하는 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔9〕 〔5〕 또는 〔8〕에 있어서, R1이 수소 원자, C1-6 알킬기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, 또는 -Ja-CONH2이고; Ja가 C1-6 알킬렌기이고; R2가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그;
〔10〕 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
〔11〕 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔12〕 〔11〕에 있어서, SGLT가 SGLT1 및/또는 SGLT2인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔13〕 〔11〕에 있어서, 식후 고혈당 억제제인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔14〕 〔11〕에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔15〕 〔14〕에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환이 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔16〕 〔11〕에 있어서, 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지제인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔17〕 〔10〕에 있어서, 제형이 서방성 제재인 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
〔18〕 〔11〕에 있어서, 제형이 서방성 제재인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔19〕 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 식후 고혈당의 억제 방법;
〔20〕 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료 방법;
〔21〕 〔20〕에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환이 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료 방법;
〔22〕 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지 방법;
〔23〕 식후 고혈당 억제용 의약 조성물을 제조하기 위한, 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그의 사용;
〔24〕 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그의 사용;
〔25〕 〔24〕에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환이 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 사용.
〔26〕 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지용 의약 조성물을 제조하기 위한, 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그의 사용.
〔27〕 〔10〕에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
〔28〕 〔11〕에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제;
〔29〕 〔19〕에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 식후 고혈당 억제 방법;
〔30〕 〔20〕에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료 방법;
〔31〕 〔22〕에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지 방법;
〔32〕 식후 고혈당 억제용 의약 조성물을 제조하기 위한, (A)제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그 및 (B)인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용.
〔33〕 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, (A)〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그 및 (B)인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용;
〔34〕 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지용 의약 조성물을 제조하기 위한, (A)제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그 및 (B)인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용;에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, C1-6 알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말한다. C1-6 알킬렌기 또는 -C1-6 알킬렌-이란 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 프로필렌기, 1,1-디메틸에틸렌기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬렌기를 말한다. C1-4 알킬렌기 또는 -C1-4 알킬렌-이란 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 프로필렌기, 1,1-디메틸에틸렌기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄상 또는 분기상의 알킬렌기를 말한다. 하이드록시(C1-6 알킬)기란 수산기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 디하이드록시(C1-6 알킬)기란 2,3-디하이드록시프로필기, 1,3-디하이드록시-2-프로필기 등의 2개의 수산기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 아미노(C1-6 알킬)기란 아미노메틸기, 2-아미노에틸기 등의 아미노기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 카르복시(C1-6 알킬)기란 카르복시기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다.
C1-6 알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말한다. 하이드록시(C1-6 알콕시)기란 수산기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. 카르복시(C1-6 알콕시)기란 카르복시기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. 아미노(C1-6 알콕시)기란 아미노기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기란 상기 C1-6 알콕시기로 치환된 C1-6 알킬기를 말한다. C1-6 알킬티오기란 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 헥실티오기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬티오기를 말한다. 하이드록시(C1-6 알킬티오)기란 수산기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다. 카르복시(C1-6 알킬티오)기란 카르복시기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다. 아미노(C1-6 알킬티오)기란 아미노기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다.
C2-6 알케닐기란 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 2-메틸알릴기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐기를 말한다. C2-6 알케닐렌기 또는 -C2-6 알케닐렌-이란 비닐렌기, 프로페닐렌기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐렌기를 말한다. C2-4 알케닐렌기란 비닐렌기, 프로페닐렌기 등의 탄소수 2∼4의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐렌기를 말한다. 하이드록시(C2-6 알케닐)기란 수산기로 치환된 상기 C2-6 알케닐기를 말한다. 카르복시(C2-6 알케닐)기란 카르복시기로 치환된 상기 C2-6 알케닐기를 말한다. C2-6 알케닐옥시기란 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 2-메틸알릴옥시기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐 옥시기를 말한다. C2-6 알케닐티오기란 비닐티오기, 알릴티오기, 1-프로페닐티오기, 이소프로페닐티오기, 1-부테닐티오기, 2-부테닐티오기, 2-메틸알릴티오기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐티오기를 말한다. C2-6 알키닐기란 에티닐기, 2-프로비닐기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알키닐기를 말한다. -C2-6 알키닐렌-이란 에티닐렌기, 프로피닐렌기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알키닐렌기를 말한다.
모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기란 상기 C1-6 알킬기로 모노 치환된 아미노기 또는 이종 또는 동종의 상기 C1-6 알킬기로 디치환된 아미노기를 말한다. 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기란 상기 하이드록시(C1-6 알킬)기로 모노 치환된 아미노기 또는 임의의 상기 하이드록시(C1-6 알킬)기로 치환된 아미노기를 말한다. 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기란 상기 C1-6 알킬기로 모노 치환된 우레이도기 또는 임의의 상기 C1-6 알킬기로 디치환된 우레이도기를 말한다. 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기란 상기 하이드록시(C1-6 알킬)기로 모노 치환된 우레이도기 또는 임의의 상기 하이드록시(C1-6 알킬)기로 디치환된 우레이도기를 말한다. 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기란 상기 C1-6 알킬기로 모노 치환된 술파미드기 또는 임의의 상기 C1-6 알킬기로 디치환된 술파미드기를 말한다. 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기란 상기 하이드록시(C1-6 알킬)기로 모노 치환된 술파미드기 또는 임의의 상기 하이드록시(C1-6 알킬)기로 디치환된 술파미드기를 말한다. C2-7 아실기란 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분기상의 아실기를 말한다. C2-7 아실아미노기란 상기 C2-7 아실기로 치환된 아미노기를 말한다. 아미노(C2-7 아실아미노)기란 2-아미노아세틸아미노기, 3-아미노프로피오닐아미노기 등의 아미노기로 치환된 상기 C2-7 아실 아미노기를 말한다. C1-6 알킬술피닐기란 메틸술피닐기, 에틸술피닐기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬술피닐기를 말한다. C1-6 알킬술포닐기란 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬술포닐기를 말한다. C1-6 알킬술포닐아미노기란 상기 C1-6 알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 말한다. 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기란 카르바모일메탄술포닐아미노기 등의 카르바모일기로 치환된 상기 C1-6 알킬술포닐아미노기를 말한다. C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기란 상기 C1-6 알킬술포닐아미노기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다. 할로(C1-6 알킬)기란 임의의 상기 할로겐 원자로 1∼3 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 할로(C1-6 알콕시)기란 임의의 상기 할로겐 원자로 1∼3 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. 할로(C1-6 알킬티오)기란 임의의 상기 할로겐 원자로 1∼3 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다. C2-7 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, tert-펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시카르보닐기를 말한다. C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기란 상기 C2-7 알콕시카르보닐기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알콕시)기란 상기 C2-7 알콕시카르보닐기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬티오)기란 상기 C2-7 알콕시카르보닐기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다. C2-7 알콕시카르보닐(C2-6 알케닐)기란 상기 C2-7 알콕시카르보닐기로 치환된 상기 C2-6 알케닐기를 말한다.
C3-7 시클로알킬기 또는 C3-7 시클로알킬-이란 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기를 말한다. C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬)기란 상기 C3-7 시클로알킬기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. C3-7 시클로알킬(C1-6 알콕시)기란 상기 C3-7 시클로알킬기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬티오)기란 상기 C3-7 시클로알킬기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다. 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬-이란 모폴린, 티오모폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 피페리딘, 피페라진, 피라졸리딘, 피롤린, 이미다졸린 등으로부터 파생되는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼2개 결합 부위 이외의 환 내에 포함하는 3∼7 원환의 지방족 헤테로환기 또는 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로인돌린, 테트라하이드로이소인돌린, 헥사하이드로인돌린, 헥사하이드로이소인돌린 등으로부터 파생되는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼2개 결합 부위 이외의 환 내에 포함하는 5 또는 6 원환과 6 원환이 축합된 지방족 헤테로 환기를 말한다. 헤테로시클로알킬(C1-6 알킬)기란 상기 헤테로시클로알킬기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 헤테로시클로알킬(C1-6 알콕시)기란 상기 헤테로시클로알킬기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. 헤테로시클로알킬(C1-6 알킬티오)기란 상기 헤테로시클로알킬기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다.
C6-10 아릴기 또는 C6-10 아릴-이란 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 또는 10의 방향족 환상 탄화 수소기를 말한다. C6-10 아릴(C1-6 알킬)기란 상기 C6-10 아릴기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. C6-10 아릴(C1-6 알콕시)기란 상기 C6-10 아릴기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. C6-10 아릴(C1-6 알킬티오)기란 상기 C6-10 아릴기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다. C6-10 아릴술포닐아미노기란 벤젠술포닐아미노기 등의 상기 C6-10 아릴기를 갖는 술포닐아미노기를 말한다. C6-10 아릴(C2-7 알콕시카르보닐)기란 상기 C6-10 아릴기로 치환된 상기 C2-7 알콕시카르보닐기를 말한다. 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴-이란 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티오디아졸, 테트라졸, 푸라잔 등으로부터 파생되는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 결합 부위 이외의 환 내에 포함하는 5 또는 6 원환의 방향족 헤테로환기, 또는 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 인돌리진, 나프티리딘, 프테리딘 등으로부터 파생되는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 결합 부위 이외의 환 내에 포함하는 5 또는 6 원환과 6 원환이 축합한 방향족 헤테로환기를 말한다. 헤테로아릴(C1-6 알킬)기란 상기 헤테로아릴기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 헤테로아릴(C1-6 알콕시)기란 상기 헤테로아릴기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. 헤테로아릴(C1-6 알킬티오)기란 상기 헤테로아릴기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다.
지환식 아미노기란 모폴리노기, 티오모폴리노기, 1-아지리디닐기, 1-아제티디닐기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 1-이미다졸리디닐기, 1-피페라지닐기, 피라졸리디닐기 등의 결합 부위의 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 환 내에 가지고 있어도 좋은 5 또는 6 원환의 지방족 환상 아미노기를 말한다. 방향족 환상 아미노기란 1-이미다졸릴기, 1-피롤릴기, 피라졸릴기, 1-테트라졸릴기 등의 결합 부위의 질소 원자 이외에 질소 원자를 1∼3개 환 내에 가지고 있어도 좋은 5 원환의 방향족 환상 아미노기를 말한다. 방향족 환상 아미노(C1-6 알킬)기란 상기 방향족 환상 아미노기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 방향족 환상 아미노(C1-6 알콕시)기란 상기 방향족 환상 아미노기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. 방향족 환상 아미노(C1-6 알킬티오)기란 상기 방향족 환상 아미노기로 치환된 상기 C1-6 알킬티오기를 말한다.
수산기의 보호기란 메틸기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등의 일반적으로 유기 합성 반응에서 사용되는 수산기의 보호기를 말한다. 아미노기의 보호기란 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 일반적으로 유기 합성 반응에서 사용되는 아미노기의 보호기를 말한다. 카르복시기의 보호기란 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸디메틸실릴기, 알릴기 등의 일반적으로 유기 합성 반응에서 사용되는 카르복시기의 보호기를 말한다. 또한 치환기 Q에서, 좌측의 결합 부위가 질소 함유 축합 환과의 결합을 의미하고, 우측의 결합 부위가 환(A)과의 결합을 의미한다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 이하의 방법 또는 그들에 준한 방법, 또는 기타 문헌 기재의 방법 또는 그들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006068691943-PCT00005
(상기 식에서 G1은 수산기가 M으로 보호되고 있는 상기 G이고; M은 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기 등의 수산기의 보호기이고; E1a는 수소 원자, 불소 원자 또는 M으로 보호되고 있는 수산기이고; E2a는 수소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 M으로 보호되고 있는 하이드록시메틸기이고; R1∼R4, G, Q, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재하는 경우, 적당히 보호기를 가지고 있는 것을 사용하여도 무방하다.)
공정 1
상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 아세트브로모-α-D-글루코오스, 아세트브로모-α-D-갈락토오스, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-갈락토피라노실브로마이드, 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-α-D-갈락토피라노실브로마이드 등의 상기 일반식 (Ga) 또는 (Gb)로 표시되는 당 공여체를 이용하여 불활성 용매 중 탄산 은, 산화 은 등의 은염 또는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재 하, 벤질트리(n-부틸)암모늄클로라이드, 벤질트리(n-부틸)암모늄브로마이드, 테트라(n-부틸)암모늄 황산 수소염 등의 상간 이동 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에 배당화시킴으로써 상기 일반식 (III)으로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세트니트릴, 염화 메틸렌, 톨루엔, 벤조트리플루오라이드, 물, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 2
상기 일반식 (III)으로 표시되는 배당체를 알칼리 가수 분해시켜 보호기를 제거함으로써 본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 염기성 물질로는 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 나트륨메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 중 R1이 수소 원자 이외의 기인 화합물은 상기 방법에 의해 제조할 수 있는 하기 화합물 (Ia)를 이용하여 하기 공정 3을 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00006
(상기 식에 있어서, R10은 수소 원자 이외의 R1이고; L1은 브롬 원자, 요오드 원자, 메실옥시기, 토실옥시기 등의 이탈기이며; R2∼R4, G, Q, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 3
상기 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 불활성 용매 중 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재 하, 요오드화 나트륨의 존재 하 또는 비존재 하에 축합함으로써 상기 일반식 (Ib)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 중 불포화 지방쇄를 갖는 화합물은 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 접촉 환원하고, 이중 결합 또는 삼중 결합의 환원을 함으로써 대응하는 포화 지방쇄를 갖는 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물로 변환할 수도 있다. 접촉 환원에서 사용되는 용매로는 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 O℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
상기 제조 방법에 있어서 출발 원료는 문헌 기재의 방법 또는 그들에 준한 방법 등을 따라 제조할 수 있다. 또한 상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 R1이 수소 원자 이외의 기인 화합물은 상기 방법에 의해 제조할 수 있는 하기 화합물 (IIIa)을 사용하여 하기 공정 4를 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00007
(상기 식에 있어서, R2∼R4, R10, G1, L1, Q, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 4
상기 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물을 1) 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 불활성 용매 중 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재 하, 요오드화 나트륨의 존재 하 또는 비존재 하에 축합함으로써 혹은 2) 상기 일반식 (V)로 표시되는 화합물과 불활성 용매 중 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필 등의 시약 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 축합함으로써 상기 일반식 (IIIb)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 방법 1)에 사용되는 용매로는 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다. 방법 2)에 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라하이드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트니트릴, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 불포화 지방쇄를 갖는 화합물은 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 접촉 환원하고, 2중 결합 또는 삼중 결합의 환원을 행함으로써 대응하는 포화 지방쇄를 갖는 상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물로 변환할 수도 있다. 접촉 환원에서 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 Q에 비닐렌기를 갖는 하기 화합물(IIIc)은 하기 공정 5를 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00008
(상기 식에 있어서, Q1은 단결합, -C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-O-C1-6 알킬렌- 또는 -C1-4 알킬렌-S-C1-6 알킬렌-이며; R1∼R4, G1, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 5
상기 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (VII)로 표시되는 올레핀 유도체와, 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말, 아세트산 팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 배위자의 존재 하 또는 비존재 하 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 불화 세슘 등의 염기의 존재 하에 Heck 반응을 행함으로써 상기 일반식 (IIIc)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 Q에 에틸닐렌기를 갖는 하기 화합물(IIId)은 하기 공정 6 또는 7∼9를 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00009
(상기 식에서, L2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기이고; R1∼R4, G1, Q1, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 6
상기 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (VIII)로 표시되는 아세틸렌 유도체와, 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말, 아세트산 팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 배위자의 존재 하 또는 비존재 하 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 불화 세슘 등의 염기 및 요오드화 제1 구리의 존재 하에 원두 반응을 수행함으로써 상기 일반식 (IIId)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 7
상기 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (IX)로 표시되는 아세틸렌 유도체와 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말, 아세트산 팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 배위자의 존재 하 또는 비존재 하 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 불화 세슘 등의 염기 및 요오드화 제1 구리의 존재 하에 원두 반응을 수행함으로써 상기 일반식 (X)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 8
상기 일반식 (X)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 테트라(n-부틸)암모늄플루오라이드, 불화 수소산 피리딘 등의 시약을 이용하여 처리하고, 트리메틸실릴기를 제거함으로써 상기 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라하이드로푸란 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 9
상기 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 이용하여 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말, 아세트산 팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐계 촉매 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 불화 세슘 등의 염기의 존재 하, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 배위자의 존재 하 또는 비존재 하 및 요오드화 제1 구리의 존재 하에 원두 반응을 수행함으로써 상기 일반식 (IIId)로 표시되는 화합물(Q1은 단결합임)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 Q에 아미드기를 갖는 하기 화합물 (IIIe)은 하기 공정 10∼12를 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00010
(상기 식에서 R은 메틸기, 에틸기 또는 벤질기이고; Q2는 단결합 또는 -C1-6 알킬렌-이고; R1∼R4, R7, G1, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 10
상기 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 일산화 탄소 분위기 하에 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말, 아세트산 팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐계 촉매 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 불화 세슘 등의 염기의 존재 하 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 배위자의 존재 하 또는 비존재 하에 처리함으로써 상기 일반식 (XIII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 벤질알코올, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 11
상기 일반식 (XIII)으로 표시되는 화합물을 1)수산화 나트륨 등의 염기성 물질을 이용하여 알칼리 가수 분해시키거나, 혹은 2)불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 접촉 환원함으로써 상기 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 방법 1)에 사용되는 용매로는 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼2일간이다. 방법 2)에 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
공정 12
상기 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (XV)로 표시되는 화합물을 이용하여 불활성 용매 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염, 디시클로헥실카보디이미드 등의 축합제 및 필요에 따라 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재 하, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 축합함으로써 상기 일반식 (IIIe)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 염화 메틸렌, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 R4가 하기 치환기인 하기 화합물(IIIg) 및 (IIIh)는 하기 공정 13∼16을 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00011
(상기 식에서, Ra 및 Rb는 어느 하나가 수소 원자 또는 상기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고, 다른 하나가 상기 치환기군(β)로부터 선택되는 임의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; L3는 메실옥시기, 토실옥시기 등의 이탈기이고; V1은 C1-6 알킬렌기 또는 C2-6 알케닐렌기이고; R1∼R3, G1, Q, U, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 13
상기 일반식 (IIIf)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, 메실클로라이드, 토실클로라이드 등의 산 클로라이드을 이용하여 이탈기를 도입함으로써 상기 일반식 (XVI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는 예컨대 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼실온이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 14
상기 일반식 (XVI)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로〔5.4,0〕운데-7-센, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하 필요에 따라 요오드화 나트륨을 첨가하여, 상기 일반식 (XVII)로 표시되는 아민 화합물 또는 그 염과 축합함으로써 상기 일반식 (IIIg)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 물, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 15
상기 일반식 (XVI)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 아지화 나트륨 등의 아지드화 시약을 이용하여 아지드화함으로써 상기 일반식 (XVIII)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸이미다졸리디논, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 16
상기 일반식 (XVIII)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 접촉 환원함으로써 상기 일반식 (IIIh)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 R4가 하기 치환기인 하기 화합물(IIIj) 및 (IIIk)는 하기 공정 또는 18∼19을 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00012
(상기 식에서 L4는 피라졸릴기, 메틸티오기, 벤조트리아조릴기 등의 이탈기이고; Z3은 CORB, SO2RB, CONHRc, C(=NRE)NHRF이고; R1∼R3, RB, RC, RD, RE, RF, G1, Q, U, V, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 17
이하의 방법 1 내지 4를 따라 처리함으로써 상기 일반식 (IIIi)로 표시되는 화합물로 상기 일반식 (IIIj)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
<방법 1>
상기 일반식 (IIIi)로 표시되는 화합물을 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 아세트니트릴, 그들의 혼합 용매 등의 불활성 용매 중 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕운데-7-센 등의 염기의 존재 하, 상기 일반식 (XIX) 또는 (XX)으로 표시되는 산 클로라이드와 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 30분간 15∼1일간 반응을 행한다.
<방법 2>
상기 일반식 (IIIi)로 표시되는 화합물을 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 아세트니트릴, 톨루엔, 그들의 혼합 용매 등의 불활성 용매 중 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕운데-7-센 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 상기 일반식 (XXI)로 표시되는 이소시아네이트 화합물과 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 반응을 행한다.
<방법 3>
상기 일반식 (IIIi)로 표시되는 화합물을, N,N-디메틸포름아미드, 염화 메틸렌, 그들의 혼합 용매 등의 불활성 용매 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염, 디시클로헥실카보디이미드 등의 축합제의 존재 하 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 필요에 따라 적당히 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가하여 상기 일반식 (XXII)로 표시되는 카르복실산 화합물과 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 1시간∼2일간 반응을 행한다.
<방법 4>
상기 일반식 (IIIi)로 표시되는 화합물을 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 그들의 혼합 용매 등의 불활성 용매 중 N-(벤질옥시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 등의 상기 일반식 (XXIII)으로 표시되는 구아니딘화 시약과 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼5일간 반응을 행한다.
공정 18
상기 일반식 (IIIi)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕운데-7-센 등의 염기의 존재 하, 상기 식 (XXIV)로 표시되는 활성 에스테르화 시약과 축합함으로써 상기 일반식 (XXV)로 표시되는 활성 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 염화 메틸렌, 테트라하이드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트니트릴, 피리딘, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 19
상기 일반식 (XXV)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 트리메틸아민, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕운데-7-센, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 상기 일반식 (XXVI)으로 표시되는 아민 화합물 또는 그 염과 축합함으로써 상기 일반식 (IIIk)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 염화 메틸렌, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼2일간이다.
상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 중 R4가 하기 치환기인 하기 화합물(III1)은 하기 공정 20∼21 또는 22를 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00013
(상기 식에서 L5는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기이며; V2는 C1-4 알킬렌기, C2-4 알케닐렌기 또는 단결합이고; W1은 -CO- 또는 -SO2-이며; R1∼R3, Ra, Rb, G1, Q, Y 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 20
상기 일반식 (XXVII)로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (XXVIII)로 표시되는 올레핀 유도체와 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말, 아세트산 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 포스핀 배위자의 존재 하 또는 비존재 하 및 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 불화 세슘 등의 염기의 존재 하에 Heck 반응을 수행함으로써, 상기 일반식 (XXIX)로 표시되는 올레핀 유도체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
공정 21
상기 일반식 (XXIX)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염, 디시클로헥실카보디이미드 등의 축합제 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하 필요에 따라 적당히 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가하여, 상기 일반식 (XVII)로 표시되는 아민 유도체 또는 그 염과 축합시킴으로써 상기 일반식 (III1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 염화 메틸렌, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
공정 22
상기 일반식 (XXVII)로 표시되는 화합물을 상기 일반식 (XXX)으로 표시되는 올레핀 유도체와 불활성 용매 중 팔라듐 탄소 분말, 아세트산 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 포스핀 배위자의 존재 하 또는 비존재 하 및 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 불화 세슘 등의 염기의 존재 하에 Heck 반응을 수행함으로써 상기 일반식 (III1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물 중 R1 및 R2가 수소 원자이고; Q가 단결합, -C1-6 알킬렌-, -C1-6 알킬렌-O-, -C1-6 알킬렌-S-, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌- 또는 -C1-6 알킬렌-S-C1-6 알킬렌이고; Y가 질소 원자인 화합물은 하기 공정 23∼26을 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112006068691943-PCT00014
(상기 식에서 R'는 메틸기 또는 에틸기이고; Q3는 단결합, -C1-6 알킬렌-, -C1-6 알킬렌-O-, -C1-6 알킬렌-S-, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌- 또는 -C1-6 알킬렌-S-C1-6 알킬렌-이고; R3, R4 및 환(A)은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 23
상기 일반식 (XXXI)로 표시되는 화합물과 상기 일반식 (XXXII)로 표시되는 시아노아세트산 유도체를 불활성 용매 중 아세트산, 아세트산 암모늄 등의 첨가제의 존재 하에 축합함으로써 상기 일반식 (XXXIII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 24
상기 일반식 (XXXIII)으로 표시되는 화합물과 상기 식(XXXIV)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중에서 축합함으로써 상기 일반식 (XXXV)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 25
상기 일반식 (XXXV)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 브롬화 수소산으로 처리하여 고리화시킴으로써 상기 일반식 (XXXVI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세트산 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 26
상기 일반식 (XXXVI)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 하이드라진 또는 그 수화물을 이용하여 고리화함으로써 상기 일반식 (IIa)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, n-부탄올, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
상기 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물 중 Y가 CH인 화합물은 하기 공정 27∼31을 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006068691943-PCT00015
(상기 식에서, R2, R10, E1a, E2a, L1, G1 및 M은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
공정 27
상기 일반식 (XXXVII)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 탄산 나트륨 등의 염기의 존재 하에 과망간산 칼륨 등의 산화제를 이용하여 산화함으로써 상기 일반식 (XXXVIII)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 물 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 28
상기 일반식 (XXXVIII)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 염산 등의 산의 존재 하에 2염화 주석 또는 그 수화물 등의 환원제를 이용하여 환원함으로써 상기 일반식 (XXXIX)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 물 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 29
상기 일반식 (XXXIX)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중 염산 등의 산의 존재 하에 아질산 나트륨을 사용하여 디아조늄화한 후, 불활성 용매 중 염산 등의 산의 존재 하에 염화 주석 또는 그 수화물 등의 환원제를 이용하여 환원 후, 고리화함으로써 상기 일반식 (XXXX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 디아조늄화에 사용되는 용매로는, 예컨대 물 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 환원 및 고리화 반응에 사용되는 용매로는, 예컨대 물 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 O℃∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 30
상기 일반식 (XXXX)으로 표시되는 화합물을 아세트브로모-α-D-글루코오스, 아세트브로모-α-D-갈락토오스, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-갈락토피라노실브로마이드, 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-α-D-갈락토피라노실브로마이드 등의 상기 일반식 (Ga) 또는 (Gb)로 표시되는 당 공여체를 이용하여 불활성 용매 중 탄산 은, 산화 은 등의 은염 또는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재 하, 벤질 트리(n-부틸)암모늄클로라이드, 벤질트리(n-부틸)암모늄브로마이드, 테트라(n-부틸)암모늄 황산 수소염 등의 상간 이동 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에 배당화시킴으로써 상기 일반식 (VIa)로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세트니트릴, 염화 메틸렌, 톨루엔, 벤조트리플루오라이드, 물, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 31
상기 일반식 (VIa)로 표시되는 화합물을 1)상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 불활성 용매 중 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재 하 요오드화 나트륨의 존재 하 또는 비존재 하에 축합함으로써, 혹은 2)상기 일반식 (V)로 표시되는 화합물과 불활성 용매 중 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필 등의 시약 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 축합함으로써 상기 일반식 (VIb)로 표시되는 화합합물을 제조할 수 있다. 방법 1)에 사용되는 용매로는 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 반응 온도는 통상 0℃~환류 온도이고, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 달라지지만, 통상 1시간~1일간이다. 방법 2)에 사용되는 용매로는 예컨대 테트라하이드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트니트릴, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 반응 온도는 통상 실온~환류 온도이고, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간~1일간이다.
상기 제조 방법에서, 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기를 갖는 화합물에서는 필요에 따라 적당히 상법에 따라 임의로 보호기를 도입한 후 반응에 제공할 수 있다. 또 보호기는 이후의 공정에서 적당히 상법에 따라 제거할 수 있다.
상기 제조 방법으로 얻어지는 본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 관용의 분리 수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 이용한 정제법, 용매 추출법, 고상 추출법 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체는, 상법에 의해 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기와의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물에는 물이나 에탄올 등의 의약품으로 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체 및 그 프로드러그 중 불포화 결합을 갖는 화합물에는 2개의 기하 이성체인 시스(Z)체의 화합물 및 트랜스(E)체의 화합물이 존재하는데, 본 발명에서는 그 어느 화합물을 사용하여도 좋다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체 및 그 프로드러그 중 당 부분을 제외하고 불균형 탄소 원자를 갖는 화합물에는 2종류의 광학 이성체인 R 배치의 화합물 및 S 배치의 화합물이 존재하는데, 본 발명에서는 그 어느 광학 이성체를 사용하여도 좋으며, 그들의 광학 이성체의 혼합물이어도 무방하다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 해당하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여 상법에 따라 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물에서의 수산기, 아미노기 및 환상 아미노기(피라졸 환, 피페라진 환 등)로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에 상법에 따라 적당히 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 원하는 경우 적당히 상법에 따라 단리 정제함으로써 제조할 수 있다. 수산기나 아미노기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로는, 예컨대 C2-7 아실기, C1-6 알콕시(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시카르보닐(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴(C2-7 알콕시카르보닐)기, C1-6 알콕시(C2-7 알콕시카르보닐)기 등을 들 수 있고, 환상 아미노기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로는 예컨대, C2-7 아실기, C1-6 알콕시(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시카르보닐(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴(C2-7 알콕시카르보닐)기, C1-6 알콕시(C2-7 알콕시카르보닐)기, (C2-7 아실옥시)메틸기, 1-(C2-7 아실옥시)에틸기, (C2-7 알콕시카르보닐)옥시메틸기, 1-〔(C2-7 알콕시카르보닐)옥시〕에틸기, (C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐옥시메틸기, 1-〔(C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐옥시〕에틸기 등을 들 수 있다. C1-6 알콕시(C2-7 아실)기란 상기 C1-6 알콕시기로 치환된 상기 C2-7 아실기를 말하고, C2-7 알콕시카르보닐(C2-7 아실)기란 상기 C2-7 알콕시카르보닐기로 치환된 상기 C2-7 아실기를 말하고, C1-6 알콕시(C2-7 알콕시카르보닐)기란 상기 C1-6 알콕시기로 치환된 상기 C2-7 알콕시카르보닐기를 말하고, (C2-7 아실옥시)메틸기란 상기 C2-7 아실기로 O-치환된 하이드록시메틸기를 말하고, 1-(C2-7 아실옥시)에틸기란 상기 C2-7 아실기로 O-치환된 1-하이드록시에틸기를 말하고, (C2-7 알콕시카르보닐)옥시메틸기란 상기 C2-7 알콕시카르보닐기로 O-치환된 하이드록시메틸기를 말하고, 1-〔(C2-7 알콕시카르보닐)옥시〕에틸기란 상기 C2-7 알콕시카르보닐기로 O-치환된 1-하이드록시에틸기를 말한다. 또한, (C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐기란 상기 C3-7 시클로알킬기를 갖는 환상 알콕시카르보닐기를 말하고, (C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐옥시메틸기란 상기 (C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐기로 O-치환된 하이드록시메틸기를 말하고, 1-〔(C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐옥시〕에틸기란 상기 (C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐기로 O-치환된 1-하이드록시에틸기를 말한다. 나아가서는, 프로드러그를 구성하는 기로서 글루코피라노실기 또는 갈락토피라노실기를 들 수 있고, 예컨대 글루코피라노실옥시기 또는 갈락토피라노실옥시기의 4위 또는 6위의 수산기에 도입하는 것이 바람직하고, 글루코피라노실옥시기의 4위 또는 6위의 수산기에 도입하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체는, 예컨대 하기 인간 SGLT1 또는 SGLT2 활성 저해 작용 확인 시험에서 강력한 인간 SGLT1 또는 SGLT2 활성 저해 작용을 나타내었다. 그 때문에, 본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체는 소장에서 뛰어난 SGLT1 활성 저해 작용을 발현하거나, 또는 신장에서 뛰어난 SGLT2 활성 저해 작용을 발현하며, 혈당값의 상승을 현저하게 억제하거나, 혹은 혈당값을 현저하게 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체, 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그들의 프로드러그는 식후 고혈당 억제제, 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지제 및 소장에서의 SGLT1 활성 및 신장에서의 SGLT2 활성에 관련된 예컨대, 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증(예컨대, 망막증, 신경 장애, 신증, 궤양, 대혈관증), 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증, 통풍 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 매우 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 적어도 1종의 하기 약제와 적당히 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 약제로는, 예컨대 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨(D-chiroinosito1), 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물(advanced glycation endproducts) 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제(N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase) 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 유사체(예컨대, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), 상피 증식 인자(EGF), 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰(bimoclomol), 술로덱시드(sulodexide), Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일 트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약, 요 알칼리화 약 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기한 약제를 1종류 또는 그 이상 조합하여 사용하는 경우, 본 발명은 단일 제제로서의 동시 투여, 개별 제제로서의 동일 또는 다른 투여 경로에 의한 동시 투여 및 별개의 제제로서의 동일 또는 다른 투여 경로에 의한 간격을 다르게 한 투여 중 어느 투여 형태를 포함하고, 본 발명의 화합물과 상기한 약제를 조합하여 이루어지는 의약은 상기한 바와 같이 단일 제제로서의 투여 형태나 개별 제제를 조합한 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1종류 또는 그 이상의 상기 약제와 적당히 조합하여 사용함으로써, 상기 질환의 예방 또는 치료 상 상가 효과 이상의 유리한 효과를 얻을 수 있다. 또는 마찬가지로, 단독으로 사용하는 경우에 비해 그 사용량을 감소시키거나, 또는 병용하는 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.
조합하여 사용되는 약제의 구체적인 화합물이나 처치할 적합한 질환에 대하여 하기와 같이 예시하는데, 본 발명의 내용은 이들에 한정되지 않으며, 구체적인 화합물에서는 그 프리(free)체 및 그 또는 기타의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
인슐린 감수성 증강약으로는 트로글리타존, 염산 피오글리타존, 말레산 로시글리타존, 다르글리타존나트륨, GI-262570, 이사글리타존(isaglitazone), LG-100641, NC-2-00, T-174, DRF-2-89, CLX-0921, CS-011, GW-1929, 시글리타존, 엔글리타존나트륨, NIP-221 등의 퍼옥시솜 증식약 활성화 수용체 γ 아고니스트, GW-9578, BM-170744 등의 퍼옥시솜 증식약 활성화 수용체 α 아고니스트, GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-2-9994, DRF-4-58, DRF-MDX8 등의 퍼옥시솜 증식약 활성화 수용체 α/γ 아고니스트, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, 벡사로텐(bexarotene) 등의 레티노이드 X 수용체 아고니스트 및 레글릭산, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-5O1516 등의 그 밖의 인슐린 감수성 증강약을 들 수 있다. 인슐린 감수성 증강약은 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증의 처치에 바람직하고, 또한 말소에서의 인슐린 자극 전달 메커니즘의 이상을 개선함으로써 혈중 글루코오스의 조직에의 도입을 항진하여 혈당값을 저하시키므로, 당뇨병, 내당능 이상, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
당흡수 저해약으로는 아카보오스, 보글리보오스, 미글리톨, CKD-711, 에미글리테이트, MDL-25,637, 카미글리보오스, MDL-73,945 등의 α-글루코시다아제 저해약, AZM-127 등의 α-아밀라아제 저해약, 국제 공개 WO02/098893호 팸플릿, 국제 공개 WO2004/O14932호 팸플릿 등 기재의 SGLT1 활성 저해약 등의 화합물을 들 수 있다. 당흡수 저해약은 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 또한 음식물 중에 포함되는 탄수화물의 소화관에서의 효소 소화를 저해하고, 체내로의 글루코오스 등의 흡수를 지연 또는 저해하므로 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
비구아나이드약으로는 펜포르민, 염산 부포르민, 염산 메토포르민 등을 들 수 있다. 비구아나이드약은 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 또 간장에서의 당 신생 억제 작용이나 조직에서의 혐기적 해당 촉진 작용 또는 말소에서의 인슐린 저항성 개선 작용 등에 의해 혈당값을 저하시키므로, 당뇨병, 내당능 이상, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
인슐린 분비 촉진약으로는 톨루부타미드, 클로르프로파미드, 트라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리부리드(글리벤클라미드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속셉피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘나트륨, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨루시클라미드, 글리메피리드, 나테글리니드, 미티글리나이드 칼슘 수화물, 레파글리니드 등을 들 수 있고, 또 RO-28-1675 등의 글루코키나아제 활성화약도 포함된다. 인슐린 분비 촉진약은 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하고, 또한 췌장 β세포에 작용하여 인슐린 분비를 증가시킴으로써 혈당값을 저하시키므로, 당뇨병, 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
SGLT2 활성 저해약으로는 T-1095를 비롯하여, 일본 특허 공개 평 10-237089호 공보, 일본 특허 공개 20O1-288178호 공보, 국제 공개 WO01/16147호 팸플릿, 국제 공개 WO01/27128호 팸플릿, 국제 공개 WO01/68660호 팸플릿, 국제 공개 WOO1/74834호 팸플릿, 국제 공개 WO O1/74835호 팸플릿, 국제 공개 WO02/28872호 팸플릿, 국제 공개 WO02/36602호 팸플릿, 국제 공개 WO02/44192호 팸플릿, 국제 공개 WO02/53573호 팸플릿, 국제 공개 WO03/000712호 팸플릿, 국제 공개 WO03/020737호 팸플릿 등에 기재된 화합물 등을 들 수 있다. SGLT2 활성 저해약은, 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 신장의 요세관에서의 글루코오스의 재흡수를 억제함으로써 혈당값을 저하시키므로, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
인슐린 또는 인슐린 유사체로는 인간 인슐린, 동물 유래의 인슐린, 인간 또는 동물 유래의 인슐린 유사체를 들 수 있다. 이들 약제는 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하고, 당뇨병, 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
글루카곤 수용체 안타고니스트로는 BAY-27-9955, NNC-92-1687 등을 들 수 있고, 인슐린 수용체 키나아제 자극약으로는 TER-17411, L-783281, KRX-613 등을 들 수 있고, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약으로는 UCL-1397 등을 들 수 있고, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약으로는 NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 등을 들 수 있고, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약으로는 PTP-112, OC-86839, PNU-177496 등을 들 수 있고, 글리코겐포스포릴라아제 저해약으로는 NN-42O1, CP-368296 등을 들 수 있고, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약으로는 R-132917 등을 들 수 있고, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약으로는 AZD-7545 등을 들 수 있고, 간당 신생 저해약으로는 FR-225659 등을 들 수 있고, 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체로는 엑센딘-4(exendin-4), CJC-1131 등을 들 수 있고, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트로는 AZM-134, LY-315902를 들 수 있고, 아밀린, 아밀린 유사체 또는 아밀린 아고니스트로는 아세트산 프라믈린티드 등을 들 수 있다. 이들 약제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약 및 글루카곤 유사 펩타이드-1은 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 당뇨병, 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
알도오스 환원 효소 저해약으로는 가몰렌산 아스코르빌, 톨레스타트, 에팔레스타트, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, 피달레스타트, 소르비닐, 포날레스타트(ponalrestat), 리사레스타트(risarestat), 제나레스타트(zenarestat), 미날레스타트(minalrestat), 메토소르비닐, AL-1567, 이미레스타트(imirestat), M-16209, TAT, AD-5467, 조폴레스타트, AS-32O1, NZ-314, SG-210, JTT-811, 린돌레스타트(lindolrestat)를 들 수 있다. 알도오스 환원 효소 저해약은 당뇨병성 합병증 조직에서 발견되는 지속적 고혈당 상태에서의 폴리올 대사 경로의 항진으로 인해 과잉으로 축적되는 세포 내 소르비톨을 알도오스 환원 효소를 저해함으로써 저하시키므로 특히 당뇨병성 합병증의 처리에 바람직하다.
종말 당화 산물 생성 저해약으로는 피리독사민, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, 염산 피마게딘 등을 들 수 있다. 종말 당화 산물 생성 저해약은 당뇨병 상태에서의 지속적 고혈당에 의해 항진되는 종말 당화 산물 생성을 저해함으로써 세포장애를 경감시키기 때문에, 특히 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.
프로틴키나아제 C 저해약으로는 LY-333531, 미도스타우린 등을 들 수 있다. 프로틴키나아제 C 저해약은 당뇨병 상태에서의 지속적 고혈당에 의해 확인되는 프로틴키나아제 C 활성의 항진을 억제하기 때문에, 특히 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.
γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트로는 토피라메이트 등을 들 수 있고, 나트륨 채널 안타고니스트로는 염산 멕실레틴, 옥스카르바제핀 등을 들 수 있고, 전사 인자 NF-κB 저해약으로는 덱스리포탐(dexlipotam) 등을 들 수 있고, 지질 과산화 효소 저해약으로는 메실산 티리라자드 등을 들 수 있고, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다제 저해약으로는 GPI-5693 등을 들 수 있고, 카르니틴 유도체로는 카르니틴, 염산 레사세카르니틴, 염화 레보카르니틴, 레보카르니틴, ST-261 등을 들 수 있다. 이들 약제, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드 및 Y-128은 특히 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.
지사약 또는 사하약으로는 폴리카르보필칼슘, 탄닌산 알부민, 차질산 비스무트 등을 들 수 있다. 이들 약제는 특히 당뇨병 등에 수반되는 설사, 변비 등의 처치에 바람직하다.
하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약으로는 세리바스타틴 나트륨, 프라바스타틴 나트륨, 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴, 플루바스타틴 나트륨, 아톨루바스타틴 칼슘 수화물, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, 피타바스타틴 칼슘, 로스바스타틴 칼슘, 콜레스톨론(colestolone), 달바스타틴(dalvastatin), 아시테메이트, 메바스타틴, 크릴바스타틴(crilvastatin), BMS-180431, BMY-21950, 그렌바스타틴, 카르바스타틴, BMY-22089, 베르바스타틴(bervastatin) 등을 들 수 있다. 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약은, 특히 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증의 처치에 바람직하고, 또한 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소를 저해함으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키므로, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 아테롬성 동맥 경화증의 처치에 더욱 바람직하다.
피브레이트계 화합물로는 베자피브레이트, 베크로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브레이트알루미늄, 클로피브르산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트, AHL-157 등을 들 수 있다. 피브레이트계 화합물은, 특히 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증의 처치에 바람직하고, 또한 간장에서의 리포단백 리파아제의 활성화나 지방산 산화 항진에 의해 혈중 트리글리세리드를 저하시키므로, 고지질 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 아테롬성 동맥 경화증의 처치에 더욱 바람직하다.
β3-아드레날린 수용체 아고니스트로는 BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 등을 들 수 있다. β3-아드레날린 수용체 아고니스트는, 특히 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상의 처치에 바람직하고, 또한 지방에서의 β3-아드레날린 수용체를 자극하여 지방산 산화의 항진에 의해 에너지를 소비시키므로, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
아실 코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약으로는, NTE-122, MCC-147, PD-1323O1-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, 아바시미브(avasimibe), CI-976, RP-64477, F-1394, 엘다시미베(Eldacimibe), CS-505, C1-283546, YM-17E, 레시미비데(lecimibide), 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, 에플루시미브(ef1ucimibe) 등을 들 수 있다. 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약은 특히 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상의 처치에 바람직하고, 또한 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소를 저해함으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키므로, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
갑상선 호르몬 수용체 아고니스트로는 리오티로닌 나트륨, 레보티록신 나트륨, KB-2611 등을 들 수 있고, 콜레스테롤 흡수 저해약으로는 에제티미브, SCH-48461 등을 들 수 있고, 리파아제 저해약으로는 오를리스타트, ATL-962, AZM-131, RED-1030O4 등을 들 수 있고, 카르니틴팔미토일 트랜스퍼라아제 저해약으로는 에토목실 등을 들 수 있고, 스쿠알렌 합성 효소 저해약으로는 SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-10l821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, TAK-475 등을 들 수 있고, 니코틴산 유도체로는 니코틴산, 니코틴산 아미드, 니코몰, 니세리트롤, 아시피목스, 니코란질 등을 들 수 있고, 담즙산 흡착약으로는 콜레스틸라민, 콜레스틸란, 염산 콜레세베람, GT-102-279 등을 들 수 있고, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약으로는 264W94, S-8921, SD-5613 등을 들 수 있고, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약으로는 PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 등을 들 수 있다. 이들 약제, 프로부콜, 마이크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약 및 저비중 리포단백 수용체 증강약은 특히 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상의 처치에 바람직하다.
식욕 억제약으로는 모노아민 재흡수 저해약, 세로토닌 재흡수 저해약, 세로토닌 방출 자극약, 세로토닌 아고니스트(특히 5HT2C-아고니스트), 노르아드레날린 재흡수 저해약, 노르아드레날린 방출 자극약, α-아드레날린 수용체 아고니스트, β2-아드레날린 수용체 아고니스트, 도파민 아고니스트, 칸나비노이드 수용체 안타고니스트, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, H 3-히스타민 안타고니스트, L-히스티딘, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 아고니스트, 멜라노코르틴 수용체 아고니스트(특히 MC3-R 아고니스트, MC4-R 아고니스트, α-멜라닌 세포 자극 호르몬, 코카인-앤드 암페타민-레귤레이티드 트랜스크립트, 마호가니 단백, 엔테로스타틴 아고니스트, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자관련 펩타이드, 본베신, 콜레시스토퀴닌 아고니스트(특히 CCK-A 아고니스트), 코르티코트로핀 방출 호르몬, 코르티코트로핀 방출 호르몬 유사체, 코르티코트로핀 방출 호르몬 아고니스트, 우로코르틴, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 하수체아데닐레이트 시클라제 활성화 펩타이드, 뇌 유래 신경 성장 인자, 실리아리뉴트로픽팩터, 사일로트로핀 방출 호르몬, 뉴로텐신, 소바진, 뉴로펩타이드 Y 안타고니스트, 오피오이드펩타이드 안타고니스트, 가라닌 안타고니스트, 멜라닌-컨센트레이팅 호르몬 수용체 안타고니스트, 아구티 관련 단백 저해약, 올렉신 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 모노아민 재흡수 저해약으로는 마진돌 등을 들 수 있고, 세로토닌 재흡수 저해약으로는 염산 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 염산 시부트라민, 말레산 플루복사민, 염산 세르트랄린 등을 들 수 있고, 세로토닌 아고니스트로는 이노트립탄, (+)노르펜플루라민 등을 들 수 있고, 노르아드레날린 재흡수 저해약으로는 부프로피온, GW-320659 등을 들 수 있고, 노르아드레날린 방출 자극약으로는 롤리프람, YM-992 등을 들 수 있고, β2-아드레날린 수용체 아고니스트로는 암페타민, 덱스트로암페타민, 펜테르민, 벤즈페타민, 메타암페타민, 펜디메트라진, 펜메트라진, 디에틸프로피온, 페닐프로파놀아민, 클로벤조렉스 등을 들 수 있고, 도파민 아고니스트로는 ER-230, 도프렉신, 메실산 브로모크립틴을 들 수 있고, 칸나비노이드 수용체 안타고니스트로는 리모나반트 등을 들 수 있고, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트로는 토피라메이트 등을 들 수 있고, H 3-히스타민 안타고니스트로는 GT-2394 등을 들 수 있고, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 렙틴 수용체 아고니스트로는 LY-3551O1 등을 들 수 있고, 콜레시스토퀴닌 아고니스트(특히 CCK-A 아고니스트)로는 SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 등을 들 수 있고, 뉴로펩타이드 Y 안타고니스트로는 SR-120819-A, PD-16O170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-O1, J-115814 등을 들 수 있다. 식욕 억제약은 특히 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고지혈증계 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증, 통풍의 처치에 바람직하고, 또 중추의 식욕 조절계에서의 뇌 내 모노아민이나 생리 활성 펩타이드의 작용을 촉진 또는 저해함으로써 식욕을 억제하고 섭취 에너지를 감소시키므로, 비만증의 처치에 더욱 바람직하다.
안지오텐신 변환 효소 저해약으로는 카르로푸릴, 말레산 에나라푸릴, 아라세푸릴, 염산 데라푸릴, 라미푸릴, 리시노푸릴, 염산 이미다푸릴, 염산 베나제푸릴, 세로나푸릴 수화물, 실라자푸릴, 포시노푸릴 나트륨, 페린드푸릴엘부민, 모벨티푸릴칼슘, 염산 퀴나푸릴, 염산 스피라푸릴, 염산 테모카프릴, 트랜돌라푸릴, 조페노푸릴칼슘, 염산모엑시푸릴(moexipri1), 렌티아푸릴 등을 들 수 있다. 안지오텐신 변환 효소 저해약은 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.
중성 엔도펩티다아제 저해약으로는 오마파트릴라트, MDL-100240, 파시도트릴(fasidotri1), 삼파트릴라트, GW-660511X, 믹산푸릴(mixanpril), SA-7060, E-4030, SLV-306, 에카도트릴 등을 들 수 있다. 중성 엔도펩티다아제 저해약은, 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.
안지오텐신 II 수용체 길항약으로는 칸데사르탄실렉세틸, 칸데사르탄실렉세틸/하이드로클로로티아지드, 로살탄칼륨, 메실산 에프로살탄, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 오르메사르탄, 타소사르탄, KT-3-671, GA-O113, RU-64276, EMD-90423, BR-97O1 등을 들 수 있다. 안지오텐신 II 수용체 길항약은 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.
엔도셀린 변환 효소 저해약으로는 CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 등을 들 수 있고, 엔도셀린 수용체 안타고니스트로는 L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-02O1, SB-215355, PD-180988, 시탁센탄나트륨(sitaxsentan), BMS-193884, 다루센탄(darusentan), TBC-3711, 보센탄, 테조센탄나트륨(tezosentan), J-104132, YM-598, S-Ol39, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, 엔라센탄, BMS-207940 등을 들 수 있다. 이들 약제는, 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하고, 고혈압의 처치에 더욱 바람직하다.
이뇨약으로는 클로르이탈돈, 메트라존, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤틸하이드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 메티클로티아지드, 인다파미드, 트리파미드, 메플루시드, 아조세미드, 에타크린산, 트라세미드, 피레타니드, 플로세미드, 부메타니드, 메티크란, 칸레노산 칼륨, 스피로노락톤, 트리암테렌, 아미노피린, 염산 시클레타닌, LLU-α, PNU-80873A, 이소소르비드, D-만니톨, D-소르비톨, 프룩토오스, 글리세린, 아세토졸라미드, 메타졸라미드, FR-179544, OPC-31260, 릭시뱁탄(lixivaptan), 염산 코니뱁탄을 들 수 있다. 이뇨약은, 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종의 처치에 바람직하고, 또 요 배설량을 증가시킴으로써 혈압을 저하시키거나 부종을 개선하기 때문에, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종의 처치에 더욱 바람직하다.
칼슘 길항약으로는 아라니디핀, 염산 에호니디핀, 염산 니카르디핀, 염산 바르니디핀, 염산 베니디핀, 염산 마니디핀, 실니디핀, 니소르디핀, 니트렌디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 페로디핀, 베실산 암로디핀, 프라니디핀, 염산 레르카니디핀, 이스라디핀, 엘고디핀, 아젤니디핀, 라시디핀, 염산 바타니디핀, 레밀디핀, 염산 딜티아젬, 말레산 클렌티아젬, 염산 베라파밀, S-베라파밀, 염산 파스딜, 염산 베푸리딜, 염산 갈로파밀 등을 들 수 있고, 혈관 확장성 강압약으로서는, 인다파미드, 염산 토드랄라진, 염산 히드랄라진, 카드랄라진, 부드랄라진 등을 들 수 있고, 교환 신경 차단약으로는 염산 아모술랄롤, 염산 테트라조신, 염산 부나조신, 염산 프라조신, 메실산 독사조신, 염산 프로프라놀롤, 아테놀롤, 타르타르산 메토플로롤, 카르베딜롤, 니프라딜롤, 염산 세리프롤롤, 네비볼롤, 염산 베탁솔롤, 핀돌롤, 염산 타타톨롤, 염산 베반톨롤, 말레산 티몰롤, 염산 카르테올롤, 푸마르산 비소프롤롤, 말론산 보빈돌롤, 니프라딜롤, 황산 펜부톨롤, 염산 아세부톨롤, 염산 티리솔롤, 나돌롤, 우라피딜, 인도라민 등을 들 수 있고, 중추성 강압약으로서는, 레세르핀 등을 들 수 있고, α2-아드레날린 수용체 아고니스트로서는, 염산 클로니딘, 메틸 도파, CHF-1035, 아세트산 구아나벤즈, 염산 구안파신, 목소니딘(moxonidine), 로펙시딘(lofexidine), 염산 이탈펙솔 등을 들 수 있다. 이들 약제는, 특히 고혈압의 처치에 바람직하다.
항 혈소판약으로는 염산 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸, 이코사펜토산 에틸, 염산 사르포그렐레이트, 염산 딜라제프, 트라피딜, 베라프로스트 나트륨, 아스피린 등을 들 수 있다. 항 혈소판약은, 특히 아테롬성 동맥 경화증, 울혈성 심부전의 처치에 바람직하다.
요산 생성 저해약으로는 아로프리놀, 옥시프리놀 등을 들 수 있고, 요산 배설 촉진약으로서는, 벤즈브로마론, 프로베네시드 등을 들 수 있고, 요 알칼리화약으로는 탄산 수소 나트륨, 시트르산 칼륨, 시트르산 나트륨 등을 들 수 있다. 이것들 약제는 특히 고요산 혈증, 통풍의 처치에 바람직하다.
예컨대, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 경우, 당뇨병의 처치에서는 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 바람직하고, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체 및 아밀린 아고니스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 더욱 바람직하고, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 가장 바람직하다. 마찬가지로, 당뇨병성 합병증의 처치에 있어서는 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시돌, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸 히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트 및 이뇨약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제로 조합하는 것이 바람직하고, 알도오스 환원 효소 저해약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 비만증의 처치에서는 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, β3-아드레날린 수용체 아고니스트 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 바람직하고, 당흡수 저해약, SGLT2 활성 저해약, β3-아드레날린 수용체 아고니스트 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물을 실제 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라 다양한 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로는, 예컨대 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에는 소화관 점막 부착성 제제 등을 포함하는 서방성 제재(예컨대 국제 공개 제WO99/10O10호 팸플릿, 국제 공개 제WO99/26606호 팸플릿, 일본 특허 공개 20O1-2567호 공보)도 포함된다.
이들 의약 조성물은, 그 제형에 따라 조제학 상 사용되는 방법에 따라 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합 또는 희석, 용해하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다. 또한, 다른 약제와 조합하여 사용하는 경우에는 각각의 활성 성분을 동시에 또는 개별로 상기와 동일하게 제제화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제 치료에 사용하는 경우, 그 유효 성분인 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정되는데, 경구 투여의 경우 성인 1일 당 대략 0.1∼1000mg의 범위이고, 비경구 투여의 경우에는 성인 1일 당 대략 0.O1∼300mg의 범위이고, 1회 또는 수 회로 나누어 적당히 투여할 수 있다. 또한, 다른 약제와 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 다른 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더 상세하게 설명하기로 하나, 본 발명은 그 내용에 한정되지 않는다.
(참고예 1)
2-아미노-2-메틸프로피온아미드
2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로피온산(1g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(O.63g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(1.21g), 트리에틸아민(1.76mL) 및 28% 암모니아 수용액(2mL)을 부가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 0.5mol/L 염산, 물, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 용매를 감압 하 증류 제거하여 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로피온아미드(0.26g)를 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(30mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하여 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.15(6H, s), 1.9(2H, brs), 6.3(1H, brs), 7.26(1H, brs)
(참고예 2)
4-브로모-1H-인다졸-3-올
2-브로모-6-니트로톨루엔(8g), 탄산 나트륨(18.1g) 및 물(500mL)의 혼합물에 과망간산 칼륨(23.4g)을 부가하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 진한 염산을 부가하여 산성으로 만들고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거함으로써 2-브로모-6-니트로벤조산(2.78g)을 얻었다. 2염화 주석, 2수화물(9.18g)을 진한 염산(30mL)에 용해하고, 2-브로모-6-니트로벤조산(2.78g)을 부가하고 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 불용물을 여취하고, 2mol/L 염산으로 세정후, 감압 하 건조하였다. 얻어진 결정(2.05g)을 진한 염산(35mL)에 현탁하고, 빙냉 하 아질산 나트륨(0.79g)의 물(6mL) 용액을 부가하고 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2염화 주석, 2수화물(5.78g)의 진한 염산(10mL) 용액을 부가하고 실온에서 1시간 교반 후, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 석출한 결정을 여취하고 물로 세정후, 감압 하 건조함으로써 표기 화합물(1.27g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
7.18(1H, dd, J=6.3Hz, 1.8Hz), 7.2-7.3(2H, m)
(참고예 3)
4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
4-브로모-1H-인다졸-3-올(1.27g), 탄산 칼륨(1.65g) 및 2,3,4,6-테트라-O-피로일-α-D-글루코피라노실브로마이드(예컨대, Liebigs Ann. Chem. 1982, pp. 41-48 ; J. Org. Chem. 1996, vol. 61, pp. 9541-9545 기재의 방법에 의해 제조할 수 있음)(4.15g)의 아세트니트릴(20mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1∼2/1)로 정제하여 표기 화합물(2.04g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.09(9H, s), 1.14(9H, s), 1.17(9H, s), 1.19(9H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.5(2H, m), 5.88(1H, d, J=7.6Hz), 7.1-7.2(1H, m), 7.2-7.3(2H, m), 8.97(1H, s)
(실시예 1)
4-〔(E)-2-페닐비닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(75mg), 스티렌(33mg), 트리에틸아민(0.073mL), 아세트산 팔라듐(II)(2mg) 및 트 리스(2-메틸페닐)포스핀(6mg)의 아세트니트릴(2mL) 혼합물을 아르곤 분위기 하 하룻밤 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼2/1)로 정제하여 표기 화합물(50mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
0.98(9H, s), 1.16(9H, s), 1.18(9H, s), 1.19(9H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.16(1H, dd, J=12.5Hz, 5.7Hz), 4.24(1H, dd, J=12.5Hz, 1.9Hz), 5.25-5.35(1H, m), 5.45-5.6(2H, m), 5.96(1H, d, J=8.1Hz), 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.4(3H, m), 7.4-7.5(3H, m), 7.67(2H, d, J=7.7Hz), 7.78(1H, d, J=16.4Hz), 8.89(1H, s)
(실시예 2)
3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔(E)-2-(피리딘-4-일)비닐〕-1H-인다졸
스티렌 대신 4-비닐 피리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
0.97(9H, s), 1.17(9H, s), 1.18(9H, s), 1.19(9H, s), 4.0-4.05(1H, m), 4.16(1H, dd, J=12.7Hz, 5.4Hz), 4.25(1H, dd, J=12.7Hz, 1.8Hz), 5.25-5.35(1H, m), 5.45-5.6(2H, m), 5.96(1H, d, J=8.1Hz, 7.15(1H, d, J=16.4Hz), 7.26(1H, d, J=7.7Hz), 7.38(1H, t, J=7.7Hz), 7.45-7.6(3H, m), 7.98(1H, d, J=16.4Hz), 8.6- 8.7(2H, m), 8.97(1H, s)
(참고예 4)
4-에티닐-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.5g)의 트리에틸아민(5mL) 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(0.2mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(81mg) 및 요오드화 제1 구리(27mg)를 부가하고, 아르곤 분위기 하 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각후, 디에틸에테르로 희석하고, 불용물을 걸러 제거하였다. 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1∼3/1∼2/1)로 정제함으로써 4-(2-트리메틸실릴에티닐)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.4g)을 얻었다. 이것을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해하고, 테트라(n-부틸)암모늄플루오라이드(0.15g)를 부가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.33g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.08(9H, s), 1.14(9H, s), 1.17(9H, s), 1.2(9H, s), 3.37(1H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.17(1H, dd, J=12.4Hz, 5.2Hz), 4.26(1H, dd, J=12.4Hz, 1.7Hz), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.5(2H, m), 5.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, dd, J=4.7Hz, 3.0Hz), 7.25-7.35(2H, m), 9.0(1H, s)
(실시예 3)
4-〔2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
4-〔2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(66mg)의 트리에틸아민(1mL) 용액에 4-요오드-2-메틸페놀(25mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg) 및 요오드화 제1 구리(4mg)를 부가하고 아르곤 분위기 하 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각후, 아세트산 에틸로 희석하고, 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼2/1∼1/1)로 정제함으로써 표기 화합물(47mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.02(9H, s), 1.14(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.32(3H, s), 3.9-4.0(1H, m), 4.12(1H, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 4.22(1H, dd, J=12.3Hz, 1.9Hz), 4.84(1H, s), 5.2-5.3(1H, m), 5.35-5.5(2H, m), 6.05(1H, d, J=7.8Hz), 6.8(1H, d, J=8.3Hz), 7.2-7.35(3H, m), 7.4(1H, dd, J=8.3Hz, 1.9Hz), 7.51(1H, d, J=1.9Hz), 8.97(1H, s)
(실시예 4)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-(2-페닐에틸)-1H-인다졸
4-〔(E)-2-페닐비닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(50mg)의 테트라하이드로푸란(4mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 분말(25mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 5시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축함으로써 4-(2-페닐에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(50mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.065mL)를 부가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.04mL)을 부가하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=5/1)로 정제하여 표기 화합물(21mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.9-3.1(2H, m), 3.1-3.65(6H, m), 3.71(1H, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 3.89(1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 5.66(1H, d, J=7.9Hz), 6.76(1H, d, J=6.9Hz), 7.1-7.3(7H, m)
(실시예 5)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시-3-메틸 페닐)에틸〕-1H-인다졸
4-〔(E)-2-페닐비닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸 대신 4-〔2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시-1H-인다졸을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.16(3H, s), 2.75-2.95(2H, m), 3.05-3.2(1H, m), 3.25-3.65(5H, m), 3.72(1H, dd, J=12.0Hz, 5.5Hz), 3.89(1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 5.65(1H, d, J=7.9Hz), 6.64(1H, d, J=8.1Hz), 6.76(1H, d, J=6.5Hz), 6.89(1H, dd, J=8.1Hz, 1.7Hz), 6.98(1H, d, J=7.1Hz), 7.1-7.25(2H, m)
(실시예 6)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(피리딘-4-일)에티닐〕-1H-인다졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔(E)-2-(피리딘-4-일)비닐〕-1H-인다졸(0.13g)의 테트라하이드로푸란(6mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 분말(26mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축함으로써 3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(피리딘-4-일)에틸〕-1H-인다졸(0.13g)을 얻었다. 이것을 메탄올(6mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.12mL)를 부가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(O.05mL)을 부가하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 3%의 트리에틸아민을 함유하는 염화 메틸렌/메탄올=5/1)로 정제하여 표기 화합물(70mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
3.0-3.15(2H, m), 3.2-3.35(1H, m), 3.35-3.6(5H, m), 3.71(1H, dd, J=12.2Hz, 5.2Hz), 3.88(1H, dd, J=12.2Hz, 1.9Hz), 5.64(1H, d, J=7.2Hz), 6.76(1H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.25(2H, m), 7.3-7.4(2H, m), 8.35-8.4(2H, m)
(참고예 5)
4-(4-브로모페닐)-2-부탄온
4-브로모아닐린(1.8g)의 진한 염산(4.5mL) 현탁액에 빙냉 하 아질산 나트륨(0.76g)의 물(1.68mL) 용액을 부가하고, 같은 온도에서 1시간 교반하여 디아조늄염을 조제하였다. 10% 3염화 티타늄의 염산(20-30%) 용액(25mL)에 빙냉 하 질소 가스를 버블링하면서 N,N-디메틸포름아미드(23mL)를 30분에 걸쳐 떨어뜨린 후, 메틸비닐케톤(1.28mL)을 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물에 상기한 디아조늄염을 포함하는 혼합물을 빙냉 하 부가하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 추출물을 3% 탄산 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(1.27g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.13(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 2.8-2.9(2H, m), 7.0-7.1(2H, m), 7.35-7.45(2H, m)
(참고예 6)
2-브로모-3-메톡시카르보닐-4-(2-페닐에틸)피리딘
4-페닐-2-부탄온(1g), 시아노아세트산 메틸(0.77g), 아세트산(0.29mL), 아세트산 암모늄(0.11g) 및 톨루엔(10mL)의 혼합물을 발생하는 수분을 제거하면서 하룻밤 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써 2-시아노-3-메틸-5-페닐-2-펜텐산 메틸(1.35g)을 얻었다. 여기에 메탄올(10mL) 및 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(0.95mL)을 부가하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 아세트산(8mL) 및 30% 브롬화 수소산 아세트산 용액(5.9g)을 부가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물(2회), 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(2회), 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=6/1)로 정제함으로써 표기 화합물(1.7g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.85-2.95(4H, m), 3.97(3H, s), 7.03(1H, d, J=5.0Hz), 7.1-7.15(2H, m), 7.2-7.35(3H, m), 8.26(1H, d, J=5.0Hz)
(참고예 7)
2-브로모-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-메톡시카르보닐피리딘
4-페닐-2-부탄온 대신 4-(4-하이드록시페닐)-2-부탄온을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.8-2.9(4H, m), 3.97(3H, s), 4.75(1H, s), 6.7-6.8(2H, m), 6.95-7.05(3H, m), 8.25(1H, d, J=5.0Hz)
(참고예 8)
2-브로모-4-〔2-(4-브로모페닐)에틸〕-3-메톡시카르보닐피리딘
4-페닐-2-부탄온 대신 4-(4-브로모페닐)-2-부탄온을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.8-2.9(4H, m), 3.96(3H, s), 6.95-7.05(3H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.27(1H, d, J=5.1Hz)
(참고예 9)
4-(2'-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올
2-브로모-3-메톡시카르보닐-4-(2-페닐에틸)피리딘(1.42g), 하이드라진-수화물(0.65mL) 및 N-메틸피롤리돈(10mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 석출한 결정을 여취하고 물로 세정후, 감압 하 건조함으로써 표기 화합물(0.74g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.9-3.0(2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 6.81(1H, d, J=4.8Hz), 7.15-7.35(5H, m), 8.25(1H, d, J=4.8Hz)
(참고예 10)
4-〔2-(4-브로모페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올
2-브로모-3-메톡시카르보닐-4-(2-페닐에틸)피리딘 대신 2-브로모-4-〔2-(4-브로모페닐)에틸〕-3-메톡시카르보닐피리딘을 사용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.95-3.05(2H, m), 3.25-3.4(2H, m), 6.78(1H, d, J=4.8Hz), 7.1-7.2(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.23(1H, d, J=4.8Hz)
(참고예 11)
4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올
2-브로모-3-메톡시카르보닐-4-(2-페닐에틸)피리딘 대신 2-브로모-4-〔2-(4- 하이드록시페닐)에틸〕-3-메톡시카르보닐피리딘을 사용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.8-2.9(2H, m), 3.1-3.2(2H, m), 6.6-6.7(2H, m), 6.79(1H, d, J=4.8Hz), 6.95-7.05(2H, m), 8.24(1H, d, J=4.8Hz), 9.12(1H, s)
(참고예 12)
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올
2-브로모-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-메톡시카르보닐피리딘(1g)의 N,N-디메틸포름아미드(l0mL) 용액에 탄산 칼륨(0.49g) 및 벤질브로마이드(0.37mL)를 부가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물(2회) 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물에 N-메틸피롤리돈(10mL) 및 하이드라진-수화물(O.38mL)을 부가하고, 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 석출한 결정을 여취하고 물로 세정후, 감압 하 건조함으로써 표기 화합물(0.71g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.85-2.95(2H, m), 3.1-3.25(2H, m), 5.06(2H, s), 6.8(1H, d, J=4.8Hz), 6.85-6.95(2H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.5(4H, m), 8.25(1H, d, J=4.8Hz)
(참고예 13)
4-{2-〔4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐〕에틸}-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올
벤질브로마이드 대신 벤질 3-브로모프로필에테르를 사용하여 참고예 12와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.9-2.0(2H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.58(2H, t, J=6.3Hz), 4.0(2H, t, J=6.5Hz), 4.48(2H, s), 6.75-6.85(3H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.25-7.4(5H, m), 8.25(1H, d, J=4.7Hz)
(실시예 7)
4-(2-페닐에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올(0.59g), 탄산 칼륨(0.68g), 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로마이드(1.71g) 및 아세트니트릴(10mL)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물(2회) 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼1/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.22g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.04(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.18(9H, s), 2.95-3.1(2H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.25-3.35(1H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.14(1H, dd, J=12.4Hz, 5.2Hz), 4.22(1H, dd, J=12.4Hz, 2.0Hz), 5.2-5.3(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.05(1H, d, J=8.3Hz), 6.71(1H, d, J=4.9Hz), 7.15-7.35(5H, m), 8.31(1H, d, J=4.9Hz), 10.7(1H, brs)
(실시예 8)
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올 대신 4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.04(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.95-4.0(1H, m), 4.13(1H, dd, J=12.5Hz, 5.2Hz), 4.22(1H, dd, J=12.5Hz, 1.7Hz), 5.05(2H, s), 5.2-5.3(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.04(1H, d, J=7.9Hz), 6.7(1H, d, J=4.8Hz), 6.85-6.95(2H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.25- 7.5(5H, m), 8.3(1H, d, J=4.8Hz), 9.59(1H, brs)
(참고예 14)
4-{2-〔4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올 대신 4-{2-〔4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐〕에틸}-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.04(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.05-2.15(2H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.67(2H, t, J=6.1Hz), 3.95-4.0(1H, m), 4.06(2H, t, J=6.3Hz), 4.13(1H, dd, J=12.4Hz, 4.8Hz), 4.22(1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), 4.53(2H, s), 5.2-5.3(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.04(1H, d, J=7.9Hz), 6.7(1H, d, J=4.8Hz), 6.75-6.85(2H, m), 7.0-7.1(2H, m), 7.25-7.35(5H, m), 8.29(1H, d, J=4.8Hz), 9.6(1H, s)
(실시예 9)
4-〔2-(4-브로모페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올 대신 4-〔2-(4-브로모페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으 로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ ppm:
1.05(9H, s), 1.08(9H, s), 1.16(9H, s), 1.17(9H, s), 2.9-3.1(2H, m), 3.1-3.25(1H, m), 3.25-3.4(1H, m), 4.05-4.2(2H, m), 4.2-4.3(1H, m), 5.2-5.4(2H, m), 5.5-5.6(1H, m), 6.13(1H, d, J=7.9Hz), 6.85(1H, d, J=4.8Hz), 7.1-7.2(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.28(1H, d, J=4.8Hz)
(실시예 10)
4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올(3.48g)을 N,N-디메틸포름아미드(55mL)에 100℃에서 교반하고 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각하고, 탄산 칼륨(3.77g) 및 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로마이드(9.48g)를 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/2∼1/1∼2/3)로 정제함으로써 표기 화합물(2.26g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.05(9H, s), 1.12(9H, s), 1.15(9H, s), 1.18(9H, s), 2.9-3.0(2H, m), 3.1-3.35(2H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.15-4.25(2H, m), 5.07(1H, brs), 5.2-5.3(1H, m), 5.35-5.55(2H, m), 6.01(1H, d, J=8.0Hz), 6.65-6.75(3H, m), 6.95-7.05(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.8Hz), 10.06(1H, s)
(실시예 11)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-(2-페닐에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.26g)의 메탄올(5mL) 용액에 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.067mL)를 부가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.04mL)을 부가하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(91mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.95-3.15(2H, m), 3.2-3.35(1H, m), 3.35-3.55(4H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.71(1H, dd, J=12.2Hz, 5.2Hz), 3.88(1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 5.72(1H, d, J=7.8Hz), 6.87(1H, d, J=4.8Hz), 7.1-7.2(1H, m), 7.2-7.3(4H, m), 8.27(1H, d, J=4.8Hz)
(실시예 12)
1-카르바모일메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(73mg)의 아세톤(4mL) 용액에 탄산 세슘(56mg), 2-브로모아세트아미드(18mg) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=30/1∼10/1)로 정제함으로써 4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-1-카르바모일메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(63mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.027mL)를 부가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 석출한 결정을 여취하였다. 결정을 메탄올로 세정후, 감압 하 건조하여 4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-1-카르바모일메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(25mg)을 얻었다. 여기에 메탄올(1mL), 테트라하이드로푸란(1mL) 및 10% 팔라듐 탄소 분말(10mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 5시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축함으로써 표기 화합물(13mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.0(2H, m), 3.1-3.65(6H, m), 3.69(1H, dd, J=12.0Hz), 5.6Hz), 3.87(1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 4.98(1H, d, J=17.2Hz), 5.03(1H, d, J=17.2Hz), 5.75(1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.7(2H, m), 6.9(1H, d, J=4.9Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.3(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 13)
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-1-카르복시메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.43g)의 아세톤(7mL) 용액에 탄산 세슘(0.33g), 2-브로모 아세트산 메틸(0.072mL) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼3/2)로 정제하여 4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-1-메톡시카르보닐메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.42g)을 얻었다. 이것을 메탄올(10mL)-테트라하이드로푸란(5mL) 혼합 용매에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.3mL)를 부가하고, 55℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축후, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(15mL)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(17mL)을 부가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거함으로써 표기 화합물(0.16g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.9-3.1(2H, m), 3.15-3.65(6H, m), 3.71(1H, dd, J=12.1Hz, 5.1Hz), 3.86(1H, dd, J=12.1Hz, 2.3Hz), 5.0-5.15(4H, m), 5.74(1H, d, J=8.1Hz), 6.85-6.95(3H, m), 7.15-7.2(2H, m), 7.25-7.45(5H, m), 8.29(1H, d, J=4.6Hz)
(실시예 14)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-1-카르복시메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(50mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 디메틸아민 염산염(9mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(14mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(34mg) 및 트리에틸아민(0.049mL)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다.
잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼8/1)로 정제하고, 4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(27mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(10mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하 증류 제거함으로써 표기 화합물(20mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.05(5H, m), 3.1-3.55(8H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.69(1H, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 3.86(1H, dd, J=12.2Hz, 1.8Hz), 5.24(1H, d, J=17.0Hz), 5.28(1H, d, J=17.0Hz), 5.71(1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.88(1H, d, J=4.9Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.27(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 15)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1-(N-페닐카르바모일메틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
디메틸아민 염산염 대신 아닐린을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.05(2H, m), 3.15-3.65(6H, m), 3.69(1H, dd, J=12.0Hz, 5.3Hz), 3.85(1H, dd, J=12.0Hz, 1.8Hz), 5.15(1H, d, J=17.0Hz), 5.22(1H, d, J=17.0Hz), 5.76(1H,d, J=7.9Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.91(1H, d, J=5.1Hz), 7.0-7.15(3H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.5-7.6(2H, m), 8.31(1H, d, J=5.1Hz)
(실시예 16)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(49mg)의 메탄올(4mL) 용액에 나트륨메톡 사이드(0.056mL)를 부가하고 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.033mL)을 부가하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼5/1)로 정제하여 4-〔-2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(25mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(10mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축함으로써 표기 화합물(16mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.6(6H, m), 3.71(1H, dd, J=12.0Hz, 5.2Hz), 3.88(1H, dd, J=12.0Hz), 5.7(1H, d, J=8.0Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.86(1H, d, J=4.6Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.27(1H, d, J=4.6Hz)
(참고예 15)
1-(2-벤질옥시에틸)-4-(2-페닐에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-(2-페닐에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(98mg)의 아세톤(4mL) 용액에 탄산 세슘(87mg), 벤질 2-브로모에틸에테르(0.032mL) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.02(9H, s), 1.12(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.9-3.1(2H, m), 3.1-3.35(2H, m), 3.85-3.95(3H, m), 4.05-4.15(1H, m), 4.16(1H, dd, J=12.8Hz, 1.8Hz), 4.45-4.7(4H, m), 5.2-5.3(1H, m), 5.35-5.55(2H, m), 6.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.66(1H, d, J=4.8Hz), 7.15-7.4(10H, m), 8.28(1H, d, J=4.8Hz)
(실시예 17)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-하이드록시에틸)-4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘 대신 1-(2-벤질옥시에틸)-4-(2-페닐에틸) -3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘을 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.95-3.15(2H, m), 3.2-3.55(5H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.69(1H, dd, J=12.1Hz, 5.6Hz), 3.88(1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 3.95(2H, t, J=5.6Hz), 4,4-4.5(2H, m), 5.77(1H, d, J=7.8Hz), 6.86(1H, d, J=4.9Hz), 7.1-7.2(1H, m), 7.2-7.3(4H, m), 8.28(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 18)
4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-{2-〔4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.4g)을 테트라하이드로푸란(6mL)-메탄올(6mL) 혼합 용매에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(160mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축함으로써 표기 화합물(0.36g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.05(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.0-2.1(2H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.8-3.9(2H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.05-4.25(4H, m), 5.2-5.3(1H, m), 5.4-5.3(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.04(1H, d, J=7.9Hz), 6.71(1H, d, J=4.7Hz), 6.8-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.7Hz), 9.77(1H, s)
(실시예 19)
4-〔2-(4-{3-〔1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노〕프로폭시}페닐)에틸〕-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.22g) 및 트리에틸아민(0.056mL)의 염화 메틸렌(4mL) 용액에 빙냉 하 메탄술포닐클로라이드(0.025mL)를 부가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거함으로써 4-{2-〔4-(3-메탄술포닐옥시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘을 얻었다. 이것을 아세트니트릴(3mL)-에탄올(3mL) 혼합 용매에 용해하고, 2-아미노-2-메틸프로피온아미드(0.14g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고 60℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1∼10/1)로 정제하여 4-〔2-(4-{3-〔1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노〕프로폭시}페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.12g)을 얻었다. 이것을 메탄올(6mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.077mL)를 부가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(O.034mL)을 부가하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(62mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.37(6H, s), 1.9-2.05(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.1Hz), 2.9-3.05(2H, m), 3.15-3.65(6H, m), 3.71(1H, dd, J=12.1Hz, 5.0Hz), 3.88(1H, dd, J=12.1Hz, 2.0Hz), 4.04(2H, t, J=6.0Hz), 5.71(1H, d, J=7.8Hz), 6.8-6.9(3H, m), 7.1-7.2(2H, m), 8.26(1H, d, J=5.0Hz)
(실시예 20)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-{3-〔4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일〕프로폭시}페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
2-아미노-2-메틸프로피온아미드 대신 1-(2-하이드록시에틸)피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.9-2.05(2H, m), 2.4-3.05(14H, m), 3.15-3.65(6H, m), 3.65-3.75(3H, m), 3.88(1H, dd, J=12.1Hz, 2.0Hz), 4.0(2H, t, J=6.0Hz), 5.7(1H, d, J=8.1Hz), 6.75-6.9(3H, m), 7.1-7.2(2H, m), 8.26(1H, d, J=4.6Hz)
(실시예 21)
4-(2-{4-〔(E)-3-카르복시프로파-1-에닐〕페닐}에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-브로모페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(O.27g), 3-부텐산(56mg), 트리에틸아민(O.23mL), 아세트산 팔라듐(II)(7mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(20mg)의 아세트니트릴(5mL) 혼합물을 아르곤 분위기 하 하룻밤 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고, 불용물을 걸러 제거하였다. 여과액을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 표기 화합물(0.19g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.05(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 3.0-3.1(2H, m), 3.15-3.35(4H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.22(1H, dd, J=12.5Hz, 1.9Hz), 5.2-5.3(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.03(1H, d, J=7.8Hz), 6.2-6.3(1H, m), 6.57(1H, d, J=15.9Hz), 6.56(1H, d, J=4.8Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.2-7.25(2H, m), 8.15(1H, d, J=4.8Hz)
(실시예 22)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-{3-〔(S)-2-하이드록시-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로필}페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-(2-{4-〔(E)-3-카르복시프로파-1-에닐〕페닐}에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.19g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 (S)-2-아미노-1-프로판올(52mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(94mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(0.13g) 및 트리에틸아민(O.03mL)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감 압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=30/1)로 정제하고, 4-〔2-(4-{(E)-3-〔(S)-2-하이드록시-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로파-1-에닐}페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(78mg)을 얻었다. 얻어진 화합물(60mg)을 메탄올(1.3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(6mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하 증류 제거하여 4-〔2-(4-{3-〔(S)-2-하이드록시-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로필}페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(58mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(1mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.03mL)를 부가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.07mL)을 부가하고, 감압 하 농축하고, 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(26mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.12(3H, d, J=6.7Hz), 1.85-1.95(2H, m), 2.19(2H, t, J=7.6Hz), 2.59(2H, t, J=7.7Hz), 2.9-3.1(2H, m), 3.15-3.3(1H, m), 3.3-3.65(7H, m), 3.71(1H, dd, J=12.1Hz, 5.2Hz), 3.85-4.0(2H, m), 5.72(1H, d, J=7.8Hz), 6.87(1H, d, J=4.9Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 8.27(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 23)
3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(1.6g)의 염화 메틸렌(20mL) 용액에 트리에틸아민(0.44mL) 및 피발로일클로라이드(O.31mL)를 부가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제함으로써 표기 화합물(1.76g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.04(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.18(9H, s), 1.35(9H, s), 2.9-3.1(2H, m), 3.15-3.35(2H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.23(1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 5.2-5.3(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.06(1H, d, J=7.9Hz), 6.7(1H, d, J=4.8Hz), 6.95-7.0(2H, m), 7.15-7.2(2H, m), 8.32(1H, d, J=4.8Hz), 10.3(1H, s)
(실시예 24)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1-이소프로필-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
3-(2,3,4,6-테트라-H-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일 옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(84mg)의 아세톤(1.5mL) 용액에 탄산 세슘(0.11g) 및 2-요오드프로판(0.03mL)을 부가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1∼2/1)로 정제하여 이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(61mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.04mL)를 부가하고, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(26mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.48(6H, d, J=6.6Hz), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.4(2H, m), 3.4-3.65(4H, m), 3.7(1H, dd, J=11.9Hz, 5.0Hz), 3.8-3.9(1H, m), 5.05-5.2(1H, m), 5.78(1H, d, J=7.4Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.83(1H, d, J=4.7Hz), 7.0-7.15(2H, m), 8.25(1H, d, J=4.7Hz)
(실시예 25)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
2-요오드프로판 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 실시예 24와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.05(2H, m), 3.15-3.4(5H, m), 3.4-3.65(4H, m), 3.71(1H, dd, J=12.1Hz, 5.2Hz), 3.81(2H, t, J=5.7Hz), 3.87(1H, dd, J=12.1Hz, 2.1Hz), 4.4-4.55(2H, m), 5.75(1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.84(1H, d, J=4.7Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.27(1H, d, J=4.7Hz)
(실시예 26)
1-벤질-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
2-요오드프로판 대신 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 24와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.65(6H, m), 3.65-3.75(1H, m), 3.8-3.9(1H, m), 5.48(1H, d, J=15.7Hz), 5.57(1H, d, J=15.7Hz), 5.73(1H, d, J=7.9Hz), 6.6-6.7(2H, m), 6.87(1H, d, J=4.9Hz), 7.0-7.3(7H, m), 8.3(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 27)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
2-요오드프로판 대신 1-브로모-2-페닐에탄을 사용하여 실시예 24와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.0(2H, m), 3.1-3.25(3H, m), 3.25-3.4(1H, m), 3.4-3.65(4H, m), 3.74(1H, dd, J=12.2Hz, 4.8Hz), 3.89(1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 4.45-4.6(2H, m), 5.75(1H, d, J=7.5Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.77(1H, d, J=4.9Hz), 7.1-7.25(7H, m), 8.18(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 28)
1-(3-카르복시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
벤질알코올(1mL) 및 트리에틸아민(2.69mL)의 염화 메틸렌(15mL) 용액에 빙냉 하 4-브로모 부티르산 클로라이드(1.68mL)를 부가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=8/1)로 정제함으로써 4-브로모 부티르산 벤질(2.45g)을 얻었다. 3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.17g)의 아세톤(3mL) 용액에 탄산 세슘(0.16g), 4-브로모 부티르산 벤질(0.1g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1∼3/1)로 정제함으로써 1-(3-벤질옥시카르보닐프로필)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.14g)을 얻었다. 이것을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(50mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2∼염화 메틸렌/메탄올=15/1)로 정제함으로써 표기 화합물(95mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.04(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 1.35(9H, s), 2.15-2.3(2H, m), 2.3-2.45(2H, m), 2.8-3.4(4H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.05-4.15(1H, m), 4.31(1H, dd, J=12.2Hz, 1.7Hz), 4.35-4.55(2H, m), 5.2-5.35(1H, m), 5.35-5.45(1H, m), 5.45-5.55(1H, m), 6.03(1H, d, J=8.1Hz), 6.7(1H, d, J=4.9Hz), 6.9-7.0(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 8.27(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 29)
1-(3-카르바모일프로필)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
1-(3-카르복시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(95mg)의 N,N- 디메틸포름아미드(2mL) 용액에 디 tert-부틸디카보네이트(90mg), 피리딘(0.033mL) 및 탄산 수소 암모늄(33mg)을 부가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2∼염화 메틸렌/메탄올=15/1)로 정제하여 1-(3-카르바모일프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(80mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(0.05mL)를 부가하고 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.025mL)을 부가하여 감압 하 농축후, 잔류물을 포화 탄산 칼륨 수용액에 용해하고, ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=5/1∼3/1)로 더 정제함으로써 표기 화합물(23mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.05-2.3(4H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.25-3.65(5H, m), 3.7(1H, dd, J=12.2Hz, 5.7Hz), 3.88(1H, dd, J=12.2Hz, 2.0Hz), 4.3-4.45(2H, m), 5.76(1H, d, J=8.0Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.85(1H, d, J=4.8Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.28(1H, d, J=4.8Hz)
(실시예 30)
1-(3-하이드록시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(1g)의 아세톤(10mL) 용액에 탄산 세슘(0.78g), 벤질 3-브로모프로필에테르(0.32mL) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1∼2/1)로 정제함으로써 1-(3-벤질옥시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.77g)을 얻었다. 이것을 메탄올(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(0.25g)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼1/2)로 정제함으로써 표기 화합물(0.54g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.03(9H, s), 1.14(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 1.35(9H, s), 1.9-2.1(2H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.1-3.35(2H, m), 3.35-3.55(2H, m), 3.95-4.1(2H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.24(1H, dd, J=12.4Hz, 1.7Hz), 4.49(2H, t, J=6.1Hz), 5.2-5.3(1H, m), 5.35-5.45(1H, m), 5.45-5.44(1H, m), 6.03(1H, d, J=7.9Hz), 6.68(1H, d, J=4.8Hz), 6.95-7.0(2H, m), 7.15-7.2(2H, m), 8.26(1H, d, J=4.8Hz)
(실시예 31)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(3-하이드록시프로필)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
1-(3-하이드록시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(40mg)의 메탄올(2mL) 용액에 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.04mL)를 부가하고, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(18mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.0-2.1(2H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.25-3.4(1H, m), 3.4-3.65(6H, m), 3.71(1H, dd, J=12.0Hz, 5.0Hz), 3.88(1H, dd, J=12.0Hz, 4.43(2H, t, J=6.8Hz), 5.74(1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.84(1H, d, J=4.8Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.28(1H, d, J=4.8Hz)
실시예 32)
1-(3-아미노프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
1-(3-하이드록시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실 옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.49g) 및 트리에틸아민(O.11mL)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에 메탄술포닐클로라이드(0.051mL)를 부가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하여 1-(3-메탄술포닐옥시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.53g)을 얻었다. 얻어진 1-(3-메탄술포닐옥시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(0.16g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 아지화 나트륨(16mg)을 부가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 1-(3-아지드프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(94mg)을 얻었다. 이것을 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(30mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축함으로써 표기 화합물(90mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.03(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 1.35(9H, s), 1.9-2.05(2H, m), 2.55-2.7(2H, m), 2.85-3.1(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.13(1H, dd, J=12.5Hz, 4.7Hz), 4.22(1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.3-4.55(2H, m), 5.2-5.3(1H, m), 5.35-5.45(1H, m), 5.45-5.55(1H, m), 6.06(1H, d, J=8.2Hz), 6.65(1H, d, J=4.8Hz), 6.95-7.0(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 8.27(1H, d, J=4.8Hz)
(실시예 33)
1-(3-아미노프로필)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
1-(3-하이드록시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘 대신 1-(3-아미노프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.95-2.1(2H, m), 2.55-2.7(2H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.65(6H, m), 3.7(1H, dd, J=12.0Hz), 3.89(1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 4.35-4.5(2H, m), 5.73(1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75(2H, m), 686(1H, d, J=4.9Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.29(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 34)
1-〔3-(2-아미노아세틸아미노)프로필)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
1-(3-하이드록시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(60mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 2-벤질옥시카르보닐아미노 아세트산(17mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(11mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(26mg) 및 트리에틸아민(0.037mL)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2∼1/5)로 정제하고, 1-{3-〔2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세틸아미노〕프로필}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(48mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(20mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하 증류 제거함으로써 1-〔3-(2-아미노아세틸아미노)프로필〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(39mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.02mL)를 부가하고, 50 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올) 및 역상 분취 칼럼 프로마토그래피(SHISEIDO CO., LTD. 제조 CAPCELL PAK UG120 ODS, 5μm, 120Å, 20×50mm, 유속 30mL/분 리니어 그라디언트, 물/메탄올=90/10∼10/90)로 차례로 정제함으로써 표기 화합물(6mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.0-2.15(2H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.4(6H, m), 3.4-3.65(4H, m), 3.7(1H, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 3.88(1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.3-4.45(2H, m), 5.75(1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.85(1H, d, J=4.7Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.29(1H, d, J=4.7Hz)
(실시예 35)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕 피리딘
3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(75mg)의 테트라하이드로푸란(0.5mL) 용액에 2-디메틸아미노에탄올(9mg), 트리페닐포스핀(26mg) 및 아조디카르복실산 디에틸(40% 톨루엔 용액, 0.059mL)을 부가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=15/1)로 정제하여 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라 노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘(79mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.04mL)를 부가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=5/1∼1/1)로 정제함으로써 표기 화합물(16mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.3(6H, s), 2.8-3.05(4H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.25-3.4(1H, m), 3.4-3.65(4H, m), 3.69(1H, dd, J=12.0Hz, 5.5Hz), 3.86(1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 4.47(2H, t, J=6.7Hz), 5.75(1H, d, J=7.8Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.84(1H, d, J=4.6Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.29(1H, d, J=4.6Hz)
(실시예 36)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1-〔2-(모폴린-4-일)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
2-디메틸아미노에탄올 대신 4-(2-하이드록시에틸)모폴린을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.45-2.6(4H, m), 2.8-3.05(4H, m), 3.1-3.25(1H, m), 3.25-3.4(1H, m), 3.4-3.65(8H, m), 3.7(1H, dd, J=12.2Hz, 5.2Hz), 3.87(1H, dd, J=12.7Hz, 1.9Hz), 4.48(2H, t, J=6.6Hz), 5.74(1H, d, J=8.0Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.83(1H, d, J=4.7Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.27(1H, d, J=4.7Hz)
(실시예 37)
4-〔2-(4-메톡시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
벤질브로마이드 대신 요오드화 메틸을 사용하여 참고예 12와 동일한 방법으로 4-〔2-(4-메톡시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올을 얻고, 이어서, 4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘-3-올 대신 이것을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.04(9H, s), 1.14(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.79(3H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.05-4.25(2H, m), 5.2-5.3(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.04(1H, d, J=7.8Hz), 6.7(1H, d, J=4.9Hz), 6.75-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m), 8.3(1H, d, J=4.9Hz), 9.76(1H, s)
(실시예 38∼41)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 24와 동일한 방법으로 표 1에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006068691943-PCT00016
(실시예 42)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
벤질 3-브로모프로필에테르 대신 벤질 2-브로모에틸에테르를 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 1-(2-하이드록시에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕 피리딘을 얻고, 이어서, 1-(3-하이드록시프로필)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-피발로일옥시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘 대신 이것을 사용하여 실시예 31과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.25(1H, m), 3.25-3.65(5H, m), 3.69(1H, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 3.88(1H, dd, J=12.2Hz, 1.9Hz), 3.95(2H, t, J=5.7Hz), 4.35-4.5(2H, m), 5.76(1H, d, J=7.8Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.85(1H, d, J=4.9Hz), 7.0-7.1(2H, m), 8.28(1H, d, J=4.9Hz)
(실시예 43)
1-〔N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일메틸〕-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘
디메틸아민 염산염 대신 2-아미노아세트산 에틸 염산염을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.65(6H, m), 3.69(1H, dd, J=12.1Hz, 5.4Hz), 3.87(1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 3.94(2H, s), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 5.05(1H, d, J=17.0Hz), 5.09(1H, d, J=17.0Hz), 5.77(1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.91(1H, d, J=4.7Hz), 7.05-7.15(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.7Hz)
(참고예 16)
4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸
2-브로모에탄올(0.36mL) 및 피리딘(0.61mL)의 테트라하이드로푸란(5mL) 용액에 빙냉 하 피발로일클로라이드(0.62mL)를 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 중에 붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하여 피발산(2-브로모에틸)(1.O4g)을 얻었다. 4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.93g), 피발산(2-브로모에틸)(0.82g), 탄산 세슘(1.27g) 및 요오드화 나트륨(0.2g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 혼합물을 65℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1∼3/1)로 정제하여 표기 화합물(0.73g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.02(9H, s), 1.07(9H, s), 1.14(9H, s), 1.17(9H, s), 1.2(9H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.16(1H, dd, J=12.3Hz, 5.0Hz), 4.26(1H, dd, J=12.3Hz, 1.6Hz), 4.3-4.5(4H, m), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.5(2H, m), 5.88(1H, d, J=7.5Hz), 7.1-7.25(3H, m)
(참고예 17)
4-브로모-1-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
피발산(2-브로모에틸) 대신 요오드화 이소프로필을 사용하여 참고예 16과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.06(9H, s), 1.14(9H, s), 1.17(9H, s), 1.19(9H, s), 1.4-1.55(6H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.16(1H, dd, J=12.5Hz, 5.0Hz), 4.24(1H, dd, J=12.5Hz, 1.7Hz), 4.55-4.7(1H, m), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.5(2H, m), 5.9-6.0(1H, m), 7.05-7.25(3H, m)
(참고예 18)
1-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
피발산(2-브로모에틸) 대신 벤질 2-브로모에틸에테르를 사용하여 참고예 16과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.07(9H, s), 1.14(9H, s), 1.17(9H, s), 1.19(9H, s), 3.75-3.9(2H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.13(1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 4.25-4.5(4H, m), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.5(2H, m), 5.85(1H, d, J=7.6Hz), 7.05-7.35(8H, m)
(참고예 19)
4-에티닐-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸 대신 4-브로모-1-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸을 사용하여 참고예 4와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.06(9H, s), 1.14(9H, s), 1.17(9H, s), 1.12(9H, s), 1.45-1.55(6H, m), 3.33(1H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.17(1H, dd, J=12.5Hz, 5.1Hz), 4.24(1H, dd, j=12.5Hz, 1.8Hz), 4.6-4.7(1H, m), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.5(2H, m), 5.9-5.95(1H, m), 7.15(1H, dd, J=6.0Hz, 2.2Hz), 7.2-7.3(2H, m)
(실시예 44∼53)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 3 및 실시예 4와 동일한 방법으로 표 2∼3에 기재된 화합물을 얻었다. 한편, 실시예 51 및 52는 실시예 4에 기재된 접촉 환원 조작을 실시하지 않았다.
Figure 112006068691943-PCT00017
Figure 112006068691943-PCT00018
(참고예 20)
1-(3-벤질옥시프로폭시)-4-비닐벤젠
4-하이드록시벤즈알데히드(1g), 벤질 3-브로모프로필에테르(1.88g), 탄산 세슘(3.2g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하여 4-(3-벤질옥시프로폭시)벤즈알데히드(2.21g)를 얻었다. 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(2.92g)의 테트라하이드로푸란(30mL) 현탁액에 빙냉 하 n-부틸리튬(2.71mol/L n-헥산 용액, 3.02mL)을 부가하고, 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(3-벤질옥시프로폭시)벤즈알데히드(2.21g)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 부가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 부가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하여 표기 화합물(1.4g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.05-2.15(2H, m), 3.6-3.7(2H, m), 4.05-4.15(2H, m), 4.52(2H, s), 5.05-5.2(1H, m), 5.55-5.65(1H, m), 6.6-6.75(1H, m), 6.8-6.9(2H, m), 7.25-7.4(7H, m)
(참고예 21)
1-벤질옥시-4-비닐벤젠
벤질 3-브로모프로필에테르 대신 벤질브로마이드를 사용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
5.07(2H, s), 5.1-5.15(1H, m), 5.55-5.65(1H, m), 6.66(1H, dd, J=17.6Hz, 10.5Hz), 6.9-7.0(2H, m), 7.3-7.45(7H, m)
(참고예 22)
1-벤질옥시-3-비닐벤젠
4-하이드록시벤즈알데히드 대신 3-하이드록시벤즈알데히드를 사용하고, 벤질 3-브로모프로필에테르 대신 벤질브로마이드를 사용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
5.08(2H, s), 5.2-5.3(1H, m), 5.7-5.8(1H, m), 6.68(1H, dd, J=17.5Hz, 11.0Hz), 6.85-6.9(1H, m), 7.0-7.05(2H, m), 7.2-7.3(1H, m), 7.3-7.5(5H, m)
(실시예 54)
4-〔(E)-2-(4-벤질옥시페닐)비닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
스티렌 대신 1-벤질옥시-4-비닐벤젠을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
0.99(9H, s), 1.17(9H, s), 1.18(9H, s), 1.19(9H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.16(1H, dd, J=12.6Hz, 4.9Hz), 4.24(1H, dd, J=12.6Hz, 1.8Hz), 5.13(2H, s), 5.25-5.35(1H, m), 5.45-5.6(2H, m), 5.95(1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.5(11H, m), 7.55-7.7(3H, m), 8.91(1H, s)
(실시예 55)
1-카르바모일메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-인다졸
4-〔2-(4-벤질옥시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸로〔3,4-b〕피리딘 대신 4-〔(E)-2-(4-벤질옥시페닐)비닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.8-3.0(2H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.25-3.65(5H, m), 3.69(1H, dd, J=12.2Hz, 5.7Hz), 3.88(1H, dd, J=12.2Hz, 2.4Hz), 4.8-4.95(2H, m), 5.74(1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.1Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.18(1H, d, J=8.3Hz), 7.28(1H, dd, J=8.3Hz, 7.1Hz)
(실시예 56)
1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(3-하이드록시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
1-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.85g), 1-벤질옥시-3-비닐벤젠(0.32g), 트리에틸아민(2mL), 아세트산 팔라듐(II)(11mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(30mg)의 아세트니트릴(8mL) 혼합물을 아르곤 분위기 하 하룻밤 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각후, 디에틸에테르로 희석하고 30분간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1∼3/1)로 정제하여 1-(2-벤질옥시에틸)-4-〔(E)-2-(3-벤질옥시페닐)비닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.92g)을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(0.3g)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.68g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.05-1.2(36H, m), 2.65-2.85(1H, m), 2.95-3.2(2H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.2(4H, m), 4.25-4.35(2H, m), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.6(2H, m), 6.04(1H, d, J=8.6Hz), 6.7-6.95(4H, m), 7.1-7.25(2H, m), 7.25-7.35(1H, m)
(실시예 57)
1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
1-벤질옥시-3-비닐벤젠 대신 1-벤질옥시-4-비닐벤젠을 사용하여 실시예 56과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.05(9H, s), 1.12(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.8-3.0(2H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.9-4.1(3H, m), 4.1-4.3(4H, m), 4.74(1H, brs), 5.25-5.35(1H, m), 5.35-5.55(2H, m), 5.97(1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.8(3H, m), 7.0-7.1(3H, m), 7.15-7.25(1H, m)
(실시예 58)
4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
1-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸 대신 4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸을 사용하고, 1-벤질옥시-3-비닐벤젠 대신 1-(3-벤질옥시프로폭시)-4-비닐벤젠을 사용하여 실시예 56과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.04(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 1.89(1H, t, J=5.5Hz), 2.0-2.1(2H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.85-3.9(2H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.05-4.15(3H, m), 4.21(1H, dd, J=12.1Hz, 1.8Hz), 5.25-5.3(1H, m), 5.4-5.5(2H, m), 6.04(1H, d, J=7.9Hz), 6.7(1H, d, J=6.9Hz), 6.8-6.85(2H, m), 7.05-7.15(3H, m), 7.2(1H, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 8.91(1H, s)
(실시예 59)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-1H-인다졸
1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.31g)의 메탄올(6mL) 용액에 물(O.6mL) 및 수산화 리튬-수화물(O.16g)을 부가하고 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축후, 잔류물을 물에 용해하고 아세트산(0.45mL)을 부가하여 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(0.14g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
2.8-3.0(2H, m), 3.05-3.2(1H, m), 3.25-3.65(5H, m), 3.69(1H, dd, J=12.0Hzm 5.6Hz), 3.85-3.95(3H, m), 4.3(2H, t, J=5.6Hz), 5.72(1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.76(1H, dd, J=5.4Hz, 2.7Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.2-7.3(2H, m)
(실시예 60)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐〕에틸}-1H-인다졸
1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸 대신 4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸을 사용하여 실시예 59와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.9-2.0(2H, m), 2.8-3.05(2H, m), 3.05-3.2(1H, m), 3.25-3.65(5H, m), 3.65-3.8(3H, m), 3.88(1H, dd, J=12.2Hz, 2.1Hz), 4.04(2H, t, J=6.4Hz), 5.65(1H, d, J=7.8Hz), 6.7-6.85(3H, m), 7.1-7.25(4H, m)
(실시예 61)
4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸
1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-하이드록시페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(2g), 탄산 세슘(1,64g) 및 요오드화 나트륨(0.38g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 혼합물에 벤질 3-브로모프로필에테르(0.86g)을 부가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 염화 메틸렌(15mL)에 용해하고, 빙냉 하 트리에틸아민(1.22mL) 및 피발로일클로라이드(0.93mL)를 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 4-{2-〔4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(2.11g)을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸(20mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(O.5g)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(1.59g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.02(9H, s), 1.03(9H, s), 1.13(9H, s), 1.15(9H, s), 1.17(9H, s), 2.0-2.1(2H, m), 2.8-2.9(1H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.0-3.15(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.8-3.9(2H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.05-4.2(3H, m), 4.21(1H, dd, J=12.4Hz, 1.6Hz), 4.3-4.5(4H, m), 5.2-5.3(1H, m), 5.35-5.55(2H, m), 6.05(1H, d, J=7.8Hz), 6.64(1H, d, J=6.9Hz), 6.75-6.85(2H, m), 7.0-7.1(3H, m), 7.15-7.2(1H, m)
(실시예 62∼64)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 61과 동일한 방법으로 표 4에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006068691943-PCT00019
(실시예 65)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-{3-〔2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노〕프로폭시}페닐)에틸〕-1H-인다졸
4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(1.59g) 및 트리에틸아민(0.35mL)의 염화 메틸렌(10mL) 용액에 메탄술포닐클로라이드(0.16mL)를 부가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하여 4-{2-〔4-(3-메탄술포닐옥시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-l-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(1.67g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.52g)을 아세트니트릴(2.5mL)-에탄올(2.5mL) 혼합 용매에 용해하고, 2-아미노-1,3-프로판디올(0.12g) 및 요오드화 나트륨(77mg)을 부가하고, 75℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1∼16/1∼8/1)로 정제하여 4-〔2-(4-{3-〔2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노〕프로폭시}페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(O.36g)을 얻었다. 이것을 메탄올(6mL)에 용해하고, 수산화 리튬-수화물(75mg)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(0.21g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.9-2.05(2H, m), 2.7-3.05(5H, m), 3.05-3.2(1H, m), 3.25-3.75(10H, m), 3.8-3.95(3H, m), 4.05(2H, t, J=6.0Hz), 4.3(2H, t, J=5.4Hz), 5.72(1H, d, J=7.8Hz), 6.7-6.9(3H, m), 7.1-7.3(4H, m)
(실시예 66∼87)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 65와 동일한 방법으로 표 5∼9에 기재된 화합물을 얻었다. 한편 실시예 84∼86은 실시예 32와 동일한 방법으로 수산기의 아미노기로의 변환을 행한 후, 실시예 65에 기재된 가수 분해 조작을 실시하였다.
Figure 112006068691943-PCT00020
Figure 112006068691943-PCT00021
Figure 112006068691943-PCT00022
Figure 112006068691943-PCT00023
Figure 112006068691943-PCT00024
(실시예 88)
1-카르바모일메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-{3-〔2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸아미노〕프로폭시}페닐)에틸〕-1H-인다졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-〔2-(4-{3-〔2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸아미노〕프로폭시}페닐)에틸〕-1H-인다졸(57mg), 2-브로모아세트아미드(41mg), 탄산 세슘(97mg) 및 촉매량의 요오드화 나트륨의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하고 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제후, 역상 분취 칼럼 크로마토그래피(SHISEIDO CO., LTD. 제조 CAPCELL PAK UG120 ODS, 5μm, 120Å, 20×50mm, 유속 30mL/분 리니어 그라디언트, 물/메탄올=90/10∼10/90)로 정제함으로써 표기 화합물(7mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.9-2.05(2H, m), 2.75-3.05(4H, m), 3.1-3.25(1H, m), 3.25-3.65(11H, m), 3.69(1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 3.87(1H, dd, J=12.2Hz, 2.0Hz), 4.0-4.1(2H, m), 4.89(2H, s), 5.74(1H, d, J=7.8Hz), 6.75-6.9(3H, m), 7.1-7.35(4H, m)
(실시예 89)
4-〔2-(4-브로모페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸
4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸 대신 4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸을 사용하여 참고예 4와 동일한 방법으로 4-에티닐-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸을 얻고, 이어서 4-에티닐-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸 대신 이것을 사용하고, 4-요오드-2-메틸페놀 대신 1-브로모-4-요오드벤젠을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
0.98(9H, s), 1.02(9H, s), 1.15(9H, s), 1.16(9H, s), 1.17(9H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.24(1H, dd, J=12.5Hz, 1.8Hz), 4.35-4.5(4H, m), 5.2-5.3(1H, m), 5.3-5.4(1H, m), 5.4-5.5(1H, m), 6.05(1H, d, J=8.3Hz), 7.2-7.35(3H, m), 7.5-7.6(4H, m)
(실시예 90)
4-〔2-(4-{3-〔1-카르복시-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로필}페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸
4-〔2-(4-브로모페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(O.35g), 3-부텐산(64mg), 아세트산 팔라듐(II)(4mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(11mg)의 트리에틸아민(4mL) 혼합물을 아르곤 분위기 하 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각후, 아세트산 에틸로 희석하고, 2mol/L 염산(15mL)을 부가하고 30분간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 유기층을 분취하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 2-아미노-2-메틸프로피온산 벤질에스테르 염산염(WO2004/O14932A1, 0.26g), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.15g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(0.32g) 및 트리에틸아민(0.52mL)을 부가하고, 45℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 1mol/L 염산, 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼2/1∼3/2) 및 아미노프로필 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/2∼1/1)로 차례로 정제하고, 4-〔2-(4-{(E)-3-〔1-벤질옥시카르보닐-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로파-1-에닐}페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(0.3g)을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸(6mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(0.15g)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하 증류 제거하여 표기 화합물(0.27g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.01(9H, s), 1.02(9H, s), 1.11(9H, s), 1.14(9H, s), 1.18(9H, s), 1.55-1.65(6H, m), 1.9-2.05(2H, m), 2.15-2.25(2H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.8-2.9(1H, m), 2.9-3.15(2H, m), 3.2-3.35(1H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.14(1H, dd, J=12.5Hz, 5.0Hz), 4.21(1H, dd, J=12.5Hz, 1.7Hz), 4.3-4.5(4H, m), 5.25-5.35(1H, m), 5.4-5.55(2H, m), 6.0-6.1(2H, m), 6.72(1H, d, J=7.0Hz), 7.05-7.25(6H, m)
(실시예 91∼92)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 90과 동일한 방법으로 표 10에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006068691943-PCT00025
(실시예 93)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-하이드록시에틸)-4-〔2-(4-{3-〔1-{〔4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일〕카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로필}페닐)에틸〕-1H-인다졸
4-〔2-(4-{3-〔1-카르복시-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로필}페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(6mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(6mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(11mg) 및 트리에틸아민(0.O16mL)을 부가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼8/1)로 정제하고, 4-〔2-(4-{3-〔1-{〔4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일〕카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로필}페닐)에틸〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-피발로일옥시에틸)-1H-인다졸(22mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 수산화 리튬-수화물(8mg)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.1mL)을 부가하고 감압 하 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산 칼륨 수용액을 부가하고 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(11mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.43(6H, s), 1.8-1.95(2H, m), 2.19(2H, t, J=7.7Hz), 2.4-2.55(6H, m), 2.61(2H, t, J=7.4Hz), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.25-3.75(12H, m), 3.85-3.95(3H, m), 4.3(2H, t, J=5.3Hz), 5.73(1H, d, J=7.7Hz), 6.75-6.85(1H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.15-7.3(4H, m)
(실시예 94∼106)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 22 또는 실시예 93과 동일한 방법으로 표 11∼14에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006068691943-PCT00026
Figure 112006068691943-PCT00027
Figure 112006068691943-PCT00028
Figure 112006068691943-PCT00029
(실시예 107)
4-{2-〔4-(3-아미노프로폭시)페닐〕에틸}-1-카르바모일메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
4-{2-〔4-(3-하이드록시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,.3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.35g) 및 트리에틸아민(0.089mL)의 염화 메틸렌(4mL) 용액에 메탄술포닐클로라이드(0.036mL)를 부가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하여 4-{2-〔4-(3-메탄술포닐옥시프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0,35g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.1g)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해하고, 아지화 나트륨(11mg)을 부가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼2/1)로 정제하여 4-{2-〔4-(3-아지드프로폭시)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(76mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(1mL)-테트라하이드로푸란(1mL) 혼합 용매에 용해하고, 수산화 리튬-수화물(19mg)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.05mL)을 부가하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 부가하고 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 4-{2-〔4-(3-아지드프로폭시)페닐〕에틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(44mg)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해하고, 2-브로모아세트아미드(24mg), 탄산 세슘(57mg) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=8/1∼5/1)로 정제하여 4-{2-〔4-(3-아지드프로폭시)페닐〕에틸}-1-카르바모일메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(36mg)을 얻었다. 여기에 메탄올(3mL), 테트라하이드로푸란(3mL) 및 10% 팔라듐 탄소 분말(30mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 다루어 여취하고, 디에틸에테르로 세정후, 감압 하 건조하여 표기 화합물(10mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.9-2.05(2H, m), 2.8-3.05(4H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.25-3.65(5H, m), 3.69(1H, dd, J=12.2Hz, 5.7Hz), 3.88(1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 4.04(2H, t, J=6.1Hz), 4.85-5.0(2H, m), 5.74(1H, d, J=7.8Hz), 6.75-6.9(3H, m), 7.1-7.35(4H, m)
(실시예 108)
4-〔2-(4-{(E)-3-〔1-{〔4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일〕카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로파-1-에닐}페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 3 및 실시예 21과 동일한 방법으로 얻은 4-(2-{4-〔(E)-3-카르복시프로파-1-에닐〕페닐}에티닐)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.19g)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 1-(2-아미노-2-메틸프로피오닐)-4-(벤질옥시카르보닐)피페라진(WO2004/O14932A1, 0.16g), 1-하이드록시벤조트리아졸(93mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(0.13g) 및 트리에틸아민(0.16mL)을 부가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼염화 메틸렌/메탄올=40/1)로 정제하여 표기 화합물(0.12g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.01(9H, s), 1.15(9H, s), 1.16(9H, s), 1.17(9H, s), 1.57(6H, s), 3.15-3.2(2H, m), 3.45-3.75(8H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.13(1H, dd, J=12.4Hz, 5.6Hz), 4.24(1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 5.15(2H, s), 5.2-5.3(1H, m), 5.35-5.5(2H, m), 6.05(1H, d, J=8.0Hz), 6.3-6.4(1H, m), 6.5-6.65(2H, m), 7.2-7.45(10H, m), 7.6-7.65(2H, m), 9.04(1H, s)
(실시예 109)
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{2-〔4-(3-{1-〔(피페라진-1-일)카르보닐〕-1-(메틸)에틸카르바모일}프로필)페닐〕에틸}-1H-이미다졸
4-〔2-(4-{(E)-3-〔1-{〔4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로파-1-에닐}페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(34mg)의 메탄올(3mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 분말(10mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하 증류 제거하여 4-{2-〔4-(3-{1-〔(피페라진-1-일)카르보닐〕-1-(메틸)에틸카르바모일}프로필)페닐〕에틸}-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(30mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 수산화 리튬-수화물(6mg)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.1mL)을 부가하고, 감압 하 농축하고, 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수 및 포화 탄산 칼륨 수용액, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(17mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.43(6H, s), 1.8-1.95(2H, m), 2.19(2H, t, J=7.8Hz), 2.61(2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.8(4H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.25-3.75(10H, m), 3.88(1H, dd, J=12.1Hz, 1.8Hz), 5.65(1H, d, J=8.0Hz), 6.78(1H, d, J=6.9Hz), 7.05-7.3(6H, m)
(실시예 110)
1-카르바모일메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{2-〔4-(3-{1-〔(피페라진-1-일)카르보닐〕-1-(메틸)에틸카르바모일}프로필)페닐〕에틸} -1H-인다졸
4-〔2-(4-{(E)-3-〔1-{〔4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일〕카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로파-1-에닐}페닐)에티닐〕-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(73mg)의 아세톤(4mL) 용액에 2-브로모아세트아미드(18mg), 탄산 세슘(54mg) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 부가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물(2회) 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=40/1∼30/1)로 정제하여 4-〔2-(4-{(E)-3-〔1-{〔4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일〕카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일〕프로파-1-에닐}페닐)에티닐〕-1-카르바모일메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(54mg)을 얻었다. 이것을 원료 물질로서 이용하고, 실시예 109와 동일한 방법으로 표기 화합물(10mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.43(6H, s), 1.8-1.95(2H, m), 2.19(2H, t, J=7.7Hz), 2.5-2.85(6H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.1-3.25(1H, m), 3.25-3.75(10H, m), 3.87(1H, dd, J=12.0Hz, 2.0Hz), 4.8-4.95(2H, m), 5.75(1H, d, J=7.9Hz), 6.85(1H, d, J=6.8Hz), 7.05-7.35(6H, m)
(실시예 111)
4-벤질-1-(2-하이드록시에틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸
1-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(0.17g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg)의 테트라하이드로푸란(2mL) 현탁액에 벤질 아연 브로마이드(0.5mol/L 테트라하이드로푸란 용액, 0.8mL)를 부가하고, 아르곤 분위기 하 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1∼5/2)로 정제함으로써 4-벤질-1-(2-벤질옥시에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(40mg)을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 분말(20mg)을 부가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 걸러 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하 증류 제거하여 4-벤질-1-(2-하이드록시에틸)-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-인다졸(32mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(0.5mL)-테트라하이드로푸란(0.5mL)에 용해하고, 수산화 리튬-수화물(9mg)을 부가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 ODS 고상 추출법(세정 용매: 증류수, 용출 용매: 메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(15mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ ppm:
3.35-3.6(4H, m), 3.67(1H, dd, J=12.0Hz, 5.4Hz), 3.8-3.95(3H, m), 4.29(2H, t, J=5.6Hz), 4.35(1H, d, J=15.0Hz), 4.46(1H, d, J=15.0Hz), 5.62(1H, d, J=7.6Hz), 6.7-6.8(1H, m), 7.05-7.35(7H, m)
표 15에 기재된 화합물은 상기 실시예 및 상기 참고예에 기재된 방법과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
Figure 112006068691943-PCT00030
(시험예 1)
인간 SGLT1 활성 저해 작용 확인 시험
1) 인간 SGLT1의 클로닝 및 발현 벡터에의 재조합
인간 소장 유래의 총 RNA(Ori gene)를 올리고 dT를 프라이머로 하여 역전사 하고, PCR 증폭용 cDNA 라이브러리를 제작하였다. 이 cDNA 라이브러리를 주형으로 하여, Hediger들에 의해 보고된 인간 SGLT1(ACCESSION: M24847)의 1번부터 2005번까지의 염기 서열을 PCR법에 의해 증폭하고, pcDNA3.1(-)(Invitrogen)의 멀티클로닝 부위에 삽입하였다. 삽입한 DNA의 염기 서열은 보고된 염기 서열과 완전히 일치하였다.
2) 인간 SGLT1 안정 발현주의 수립
인간 SGLT1 발현 벡터를 ScaI로 소화하여 직쇄상 DNA로 만든 후, CHO-K1 세포에 리포펙션법(Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)으로 도입하였다. 1mg/mL G418(LIFE TECNOLOGIES)로 네오마이신 내성 세포주를 얻고, 후술하는 방법으로 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 세포 내 도입 활성을 측정하였다. 가장 강한 세포 내 도입 활성을 나타낸 주를 선택하여 CS1-5-11D로 하고, 이후 200μg/mL의 G418 존재 하에서 배양하였다.
3) 메틸-α-D-글루코피라노사이드(α-MG) 세포 내 도입 저해 활성의 측정
96 웰 플레이트에 CS1-5-11D를 3×104개/구멍으로 파종하고, 2일간 배양한 후에 세포 내 도입 실험에 제공하였다. 세포 내 도입용 완충액(140mM 염화 나트륨, 2mM 염화 칼륨, 1mM 염화 칼슘, 1mM 염화 마그네슘, 10mM 2-〔4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐〕에탄 술폰산, 5mM 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함하는 완충액 pH 7.4)에는 비방사 라벨체(Sigma)와 14C 라벨체(Amersham Pharmacia Biotech)의 α-MG 혼합물을 최종 농도가 1mM이 되도록 혼화하여 첨가하였다. 시험 화합물은 디메틸술폭사이드에 용해한 후, 증류수로 적당히 희석하여 1mMα-MG를 포함하는 세포 내 도입용 완충액에 첨가하여 측정용 완충액으로 하였다. 대조군용에는 시험 화합물을 포함하지 않는 측정용 완충액을, 기초 세포 내 도입 측정용에는 염화 나트륨 대신 140mM의 염화 콜린을 포함하는 기초 세포 내 도입 측정용 완충액을 조제하였다. 배양한 CS1의 배지를 제거하고, 전처치용 완충액(α-MG를 포함하지 않는 기초 세포 내 도입용 완충액)을 1웰당 180μL 부가하고, 37℃에서 10분간 정치하였다. 동일 조작을 다시 한번 반복한 후, 전처치용 완충액을 제거하고, 측정용 완충액 또는 기초 세포 내 도입용 완충액을 1웰당 75μL씩 부가하고 37℃에서 정치하였다. 1시간 후에 측정용 완충액을 제거하고, 1웰당 180μL의 세정용 완충액(10mM 비라벨체 α-MG를 포함하는 기초 세포 내 도입용 완충액)으로 2회 세정하였다. 1웰당 75μL의 0.2mol/L 수산화 나트륨으로 세포를 용해하고, 그 액을 피코 플레이트(Packard)로 옮겼다. 150μL의 마이크로신티 40(Packard)을 부가하여 혼화하고, 마이크로신틸레이션 카운터 톱 카운트(Packard)로 방사 활성을 측정하였다. 대조군의 세포 내 도입에서 기초 세포 내 도입량을 뺀 값을 100%라 하여, 시험 화합물의 각 농도에서의 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 세포 내 도입량을 산출하였다. 시험 화합물이 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 세포 내 도입을 50% 저해하는 농도(IC50값)를 로짓 플롯에 의해 산출하였다. 그 결과는 표 16과 같다.
Figure 112006068691943-PCT00031
(시험예 2)
인간 SGLT2 활성 저해 작용 확인 시험
1) 인간 SGLT2의 클로닝 및 발현 벡터에의 재조합
인간 신장 유래의 총 RNA(Origene)를 올리고 dT를 프라이머로 하여 역전사 하여 PCR 증폭용 cDNA 라이브러리를 제작하였다. 이 cDNA 라이브러리를 주형으로 하여, R. G. Wells들에 의해 보고된 인간 SGLT2(ACCESSION: M95549, M95299)의 2번에서 2039번까지의 염기 서열을 PCR법에 의해 증폭하고, pcDNA3.1(-)(Invitrogen) 의 멀티클로닝 부위에 삽입하였다. 삽입한 DNA의 염기 서열은 보고된 염기 서열과 완전히 일치하였다.
2) 인간 SGLT2 안정 발현주의 수립
인간 SGLT2 발현 벡터를 ScaI로 소화하여 직쇄상 DNA로 만든 후, CHO-K1 세포에 리포펙션법(Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)으로 도입하였다. 1mg/mL G418(LIFE TECHNOLOGIES)으로 네오마이신 내성 세포주를 얻고, 후술하는 방법으로 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 세포 내 도입 활성을 측정하였다. 가장 강한 세포 내 도입 활성을 나타낸 주를 선택하여 CS2-5E로 하고, 이후 200μg/mL의 G418 존재 하에서 배양하였다.
3) 메틸-α-D-글루코피라노사이드(α-MG) 세포 내 도입 저해 활성의 측정
96 웰 플레이트에 CS2-5E를 3×104개/웰로 파종하고, 2일간 배양한 후에 세포 내 도입에 제공하였다. 세포 내 도입용 완충액(140mM 염화 나트륨, 2mM 염화 칼륨, 1mM 염화 칼슘, 1mM 염화 마그네슘, 10mM2-〔4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐〕에탄 술폰산, 5mM 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함하는 완충액 pH 7.4)에는 비방사 라벨체(Sigma)와 14C 라벨체(Amersham Pharmacia Biotech)의 α-MG를 최종 농도가 1mM이 되도록 혼화하여 첨가하였다. 시험 화합물은 디메틸술폭사이드에 용해한 후, 증류수로 적당히 희석하여 1mMα-MG를 포함하는 세포 내 도입용 완충액에 첨가하여 측정용 완충액으로 하였다. 대조군용에는 시험 화합물을 포함하지 않는 측정용 완충액을, 기초 세포 내 도입 측정용에는 염화 나트륨 대신 140mM의 염화 콜린을 포함하는 기초 세포 내 도입용 완충액을 조제하였다. 배양한 세포의 배지를 제거하고, 전처치용 완충액(α-MG를 포함하지 않는 기초 세포 내 도입용 완충액)을 1웰 당 180μL 부가하고, 37℃에서 10분간 정치하였다. 동일 조작을 다시 한번 반복한 후, 세포 내 도입용 완충액을 제거하고, 측정용 완충액 또는 기초 세포 내 도입용 완충액을 1웰 당 75μL씩 부가하고 37℃에서 정치하였다. 1시간 후에 측정용 완충액을 제거하고, 1웰 당 180μL의 세정용 완충액(10mM 비라벨체 α-MG를 포함하는 기초 세포 내 도입용 완충액)으로 2회 세정하였다. 1웰 당 75μL의 0.2mol/L 수산화 나트륨으로 세포를 용해하고, 그 액을 피코 플레이트(Packard)로 옮겼다. 150μL의 마이크로신티 40(Packard)를 부가하여 혼화하고, 마이크로신틸레이션 카운터 톱 카운트(Packard)로 방사 활성을 측정하였다. 대조군의 세포 내 도입에서 기초 세포 내 도입량을 뺀 값을 100%로 하여, 시험 화합물의 각 농도에서의 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 세포 내 도입량을 산출하였다. 시험 화합물이 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 세포 내 도입을 50% 저해하는 농도(IC50값)를 로짓 플롯에 의해 산출하였다. 그 결과는 표 17과 같다.
Figure 112006068691943-PCT00032
(시험예 3)
혈당값 상승 억제 작용 확인 시험
1)당뇨병 모델 래트의 제조
수컷 8주령의 Wistar계 래트(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)에 니코틴아미드(230mg/kg)를 복강 내 투여하고, 15분 후에 에테르 마취 하에서 스트렙토조토신(85mg/kg)을 꼬리 정맥 주사하였다. 투여 1주일 후에 래트를 밤새 굶기고, 글루코오스 부하(2g/kg) 시험을 행하였다. 1시간 후의 혈장 중 글루코오스 농도가 260mg/dL 이상을 나타낸 동물을 선택하여 액체 사료 부하 시험에 사용하였다.
2) 액체 사료 부하 시험
당뇨병 모델 래트를 밤새 굶긴 후, 약품 투여군에서는 증류수에 용해한 약품(O.5, 2mg/kg)을, 대조군에는 증류수만을 경구 투여하였다. 약품 투여 직후에, 4.5kca1/body의 액체 사료(ORIENTAL YEAST CO., LTD: No.038 컨트롤구 덱스트린 말토오스 배합)를 경구 투여하였다. 채혈은 약품 투여 직전 및 약품 투여 후 경시적으로 꼬리 동맥으로부터 행하고, 즉시 헤파린 처리하였다. 혈액은 원심 분리 후, 혈장을 분취하여 글루코오스 농도를 글루코오스옥시다아제법으로 정량하였다. 약품 투여 직전(0시간) 및 약품 투여 후 0.5 시간, 1시간에서의 혈장 중 글루코오스 농도는 표 18과 같다. 한편, 표 중의 수치는 평균값±표준 오차로 나타내었다.
Figure 112006068691943-PCT00033
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체, 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그들의 프로드러그는 인간 SGLT 활성 저해 작용을 발현하고, 소장에서의 글루코오스 등의 당질 흡수를 저해하거나 신장에서의 글루코오스의 재흡수를 억제하여 혈당값의 상승을 억제 또는 혈당값을 저하시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 당뇨병, 식후 고혈당, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환에 대한 뛰어난 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (34)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그:
    Figure 112006068691943-PCT00034
    〔상기 식에서,
    R1은 수소 원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, 디하이드록시(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 카르복시(C1-6 알킬)기, C2-6 알케닐기, -J-N(R5)-Z1, -J-CON(R5)-Z1 또는 환 치환기로서 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (a)∼(d)이고;
    (a)C3-7 시클로알킬기, (b)C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬)기, (c)C6-10 아릴기 또는 (d)C6-10 아릴(C1-6 알킬)기
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알 케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 할로(C1-6 알킬티오)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C2-6 알케닐)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬티오)기, 카르복시기, 카르복시(C1-6 알킬)기, 카르복시(C2-6 알케닐)기, 카르복시(C1-6 알콕시)기, 카르복시(C1-6 알킬티오)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C2-7 알콕시카 르보닐(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C2-6 알케닐)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알콕시)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬티오)기, C1-6 알킬술피닐기, C1-6 알킬술포닐기, -U-V-W-N(R6)-Z2 또는 환 치환기로서 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (i)∼(xxviii)이고;
    (i)C6-10 아릴기, (ii)C6-10 아릴-O-, (iii)c6-10 아릴-S-, (iv)C6-10 아릴(C1-6 알킬)기, (v)C6-10 아릴(C1-6 알콕시)기, (vi)C6-10 아릴(C1-6 알킬티오)기, (vii)헤테로아릴기, (viii)헤테로아릴-O-, (ix)헤테로아릴-S-, (x)헤테로아릴(C1-6 알킬)기, (xi)헤테로아릴(C1-6 알콕시)기, (xii)헤테로아릴(C1-6 알킬티오)기, (xiii)C3-7 시클로알킬기, (xiv)C3-7 시클로알킬-O-, (xv)C3-7 시클로알킬-S-, (xvi)C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬)기, (xvii)C3-7 시클로알킬(C1-6 알콕시)기, (xviii)C3-7 시클로알킬(C1-6 알킬티오)기, (xix)헤테로시클로알킬기, (xx)헤테로시클로알킬-O-, (xxi)헤테로시클로알킬- S-, (xxii)헤테로시클로알킬(C1-6 알킬)기, (xxiii)헤테로시클로알킬(C1-6 알콕시)기, (xxiv)헤테로시클로알킬(C1-6 알킬티오)기, (xxv)방향족 환상 아미노기, (xxvi)방향족 환상 아미노(C1-6 알킬)기, (xxvii)방향족 환상 아미노(C1-6 알콕시)기 또는 (xxviii)방향족 환상 아미노(C1-6 알킬티오)기
    J는 수산기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기 또는 C2-6 알케닐렌기이고;
    U는 -O-, -S- 또는 단결합이며(단, U가 -O- 또는 -S-인 경우, V 및 W는 동시에 단결합이 아니다);
    V는 수산기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 단결합이고;
    W는 -CO-, -SO2-, -C(=NH)- 또는 단결합이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 수소 원자, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴(C2-7 알콕시카르보닐)기, 포르밀기, -RA, -CORB, -SO2RB, -CON(Rc)RD, -CSN(RC)RD, -SO2NHRA 또는 -C(=NRE)N(RF)RG이고;
    R5, R6, RA 및 RC 및 RD는 독립적으로 수소 원자, 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxix)∼(xxxii)이고;
    (xxix)C6-10 아릴기, (xxx)헤테로아릴기, (xxxi)C3-7 시클로알킬기 또는 (xxxii)헤테로시클로알킬기
    또는, Z1 및 R5 또는 Z2 및 R6이 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고; 혹은
    RC 및 RD가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
    RB는 C2-7 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C6-10 아릴술포닐아미노기, 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxxiii)∼(xxxvi)이고;
    (xxxiii) C6-10 아릴기, (xxxiv)헤테로아릴기, (xxxv)C3-7 시클로알킬기 또는 (xxxvi)헤테로시클로알킬기
    RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴(C2-7 알콕시카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파모일기, 카르바미미도일기 또는 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임 의의 기를 1∼5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 또는
    RE 및 RF가 결합하여 에틸렌기를 형성하고; 혹은
    RF 및 RG가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
    Y는 CH 또는 N이고,
    Q는 -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, -C2-6 알키닐렌-, -C1-6 알킬렌-O-, -C1-6 알킬렌-S-, -O-C1-6 알킬렌-, -S-C1-6 알킬렌-, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-, -C1-6 알킬렌-S-C1-6 알킬렌-, -CON(R7)-, -N(R7)CO-, -C1-6 알킬렌-CON(R7)-, 또는 -CON(R7)-C1-6 알킬렌-이고;
    R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    환(A)은 C6-10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    G는
    Figure 112006068691943-PCT00035
    또는 식
    Figure 112006068691943-PCT00036
    으로 표시되는 기이고;
    E1은 수소 원자, 불소 원자 또는 수산기이고;
    E2는 수소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 하이드록시메틸기이고;
    〔치환기군(α)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RH)RI
    〔치환기군(β)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 할로(C1-6 알콕시)기, 할로(C1-6 알킬티오)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬 티오)기, 아미노(C1-6 알콕키시)기, 아미노(C1-6 알킬티오)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, -CON(RH)RI 및 환 치환기로서 상기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxxvii)∼(xxxxviii);
    (xxxvii)C6-10 아릴기, (xxxviii)C6-10 아릴-O-, (xxxix)C6-10 아릴(C1-6 알콕시)기, (xxxx)C6-10 아릴(C1-6 알킬티오)기, (xxxxi)헤테로아릴기, (xxxxii)헤테로아릴-O-, (xxxxiii)C3-7 시클로알킬기, (xxxxiv)C3-7 시클로알킬-O-, (xxxxv)헤테로시클로알킬기, (xxxxvi)헤테로시클로알킬-O-, (xxxxvii)지환식 아미노기 또는 (xxxxviii)방향족 환상 아미노기
    RH 및 RI는 독립적으로 수소 원자 또는 하기 치환기군(γ)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은
    양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(δ)으로부터 선 택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
    〔치환기군(γ)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 -CON(RJ)RK
    〔치환기군(δ)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복 시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RJ)RK
    RJ 및 RK는 독립적으로 수소 원자 또는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은
    양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알킬기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, Q가 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  3. 제 1 항에 있어서, Q가 메틸렌기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, G가 식
    Figure 112006068691943-PCT00037
    으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 환(A)이 벤젠 환, 피리딘 환, 피리미딘 환, 피라진 환 또는 피리다진 환으로부터 유도되는 기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  6. 제 5 항에 있어서, 환(A)이 벤젠 환인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  7. 제 5 항에 있어서, 환(A)이 피리딘 환인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  8. 제 5 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고; R4가 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C3-7 시클로알킬기 또는 -Ua-Va-Wa-N(R6a)-Z2a이고; Ua는 -O- 또는 단결합이고(단, Ua가 -O-인 경우, Va 및 Wa는 동시에 단결합이 아니다); Va는 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 단결합이고; Wa는 -CO- 또는 단결합이고; Z2A는 수소 원자, -RAa, -CON(RC)RD 또는 -C(=NRE)N(RF)RG이고; R6a 및 RAa는 독립적으로 수소 원자 또는 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; RC 및 RD는 독립적으로 수소 원자, 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxix)∼(xxxii)이고;
    (xxix)C6-10 아릴기, (xxx)헤테로아릴기, (xxxi)C3-7 시클로알킬기 또는 (xxxii)헤테로시클로알킬기
    혹은 RC 및 RD가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고; RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시카르보닐기, C6-10 아릴기(C2-7 알콕기카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파모일기, 카르바미미도일기 또는 하기 치환기군(β)으로부터 선택되는 임의의 기를 1~5개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 혹은 RE 및 RF가 결합하여 에틸렌기를 형성하고, 또는 RF 및 RG가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
    〔치환기군(α)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RH)RI
    〔치환기군(β)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 할로(C1-6 알콕시)기, 할로(C1-6 알킬티오)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬 티오)기, 아미노(C1-6 알콕키시)기, 아미노(C1-6 알킬티오)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기, -CON(RH)RI 및 환 치환기로서 상기 치환기군(α)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 하기 치환기 (xxxvii)∼(xxxxviii);
    (xxxvii)C6-10 아릴기, (xxxviii)C6-10 아릴-O-, (xxxix)C6-10 아릴(C1-6 알콕시)기, (xxxx)C6-10 아릴(C1-6 알킬티오)기, (xxxxi)헤테로아릴기, (xxxxii)헤테로아릴-O-, (xxxxiii)C3-7 시클로알킬기, (xxxxiv)C3-7 시클로알킬-O-, (xxxxv)헤테로시클로알킬기, (xxxxvi)헤테로시클로알킬-O-, (xxxxvii)지환식 아미노기 또는 (xxxxviii)방향족 환상 아미노기
    RH 및 RI는 독립적으로 수소 원자 또는 하기 치환기군(γ)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 하기 치환기군(δ)으로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3 개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하고;
    〔치환기군(γ)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕술파미드기, C2-7 아실아미노기, 아미노(C2-7 아실아미노)기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 -CON(RJ)RK
    〔치환기군(δ)〕
    할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기, 하이드록시(C1-6 알콕시)기, 아미노(C1-6 알킬)기, 아미노(C1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔하이드록시(C1-6 알킬)〕아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐아미노기, C1-6 알킬술포닐아미노(C1-6 알킬)기, 카르복 시기, C2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(RJ)RK
    RJ 및 RK는 독립적으로 수소 원자 또는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알콕시카르보닐기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나; 혹은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알킬기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, C2-7 알콕시카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐(C1-6 알킬)기 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1∼3개 가지고 있어도 좋은 지환식 아미노기를 형성하는 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  9. 제 5 항 또는 제 8 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-6 알킬기, 하이드록시(C1-6 알킬)기, 또는 -Ja-CONH2이고; Ja가 C1-6 알킬렌기이고; R2가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또 는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  12. 제 11 항에 있어서, SGLT가 SGLT1 및/또는 SGLT2인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  13. 제 11 항에 있어서, 식후 고혈당 억제제인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  14. 제 11 항에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  15. 제 14 항에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환이 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징 으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  16. 제 11 항에 있어서, 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지제인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  17. 제 10 항에 있어서, 제형이 서방성 제재인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  18. 제 11 항에 있어서, 제형이 서방성 제재인 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  19. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 식후 고혈당의 억제 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환이 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨 병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지 방법.
  23. 식후 고혈당 억제용 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그의 사용.
  24. 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그의 사용.
  25. 제 24 항에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환이 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 사용.
  26. 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지용 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그의 사용.
  27. 제 10 항에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성 장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  28. 제 11 항에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리 코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 인간 SGLT 활성 저해제.
  29. 제 19 항에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성 장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 식후 고혈당 억제 방법.
  30. 제 20 항에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저 해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아 제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  31. 제 22 항에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지 방법.
  32. 식후 고혈당 억제용 의약 조성물을 제조하기 위한, (A)제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그 및 (B)인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일 트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용.
  33. 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, (A)제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그 및 (B)인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글 루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용.
  34. 내당능 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지용 의약 조성물을 제조하기 위한, (A)제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합 환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 프로드러그 및 (B)인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로틴티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 프룩토오스-비스포스파타아제 저해약, 피루브산 디하이드로게나아제 저해약, 간당 신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성 효소 키나아제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사 펩타이드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 종말 당화 산물 생성 저해약, 프로틴키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-애시드-디펩티다아제 저해약, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 상피 증식 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-하이드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스퍼라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕 억제약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 중성 엔도펩티다아제 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교환 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항 혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용.
KR1020067019604A 2004-03-04 2005-03-03 질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물및 그 의약 용도 KR101179451B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004061426 2004-03-04
JPJP-P-2004-00061426 2004-03-04
PCT/JP2005/004145 WO2005085267A1 (ja) 2004-03-04 2005-03-03 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060129499A true KR20060129499A (ko) 2006-12-15
KR101179451B1 KR101179451B1 (ko) 2012-09-07

Family

ID=34918061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067019604A KR101179451B1 (ko) 2004-03-04 2005-03-03 질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물및 그 의약 용도

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7375113B2 (ko)
EP (1) EP1724278B1 (ko)
JP (1) JP4902348B2 (ko)
KR (1) KR101179451B1 (ko)
CN (1) CN1950389B (ko)
AU (1) AU2005219776B2 (ko)
BR (1) BRPI0508243A (ko)
CA (1) CA2557766C (ko)
ES (1) ES2468219T3 (ko)
NZ (1) NZ549628A (ko)
TW (1) TWI351281B (ko)
WO (1) WO2005085267A1 (ko)
ZA (1) ZA200608029B (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4902348B2 (ja) * 2004-03-04 2012-03-21 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US8039456B2 (en) * 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
CA2588963C (en) 2004-11-18 2013-06-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3-.beta.-d-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
DE102006048728A1 (de) * 2006-10-16 2008-04-17 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo{1,2-a]pyridinderivate
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
ITMI20080846A1 (it) * 2008-05-09 2009-11-10 Andrea Balsari Composti a struttura glicosidica attivi nella terapia di stati infiammatori locali e sistemici
RS52236B (en) * 2008-08-28 2012-10-31 Pfizer Inc. DIOKASA-BICYCLE DERIVATIVES (3.2.1) OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
ES2527179T3 (es) 2009-11-02 2015-01-21 Pfizer Inc. Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2616441B1 (en) 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
CN102863417B (zh) * 2011-07-09 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 C-糖苷衍生物
US10806711B2 (en) 2011-08-12 2020-10-20 University Of Cincinnati Method of treating acute decompensated heart failure with probenecid
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
EP2968238A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 University of Cincinnati Treatment of a diastolic cardiac dysfunction with a trpv2 receptor agonist
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104447893B (zh) * 2013-09-25 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
JP6450769B2 (ja) * 2013-09-27 2019-01-09 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． グルコピラノシル誘導体及びその医薬品における使用
WO2016004272A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2930198T3 (es) * 2016-10-14 2022-12-07 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
CN110054657B (zh) * 2018-01-18 2021-06-29 亚宝药业集团股份有限公司 吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032171A1 (de) * 1970-06-30 1972-01-13 Agfa Gevaert AG, 5090 Leverkusen Lichtempfindliches farbfotografisches Material
WO1999010010A1 (fr) 1997-08-27 1999-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation orale a liberation prolongee
WO1999026606A2 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Bayer Aktiengesellschaft SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS COMPRISING α-GLUCOSIDASE-INHIBITORS
JP2001002567A (ja) 1999-04-20 2001-01-09 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性薬物を含有する徐放性製剤
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
ES2377741T3 (es) 2003-06-20 2012-03-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de pirazol, composición farmacológica que los contiene e intermedios de producción de los mismos
JP4902348B2 (ja) * 2004-03-04 2012-03-21 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005219776B2 (en) 2010-07-08
ES2468219T3 (es) 2014-06-16
US7998975B2 (en) 2011-08-16
JP4902348B2 (ja) 2012-03-21
EP1724278A1 (en) 2006-11-22
CA2557766C (en) 2013-02-05
ZA200608029B (en) 2008-12-31
US20080188426A1 (en) 2008-08-07
CN1950389B (zh) 2011-01-19
EP1724278B1 (en) 2014-05-07
NZ549628A (en) 2010-06-25
WO2005085267A1 (ja) 2005-09-15
CN1950389A (zh) 2007-04-18
TW200533349A (en) 2005-10-16
JPWO2005085267A1 (ja) 2008-01-17
EP1724278A4 (en) 2012-05-02
US20070191289A1 (en) 2007-08-16
KR101179451B1 (ko) 2012-09-07
TWI351281B (en) 2011-11-01
BRPI0508243A (pt) 2007-07-24
US7375113B2 (en) 2008-05-20
CA2557766A1 (en) 2005-09-15
AU2005219776A1 (en) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101179451B1 (ko) 질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물및 그 의약 용도
KR101141558B1 (ko) 축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그의약 용도
KR101214433B1 (ko) 축합 헤테로환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그의약 용도
JP4606876B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP4147111B2 (ja) グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
JP4758964B2 (ja) グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の医薬用途
KR100985502B1 (ko) 피라졸 유도체,그것을 함유하는 의약 조성물, 그 의약용도 및 그 제조 중간체
JP4708187B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
JP4651934B2 (ja) ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US20070185197A1 (en) Phenol derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
JPWO2005095373A1 (ja) ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPWO2005095372A1 (ja) ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
CN100413878C (zh) 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150609

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160623

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee