KR20060129275A

KR20060129275A - 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 가진 디페닐아제티디논유도체

Info

Publication number: KR20060129275A
Application number: KR1020067014628A
Authority: KR
Inventors: 수잔느 알렌팔크; 미카엘 달스트롬; 파나 후네그나브; 스타판 칼슨; 말린 레무렐; 앤-마그렛 린드크비스트; 토르 스캬레트; 잉게마르 스타르크
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2006-12-15
Also published as: EP1699758A1; CN1898203A; BRPI0418006A; MXPA06007192A; NO20062583L; RU2006125630A; ZA200605162B; CA2548410A1; IL176159A0; WO2005061451A1; AU2004303741A1; JP2007516279A; US20070142304A1; AR047339A1; GB0329778D0; WO2005061451A8; UY28691A1; TW200602036A

Abstract

하기 화학식 XV의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 고지혈증의 치료를 위한 콜레스테롤 흡수 저해제로서 그들의 용도가 기재되어 있다:

[화학식 XV]

(여기서, 가변 기는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다).

상기 것들의 제조 방법 및 상기 것들을 함유하는 약학 조성물도 또한 기재되어 있다.

Description

콜레스테롤 흡수 저해 활성을 가진 디페닐아제티디논 유도체 {DIPHENYLAZETIDINONE DERIVATES PROCESSING CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORY ACTIVITY}

본 발명은 2-아제티디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 및 프로드러그(prodrug)에 관한 것이다. 이들 2-아제티디논은 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 보유하며, 따라서 고지혈증 증상과 관련된 질병 상태의 치료에 가치가 있다. 따라서, 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 2-아제티디논 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수를 저해하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 측면은 지질대사이상 병태의 치료에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

아테롬성 경화증 관상 동맥 질병은 건강 관리 대책의 중요한 요소일 뿐 아니라 서구에서의 사망 및 질병율의 주요 원인이다. 총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤의 농도 상승과 관련된 고지혈증 증상은 심혈관 아테롬성 경화증 질병에 대한 주요 위험 요인이다(예컨대 "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 및 "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46).

혈장 콜레스테롤의 농도는 콜레스테롤 메카니즘의 내인성 경로와 외인성 경로의 통합적 균형에 따라 달라진다. 내인성 경로에서는 간과 간 이외의 조직에서 콜레스테롤이 합성되어 지단백질로서 순환계로 들어가거나 또는 담즙으로 분비된다. 외인경 경로에서는 식이와 담즙 공급원으로부터 유래한 콜레스테롤이 장에서 흡수되어 암죽미립의 성분으로서 순환계로 들어간다. 이들 중 한 경로에서의 변경은 콜레스테롤의 혈장 농도에 영향을 줄 것이다.

그러나, 콜레스테롤이 장으로부터 흡수되는 정확한 메카니즘은 분명하지 않다. 최초 가설은 콜레스테롤이 비특이적 확산에 의해 장을 지나간다는 것이다. 그러나, 더욱 최근 연구 결과에서는, 장의 콜레스테롤 흡수에 연루된 특이적 수송자가 있다고 제안한다 (예컨대, New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat, N. N., Deshazer, M. E. and Loose-Mitchell D. S. JPET 293: 315-320, 2000.)

총 콜레스테롤 및 (LDL) 콜레스테롤의 감소와 관상 동맥 질병의 감소예 사이의 분명한 관계가 확립된 바 있으며, 몇몇 종류의 약학제가 혈청 콜레스테롤을 조절하는 데 사용된다. 혈장 콜레스테롤을 조절하는 주요 선택사항은 (i) LDL-수용체의 상향 조절에 의해 혈장으로부터 콜레스테롤의 제거를 촉진하는 HMG-CoA 리덕타제 저해제, 예컨대 심바스타틴 및 플루바스타틴과 같은 스타틴 등의 제제에 의해 콜레스테롤의 합성을 차단하는 것; (ii) 수지와 같은 담즙산 결합제(예, 콜레스티 라민 및 콜레스티폴) 등의 제제와 콜레스테롤로부터 담즙산의 합성 및 담즙산 배설 증가를 초래하는 특이적 제제에 의해 답즙산 재흡수를 차단하는 것; 및 (iii) 선택적 콜레스테롤 흡수 저해제로 콜레스테롤의 장 흡수를 차단하는 것을 포함한다. 고밀도 지단백질(HDL) 증가제, 예컨대 피브레이트 및 니코틴산 유사체를 사용하여 왔다.

현재 다양한 치료제를 사용하여도, 고콜레스테롤혈증 개체군 중 유의적인 비율이 표적 콜레스테롤 수준에 도달할 수 없거나, 또는 약물 상호작용 또는 약물 안전성으로 인해서 표적 수준에 도달하는 데 필요한 장기간 동안 사용할 수 없다. 따라서, 보다 효능이 크고 관용성인 추가의 제제를 개발할 필요가 있다.

그러한 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 WO 93/02048, WO 94/17038, WO 95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO 02/50027, WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, US 5756470, US 5767115 및 US RE37721에 제시된 화합물이 개시된 바 있다.

본 발명은 특정의 2-아제티디논 유도체가 콜레스테롤 흡수를 놀랍게 저해한다는 발견에 기초한 것이다. 그러한 성질들은 고지혈증 증상과 관련된 질병 상태를 치료하는 데 가치가 있을 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 상기 개시된 출원 중 어떤 출원에서도 언급된 바 없으며, 본 발명자들은 이들 화합물이 인간과 같은 온혈 동물에게 생체내 투여하기 적절하게 하는 유익하고 유효한 대사 및 독성 프로필을 보유한다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명의 일부 화합물은 종래 공지된 화합물과 비교하여 흡수도가 낮지만, 콜레스테롤 흡수를 저해하는 능력을 보유한다.

본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

식 중에서:

R ¹ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _- ₆알콕시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁-C₆ 알킬카르보닐아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다), C₃ _-6시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C_1-6알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ² 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소, 분지형 또는 비(非)분지형 C₁ _- ₆알킬, C_3-6시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아 니디노, 시아노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _- ₆알콕시, 아릴 C₁ _- ₆알콕시, (C₁-C₄)₃Si, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다)에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C_1-6알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ³ 은 수소, 알킬, 할로, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _-6 알킬S-이고;

R ⁴ 은 수소, C₁ _-6알킬, 할로 또는 C₁ _- ₆알콕시이고;

R ⁶ 은 수소, C₁ _-6알킬, 또는 아릴C₁ _-6알킬이고;

여기서, R ⁵ 와 R ² 은 탄소수 2-7개의 고리를 형성할 수 있고, R ⁶ 와 R ² 은 탄소수 3-6개의 고리를 형성할 수 있다.

본 발명의 한 양태에 따르면, R ¹ 은 수소, 페닐 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6알킬일 수 있다. 본 발명의 한 양태에 따르면, R ² 는 수소, 분지형 또는 비분지형 C_1-6알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴일 수 있고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 아실아미노, C₁ _- ₆알콕시, 할로, 메톡시 또는 C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기 서, a는 0-2이다), C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 임의 아릴 기는 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 시아노에 의해 임의 치환될 수 있다. 본 발명의 한 양태에 따르면, R ³ 은 수소, 메틸, 염소, 불소, C₁ _-6 알킬S-, 또는 메톡시일 수 있다. 본 발명의 한 양태에 따르면, R ⁴ 은 수소 또는 할로, 예를 들어 염소 또는 불소이다. 본 발명의 한 양태에 따르면, R ⁶ 은 수소, C₁ _-6알킬, 아릴C_1-6알킬이거나 또는 R ⁶ 과 R ² 가 탄소수 3-6개의 고리를 형성한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면:

R ¹ 은 수소이고;

R ² 은 C₃ _- ₆시클로알킬, 알킬S-, 시아노 또는 히드록시에 의해 임의 치환된 아릴, 아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 아릴 C₁ _- ₆알킬S(O)_a(여기서, a는 0-2이다)에 의해 임의 치환된 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₄알킬이고;

R ³ 및 R ⁴ 은 할로이고;

R ⁵ 및 R ⁶ 은 수소이다.

본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하지만, "프로필"과 같이 개별 알킬기를 언급한 것은 직쇄 형태만을 의미하는 것이다. 예컨대, "C_1-6알킬" 및 "C₁ _- ₄알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, '프로필'과 같은 개별 알킬기를 언급하는 것은 직쇄 형태만을 의미하는 것이며, '이소프로필'과 같이 개별 분지쇄 알킬기를 언급한 경우에는 분지쇄 형태만을 의미하는 것이다. 유사한 규정이 다른 라디칼에 적용되며, 예를 들어 "페닐C₁ _- ₆알킬"은 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

선택적 치환기가 "하나 이상의" 기에서 선택되는 경우, 이러한 정의는 특정 기들 중의 하나로부터 선택되거나, 또는 특정 기들 중 2개 이상으로부터 선택된 모든 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "아릴"은 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 4원 - 10원 방향족 단환식 또는 2환식 고리를 의미한다. 용어 아릴로는 비(非)치환된 방향족 고리와 치환된 방향족 고리를 모두 포함한다. 아릴의 예로는 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티에닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티에닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 피리도이미다졸릴, 피리미도이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐이 포함된다. 특히, "아릴"은 페닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴을 의미한다.

"C₁ _- ₆알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C_1-6알킬S(O)_a (여기서, a는 0 내지 2이다)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 포함된다. "N-(C₁ _- ₆알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C₃ _- ₆시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미한다.

본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 개시된 기타 화합물은, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예컨대, 무기산 또는 유기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 아세트산 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대, 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리적으로 허용 가능한 양이온을 내는 유기 염기와의 염, 예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물을 제공한다:

화학식 I의 화합물과 관련하여 기재한 바와 동일한 치환기가 화학식 XV의 화합물에 대해서도 적용된다. 또한, 화학식 I에서와 동일한 정의 및 다른 기재사항도 화학식 XV에 적용될 것이다. 화학식 XV의 화합물의 제조 방법은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 대한 기재사항으로부터 당업자에게 자명할 것이다.

화학식 I의 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 기타 화합물은 인체 또는 동물체 내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 생체내 가수분해 가능한 아미드가 포함된다.

카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 기타 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대, 인체 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대, 메톡시메틸, C₁ _- ₆알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨 대, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C₃ _- ₈시클로알콕시카르보닐옥시C₁ _- ₆알킬 에스테르, 예컨대, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C₁ _- ₆알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등을 포함하며, 본 발명의 화합물의 어떠한 카르복시기에서도 형성될 수 있다.

히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 기타 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로 분해되어 모히드록시기를 내는 관련 화합물들을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시 등이 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 발생), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 발생), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸 등으로부터 선택한다. 벤조일 상에서의 치환기의 예에는 고리 질소 원자에서 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.

카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 기타 화합물의 생체내 가수분해 가능한 아미드의 적절한 값은 예컨대, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드와 같은 N-C₁ _- ₆알킬 또 는 N,N-디-C₁ _- ₆알킬 아미드이다.

일부 화학식 I의 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명은 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 보유하는 이러한 모든 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 가지는 화학식 I의 화합물의 임의의 형태 및 모든 호변체 형태에 관한 것이다.

일부 화학식 I의 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 보유하는 그러한 용매화된 형태를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다.

특별한 의의는 다음과 같다. 이와 같은 의의는 적절한 경우, 이전에 또는 이후에 기재된 정의, 특허청구범위 또는 구현예 중 임의의 것에 대해서 사용될 수 있다.

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 아릴에서 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 아릴에 의해 임의 치환될 수 있다.

R¹은 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 아릴에 의해 임의 치환될 수 있다.

R¹은 수소, 이소부틸, 페닐 또는 벤질에서 선택된다.

R¹은 이소부틸 또는 벤질에서 선택된다.

R¹은 수소이다.

R¹은 이소부틸이다.

R¹은 페닐이다.

R¹은 벤질이다.

R²은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴에서 선택되고; 여기서, 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르복시, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0이다), C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 히드록시에서 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다.

R²은 C₁ _- ₆알킬 또는 아릴에서 선택되고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 하나의 히드록시에 의해 임의 치환될 수 있다.

R²은 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있다.

R²은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 페닐에서 선택되고; 여기서, 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르복시, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0이다), C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 이미다졸릴 또는 인돌릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 히드록시에서 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다.

R²은 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 페닐에 의해 임의 치환될 수 있다.

R²은 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 카르바모일메틸, 2-카르복시에틸, 2-히드록시에틸, 2-메틸티오에틸, 4-아미노부틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 인돌-3-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 4-히드록시벤질, 시클로헥실, 페닐, 4-히드록시페닐 또는 4-구이나디노페닐에서 선택된다.

R²은 히드록시메틸, 이소부틸 또는 벤질에서 선택된다.

R³은 수소 또는 할로이다.

R³은 수소 또는 플루오로이다.

R³은 플루오로이다.

R³은 수소이다.

R⁴은 수소 또는 할로이다.

R⁴은 수소 또는 플루오로이다.

R⁴은 플루오로이다.

R⁴은 수소이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기와 같은 화학식 I (상기 도시된 바와 같음)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고;

R²은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴에서 선택되고; 여기서, 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르복시, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0이다), C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 히드록시에 의해 임의 치환될 수 있고;

R³은 수소 또는 할로이고;

R⁴은 수소 또는 할로이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기와 같은 화학식 I (상기 도시된 바와 같 음)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

R¹은 이소부틸 또는 벤질에서 선택되고;

R²은 히드록시메틸, 이소부틸 또는 벤질에서 선택되고;

R³은 플루오로이고;

R⁴은 플루오로이다.

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 벤질에서 선택되고;

R²은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 아릴에서 선택되고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, C₁ _- ₆알콕시 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 하나의 히드록시에 의해 임의 치환될 수 있고;

R³은 수소 또는 할로이고;

R⁴은 수소 또는 할로이다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 예시물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 중 임의의 것이다.

본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 하기의 공정을 포함한다 (여기서, 가변 기는 특별히 언급한 바 없으면 화학식 I에서 정의한 바와 같음):

공정 1)

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정:

[상기 식에서, L은 치환가능한 기임];

공정 2)

하기 화학식 IV의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 공정:

;

공정 3)

하기 화학식 VI의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 VII의 아민과 반응시키는 공정:

;

공정 4)

하기 화학식 VIII의 화합물을 환원시키는 공정:

;

공정 5)

하기 화학식 IX의 화합물을 탈-에스테르화시키는 공정:

[상기 식에서, C(O)OR 기는 에스테르 기임];

이들 공정 이후에, 필요에 따라 또는 원하는 경우

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계; 또는

iv) 2 이상의 에난티오머를 분리하는 단계를 포함한다.

L은 치환가능한 기이고, L에 대한 적합한 의미는, 예를 들어 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다.

C(O)OR은 에스테르기이고, C(O)OR에 대한 적합한 의미는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이다.

화학식 VI의 화합물은 화학식 I을 제조하는 방법에서의 중간체이다.

본 발명에서 사용되는 출발 물질은 EP 0 792 264 B1에 기재한 경로의 변형에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로는, 하기의 반응에 의해 제조될 수 있다.

공정 1): 염기, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 무기 염기 또는 Hunig 염기와 같은 유기 염기의 존재 하에 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 또는 환류 온도 부근에서 화학식 II의 알콜을 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다.

화학식 II의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:

화학식 IIa의 화합물은 [Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen and Zhixian Ding, J. Org . Chem . 1999, 64, 3714]에 기재된 절차에 따라 또는 그와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.

공정 2) 및 공정 3): 적절한 커플링 시약의 존재 하에 산과 아민을 함께 커플링시킬 수 있다. 적절한 커플링 시약으로서 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를, 임의로는 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에, 그리고 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘(예, 2,6-루 티딘 또는 2,6-디-t-부틸피리딘)의 존재 하에 사용할 수 있다. 적합한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 커플링 반응은 -40∼40℃ 범위의 온도에서 편리하게 실시할 수 있다.

적합한 활성화된 산 유도체로는 산 할라이드(예를 들어, 산 클로라이드) 및 활성 에스테르(예를 들어, 펜타플루오로페닐 에스테르)가 포함된다. 이러한 종류의 화합물과 아민의 반응은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 전술한 바와 같은 염기의 존재 하에 전술한 바와 같은 것들을 비롯한 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 -40∼40℃의 온도에서 편리하게 실시할 수 있다.

화학식 IV 및 화학식 VI의 산은, 공정 1)의 조건을 이용하여 적절한, 경우에 따라서는 보호된 측쇄와 반응시켜 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 V 및 VII의 아민은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.

공정 4): 화학식 VIII의 화합물의 환원은 -20℃ ∼ 40℃의 적합한 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에 소듐 보로히드리드와 같은 히드리드 시약과 함께 실시될 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 공정 1)을 실시함으로써, 화학식 IIa의 화합물로부터 제조될 수 있다.

공정 5): 화학식 IX의 에스테르는 하기 기재된 바와 같은 표준 조건 하에 탈보호될 수 있으며, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르는 메탄올 중에서 실온에서 수산화나트륨을 사용하여 탈보호될 수 있다.

화학식 IX의 화합물은 공정 1)의 조건을 사용하여 적절한 보호된 측쇄를 가진 화학식 II의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물 내에 각종 고리 치환기 중 특정 치환기는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나, 또는 상기 언급된 공정 전에 또는 그 직후에 통상적인 작용기 변형에 의해 형성할 수 있으며, 이는 본 발명의 한 양태에 포함된다. 그러한 반응 및 변형은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예는, 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 (알루미늄 트리클로라이드와 같은) 루이스산 및 아실 할라이드를 프리델 크라프츠 조건 하에 사용한 아실기의 도입; (알루미늄 트리클로라이드와 같은) 루이스산 및 아실 할라이드를 프리델 크라프츠 조건 하에 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입 등이 있다. 구체적인 변형예는, 예를 들어 니켈 촉매를 이용한 접촉 수소첨가 또는 가열과 동시에 염산의 존재 하에 철에 의한 처리로 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화를 포함한다.

본 명세서에 언급된 반응 중 일부의 경우, 화합물 중의 임의 민감성 기를 보호할 필요가 있거나/보호하는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우 적절한 보호 방법은 당업계에 공지되어 있다. 표준 실시에 따라 통상의 보호기를 사용할 수 있다(예를 들어, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999 참조). 따라서, 반응물이 아미 노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에 언급된 반응들 중 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸), 알콕시카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기), 아릴메톡시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐), 또는 아로일기(예, 벤조일)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 다양하다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 선택적으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예컨대, 적절한 산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산에 의한 처리로 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예컨대, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시켜서 제거하거나, 또는 루이스산, 예컨대, 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 선택적인 보호기는 예컨대, 프탈로일기이며, 이는 알킬아민, 예컨대, 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진의 처리로 제거할 수 있다.

히드록시기에 대한 적절한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 알카노일기(예컨대, 아세틸), 아로일기(예컨대, 벤조일), 또는 아릴메틸기(예컨대, 벤질)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 다양할 것이다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 아로일기와 같은 아실기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시켜 제거할 수 있다.

카르복시기에 대한 적절한 보호기는 예를 들어, 에스테르화기, 예컨대, 메틸 또는 에틸기(이는 예를 들어, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하여 제거가능함), 또는 예를 들어, t-부틸기(이는 예를 들어, 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리하여 제거가능함), 또는 예를 들어, 벤질기(이는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시켜 제거가능함)이다.

보호기는, 화학 분야에 잘 알려진 종래의 기술을 사용하여 합성시 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물은 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 보유한다. 이들 성질은 하기의 생물학적 테스트를 사용하여 평가할 수 있다.

콜레스테롤 흡수 저해제의 생체내 테스트 (A)

C57BL/6 암컷 마우스가 규칙적으로 사료를 먹도록 하고 개별 우리에 넣어 변을 수거하였다. 마우스를 3 시간 동안 절식시키고, 비히클 또는 화합물을 위관 영양 공급하였다. 30분 후에, 방사성 표지된 콜레스테롤을 마우스에게 위관 영양 공급하였다. ¹⁴C-콜레스테롤 위관 영양 공급 2시간 또는 6시간 후에, 혈액 샘플을 꼬리를 통해 취하고, 얼마나 많은 콜레스테롤이 흡수되었는 지를 결정하기 위해 혈장을 준비하였다. ¹⁴C-콜레스테롤 위관 영양 공급 24시간 후에, 마우스를 방혈시켜 죽 이고, 분석을 위해 혈장을 준비하였다. 24 시간 동안 대변을 모아 흡수 효율을 평가하였다.

콜레스테롤 흡수 저해제의 생체내 테스트 (B)

C57BL/6 암컷 마우스가 규칙적으로 사료를 먹도록 하고 개별 우리에 넣어 변을 수거하였다. 마우스를 3 시간 동안 절식시키고, 비히클 또는 화합물을 위관 영양 공급하였다. 1시간 내지 10시간 후에, 방사성 표지된 콜레스테롤을 마우스에게 위관 영양 공급하였다. ¹⁴C-콜레스테롤 위관 영양 공급 2시간 또는 6시간 후에, 혈액 샘플을 꼬리를 통해 취하고, 얼마나 많은 콜레스테롤이 흡수되었는 지를 결정하기 위해 혈장을 준비하였다. ¹⁴C-콜레스테롤 위관 영양 공급 24시간 후에, 마우스를 방혈시켜 죽이고, 혈장을 방사능에 대해 분석하였다. 24 시간 동안 대변을 모아 흡수 효율을 평가하였다.

참조 문헌

1. E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36: 1522-1532.

2. C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127: 1344-1348.

3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276: G1117-G1124.

실시예 3의 물질 5 μmol/kg을 투여하였을 때 ¹⁴C-콜레스테롤 흡수의 75% 저해율이 얻어졌다 (절차 A). 실시예 4의 물질 5 μmol/kg을 투여하였을 때 ¹⁴C-콜레스테롤 흡수의 58% 저해율이 얻어졌다 (절차 A).

흡수

화학식 I의 화합물의 흡수는 Caco-2 세포 모델에서 테스트하였다(Gastroenterology 1989, 96, 736).

본 발명의 다른 양태에 따르면, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대, 정제 또는 캡슐, 비경구 주사에 적합한 형태(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함), 예컨대, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국부 투여를 위한 형태, 예컨대, 연고 또는 크림, 직장 투여를 위한 형태, 예컨대, 좌제일 수 있다.

일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 통상적으로 약 0.02∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.02∼50 mg/kg 범위의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여하며, 이 양은 통상적으로 치료적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 예컨대 1∼250 ㎎의 활성 성분을 포함한다. 바람직하게는, 1∼50 mg/kg, 특히 0.1∼10 mg/kg의 1일 투여량이 이용된다. 다른 양태에 있어서, 0.01∼20 mg/kg의 1일 투여량이 사용된다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 100 mg 이하이다. 그러나, 1일 투여량은 치료 대상, 특정 투여 경로, 및 치료될 질병의 심각도에 따라 당연히 다양할 것이다. 이에 따라, 최적 투여량은 임의 특정 환자를 치료하는 실시자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 전술한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 효과적인 콜레스테롤 흡수 저해제이며, 따라서 고지혈증 증상과 관련된 질병 상태의 치료에 가치가 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 본 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 저해 효과를 형성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 저해 효과를 형성하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

여기서, 콜레스테롤 흡수 저해 효과 또는 콜레스테롤 저하 효과 생성이란, 적절하게는 인간과 같은 온혈 동물에서 고지혈증 증상의 치료와 관련된 것이다. 또한, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고베타지단백질혈증(고 LDL), 고전베타지단백질혈증(고 VLDL), 고유미지립혈증, 저지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지단백질혈증 및 저알파지단백질혈증(저 HDL)과 같은 이상 지혈 증상 및 질환의 치료와 관련되어 있다. 또한, 인간과 같은 온혈 동물의 동맥 경화증, 아테롬성경화증, 부정맥, 고 혈전 상태, 혈관 기능 부전, 내피 기능 부전, 심부전, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 장애, 심혈관 조직, 예를 들어 심장, 판막, 혈관, 동맥 및 정맥의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈반, 혈관 지방 선조, 백혈구, 단구 및/또는 대식세포 침윤, 혈관 내막 후막화, 내측 박막화, 감염 및 외상 및 혈전증, 졸중 및 일과성 허혈 발작과 같은 상이한 임상 증상의 치료와 관련이 있다. 또, 인간과 같은 온혈 동물에서 아테롬성경화증, 관상 심장 질환, 심 근 경색, 협심증, 말초 혈관 장애, 졸중 및 일과성 허혈 발작의 치료와 관련되어 있다.

콜레스테롤 흡수 저해 효과 또는 콜레스테롤 저하 효과 생성이란, 아테롬성경화증 병변의 치료 및/또는 예방 방법, 판 파열의 예방 방법 및 병변 퇴화의 촉진 방법에 관련된 것이다. 또한, 아테롬성경화증 병변에서 단구-대식세포 축적의 저해 방법, 아테롬성경화증 병변에서 기질 메탈로프로테인아제의 발현 저해 방법, 아테롬성경화증 병변의 탈안정화 저해 방법, 아테롬성경화증 판 파열의 예방 방법 및 불안정한 협심증의 치료 방법과 관련이 있다.

콜레스테롤 흡수 저해 효과 또는 콜레스테롤 저하 효과의 생성은 시토스테롤혈증의 치료 방법과 관련이 있다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 가치가 있을 수 있다(예컨대 WO 02/096415호 참조). 따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 혈관 염증의 치료 또는 예방에 가치가 있을 수 있다(예컨대 WO 03/026644호 참조). 따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 혈관 염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 본 양태의 추가 특징에 따르면, 콜레스테롤 흡수 저해 효과의 생성이 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 상기 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

앞서 정의된 콜레스테롤 흡수 저해 활성은 단독 요법으로서 적용하거나, 또는 본 발명의 화합물 외에 1종 이상의 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 그러한 병행 치료는 개별 치료 화합물의 동시, 순차 또는 별도의 투여에 의해 실현할 수 있다. 본 발명의 본 양태에 따르면, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 전술한 바와 같은 추가의 콜레스테롤 흡수 저해 물질 및 고지혈증의 병행 치료를 위한 추가의 저지혈증제를 포함하는 약학 제품이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 콜레스테롤 생합성 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적절한 콜레스테롤 생합성 저해제로는 HMG Co-A 리덕타제 저해제, 스쿠알렌 합성 저해제 및 스쿠알렌 에폭시다제 저해제가 포함된다. 적절한 스쿠알렌 합성 저해제는 스쿠알레스타틴 1이고, 적절한 스쿠알렌 에폭시다제 저해제는 NB-598이다.

본 발명의 본 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, HMG Co-A 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적절한 HMG Co-A 리덕타제 저해제, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당업계에 공지된 스타틴류이다. 구체적인 스타틴으로는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 로수바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 추가의 특별한 스타틴은 피트바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 특별한 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 더욱 특별한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 추가의 특별한 스타틴은 로수바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직한 특정 스타틴은 로수바스타틴 칼슘염이다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 HMG Co-A 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에 따라, 콜레스테롤 저하 효과가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG-CoA 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 HMG Co-A 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 HMG Co-A 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:

a) 제1 단위 제형 내의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;

b) 제2 단위 제형 내의, HMG Co-A 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및

c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 포함하기 위한 용기 수단.

a) 제1 단위 제형 내의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체;

c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 포함하기 위한 용기 수단.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 HMG Co-A 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께인 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 임의로는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 기질 메탈로프로테인아제 저해제와 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 회장 담즙산(IBAT) 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, IBAT 저해 활성을 보유하는 적절한 화합물이 개시되어 있으며, 예를 들면 하기에 기재된 화합물을 참조한다 (하기 특허 출원의 내용은 참조로서 본원에 포함되어 있다): WO　93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO　94/24087, WO　96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749,WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 00/35889, WO 01/34570, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 01/68637, WO 02/08211, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 864 582, EP 869 121 및 EP 1 070 703. 특히, 상기 특허 출원의 실시예가 본원에 참조로서 포함되어 있다. 더욱 특별히는, 상기 특허 출원의 특허청구범위 제1항이 본원에 참조로서 포함되어 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 적합한 IBAT 저해제 부류 는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. 추가의 적합한 IBAT 저해제 부류는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.

IBAT 저해 활성을 보유하는 하나의 특히 적합한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D- 글루코피라노시두론산 (EP 864 582)이다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 IBAT 저해 활성을 보유하는 추가의 적합한 화합물은 S-8921 (EP 597 107)이다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 적합한 IBAT 저해제는 하기의 화합물이다:

WO 99/32478

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 IBAT 저해제는 WO　02/50051의 실시예 1-120 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택되며, 실시예 1-120의 상기 화합물은 본원에 참조로서 포함되어 있다. 또한, WO 02/50051의 특허청구범위 제1항 - 제15항이 본원에 참조로서 포함되어 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, WO 02/50051에서 선택된 특별한 IBAT 저해제는 하기 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에 틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일] 벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"- (R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸술 피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 IBAT 저해제는 WO　03/020710의 실시예 1-44 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택되며, 실시예 1-44의 상기 화합물은 본원에 참조로서 포함되어 있다. 또한, WO 03/020710의 특허청구범위 제1항 - 제10항이 본원에 참조로서 포함되어 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, WO 03/020710에서 선택된 특별한 IBAT 저해제는 하기 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5- 벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르 바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노술파모일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 IBAT 저해제는 WO　03/022825의 실시예 1-7 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택되며, 실시예 1-7의 상기 화합물은 본원에 참조로서 포함되어 있다. 또한, WO 03/022825의 특허청구범위 제1항 - 제8항이 본원에 참조로서 포함되어 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, WO 03/022825에서 선택된 특별한 IBAT 저해제는 하기 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택된다:

1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질) 카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질) 카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-trans-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-trans-1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(S)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀

3,5-trans-1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(R)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-trans-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-trans-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 암모니아 염;

1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-5-(S)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N- (카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염; 및

1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-5-(R)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 IBAT 저해제는 WO　03/022830의 실시예 1-4 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택되며, 실시예 1-4의 상기 화합물은 본원에 참조로서 포함되어 있다. 또한, WO 03/022830의 특허청구범위 제1항 - 제8항이 본원에 참조로서 포함되어 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, WO 03/022830에서 선택된 특별한 IBAT 저해제는 하기 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택된다:

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀 암모니아 염;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[α-(카르복시)-2-플루오로벤질] 카르바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀; 및

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[1-(카르복시)-1-(티엔-2-일)메틸] 카르바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 IBAT 저해제는 WO　03/022286의 실시예 1-39 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택되며, 실시예 1-39의 상기 화합물은 본원에 참조로서 포함되어 있다. 또한, WO 03/022286의 특허청구범위 제1항 - 제10항이 본원에 참조로서 포함되어 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, WO 03/022286에서 선택된 특별한 IBAT 저해제는 하기 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시 부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 IBAT 저해제는 WO　03/091232의 실시예 1-7 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택되며, 실시예 1-7의 상기 화합물은 본원에 참조로서 포함되어 있다. 또한, WO 03/091232의 특허청구범위 제1항 - 제10항이 본원에 참조로서 포함되어 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, WO 03/091232에서 선택된 특별한 IBAT 저해제는 하기 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4- (R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, IBAT 저해 활성을 보유하는 추가의 적합한 화합물은 WO 03/106482에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, WO 03/106482에 개시된 적합한 IBAT는 하기 중 임의의 것, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에서 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸술포닐프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5- 벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복 시-2-메틸술피닐에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메톡시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸티오프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸술포닐프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한, IBAT 저해 활성을 보유하는 추가의 적합한 화합물은 WO 04/076430에 개시되어 있는 것들이다.

본 발명의 특정 양태에 있어서, IBAT 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 IBAT 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에 있어서, 콜레스테롤 저하 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 유효량의 IBAT 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 상기 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:

b) 제2 단위 제형 내의, IBAT 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및

c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 포함하기 위한 용기 수단.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께인 유효량의 IBAT 저해제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께, 치료를 요하는 인간과 같은 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, PPAR α및/또는 γ아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적합한 PPAR α및/또는 γ아고니스트, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당업계에 공지되어 있다. WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO03/051821, WO03/051822, WO03/051826, PCT/GB03/02584, PCT/GB03/02591, PCT/GB03/02598, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (특히, 634면에 열거된 특허 출원에 개시된 화합물들) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527에 개시된 화합물들을 포함하며, 상기 문헌은 모두 본원에 참조로서 포함되어 있다. 특히, PPAR α 및/또는 γ 아고니스트는 WY-14643, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, GW 9578, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 에글리타존, 프로글리타존, NN622/라가글리타자르, BMS 298585, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 및 GW 2433를 칭한다. 특히, PPAR α 및/또는 γ 아고니스트는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 칭한다.

따라서, 본 발명의 부가 특징에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 부가 특징에 있어서, 콜레스테롤 저하 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 유효량의 PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 상기 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.

b) 제2 단위 제형 내의, PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및

c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 포함하기 위한 용기 수단.

a) 제1 단위 제형 내의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적으로 허용가능한가능한 희석제 또는 담체;

b) 제2 단위 제형 내의, PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적 으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및

c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 포함하기 위한 용기 수단.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께인 유효량의 PPAR α 및/또는 γ 아고니스트, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께, 치료를 요하는 인간과 같은 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.

본 발명의 부가 양태에 따르면, 임의로는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 Apo A-1 모사(Mimetic) 펩티드와 함께 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 임의로는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 수용체 HM74A (니코틴산 수용체)에 대한 아고니스트와 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다. HM74A 아고니스트는 니코틴산 유도체일 수 있다. 본원에서 사용되는 "니코틴산 유도체"는 피리딘-3-카르복실레이트 구조 또는 피라진-2-카르복실레이트 구조를 포함하는 화합물을 의미한다. 니코틴산 유도체의 예로는 니코틴산, 니세리트롤, 니코푸라노스, NIASPAN(등록상표) 및 아시피목스가 포함된다.

따라서, 본 발명의 부가 특징에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 부가 특징에 있어서, 콜레스테롤 저하 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 유효량의 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 상기 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성 물이 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 담즙산 결합 수지(bile acid sequestrant), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적절한 담즙산 결합 수지는 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 코세벨람 히드로클로라이드가 포함된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 담즙산 결합 수지, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에 있어서, 콜레스테롤 저하 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 유효량의 담즙산 결합 수지, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러 그와 함께 상기 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 담즙산 결합 수지, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 담즙산 결합 수지, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 임의로는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 그룹 X로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 하기 제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 치료를 요하는 인간과 같은 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다:

- 항고혈압 화합물(예를 들어, 알티아지드, 벤즈티아지드, 카프토프릴, 카르베디롤, 클로로티아지드 나트륨, 클로니딘 히드로클로라이드, 시클로티아지드, 데 라프릴 히드로클로라이드, 디레발롤 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구안파신 히드로클로라이드, 메티도파, 메토프롤롤 숙시네이트, 모엑시프릴 히드로클로라이드, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 히드로클로라이드, 펜옥시벤제민 히드로클로라이드, 프라조신 히드로클로라이드, 프리미돌롤, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 히드로클로라이드, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 및 베반톨롤 히드로클로라이드);

- 안지오텐신 전환 효소 저해제(예를 들어, 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트, 벤조일카프토프릴, 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 데라프릴, 데라프릴-2산, 엔알라프릴, 엔알라프릴라트, 엔아프릴, 에피카프토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹스안프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로티데, 트란돌라 프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트);

- 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄);

- 아드레날린성 차단제(adrenergic blocker) (예를 들어, 브레틸륨 토실레이트, 디히드로에르고타민 소메실레이트, 펜톨아민 메실레이트, 솔리페르틴 타르트레이트, 졸레르틴 히드로클로라이드, 카르베디롤 또는 라베탈올 히드로클로라이드); 알파 아드레날린성 차단제 (예를 들어, 펜스피리데 히드로클로라이드, 라베탈올 히드로클로라이드, 프로록산 및 알푸조신 히드로클로라이드); 베타 아드레날린성 차단제 (예를 들어, 아세부톨롤, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 알프레놀롤 히드로클로라이드, 아테놀롤, 부놀롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 셀리프롤롤 히드로클로라이드, 세타몰롤 히드로클로라이드, 시클로프롤롤 히드로클로라이드, 덱스프로프라놀롤 히드로클로라이드, 디아세톨롤 히드로클로라이드, 디레발롤 히드로클로라이드, 에스몰롤 히드로클로라이드, 엑사프롤롤 히드로클로라이드, 플레스톨롤 설페이트, 라베탈롤 히드로클로라이드, 레보베탁솔롤 히드로클로라이드, 레보부놀롤 히드로클로라이드, 메탈롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 파마톨롤 설페이트, 펜부톨롤 설페이트, 프락톨롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 소탈롤 히드로클로라이드, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 티프레놀롤 히드로클로라이드, 톨라몰롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이 트 및 네비볼롤); 또는 혼합형 알파/베타 아드레날린성 차단제;

- 아드레날린성 자극제 (예를 들어, 클로로티아지드 및 메티도파의 조합 생성물, 메티도파 히드로클로로티아지드와 메티도파, 클로니딘 히드로클로라이드, 클로니딘의 조합 생성물, 클로르탈리돈과 클로니딘 히드로클로라이드 및 구안파신 히드로클로라이드의 조합 생성물);

- 채널 차단제, 예를 들어 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 클렌티아젬 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 벨포스딜, 베라파밀 히드로클로라이드 또는 포스테딜);

- 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드와 스피로노락톤의 조합 생성물, 및 히드로클로로티아지드와 트리암테렌의 조합 생성물);

- 항-협심제 (예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 베반톨롤 히드로클로라이드, 부토프로진 히드로클로라이드, 카르베디롤, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌롤, 라놀라진 히드로코리데, 토시펜 또는 베라파밀 히드로클로라이드);

- 혈관 확장제, 예를 들어 관상동맥 혈관 확장제(예를 들어, 포스테딜, 아자클로르진 히드로클로라이드, 크로모나르 히드로클로라이드, 클로니트레이트, 딜티아젬 히드로클로라이드, 디피리다몰, 드로프레닐라민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비데 디니트레이트, 이소소르비데 모노니트레이트, 리도플라진, 미오 플라진 히드로클로라이드, 믹시딘, 몰시도민, 니코르안딜, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀롤 히드로클로라이드, 펜트리니트롤, 페르헥실린 말레에이트, 프레닐아민, 프로파틸 니트레이트, 테로딜린 히드로클로라이드, 톨라몰롤 및 베라파밀);

- 항-응고제 (아가트로반, 비발리루딘, 달테파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 이야폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로코우몬, 틴자파린 나트륨 및 와르파린 나트륨으로부터 선택됨);

- 항혈전제 (예를 들어, 아나그렐리데 히드로클로라이드, 비발리루딘, 실로스타졸, 달테파린 나트륨, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 히드로클로라이드, 에페가트란 설페이트, 엔옥사파린 나트륨, 플루레토펜, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 라미피반, 로트라피반 히드로클로라이드, 납사가트란, 오르보피반 아세테이트, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 나트륨, 트리페나그렐, 아브식시맵 및 졸리모맵 아리톡스);

- 피브리노겐 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로트라피반 히드로클로라이드, 티로피반, 크세밀로피반, 모노클모날 항체 7E3 및 시브라피반);

- 혈소판 저해제 (예를 들어, 실로스테졸, 클로피도그렐 비설페이트, 에포프로스테놀, 에포프로스테놀 나트륨, 티클로피딘 히드로클로라이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린대, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존 및 피록시캄, 디피리다몰);

- 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, 아카데신, 베라프로스트, 베라프로스트 나트륨, 시프로스텐 칼슘, 이테지그렐, 리파리진, 로트라피반 히드로클로라이드, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반 및 크세밀피반);

- 혈류제 (예를 들어, 펜톡시필린);

- 지단백질 관련 응고 저해제;

- 인자 VIIa 저해제;

- 인자 Xa 저해제;

- 저분자량 헤파린(예를 들어, 에녹사파린, 나르드로파린, 달테파린, 세트로파린, 파르나파린, 레비파린 및 틴자파린);

- 스쿠알렌 신타제 저해제;

- 스쿠알렌 에폭시다제 저해제;

- 간 X 수용체(LXR) 아고니스트, 예를 들어 GW-3965와 W000224632호, W000103705호, W002090375호 및 W000054759호 (이들 4개의 출원의 특허청구범위 제1항과 실시예들은 본원에 참조로서 포함되어 있음)에 개시된 것들;

- 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 예를 들어 임플리타피드와 W003004020호, W003002533호, W002083658호 및 WO 00242291호 (이들 4개의 출원의 특허청구범위 제1항과 실시예들은 본원에 참조로서 포함되어 있음)에 개시된 것들.

따라서, 본 발명의 부가 특징에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 그룹 X로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 부가 특징에 있어서, 콜레스테롤 저하 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 그룹 X로부터 선택된 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 상기 동물에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 그룹 X로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 그룹 X로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는, 치료약으로서의 용도 외에, 새로운 치료제 조사의 일환으로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실용 동물에서 콜레스테롤 흡수 저해 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서도 유용하다.

본원에 개시된 여러 중간체는 신규하며, 따라서 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물을 상기 언급한 시험관내 테스트 분석으로 테스트하면 콜레스테롤 흡수 저해 활성을 나타내므로, 본 발명의 추가의 특징으로서 청구된다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에 따르면, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

따라서, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 부가적 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

이에, 본 발명의 본 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 저해 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 고지혈증 증상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 본 양태의 추가 특징에 따르면, 콜레스테롤 흡수 저해 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 저해 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 본 양태의 추가 특징에 따르면, 고지혈증 증상의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 고지혈증 증상을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에 있어서, 본 원에 개시된 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예들이 또한 적용될 수 있다.

이제부터 하기의 비제한적인 실시예를 통해 본 발명을 기술할 것이다. 이들 실시예에서는 숙련된 화학자에게 공지된 표준 기법 및 이들 실시예 기재된 것과 유사한 기법이 적당한 경우에 사용될 수 있으며, 실시예에서 달리 언급되지 않는 한, 하기와 같다:

(i) 증발은 진공 하에서 회전 증발에 의해 수행하였으며, 워크업(work up) 절차는 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후에 수행하였다;

(ii) 특별한 언급이 없으면, 모든 반응은 상온하의 불활성 분위기, 전형적으로 18∼25℃ 범위의 온도에서 무수 조건하에 HPLC 등급의 용매를 이용하여 수행하였다;

(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래시 절차에 의함)는 실리카 겔 40∼63 ㎛(Merck) 상에서 수행하였다;

(iv) 수율은 예시를 목적으로 기술한 것이며, 얻을 수 있는 최대 수율을 반드시 의미하는 것은 아니다;

(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였으며; 자기 공명 화학 이동 값은 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터 다운필드로의 이동값 ppm)로 중수소화된 CDCl₃(특별한 언급이 없는 경우)에서 측정하였다; 특별한 언급이 없는 경우 양성자 데이타를 인용하였다; 스펙트럼은 Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz 또는 Varian Inova-500 MHz 분광기 상에서 기록하였으며, 특별한 언급이 없는 경우 데이타는 400 MHz에서 기록하였다; 피크 다중도는 다음과 같이 나타냈다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중 이중선; t, 삼중선; tt, 삼중 삼중선; q, 사중선; tq, 삼중 사중선; m, 다중선; br, 넓음; ABq, AB 사중선; ABd, AB 이중선, ABdd, AB 이중선의 이중선; dABq, AB 사중선의 이중선; LCMS는 Waters ZMD, LC column xTerra MS C₈(Waters) 상에서 기록하였으며, 장착된 HP 1100 MS-검출기 다이오드 어레이로 검출하였다; 질량 스펙트럼(MS)(루프)은 HP-1100 MS-검출기 다이오드 어레이가 장착된 VG Platform II(Fisons Instruments) 상에서 기록하였다; 특별한 언급이 없으면, 인용된 질량 이온은 (MH+)이다; 명세서에 추가로 설명하지 않으면, 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Prep LC 2000(Waters), Cromasil C₈, 7 ㎛(Akzo Nobel) 상에서 수행하였으며; MeCN 및 탈이온수 10 mM 아세트산암모늄을 적절한 조성물과 함께 이동상으로 사용하였다;

(vii) 중간체는 일반적으로 완전히 특성 규명하진 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;

(viii) 용액을 건조하는 경우, 황산마그네슘이 건조제였다;

(ix) 명세서 전반에 걸쳐 하기 약어를 사용하였다:

DCM 디클로로메탄;

TBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오 로보레이트;

EtOAc 에틸 아세테이트; 및

MeCN 아세토니트릴.

실시예 1

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[3-(4-플루오로 페닐 )-3-히드록시 프로필 ]-4-(S)-{4-[ N -((R)-1-{ N -[1-(S)-(카르복시)-2-(히드록시)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐} 아제티딘 -2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(t-부톡시카르보닐)-2-(t-부톡시)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐} 아제티딘-2-온 (방법 2; 25 mg, 0.032 mmol)을 포름산 (1 ml)에 용해하고, 상기 혼합물을 40-45℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 포름산을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (1 ml)에 용해하였다. NaBH₄ (5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 두 방울의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 감압 증발하였다. 용리제로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충제 (40:60)을 사용하여 분취용(preparative) HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 동결 건조한 후, 14 mg (66%)의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 LC-MS 기법에 의해 분석하였다. M/z: 667.7.

실시예 2

1-(4- 플루오로페닐 )-3-(R)-[3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로필]-4-(S)-{4-[ N - ((R)-1-{ N -[1-(S)-( 카르복시 )-3-( 메틸 )부틸] 카르바모일 }-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐} 아제티딘 -2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(t-부톡시카르보닐)-3-(메틸)부틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐} 아제티딘-2-온 (방법 3; 30 mg, 0.040 mmol)을 포름산 (1 ml)에 용해하였다. 상기 혼합물을 40-45℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 포름산을 감압 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (1 ml)에 용해하였다. NaBH₄ (5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 암모늄 아세테이트 (20 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 감압 증발하였다. 용리제로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충제 (40:60)를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 동결 건조한 후, 11 mg (40%)의 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 LC-MS 기법에 의해 분석하였다. M/z: 693.8.

실시예 3

1-(4- 플루오로페닐 )-3-(R)-[3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로필]-4-(S)-{4-[ N -((R)-1-{ N -[1-(R)-( 카르복시 )-2-( 페닐 )에틸] 카르바모일 }-3- 메틸부틸 ) 카르바모일메톡시 ]페닐} 아제티딘 -2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(R)-(t-부톡시카르보닐)-2-(페닐)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐} 아제티딘-2-온 (방법 4; 15 mg, 0.019 mmol)을 포름산 (1 ml)에 용해하 고, 상기 혼합물을 40-45℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 포름산을 감압 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (0.5 ml)에 용해하고, NaBH₄ (3 mg, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 암모늄 아세테이트 (20 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 용매를 감압 증발시켰다. 용리제로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충제 (40:60)를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 동결 건조한 후, 10 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR (500 MHz, DMSO): 0.74-0.80 (m, 6H), 1.40-1.51 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 2H), 4.41-4.58 (m, 3H), 4.87 (d, 1H), 5.30 (bs, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 11H), 7.28-7.35 (m, 4H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H); m/z: 728.3116.

실시예 4

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[3-(4-플루오로 페닐 )-3-히드록시 프로필 ]-4-(S)-[4-( N -{1-(R)-[ N -(1-(S)- 카르복시 -2- 히드록시에틸 ) 카르바모일 ]-2- 페닐에틸 } 카르바모일메톡시 )페닐]아제티딘-2-온

방법 8에서 수득한 1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(N-{1-(R)-[N-(1-(S)-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일메톡시)페닐]아제티딘-2-온의 조(crude) 메탄올 혼합물에, 소듐 보로히드리드 (10 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 암모늄 아세테이트 (5-10 mg)를 첨가하고, 용매를 감압 제거하였다. 잔 류물을 MeCN 및 물에 용해하였다. 조 생성물을 C8-칼럼상의 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 0.1M 암모늄 아세테이트 완충제 중의 20 내지 50% MeCN 구배(gradient)를 용리제로서 사용하였다. MeCN 및 물을 첨가하고, 생성된 용액을 동결건조하여, 미백색(off-white) 고체를 얻었다 (16 mg, 46.6 %). NMR (400 MHz, DMSO): 8.23 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.00-7.36 (m, 15H), 6.73-6.80 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H) 4.62-4.58 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.89 (m, 1H), 3.47-3.54 (dd, 1H), 2.97-3.09 (m, 3H), 2.76-2.84 (dd, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H) 1.66-1.76 (m, 3H); m/z: 700 (M-H)^-.

실시예 5-64

하기의 화합물을, 실시예 4의 절차에 따라서 (단, 상이한 보호기를 사용할 수 있음) 제조할 수 있었다:

(식 중에서, R⁵ 및 R⁶는 수소이다),

실시예	R ¹	R ²	R ³	R ⁴
5	H	Me	F	H
6	Ph	Me	F	H
7	H	Me	F	F
8	Ph	Me	F	F
9	H	Me	H	H
10	Ph	Me	H	H
11	H	-CH(Me)₂	F	H
12	Ph	-CH(Me)₂	F	H
13	Ph	-CH(Me)₂	F	F
14	H	-CH(Me)₂	H	H
15	Ph	-CH(Me)₂	H	H
16	H	-CH₂CH(Me)₂	F	H
17	Ph	-CH₂CH(Me)₂	F	H
18	H	-CH₂CH(Me)₂	F	F
19	Ph	-CH₂CH(Me)₂	F	F
20	H	-CH₂CH(Me)₂	H	H
21	Ph	-CH₂CH(Me)₂	H	H
22	H	Ph	F	H
23	Ph	Ph	F	H

실시예	R ¹	R ²	R ³	R ⁴
24	H	Ph	F	F
25	Ph	Ph	F	F
26	H	Ph	H	H
27	Ph	Ph	H	H
28	H	-CH₂Ph	F	H
29	Ph	-CH₂Ph	F	H
30	H	-CH₂Ph	F	F
31	Ph	-CH₂Ph	F	F
32	H	-CH₂Ph	H	H
33	Ph	-CH₂Ph	H	H
34	H	-CH₂(4-HOPh)	F	H
35	Ph	-CH₂(4-HOPh)	F	H
36	H	-CH₂(4-HOPh)	F	F
37	Ph	-CH₂(4-HOPh)	F	F
38	H	-CH₂(4-HOPh)	H	H
39	Ph	-CH₂(4-HOPh)	H	H
40	H	-CH₂OH	H	H
41	Ph	-CH₂OH	H	H
42	H	-CH₂COOH	F	F

43	H	-CH₂CH₂COOH	F	F
44	H	-CH₂CONH₂	F	F
45	H	-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂	F	F
46	H	-CH₂CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂	F	F
47	H	-CH(OH)Me (R)	F	F
48	H	4-HOPh	F	F
49	H	-CH₂인돌-3-일	F	F
50	H	-CH₂-이미다졸-4-일	F	F
51	H	-CH₂CH₂SMe	F	F
52	H	시클로헥실	F	F
53	Ph	-CH₂COOH	F	F
54	Ph	-CH₂CH₂COOH	F	F
55	Ph	-CH₂CONH₂	F	F
56	Ph	-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂	F	F
57	Ph	-CH₂CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂	F	F
58	Ph	-CH(OH)Me (R)	F	F
59	Ph	4-HOPh	F	F
60	Ph	-CH₂인돌-3-일	F	F
61	Ph	-CH₂이미다졸-4-일	F	F
62	Ph	-CH₂CH₂SMe	F	F

63	Ph	시클로헥실	F	F
64	Ph	-CH₂시클로헥실	F	F

실시예 65

N -[(4-{(2 S ,3 R )-1-(4-플루오로 페닐 )-3-[(3 S )-3-(4-플루오로 페닐 )-3-히드록시 프로필 ]-4-옥소 아제티딘 -2- 일 }페녹시)아세틸]글리실-3-메틸-D-발린

(4-{(2S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세트산 (50 mg, 0.107 mmol)을 5 ml DMF에 용해하였다. N-메틸모르폴린 (0.040 ml, 0.363 mmol) 및 TBTU (42 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 30℃에서 교반하였다. 글리실-3-메틸-D-발린 (방법 2의 중성 형태; 24 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. NH₄OAc을 첨가하였다. p-크실렌 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 톨루엔 (약(ca) 4 ml)을 첨가하고, 약 1 ml가 남을 때까지 상기 혼합물을 농축하였 다. 0.1M NH₄OAc 완충제 중 20% 내지 50% MeCN의 구배를 용리제로서 사용하고 C8 칼럼 (250x25mm)의 분취용 HPLC를 사용하여 혼합물을 정제하였다. 동결 건조한 후, 10 mg (14%)의 표제 화합물이 얻어졌다. 상기 고체를 2.5 시간 동안 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조하였다. M/z: 636 (M-1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 0.87 (s, 9H), 1.63-1.85 (m, 4H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.06 (d, 1H), 4.42-4.50 (m, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.22 (brs, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.01-7.13 (m, 4H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 8.22 (t, 1H).

실시예 66

N -[(4-{(2 S ,3 R )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-[(3 S )-3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세틸]글리실-3-시클로헥실-D-알라닌

실시예 65에 기재된 절차에 따라, 글리실-3-시클로헥실-D-알라닌으로부터 표제 화합물을 제조하였고, 수율 19%로 얻어졌다. M/z: 676.5 (M-1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 0.68-1.86 (m, 17H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.73 (d, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.4-4.50 (m, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.25 (brs, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.03-7.13 (m, 4H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.89-7.98 (m, 1H), 8.20 (t, 1H).

실시예 67

N -[(4-{(2 S ,3 R )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-[3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로필]-4- 옥소아제티딘 -2-일} 페녹시 )아세틸]글리실-D-발린

(4-{(2S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세트산 (33 mg, 0.071 mmol)을 5 ml DCM에 용해하고, N-메틸모르폴린 (0.016 ml, 0.145 mmol)을 첨가하였다. TBTU (25 mg, 0.078 mmol), 이어서 tert-부틸 글리실-D-발리네이트 히드로클로라이드 (20 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5일 동안 교반하고, DCM 및 염수 간에 추출하고, 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 3 ml DCM 중 TFA (0.6 ml)을 사용하여 중간체 tert-부틸 에스테르 (M/z: 678)를 가수분해하였다. 혼합물을 농축하고, 3 ml MeOH에 용해하였다. NaBH₄ (약 20 mg)을 첨가하였다. 암모늄 아세테이트 완충제 (0.1 M)를 첨가하고, C8 칼럼의 분취용 HPLC를 사용하여 혼합물을 정제하였다. 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제 중 20-60% MeCN의 계단식 구배를 용리제로서 사용하였다. 동결건조한 후, 33 mg (75%)의 표제 생성물이 얻어졌다. M/z: 606 (M-H₂O)⁺. ¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): d 0.75 (dd, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.88 (dd, 1H), 4.45-4.55 (m, 4H), 4.85 (dd, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 4H), 7.16-7.22 (2H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 8.31 (t, 1H).

실시예 68

N -[(4-{(2 S ,3 R )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-[(3 S )-3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로 필]-4- 옥소아제티딘 -2-일} 페녹시 )아세틸]글리실-D-발린

(4-{(2S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세트산 (63 mg, 0.135 mmol)을 7 ml DCM에 용해하였다. N-메틸모르폴린 (0.045 ml, 0.408 mmol) 및 TBTU (50 mg, 0.155 mmol)을 첨가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 메틸 글리실-D-발리네이트 히드로클로라이드 (40 mg, 0.178 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 약간의 0.3 M KHSO₄를 함유한 염수로 추출하였다. 수성 상을 10 ml DCM로 추출하고, 조합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여, 중간체 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. M/z: 636 (M-1). 7.8 ml MeOH, 1.3 ml H₂O, 1.1 ml Et₃N 및 0.060 ml 1,5-디아자비시클로-[4,3,0]-논-5-엔의 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안, 그리고 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 부분적으로 증발시키고, 용리제로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충제 중의 20-50% MeCN의 구배 및 C8 칼럼을 사용한 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물이 45 mg (53%)로 얻어졌다. M/z: 622 (M-1). ¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): d 0.76 (dd, 6H), 1.64-1.85 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 4H), 4.86 (bs, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.03-7.15 (m, 4H), 7.15-7.23 (2H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.51-7.61 (m, 1H), 8.30 (t, 1H).

방법 1

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[2-(4-플루오로 벤조일 )에틸]-4-(S)-[4-( N -[(R)-1-카르복시-3-메틸부틸]카르바모일메톡시)페닐]아제티딘-2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(카르복시메톡시)페닐]아제티딘-2-온 (방법 6; 100 mg, 0.215 mmol), tert-부틸 D-류시네이트 히드로클로라이드 (53 mg, 0.237 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (80 mg, 0.791 mmol)을 DCM (2 ml)에 용해하였다. TBTU (76 mg, 0.237 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포름산 (2 ml)에 용해하였다. 혼합물을 40-45℃로 가열하고, 상기 온도에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충제 (45:55)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 동결 건조한 후, 115 mg (92%)의 표제 화합물이 수득되었다. 상기 생성물을 LC-MS 기법에 의해 분석하였다. M/z: 578.5.

방법 2

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[2-(4-플루오로 벤조일 )에틸]-4-(S)-{4-[ N -((R)-1-{ N -[1-(S)-( t - 부톡시카르보닐 )-2-( t -부톡시)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐} 아제티딘 -2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-카르복시-3-메틸부틸]카르바모일메톡시)페닐]아제티딘-2-온 (방법 1; 40 mg, 0.069 mmol), tert-부틸 O-(tert-부틸)-L-세리네이트 히드로클로라이드 (20 mg, 0.079 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (25 mg, 0.25 mmol)을 DCM (1 ml)에 용해하였다. TBTU (26 mg, 0.081 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증발하고, 잔류물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM/EtOAc (50:50)로 용리하였다. 35 mg (65%)의 표제 화합물이 수득되었다. NMR (300 MHz): 0.93 (d, 6H), 1.13 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.2-2.5 (m, 2H), 3.1-3.35 (m, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.51-4.70 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.90-7.30 (m, 11H), 7.96-8.01 (m, 2H).

방법 3

1-(4- 플루오로페닐 )-3-(R)-[2-(4- 플루오로벤조일 )에틸]-4-(S)-{4-[ N -((R)-1-{ N -[1-(S)-( t - 부톡시카르보닐 )-3-( 메틸 )부틸] 카르바모일 }-3- 메틸부틸 ) 카르바모일메톡시 ]페닐} 아제티딘 -2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-카르복시-3-메틸부틸]카르바모일메톡시)페닐]아제티딘-2-온 (방법 1; 25 mg, 0.043 mmol), tert-부틸 L-류시네이트 히드로클로라이드 (11 mg, 0.049 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (20 mg, 0.20 mmol)을 DCM (1 ml)에 용해하였다. TBTU (17 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발하고, 잔류물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM/EtOAc (70:30)로 용리하였다. 30 mg (93%)의 표제 화합물이 얻어졌다. 생성물을 LC-MS 기법에 의해 분석하였다. M/z: 747.8.

방법 4

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[2-(4-플루오로 벤조일 )에틸]-4-(S)-{4-[ N -((R)-1-{ N -[1-(R)-( t - 부톡시카르보닐 )-2-(페닐)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐} 아제티딘 -2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-카르복시-3-메틸부틸]카르바모일메톡시)페닐]아제티딘-2-온 (방법 1; 24 mg, 0.042 mmol), tert-부틸 D-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (12 mg, 0.047 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (15 mg, 0.15 mmol)을 DCM (0.5 ml)에 용해하였다. TBTU (15 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발하고, 잔류물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM/EtOAc (50:50)로 용리하였다. 15 mg (46%)의 표제 화합물이 수득되었다. 생성물을 LC-MS 기법에 의해 분석하였다. M/z: 781.6.

방법 5

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[2-(4-플루오로 벤조일 )에틸]-4-(S)-[4-( t - 부톡시카르보닐메톡시 ) 페닐]아제티딘-2-온

MeCN (5 ml) 중 1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen and Zhixian Ding, J. Org . Chem . 1999, 64, 3714; 1.00 g, 2.45 mmol), tert 부틸 브로모아세테이트 (0.44 ml, 2.92 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.04 g, 3.19 mmol)의 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 물 (10 ml)과 DCM (5 ml) 사이에 분획화하였다. 물 층을 DCM (5 ml)로 1회 이상 추출하고, 조합한 유기 층을 명수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 용리제로서 Hept:EtOAc (3:1)를 사용하여, 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 목적 생성물을 0.883 g (69 %)로 얻었다. NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) 1.40 (s, 9H), 2.10-2.20 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.95-8.05 (m, 2H); m/z: 522.2.

방법 6

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[2-(4-플루오로 벤조일 )에틸]-4-(S)-[4-(카르복시메톡시)페닐] 아제티딘-2-온

포름산 (5 ml) 중 1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(t-부톡시카르보닐메톡시) 페닐]아제티딘-2-온 (방법 5; 0.880 g, 1.69 mmol)의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 DCM (25 ml)에 용해하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 (1x10 ml 및 1x5 ml), 염수로 1회 세척하고 (5 ml), MgSO₄ 로 건조하고, 농축하였다. 0.800 g (~정량적 수율)의 목적 생성물이 백색 고체로서 얻어졌다. NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) 2.10-2.20 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.95-8.05 (m, 2H), 13.00 (bs, 1H); m/z: 466.2.

방법 7

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[2-(4-플루오로 벤조일 )에틸]-4-(S)-{4-[ N -(1-(R)-카르복 시-2-페닐에틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(카르복시메톡시)페닐]아제티딘-2-온 (방법 6; 100 mg, 0.215 mmol)을 DCM (3 ml)에 용해한 후, (R)-페닐알라닌-tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (62 mg, 0.258 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (71 ml, 0.644 mmol)을 첨가하였다. TBTU (83 mg, 0.258 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 DCM (5 ml) 및 물 (3 ml) 간에 추출하고, 2M KHSO₄을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 유기 상을 물 (2x 3ml)로 세척하고, NaHCO₃ (5%)을 첨가하여 pH를 9로 하고,물로 1회 이상 세척하였다 (2x 3ml). 유기 상을 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 증발시켜, 무색 오일을 얻었다 (124 mg). 중간체 tert-부틸 에스테르가 확인되었다. M/z 667 (M-H)^-. 상기 수득된 조 오일에 포름산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 50℃에서 가열하고, 하룻밤동안 상온에 방치하였다. 용매를 감압 제거하였다. MeCN을 첨가하고, 증발시켰다. 조 생성물을 C8-칼럼의 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 0.1M 암모늄 아세테이트 완충제 중 20% 내지 50% MeCN의 구배를 용리제로서 사용하였다. 수집한 분획물들을 감압 농축하여, MeCN을 제거하고, 동결건조하여, 백색 고체를 얻었다 (80.3 mg, 61 %). M/z: 613.

방법 8

1-(4- 플루오로페닐 )-3-(R)-[2-(4- 플루오로벤조일 )에틸]-4-(S)-[4-( N -{1-(R)-[ N -(1- (S)- 카르복시 -2- 히드록시에틸 ) 카르바모일 ]-2- 페닐에틸 } 카르바모일메톡시 ) 페닐 ]아제티딘-2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온 (방법 7; 30 mg, 0.049 mmol) 및 tert-부틸 O-(tert-부틸)-L-세리네이트 히드로클로라이드 (14.9 mg, 0.059 mmol)을 DCM (1.5 ml)에 첨가하였다. 상기 백색 현탁액에, N-메틸모르폴린 (0.020 ml, 0.15 mmol), 이어서 TBTU (18.8 mg, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 추가의 TBTU (4 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. DCM (3 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2M KHSO₄로 pH 2까지 산성화하였다. 유기 상을 물로 세척하였다 (2 x 3ml). NaHCO₃ (5%)을 첨가하여 pH 9로 하였다. 유기 상을 물로 세척하고(2 x 3 ml), Na₂SO₄로 건조하였다. 여과하고, 용매를 감압 제거하여, 조 에스테르를 얻었다. M/z: 812. 포름산 (1 ml)을 상기 에스테르에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 40℃에서 7 시간 동안 교반한 후, 48 시간 동안 상온에 방치하였다. 분석 결과, 본 단계에서 수득된 생성물은 표제 화합물의 포르미에이트(formiate)였다. m/z: 728. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해시켰다. 톨루엔을 증발하고, 잔류물을 메탄올 (2 ml)에 용해하고, 6 방울의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하여, 표제 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. M/z: 700.

방법 9

(4-{(2 S ,3 R )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-[(3 S )-3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세트산

(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen and Zhixian Ding, J. Org . Chem . 1999, 64, 3714; 456 mg, 1.114 mmol)을 10 ml MeCN에 용해하였다. Cs₂CO₃ (400 mg, 1.228 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질 브로모아세테이트 (0.21 ml, 1.283 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 천천히 상승시키고, 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/디에틸 에테르 및 물 사이에 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 중간체 벤질 에스테르를 오일로서 619 mg을 얻었다. THF, 30 ml, 및 약 10 wt% Pd/C을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 1 atm 압력에서 H₂(g) 하에 교반하였다. 부가적인 스파툴라(spatula) Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 추가의 45 분 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 C8 칼럼 (50x300mm)의 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 0.1M 암모늄 아세테이트 완충제 중 20% 내지 40% MeCN의 구배를 이동 상으로 사용하였다. 동결건조하여, 460 mg의 백색 고체를 얻었다 (88% 수율). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.66-1.86 (m, 4H), 3.05-3.12 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.28 (brs, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.18-7.33 (m, 6H).

방법 10

글리실-3- 메틸 -D-발린 트리플루오로아세테이트

CH₂Cl₂ (50 ml) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (0.450 g, 2.569 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.30 g, 12.84 mmol)의 30℃ 용액에 TBTU (0.99 g, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후, D-tert-류신 (0.303 g, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 물 (1 ml)를 첨가하여, 반응물을 켄칭 (quenching)하였다. 혼합물을 농축하고, 0.1M NH₄OAc 완충제 중 0-40% CH₃CN의 용리액을 사용하여 분취용 HPLC를 통해 잔류물을 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축하였다. 잔류물에 CH₂Cl₂ (10 ml) 및 TFA (3 ml)을 첨가하였다. 30분 후, 대응하는 아미노산으로의 완전한 전환이 얻어졌다. 반응 혼합물을 농축하여, 무색 고체로서의 목적 화합물을 얻었다 (0.359 g, 46%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 0.94 (s, 9H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.47 (d, 1H).

방법 11

글리실 -3-시클로헥실-D-알라닌

N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (2.0 g, 11.4 mmol) 및 DIPEA (4.0 g, 31 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (25 ml)에 용해하였다. TBTU (4.1 g, 12.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 3-시클로헥실-D-알라닌 (2.1 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮긴 다음, 물/아세트산 용액 (100 ml 5% 아세트산)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 포름산 (20 ml)에 용해하고, 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 포름산을 감압 제거하였다. 잔류물을 물 (50 ml)로 세척한 다음, 실온에서 1 시간 동안 아세톤 (25 ml) 중에서 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 아세톤 (20 ml)으로 세척하였다. 530 mg (20%)의 표제 화합물이 얻어졌다. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃COOD): 0.8-1.9 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H).

방법 12

tert -부틸 N -[(벤질옥시)카르보닐]글리실-D- 발리네이트

DCM (20 ml) 중 N-[(벤질옥시)카르보닐]글리신 (, 2.4g, 11.5 mmol), tert-부틸 D-발리네이트 히드로클로라이드 (2.4 g, 11.4 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.53 ml, 22.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. TBTU (4.79 g, 14.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 용리제로서 DCM:EtOAc:아세톤 4:1:1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여, 3.92 g (94%)의 표제 화합물을 얻었다. NMR (500 MHz, CD₃COOD) 0.88-0.99 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.08-2.19 (m 1H), 3.85 (ABq, 2H), 4.24 (d, 1H), 5.12 (ABq, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H).

방법 13

tert -부틸 글리실 -D-발리네이트 히드로클로라이드

tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]글리실-D-발리네이트 ( 3.89 g, 10.7 mmol) 및 Pd/C (5%, 0.3 g)를 EtOH (95%, 80 ml) 중에서 혼합하고, 2 시간 동안 H₂ 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 521을 통해 여과하고, 용매를 감압 증발하였다. MeCN (25 ml) 및 피리딘 히드로클로라이드 (1.25 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 용매를 감압 증발하여, 2.3 g (81%)의 표제 생성물을 얻었다. NMR (500 MHz, CD₃COOD) 0.96-1.01 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.13-2.23 (m 1H), 3.76 (AB, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H).

방법 14

메틸 글리실 -D-발리네이트 히드로클로라이드

N-벤질글리신 (500 mg, 3.03 mmol)을 20 ml DCM에 용해하였다. DIPEA (1.55 ml, 9.08 mmol) 및 TBTU (1.17 g, 3.63 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 10 분 동안 교반하였다. D-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (510 mg, 3.03 mmol)를 5 분 동안 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (약 10 ml)을 첨가하고, 0.3 M KHSO₄ 을 사용하여 pH 4까지 수성 상을 산성화하였다. 황색 유기 상을 10 ml 산성수 (KHSO₄)로 세척하고, 이어서 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 용리제로서 헥산 중 20% - 80% EtOAc의 구배를 사용하여 50 g SiO₂ 의 크로마토그래피에 의해 조 혼 합물을 정제하였다. 중간체 (650 mg, 77%)를 MeOH에 용해하고, 25 mg Pd/C (10 mol%)을 첨가하였다. 용액을 하룻밤동안 1 atm에서 수소화하였다. 셀라이트를 통해 용액을 여과하고, 농축하였다. MeCN (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 60℃로 가열하였다. 피리딘 히드로클로라이드 (220 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고, 용액을 천천히 냉각되게 하였다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 5 ml MeCN로부터 재결정화하였다. 백색 고체를 여과하여, 360 mg (69%)의 표제 화합물을 얻었다. ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): d 0.92 (dd, 6H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.37 (d, 1H).

화학식 VI의 중간체에 대한 실시예

방법 15

1-(4- 플루오로페닐 )-3-(R)-[3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로필]-4-(S)-[4-( N -[(R)-1-카르복시-3-메틸부틸]카르바모일메톡시)페닐]아제티딘-2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-카르복시-3-메틸부틸]카르바모일메톡시)페닐]아제티딘-2-온 (방법 1; 25 mg, 0.043 mmol)을 메탄올 (0.5 ml)에 용해하였다. NaBH₄ (5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2방울의 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 증발하였다. 용리제로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충제 (40:60)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 동결 건조한 후, 16 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 생성물을 LC-MS 기법에 의해 분석하였다. M/z: 580.7.

방법 16

1-(4-플루오로 페닐 )-3-(R)-[3-(4-플루오로 페닐 )-3-히드록시 프로필 ]-4-(S)-{4-[ N -((R)-1-{ N -[1-(S)-( t - 부톡시카르보닐 )-2-( t - 부톡시 )에틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시] 페닐} 아제티딘 -2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(t-부톡시카르보닐)-2-(t-부톡시)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온 (방법 2; 10 mg, 0.0129 mmol)을 메탄올 (0.5 ml)에 용해하였다. NaBH₄ (3 mg, 0.079 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 증발하고, 잔류물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 생성물을 DCM/EtOAc (50:50)로 용리하였다. 8 mg (80%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300 MHz): 0.93 (d, 6H), 1.13 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.2-2.35 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 4.49-4.75 (m, 6H), 6.67 (d, 1H), 6.90-7.32 (m, 13H).

방법 17

1-(4- 플루오로페닐 )-3-(R)-[3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시프로필]-4-(S)-{4-[ N -(1-(R)-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온

1-(4-플루오로페닐)-3-(R)-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온 (방법 7; 19.8 mg, 0.032 mmol)을 메탄올 (1 ml)에 용해하고, 이어서, 소듐 보로히드리드 (2.6 mg, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaBH₄ (1 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 암모늄 아세테이트 (3 mg)를 첨가하고, 용매를 감압 제거하였다. 용리제로서 DCM 중 15 % MeOH을 사용하여, 실리카 겔 (0.5 g)의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 MeCN:water 1:1에 용해하였다. MeCN을 감압 제거하고, 남은 용액을 동결건조하여, 백색 고체를 얻었다 (10 mg, 50 %). M/z: 613 (M-H)^-.

Claims

하기 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그:

[화학식 XV]

상기 식 중에서:

R ¹ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _-6알콕시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁-C₆ 알킬카르보닐아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다), C₃ _-6시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ² 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 시아노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _- ₆알콕시, 아릴 C₁ _- ₆알콕시, (C₁-C₄)₃Si, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C₁ _-6 알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다)에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ³ 은 수소, 알킬, 할로, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _-6 알킬S-이고;

R ⁴ 은 수소, C₁ _-6알킬, 할로 또는 C₁ _- ₆알콕시이고;

R ⁶ 은 수소, C₁ _-6알킬, 또는 아릴C₁ _-6알킬이고;

여기서, R ⁵ 와 R ² 은 탄소수 2-7개의 고리를 형성할 수 있고, R ⁶ 와 R ² 은 탄소수 3-6개의 고리를 형성할 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그:

[화학식 I]

상기 식 중에서:

R ¹ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _- ₆알콕시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁-C₆ 알킬카르보닐아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다), C₃ _-6시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C_1-6알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ² 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 시아노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _- ₆알콕시, 아릴 C₁ _- ₆알콕시, (C₁-C₄)₃Si, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C₁ _-6 알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다)에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ³ 은 수소, 알킬, 할로, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _-6 알킬S-이고;

R ⁴ 은 수소, C₁ _-6알킬, 할로 또는 C₁ _- ₆알콕시이고;

R ⁶ 은 수소, C₁ _-6알킬, 또는 아릴C₁ _-6알킬이고;

여기서, R ⁵ 와 R ² 은 탄소수 2-7개의 고리를 형성할 수 있고, R ⁶ 와 R ² 은 탄소수 3-6개의 고리를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서,

R ¹ 이 수소, 페닐 또는 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₆알킬인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

R ² 가 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 아실아미노, C₁ _- ₆알콕시, 할 로 또는 메톡시 C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다), C₃ _-6시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 시아노에 의해 임의 치환될 수 있는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

R ³ 이 수소, 할로, 메틸 또는 에틸이고; 여기서, 상기 메틸 또는 에틸은 하나 이상의 C₁ _- ₆알콕시, 할로 또는 메톡시에 의해 임의 치환될 수 있는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

R ³ 이 수소, 메틸, 염소, 불소, C₁ _- ₆알킬S-, 또는 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R ⁴ 이 수소 또는 할로인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

R ⁴ 이 염소 또는 불소인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

R ⁶ 이 수소, C₁ _-6알킬, 아릴C₁ _- ₆알킬이거나 또는 R ⁶ 와 R ² 이 탄소수 3-6개의 고리를 형성하는 화합물.
제1항에 있어서,

R ¹ 이 수소이고;

R ² 이 C₃ _- ₆시클로알킬, 알킬S-, 시아노 또는 히드록시에 의해 임의 치환된 아릴, 아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 아릴 C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다)에 의해 임의 치환된, 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₄알킬이고;

R ³ 및 R ⁴ 이 할로이고;

R ⁵ 및 R ⁶ 이 수소인 화합물.
하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그:

[화학식 VI]

상기 식 중에서:

R ¹ 이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _-6알콕시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁-C₆ 알킬카르보닐아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이다), C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C_1-6알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ² 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _- ₆알콕시, 아릴 C₁ _- ₆알콕시, (C₁-C₄)₃Si, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a,아릴 C₁ _- ₆알킬S(O)_a (여기서, a는 0-2이 다), C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 임의 아릴기는 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고;

R ³ 은 수소, 알킬, 할로, C₁ _- ₆알콕시 또는 C₁ _- ₆알킬S-이고;

R ⁴ 은 수소, C₁ _-6알킬, 할로 또는 C₁ _- ₆알콕시이고;

R ⁶ 은 수소, C₁ _-6알킬, 또는 아릴C₁ _-6알킬이고;

R ⁷ 은 히드록시기 또는 C₁ _-3알콕시 기이고;

여기서, R ⁵ 와 R ² 가 탄소수 2-7개의 고리를 형성할 수 있고, R ⁶ 과 R ² 가 탄소수 3-6개의 고리를 형성할 수 있다.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 고지혈증 증상의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 증상의 치료 또는 예방 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 아테롬성 경화증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 경 화증의 치료 또는 예방 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 알츠하이머병의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 또는 예방 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 콜레스테롤 관련 종양의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 콜레스테롤 관련 종양의 치료 또는 예방 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 아주반트(adjuvant), 희석제 및/또는 담체와 함께 함유하는 약학 제형물.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법으로서, 하기 공정을 포함하며 (여기서, 가변 기는 특별히 언급한 바 없으면 화학식 I에서 정의한 바와 같음):

공정 1)

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정:

[화학식 II]

[화학식 III]

[상기 식에서, L은 치환가능한 기임];

공정 2)

하기 화학식 IV의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 공정:

[화학식 IV]

[화학식 V]

;

공정 3)

하기 화학식 VI의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 VII의 아민과 반응시키는 공정:

[화학식 VI]

[화학식 VII]

;

공정 4)

하기 화학식 VIII의 화합물을 환원시키는 공정:

[화학식 VIII]

;

공정 5)

하기 화학식 IX의 화합물을 탈-에스테르화시키는 공정:

[화학식 IX]

;

[상기 식에서, C(O)OR 기는 에스테르 기임];

이들 공정 이후에, 필요에 따라 또는 목적하는 경우,

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계; 또는

iv) 2 이상의 에난티오머를 분리하는 단계를 포함하며,

L은 치환가능한 기이고, L에 대한 적합한 의미는, 예를 들어 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이고,

C(O)OR은 에스테르기이고, C(O)OR에 대한 적합한 의미는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐인, 방법.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법으로서, 하기 공정을 포함하며 (여기서, 가변 기는 특별히 언급한 바 없으면 화학식 I에서 정의한 바와 같음):

공정 1)

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정:

[화학식 II]

[화학식 III]

[상기 식에서, L은 치환가능한 기임];

공정 2)

하기 화학식 IV의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 공정:

[화학식 IV]

[화학식 V]

;

공정 3)

하기 화학식 VI의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 VII의 아민과 반응시키는 공정:

[화학식 VI]

[화학식 VII]

;

공정 4)

하기 화학식 VIII의 화합물을 환원시키는 공정:

[화학식 VIII]

;

공정 5)

하기 화학식 IX의 화합물을 탈-에스테르화시키는 공정:

[화학식 IX]

[상기 식에서, C(O)OR 기는 에스테르 기임];

이들 공정 이후에, 필요에 따라 또는 목적하는 경우,

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계; 또는

iv) 2 이상의 에난티오머를 분리하는 단계를 포함하며,

L은 치환가능한 기이고, L에 대한 적합한 의미는, 예를 들어 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이고,

C(O)OR은 에스테르기이고, C(O)OR에 대한 적합한 의미는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐인, 방법.
화학식 I 또는 XV의 화합물과 PPAR α 및/또는 γ 아고니스트의 조합물.
화학식 I 또는 XV의 화합물과 HMG Co-A 리덕타제 저해제의 조합물.