JP2007516279A - コレステロール吸収抑制活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 - Google Patents

コレステロール吸収抑制活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 Download PDF

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Abstract

式（ＸＶ）：（可変基は、明細書中に定義の通りである）を有する化合物、それらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、およびプロドラッグ、並びに高脂血症の処置のためのコレステロール吸収抑制薬としてのそれらの使用を記載する。それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物も記載する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、２−アゼチジノン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、およびプロドラッグに関する。これら２−アゼチジノン類は、コレステロール吸収抑制活性を有し、したがって、高脂血症状態に関連した疾患状態の処置に価値がある。それらは、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法に有用である。本発明は、更に、それら２−アゼチジノン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物のコレステロール吸収を抑制する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。本発明のもう一つの側面は、異常脂血状態の処置における本発明の化合物の使用に関する。
アテローム硬化性冠状動脈疾患は、西洋における死亡および罹病率、更には、健康管理財源の有意の消耗の主な原因である。高濃度の総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールに関連した高脂血症状態が、心臓血管アテローム硬化性疾患の主な危険因子であるということは周知である（例えば、“Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 および “Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46）。
血漿コレステロールの濃度は、コレステロール代謝の内因性および外因性の経路の統一のとれた平衡に依存する。内因性経路の場合、コレステロールは、肝および肝外組織によって合成され、リポタンパク質として循環に入るか、または胆汁中に分泌される。外因性経路の場合、食事および胆汁源からのコレステロールは、腸管内で吸収され、キロミクロンの成分として循環に入る。どちらの経路の変化も、コレステロールの血漿濃度に影響するであろう。
しかしながら、コレステロールが腸管から吸収される正確な機構は不明である。最初の仮説は、コレステロールが、非特異的拡散によって腸管を越えているということであった。しかしながら、より最近の研究は、腸管コレステロール吸収に関与する特異的輸送体が存在するということを示唆している。（例えば、New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat, N.N., Deshazer, M.E. and Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000 を参照されたい。）
総コレステロールおよび（ＬＤＬ）コレステロールの減少と、冠状動脈疾患の減少した事例との間に明らかな関連が確かめられており、いくつかのクラスの医薬物質が、血清コレステロールを調節するのに用いられる。血漿コレステロールを調節する主な選択肢には、（ｉ）ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによっても、血漿からのコレステロール除去を促進するであろう、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの物質、例えば、シンバスタチンおよびフルバスタチン（fluvastatin）などのスタチン類によってコレステロールの合成をブロックすること；（ii）樹脂、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール（cholestipol）のような胆汁酸結合剤などの物質と一緒に、胆汁酸排出およびコレステロールからの胆汁酸合成を増加させる特定の物質によって胆汁酸再吸収をブロックすること；および（iii）選択的コレステロール吸収抑制薬によってコレステロールの腸管取込みをブロックすることによるものが含まれる。フィブラート類およびニコチン酸類似体のような高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）上昇性物質も、用いられてきた。
現行の多様な範囲の治療薬でさえも、有意の割合の高コレステロール血症集団が、標的コレステロールレベルに達することはできないし、または薬物相互作用または薬物安全性が、標的レベルに達するのに必要な長期使用を妨げている。したがって、より効力のある且つより良く許容される更に別の物質を開発することがなお要求されている。
このようなコレステロール吸収抑制活性を有する化合物は記載されており、例えば、ＷＯ９３／０２０４８号、ＷＯ９４／１７０３８号、ＷＯ９５／０８５３２号、ＷＯ９５／２６３３４号、ＷＯ９５／３５２７７号、ＷＯ９６／１６０３７号、ＷＯ９６／１９４５０号、ＷＯ９７／１６４５５号、ＷＯ０２／５００２７号、ＷＯ０２／５００６０号、ＷＯ０２／５００６８号、ＷＯ０２／５００９０号、ＷＯ０２／６６４６４号、ＵＳ５７５６４７０号、ＵＳ５７６７１１５号およびＵＳ ＲＥ３７７２１号に記載の化合物を参照されたい。
本発明は、ある種の２−アゼチジノン誘導体が、驚くべきことに、コレステロール吸収を抑制するという発見に基づいている。このような性質は、高脂血症状態に関連した疾患状態の処置に価値があると考えられる。本発明の化合物は、上の出願のいずれにも開示されていないし、そして本発明者は、驚くべきことに、本発明の化合物が、ヒトなどの温血動物への in vivo 投与にそれらを特に好適にさせる有益で効力のある代謝的および毒物学的プロフィールを有するということを発見した。具体的には、本発明のある種の化合物は、先行技術の化合物と比較して低い吸収度を有すると同時に、コレステロール吸収を抑制するそれらの能力を保持している。
したがって、式（Ｉ）：
Figure 2007516279
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）で置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、
Ｒ５およびＲ２は、２〜７個の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてＲ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成してよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
本発明の一つの側面により、Ｒ１は、水素、フェニル、または分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキルであってよい。本発明の一つの側面により、Ｒ２は、水素、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであってよく；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、ハロ、メトキシまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい。本発明の一つの側面により、Ｒ３は、水素、メチル、塩素、フッ素、Ｃ１−６アルキルＳ−またはメトキシであってよい。一つの側面により、Ｒ４は、水素またはハロ、例えば、塩素またはフッ素である。本発明の一つの側面により、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、またはＲ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成する。
本発明のもう一つの側面により、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、分岐状または非分岐状のＣ１−４アルキルであって、Ｃ３−６シクロアルキル、アルキルＳ−、アリール（ヒドロキシまたはシアノで置換されていてよい）、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）で置換されていてよいものであり；
Ｒ３およびＲ４はハロであり；
Ｒ５およびＲ６は水素である。
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」は、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。同様の慣例が他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」は、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを包含すると考えられる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択される総ての置換基、または２個またはそれを超える明記された基より選択される置換基を包含するということが理解されるはずである。
「アリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含有する４〜１０員芳香族単環式または二環式の環を意味する。「アリール」という用語は、非置換のおよび置換された双方の芳香環を包含する。アリールの例には、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが含まれる。具体的には、「アリール」は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリルまたはインドリルを意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
本発明の化合物または本明細書中に開示の他の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の、例えば、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
本発明は、更に、式（ＸＶ）：
Figure 2007516279
を有する化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物に関して記載されたのと同じ置換基は、式（ＸＶ）の化合物に当てはまる。式（Ｉ）の同じ定義および他の説明も、式（ＸＶ）に当てはまるであろう。式（ＸＶ）の化合物を製造する方法は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法の説明から、当業者に明らかであろう。
式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて、式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルおよび in vivo 加水分解性アミドが含まれる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の他の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれるが、それは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の他の化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じるα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、ベンゾイル環の３位または４位へとメチレン基によって環窒素原子から連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の他の化合物の in vivo 加水分解性アミドに適する意味は、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどのＮ−Ｃ１−６アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
式（Ｉ）の若干の化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてよく、そして本発明が、コレステロール吸収抑制活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を総て包含するということは理解されるはずである。
本発明は、コレステロール吸収抑制活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび総ての互変異性体に関する。
式（Ｉ）のある種の化合物が、非溶媒和の形で、更には、溶媒和の形で（例えば、水和した形など）で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、コレステロール吸収抑制活性を有するこのような溶媒和の形を総て包含するということは理解されるはずである。
具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に記載の定義、請求の範囲または態様のいずれかと共に、適当なところで用いることができる。
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールより選択され、ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、アリールで置換されていてもよい。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルより選択され、ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、アリールで置換されていてもよい。
Ｒ１は、水素、イソブチル、フェニルまたはベンジルより選択される。
Ｒ１は、イソブチルまたはベンジルより選択される。
Ｒ１は水素である。
Ｒ１はイソブチルである。
Ｒ１はフェニルである。
Ｒ１はベンジルである。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールより選択され；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ヒドロキシより選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールより選択され；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、１個のヒドロキシで置換されていてもよい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシまたはアリールで置換されていてもよい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルより選択され；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０である）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、イミダゾリルまたはインドリルで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ヒドロキシより選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよい。
Ｒ２は、メチル、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、２−カルボキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルチオエチル、４−アミノブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、４−ヒドロキシベンジル、シクロヘキシル、フェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−グアニジノフェニル（guinadinophenyl）より選択される。
Ｒ２は、ヒドロキシメチル、イソブチルまたはベンジルより選択される。
Ｒ３は、水素またはハロである。
Ｒ３は、水素またはフルオロである。
Ｒ３はフルオロである。
Ｒ３は水素である。
Ｒ４は、水素またはハロである。
Ｒ４は、水素またはフルオロである。
Ｒ４はフルオロである。
Ｒ４は水素である。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールより選択され、ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、アリールで置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールより選択され；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ヒドロキシより選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはハロであり；
Ｒ４が、水素またはハロである、式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、イソブチルまたはベンジルより選択され；
Ｒ２が、ヒドロキシメチル、イソブチルまたはベンジルより選択され；
Ｒ３がフルオロであり；
Ｒ４がフルオロである、式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはベンジルより選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールより選択され；ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、１個のヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはハロであり；
Ｒ４が、水素またはハロである、式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを製造する方法であって（可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（１）：式（ＩＩ）：
Figure 2007516279
を有する化合物と、式（ＩＩＩ）：
Figure 2007516279
（式中、Ｌは置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（２）：式（ＩＶ）：
Figure 2007516279
を有する酸またはその活性誘導体と、式（Ｖ）：
Figure 2007516279
を有するアミンとを反応させること；
方法（３）：式（ＶＩ）：
Figure 2007516279
を有する酸またはその活性誘導体と、式（ＶＩＩ）：
Figure 2007516279
を有するアミンとを反応させること；
方法（４）：式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2007516279
を有する化合物を還元すること；
方法（５）：式（ＩＸ）
Figure 2007516279
（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基である）
を有する化合物を脱エステルすること；
そしてその後、必要ならばまたは所望ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
（ｉｉ）保護基を総て除去すること；
（ｉｉｉ）薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを形成すること；または
（ｉｖ）二つまたはそれを超える鏡像異性体を分離すること
を含んで成る方法を提供する。
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲに適する意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）を製造する方法における中間体である。
本発明で用いられる出発物質は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１号に記載の経路の修飾によって製造することができる。或いは、それらは、次の反応によって製造することができる。
方法（１）：式（ＩＩ）のアルコールは、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、または Hunigs 塩基などの有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適する溶媒の存在下において０℃〜還流温度の範囲内の温度、好ましくは、還流温度またはその付近の温度で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。
式（ＩＩ）の化合物は、次のスキームにしたがって製造することができる。
Figure 2007516279
式（ＩＩａ）の化合物は、Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen and Zhixian Ding, J. Org. Chem. 1999, 64, 3714 に記載の手順にしたがって、またはその手順から類推して製造することができる。
方法（２）および方法（３）：酸およびアミンは、適するカップリング試薬の存在下において互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドが、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
式（ＩＶ）および式（ＶＩ）の酸は、方法（１）の条件を用いて、式（ＩＩ）の化合物から、それらを適当な保護されていてよい側鎖と反応させることによって製造することができる。
式（Ｖ）および式（ＶＩＩ）のアミンは、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、文献において知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
方法（４）：式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元は、メタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬で、−２０〜４０℃の適する温度において行うことができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物から、方法１を行うことによって製造することができる。
方法（５）：式（ＩＸ）のエステルは、下記のものなどの標準的な条件下で脱保護することができ、例えば、メチルエステルまたはエチルエステルは、メタノール中の水酸化ナトリウムで室温において脱保護することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、方法（１）の条件を用いて、式（ＩＩ）の化合物から、それらを適当な保護された側鎖と反応させることによって製造することができる。
本発明の化合物中のいろいろな環置換基のあるものは、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、それ自体、本発明の方法側面に包含される。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化または加熱を伴った塩酸の存在下の鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの敏感な基を保護することは、必要でありうる／望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適する保護方法は、当業者に周知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（説明については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応において、その基を保護することは望ましいことがありうる。
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
それら保護基は、化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成のいずれか好都合な段階で除去することができる。
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義された化合物は、コレステロール吸収抑制活性を有する。これら性質は、次の生物学的試験を用いて評価することができる。
コレステロール吸収抑制薬の in vivo 試験（Ａ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを、規定食飼料で維持し、個別のケージに収容して、糞便を集めた。マウスを３時間絶食させた後、ビヒクルまたは化合物を強制飼養した。半時間後、それらマウスに、放射性標識したコレステロールを強制飼養した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から６時間後、血液試料を尾から採取し、血漿を調製して、コレステロールが吸収された量を測定した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から２４時間後、マウスを放血させ、血漿を分析用に調製した。糞便を２４時間集めて、吸収効率を評価した。
コレステロール吸収抑制薬の in vivo 試験（Ｂ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを、規定食飼料で維持し、個別のケージに収容して、糞便を集めた。マウスを３時間絶食させた後、ビヒクルまたは化合物を強制飼養した。１〜１０時間後、それらマウスに、放射性標識したコレステロールを強制飼養した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から６時間後、血液試料を尾から採取し、血漿を調製して、コレステロールが吸収された量を測定した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から２４時間後、マウスを放血させ、血漿を放射能について分析した。糞便も、２４時間集めて、吸収効率を評価した。
参考文献
１．E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532。
２．C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348。
３．C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124。
５μｍｏｌ／ｋｇの実施例３の化合物の投与は、１４Ｃ−コレステロール吸収の７５％抑制を生じた（方法Ａ）。５μｍｏｌ／ｋｇの実施例４の化合物の投与は、１４Ｃ−コレステロール吸収の５８％抑制を生じた（方法Ａ）。
吸収
式（Ｉ）の化合物の吸収は、Caco−２細胞モデル（Gastroenterology 1989, 96, 736）で調べることができる。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
その組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、通常は、温血動物に、約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。別の側面において、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の１日用量は、１００ｍｇに等しいまたはそれ未満である。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定することができる。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
本発明者は、本発明に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが、有効なコレステロール吸収抑制薬であり、したがって、高脂血症状態に関連した疾患状態の処置に価値を有するということを発見した。
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール吸収抑制作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール吸収抑制作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本明細書中に、コレステロール吸収抑制作用またはコレステロール低下作用の生成が述べられている場合、好適には、これは、ヒトなどの温血動物の高脂血症状態の処置に関する。更に、ヒトなどの温血動物の高脂血症、高トリグリセリド血症、高β−リポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高プレβ−リポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症および低α−リポタンパク質血症（低ＨＤＬ）などの異常脂血の状態および障害の処置に関する。更に、それは、ヒトなどの温血動物のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、血栓過多状態（hyper-thrombotic conditions）、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠状動脈性心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、血管系、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪線条、白血球、単球および／またはマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内側菲薄化、感染性および外科的外傷および血管血栓症、卒中および一過性虚血発作などのいろいろな臨床状態の処置に関する。それは、更に、ヒトなどの温血動物のアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中および一過性虚血発作の処置に関する。
コレステロール吸収抑制作用またはコレステロール低下作用の生成は、更に、アテローム硬化性病変を処置するおよび／または予防する方法、プラーク破裂を予防する方法、および病変後退を促進する方法に関する。更に、それは、アテローム硬化性病変における単球・マクロファージ蓄積を抑制する方法、アテローム硬化性病変におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現を抑制する方法、アテローム硬化性病変の脱安定化を抑制する方法、アテローム硬化性プラーク破裂を予防する方法、および不安定狭心症を処置する方法に関する。
コレステロール吸収抑制作用またはコレステロール低下作用の生成は、更に、シトステロール血症を処置する方法に関する。
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、更に、アルツハイマー病の処置または予防に価値を有することがありうる（例えば、ＷＯ０２／０９６４１５号を参照されたい）。したがって、本発明のもう一つの側面において、アルツハイマー病の処置または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、更に、血管炎症の処置または予防に価値を有することがありうる（例えば、ＷＯ０３／０２６６４４号を参照されたい）。したがって、本発明のもう一つの側面において、血管炎症の処置または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、コレステロール吸収抑制作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール吸収抑制作用を生じる方法であって、この動物に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本明細書中の前に定義のコレステロール吸収抑制活性は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴っていてよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。本発明のこの側面により、高脂血症の共同処置用の医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグおよび本明細書中の前に定義の追加のコレステロール吸収抑制物質および追加の低脂血症薬を含む医薬製品を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、コレステロール生合成阻害剤、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適するコレステロール生合成阻害剤には、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、スクアレン合成阻害剤およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が含まれる。適するスクアレン合成阻害剤は、スクアレスタチン１（squalestatin 1）であり、適するスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、ＮＢ−５９８である。
本発明のこの側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適するＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、当該技術分野において周知のスタチン類である。具体的なスタチン類は、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、ダルバスタチン（dalvastatin）、メバスタチン（mevastatin）およびロスバスタチン（rosuvastatin）、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。もう一つの具体的なスタチンは、ピタバスタチン（pitvastatin）、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。もう一つの具体的なスタチンは、ロスバスタチン、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。好ましい具体的なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明の別の特徴により、コレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい投与と、有効量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の追加のもう一つの側面により、組合せ処置であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい投与と、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと一緒に投与することができる。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ抑制活性を有する適する化合物は、記載されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９４／２４０８７号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／０７７４９号、ＷＯ９８／３８１８２号、ＷＯ９８／４０３７５号、ＷＯ９８／５６７５７号、ＷＯ９９／３２４７８号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９９／６４４０９号、ＷＯ９９／６４４１０号、ＷＯ００／０１６８７号、ＷＯ００／２０３９２号、ＷＯ００／２０３９３号、ＷＯ００／２０４１０号、ＷＯ００／２０４３７号、ＷＯ００／３５８８９号、ＷＯ０１／３４５７０号、ＷＯ００／３８７２５号、ＷＯ００／３８７２６号、ＷＯ００／３８７２７号、ＷＯ００／３８７２８号、ＷＯ００／３８７２９号、ＷＯ００／４７５６８号、ＷＯ００／６１５６８号、ＷＯ０１／６６５３３号、ＷＯ０１／６８０９６号、ＷＯ０１／６８６３７号、ＷＯ０２／０８２１１号、ＤＥ１９８２５８０４号、ＪＰ１００７２３７１号、ＵＳ５０７０１０３号、ＥＰ２５１３１５号、ＥＰ４１７７２５号、ＥＰ４８９４２３号、ＥＰ５４９９６７号、ＥＰ５７３８４８号、ＥＰ６２４５９３号、ＥＰ６２４５９４号、ＥＰ６２４５９５号、ＥＰ８６４５８２号、ＥＰ８６９１２１号およびＥＰ１０７０７０３号に記載の化合物を参照されたいが、これら特許出願の内容は、本明細書中に援用される。具体的には、これら特許出願の命名された実施例は、本明細書中に援用される。より具体的には、これら特許出願の請求項１は、本明細書中に援用される。
本発明の化合物との組合せで用いるための他の適するクラスのＩＢＡＴ抑制薬は、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピンおよび１，５−ベンゾチアゼピンである。もう一つの適するクラスのＩＢＡＴ抑制薬は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ抑制活性を有する一つの具体的な適する化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２号）である。
本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ抑制活性を有するもう一つの適する化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７号）である。
本発明の化合物との組合せで用いるためのもう一つの適するＩＢＡＴ抑制薬は、次の化合物である。
Figure 2007516279
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、ＷＯ０２／５００５１号の実施例１〜１２０のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜１２０の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０２／５００５１号の請求項１〜１５も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるためのＷＯ０２／５００５１号より選択される具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、ＷＯ０３／０２０７１０号の実施例１〜４４のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜４４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２０７１０号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるためのＷＯ０３／０２０７１０号より選択される具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、ＷＯ０３／０２２８２５号の実施例１〜７のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜７の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８２５号の請求項１〜８も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるためのＷＯ０３／０２２８２５号より選択される具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；および
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、ＷＯ０３／０２２８３０号の実施例１〜４のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８３０号の請求項１〜８も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるためのＷＯ０３／０２２８３０号より選択される具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
の内のいずれか一つ、
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、ＷＯ０３／０２２２８６号の実施例１〜３９のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜３９の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２２８６号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるためのＷＯ０３／０２２２８６号より選択される具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、ＷＯ０３／０９１２３２号の実施例１〜７のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜７の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０９１２３２号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるためのＷＯ０３／０９１２３２号より選択される具体的なＩＢＡＴ抑制薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ抑制活性を有する更に別の適する化合物は、ＷＯ０３／１０６４８２号に開示されている。
本発明の化合物との組合せで用いるための、ＷＯ０３／１０６４８２号に開示された適するＩＢＡＴ抑制薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
の内のいずれか一つ、
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための更に別の適するＩＢＡＴ抑制薬は、ＷＯ０４／０７６４３０号に開示されたものである。
本発明の具体的な側面において、ＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、ＩＢＡＴ抑制薬またはその薬学的に許容しうる塩である。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい投与と、有効量のＩＢＡＴ抑制薬、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適するＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、それらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、当該技術分野において周知である。これらには、本明細書中にいずれも援用される、ＷＯ０１／１２１８７号、ＷＯ０１／１２６１２号、ＷＯ９９／６２８７０号、ＷＯ９９／６２８７２号、ＷＯ９９／６２８７１号、ＷＯ９８／５７９４１号、ＷＯ０１／４０１７０号、ＷＯ０３／０５１８２１号、ＷＯ０３／０５１８２２号、ＷＯ０３／０５１８２６号、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５８４号、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９１号、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９８号、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634（特に、６３４頁に挙げられた特許出願に記載の化合物）および J Med Chem, 2000, 43, 527 に記載された化合物が含まれる。具体的には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、エグリタゾン（eglitazone）、プログリタゾン（proglitazone）、ＮＮ６２２／Ragaglitazar、ＢＭＳ２９８５８５、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１およびＧＷ２４３３を意味する。具体的には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸およびその薬学的に許容しうる塩を意味する。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい投与と、有効量のＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の追加のもう一つの側面により、組合せ処置であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい投与と、アポＡ−１模擬ペプチドの、同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の別の側面において、組合せ処置であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい投与と、受容体ＨＭ７４Ａ（ニコチン酸受容体）へのアゴニストの、同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。ＨＭ７４Ａアゴニストは、ニコチン酸誘導体であってよい。本明細書中で用いられる「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）およびアシピモクス（acipimox）が含まれる。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のニコチン酸誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適する胆汁酸金属イオン封鎖剤には、コレスチラミン、コレスチポールおよびコセベラム塩酸塩（cosevelam hydrochloride）が含まれる。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量の胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の追加のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい投与と、次のＸ群：
− 抗高血圧性化合物（例えば、アルチアジド（althiazide）、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベディロール、クロロチアジドナトリウム、クロニジン塩酸塩、シクロチアジド、デラプリル塩酸塩（delapril hydrochloride）、ジレバロール塩酸塩（dilevalol hydrochloride）、ドキサゾシンメシラート、ホシノプリルナトリウム（fosinopril sodium）、グアンファシン塩酸塩、メチイドパ（methyidopa）、メトプロロールコハク酸塩、モエキシプリル塩酸塩（moexipril hydrochloride）、モナテプリルマレイン酸塩（monatepil maleate）、ペランセリン塩酸塩（pelanserin hydrochloride）、フェノキシベンゼミン塩酸塩（phenoxybenzemine hydrochloride）、プラゾシン塩酸塩（prazosin hydrochloride）、プリミドロール（primidolol）、キナプリル塩酸塩（quinapril hydrochloride）、キナプリラート（quinaprilat）、ラミプリル（ramipril）、テラゾシン塩酸塩、カンデサルタン（candesartan）、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、テルミサルタン（telmisartan）、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩およびベバントロール塩酸塩（bevantolol hydrochloride））；
− アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル（alacepril）、アラトリオプリル（alatriopril）、アルチオプリルカルシウム（altiopril calcium）、アンコベニン（ancovenin）、ベナゼプリル（benazepril）、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート（benazeprilat）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリルシステイン、カプトプリルグルタチオン、セラナプリル（ceranapril）、セラノプリル（ceranopril）、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル（cilazapril）、シラザプリラート（cilazaprilat）、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル（enapril）、エピカプトプリル（epicaptopril）、ホロキシミチン（foroxymithine）、ホスフェノプリル（fosfenopril）、ホセノプリル（fosenopril）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート（fosinoprilat）、ホシノプリル酸（fosinoprilic acid）、グリコプリル（glycopril）、ヘモルフィン−４（hemorphin-4）、イドラプリル（idrapril）、イミダプリル（imidapril）、インドラプリル（indolapril）、インドラプリラート（indolaprilat）、リベンザプリル（libenzapril）、リシノプリル、リシウミンＡ（lyciumin A）、リシウミンＢ、ミクサンプリル（mixanpril）、モエキシプリル、モエキシプリラート（moexiprilat）、モベルチプリル（moveltipril）、ムラセインＡ（muracein A）、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（pentopril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドプリラート（perindoprilat）、ピバロプリル（pivalopril）、ピボプリル（pivopril）、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート（ramiprilat）、スピラプリル（spirapril）、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート（spiraprilat）、スピロプリル（spiropril）、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル（temocapril）、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル（trandolapril）、トランドラプリラート（trandolaprilat）、ウチバプリル（utibapril）、ザビシプリル（zabicipril）、ザビシプリラート（zabiciprilat）、ゾフェノプリル（zofenopril）およびゾフェノプリラート（zofenoprilat））；
− アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタンおよびエプロサルタン（eprosartan））；
− アドレナリン作動性遮断薬（例えば、ブレチリウムトシレート、ジヒドロエルゴタミンメシラート（dihydroergotamine so mesylate）、フェントールアミンメシラート、ソリペルチン酒石酸塩（solypertine tartrate）、ゾレルチン塩酸塩（zolertine hydrochloride）、カルベディロールまたはラベタロール塩酸塩）；αアドレナリン作動性遮断薬（例えば、フェンスピリド塩酸塩（fenspiride hydrochloride）、ラベタロール塩酸塩、プロロキサン（proroxan）およびアルフゾシン塩酸塩（alfuzosin hydrochloride））；βアドレナリン作動性遮断薬（例えば、アセブトロール、アセブトロール塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、アテノロール、ブノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、セタモロール塩酸塩（cetamolol hydrochloride）、シクロプロロール塩酸塩（cicloprolol hydrochloride）、デクスプロプラノロール塩酸塩（dexpropranolol hydrochloride）、ジアセトロール塩酸塩（diacetolol hydrochloride）、ジレバロール塩酸塩（dilevalol hydrochloride）、エスモロール塩酸塩、エキサプロロール塩酸塩（exaprolol hydrochloride）、フレストロール硫酸塩（flestolol sulfate）、ラベタロール塩酸塩、レポベタキソロール塩酸塩（levobetaxolol hydrochloride）、レボブノロール塩酸塩、メタロール塩酸塩（metalol hydrochloride）、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、ナドロール、パマトロール硫酸塩（pamatolol sulfate）、ペンブトロール硫酸塩、プラクトロール（practolol）、プロプラノロール塩酸塩、ソタロール塩酸塩、チモロール、チモロールマレイン酸塩、チプレノロール塩酸塩、トラモロール（tolamolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ビソプロロールフマル酸塩およびネビボロール（nebivolol））；または混合α／βアドレナリン作動性遮断薬；
− アドレナリン作動性刺激薬（例えば、クロロチアジドおよびメチイドパの組合せ製品、メチイドパヒドロクロロチアジドおよびメチイドパの組合せ製品、クロニジン塩酸塩、クロニジン、クロルタリドンおよびクロニジン塩酸塩の組合せ製品、およびグアンファシン塩酸塩）；
− チャンネル遮断薬、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、クレンチアゼムマレイン酸塩（clentiazem maleate）、アムロジピンベシル酸塩、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニフェジピン、テルジピン塩酸塩（teludipine hydrochloride）、ジルチアゼム塩酸塩、ベルホスジル（belfosdil）、ベラパミル塩酸塩またはホステジル（fostedil））；
− 利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジドおよびスピロノラクトンの組合せ製品、およびヒドロクロロチアジドおよびトリアムテレンの組合せ製品）；
− 抗狭心症薬（例えば、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、ブトプロジン塩酸塩（butoprozine hydrochloride）、カルベディロール、シネパゼトマレイン酸塩（cinepazet maleate）、メトプロロールコハク酸塩、モルシドミン、モナテピルマレイン酸塩（monatepil maleate）、プリミドロール、ラノラジン塩酸塩（ranolazine hydrochoride）、トシフェン（tosifen）またはベラパミル塩酸塩）；
− 血管拡張薬、例えば、冠状動脈血管拡張薬（例えば、ホステジル、アザクロジン塩酸塩（azaclorzine hydrochoride）、クロモナール塩酸塩（chromonar hydrochoride）、クロニトレート（clonitrate）、ジルチアゼム塩酸塩、ジピリダモール、ドロプレニルアミン（droprenilamine）、四硝酸エリトリチル、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、リドフラジン、ミオフラジン塩酸塩（mioflazine hydrochoride）、ミキシジン（mixidine）、モルシドミン、ニコランジル（nicorandil）、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、オクスプレノロール塩酸塩、ペントリニトロール（pentrinitrol）、ペルヘキシリンマレイン酸塩、プレニラミン、硝酸プロパチル、テロジリン塩酸塩（terodiline hydrochoride）、トラモロールおよびベラパミル）；
− 抗凝固薬（アルガトロバン（argatroban）、ビバリルジン（bivalirudin）、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium）、デシルジン（desirudin）、ジクマロール、イヤポレートナトリウム（Iyapolate sodium）、ナファモスタトメシラート（nafamostat mesylate）、フェンプロクーモン（phenprocoumon）、チンザパリンナトリウム（tinzaparin sodium）およびワルファリンナトリウムより選択される）；
− 抗血栓症薬（例えば、アナグレリド塩酸塩（anagrelide hydrochoride）、ビバリルジン、シロスタゾール（cilostazol）、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム（danaparoid sodium）、ダゾキシベン塩酸塩（dazoxiben hydrochoride）、エフェガトラン硫酸塩（efegatran sulfate）、エノキサパリンナトリウム（enoxaparin sodium）、フルレトフェン（fluretofen）、イフェトロバン（ifetroban）、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィバン塩酸塩（lotrafiban hydrochoride）、ナプサガトラン（napsagatran）、オルボフィバン酢酸塩（orbofiban acetate）、ロキシフィバン酢酸塩（roxifiban acetate）、シブラフィバン（sibrafiban）、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル（trifenagrel）、アブシキシマブおよびゾリモマブアリトクス（zolimomab aritox））；
− フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、ロキシフィバン酢酸塩、フラダフィバン（fradafiban）、オルボフィバン、ロトラフィバン塩酸塩、チロフィバン（tirofiban）、ゼミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３およびシブラフィバン）；
− 血小板インヒビター（例えば、シロステゾール（cilostezol）、クロピドグレル重硫酸塩（clopidogrel bisulfate）、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、チクロピジン塩酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンデエ（sulindae）、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム（droxicam）、ジクロフェナク、スルフィンピラゾンおよびピロキシカム、ジピリダモール）；
− 血小板凝集インヒビター（例えば、アカデシン（acadesine）、ベラプロスト（beraprost）、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム（ciprostene calcium）、イテジグレル（itezigrel）、リファリジン（lifarizine）、ロトラフィバン塩酸塩、オルボフィバン酢酸塩、オキサグレレート（oxagrelate）、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバンおよびゼミロフィバン）；
− 血液レオロジー物質（例えば、ペントキシフィリン）；
− リポタンパク質会合凝固インヒビター；
− 第ＶＩＩａ因子インヒビター；
− 第Ｘａ因子インヒビター；
− 低分子量ヘパリン（例えば、エノキサパリン（enoxaparin）、ナルドロパリン（nardroparin）、ダルテパリン（dalteparin）、セルトロパリン（certroparin）、パルナパリン（parnaparin）、レビパリン（reviparin）およびチンザパリン）；
− スクアレンシンターゼ阻害剤；
− スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；
− 肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、例えば、ＧＷ−３９６５、およびＷＯ００２２４６３２号、ＷＯ００１０３７０５号、ＷＯ０２０９０３７５号およびＷＯ０００５４７５９号に記載のもの（これら４件の出願の請求項１および命名された実施例は、本明細書中に援用される）；
− ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター、例えば、インプリタピド（implitapide）、およびＷＯ０３００４０２０号、ＷＯ０３００２５３３号、ＷＯ０２０８３６５８号およびＷＯ００２４２２９１号に記載のもの（これら４件の出願の請求項１および命名された実施例は、本明細書中に援用される）
より選択される一つまたはそれを超える物質；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＸ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＸ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、およびＸ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でコレステロール吸収抑制薬の作用を評価するための in vitro および in vivo 試験系の開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
本明細書中に記載の中間体の多くは、新規であるので、本発明のもう一つの特徴として提供される。例えば、式（ＶＩ）の化合物は、上に論じられた in vitro 試験検定で調べられた場合、コレステロール吸収抑制活性を示すので、本発明のもう一つの特徴として請求の範囲に記載される。
したがって、本発明のもう一つの特徴において、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の追加の側面により、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置方法で用いるための、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でコレステロール吸収抑制作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の高脂血症状態の処置に用いるための薬剤の製造における、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、コレステロール吸収抑制作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でコレステロール吸収抑制作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、高脂血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂血症状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
上の他の医薬組成物、処理、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も当てはまる。
実施例
ここで、本発明を、次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、熟練した化学者に知られている標準的な技法およびこれら実施例に記載されたものに類似した技法は、適当なところで用いることができ、そしてここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行った。そして、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ｉｉ）反応は全て、不活性雰囲気下において周囲温度で、典型的には、１８〜２５℃の範囲内の温度で、特に断らない限り、無水条件下でＨＰＬＣ等級の溶媒を用いて行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、４０〜６３μｍのシリカゲル（Merck）上で行った；
（ｉｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、概して、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）法および質量スペクトル法によって確かめた；磁気共鳴化学シフト値は、（特に断らない限り）デュテリウム置換ＣＤＣｌ３中においてδスケールで測定した（テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールド）；特に断らない限り、プロトンデータを引用し；スペクトルは、Varian Mercury−３００ＭＨｚ、Varian Unity プラス−４００ＭＨｚ、Varian Unity プラス−６００ＭＨｚまたは Varian Inova−５００ＭＨｚスペクトロメーターで記録したが、特に断らない限り、４００ＭＨｚで記録した；そしてピーク多重性は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｔ，三重線；ｔｔ，三重の三重線；ｑ，四重線；ｔｑ，三重の四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ＡＢｑ，ＡＢ四重線；ＡＢｄ，ＡＢ二重線，ＡＢｄｄ，ＡＢ二重二重線；ｄＡＢｑ，二重のＡＢ四重線のように示されている；ＬＣＭＳは、Waters ＺＭＤ，ＬＣカラムｘTerra ＭＳ Ｃ８（Waters）において、ＨＰ１１００ＭＳ検出器ダイオードアレイ装着で検出して記録した；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＶＧ Platform II（Fisons Instruments）において、ＨＰ−１１００ＭＳ検出器ダイオードアレイ装着で記録した；特に断らない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ＋）である；本文中に更に詳細に明記されない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Prep ＬＣ２０００（Waters）、Cromasil Ｃ８、７μｍ（Akzo Nobel）で行った；適する組成を有する移動相としてＭｅＣＮおよび１０ｍＭ酢酸アンモニウム脱イオン水；
（ｖｉｉ）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥させた場合、硫酸ナトリウムを乾燥剤として用いた；そして
（ｉｘ）次の略語を、本明細書中の前にまたは以下に用いることができる。
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＴＢＴＵ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；および
ＭｅＣＮ アセトニトリル。
実施例１
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（カルボキシ）−２−（ヒドロキシ）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｔ−ブトキシ）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法２；２５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍｌ）中に溶解させ、その混合物を、４０〜４５℃で一晩撹拌した。ギ酸を蒸発させ、残留物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２滴のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２滴の酢酸を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。その残留物を、分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を溶離剤として用いて精製した。凍結乾燥後、１４ｍｇ（６６％）の標題化合物を得た。その生成物を、ＬＣ−ＭＳ法によって分析した。
Ｍ／ｚ：６６７．７。
実施例２
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（カルボキシ）−３−（メチル）ブチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メチル）ブチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法３；３０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍｌ）中に溶解させた。その混合物を、４０〜４５℃で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。酢酸アンモニウム（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。その残留物を、分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を溶離剤として用いて精製した。凍結乾燥後、１１ｍｇ（４０％）の標題化合物を得た。その生成物を、ＬＣ−ＭＳ法によって分析した。
Ｍ／ｚ：６９３．８。
実施例３
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（カルボキシ）−２−（フェニル）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（フェニル）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法４；１５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍｌ）中に溶解させ、その混合物を、４０〜４５℃で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。酢酸アンモニウム（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を、分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を溶離剤として用いて精製した。凍結乾燥後、１０ｍｇ（７２％）の標題化合物を得た。
NMR (500 MHz, DMSO): 0.74-0.80 (m, 6H), 1.40-1.51 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 2H), 4.41-4.58 (m, 3H), 4.87 (d, 1H), 5.30 (bs, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 11H), 7.28-7.35 (m, 4H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H)；
ｍ／ｚ：７２８．３１１６。
実施例４
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−｛１−（Ｒ）−［Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン
方法８より得られた１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−｛１−（Ｒ）−［Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの粗製メタノール混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。酢酸アンモニウム（５〜１０ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＭｅＣＮおよび水中に溶解させた。粗生成物を、Ｃ８カラム上の分取ＨＰＬＣで精製した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中２０〜５０％ＭｅＣＮの勾配を溶離剤として用いた。ＭｅＣＮおよび水を加え、得られた溶液を凍結乾燥させて、オフホワイト固体（１６ｍｇ，４６．６％）を得た。
NMR (400 MHz, DMSO): 8.23 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.00-7.36 (m, 15H), 6.73-6.80 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H) 4.62-4.58 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.89 (m, 1H), 3.47-3.54 (dd, 1H), 2.97-3.09 (m, 3H), 2.76-2.84 (dd, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H) 1.66-1.76 (m, 3H)；
ｍ／ｚ：７００（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５〜６４
次の化合物は、実施例４の手順によって製造しうるが、ここにおいて、異なった保護基を用いることができる。
Figure 2007516279
Figure 2007516279
Figure 2007516279
実施例６５
Ｎ−［（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセチル］グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（０．０４０ｍｌ，０．３６３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０℃で３０分間撹拌した。グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（方法２の中性形；２４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＮＨ４ＯＡｃを加えた。ｐ−キシレン（３ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。トルエン（約４ｍｌ）を加え、そして混合物を、約１ｍｌが残るまで濃縮した。その混合物を、Ｃ８カラム（２５０ｘ２５ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣを用いて、０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中２０％〜５０％ＭｅＣＮの勾配を溶離剤として用いて精製した。凍結乾燥は、標題化合物を１０ｍｇ（１４％）で生じた。その固体を真空オーブン中において４０℃で２．５時間乾燥させた。
Ｍ／ｚ：６３６（Ｍ−１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.87 (s, 9H), 1.63-1.85 (m, 4H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.06 (d, 1H), 4.42-4.50 (m, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.22 (brs, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.01-7.13 (m, 4H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 8.22 (t, 1H)。
実施例６６
Ｎ−［（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセチル］グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
標題化合物を、グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンから、実施例６５に記載の手順にしたがって製造し、１９％収率で得た。
Ｍ／ｚ：６７６．５（Ｍ−１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.68-1.86 (m, 17H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.73 (d, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.4-4.50 (m, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.25 (brs, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.03-7.13 (m, 4H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.89-7.98 (m, 1H), 8.20 (t, 1H)。
実施例６７
Ｎ−［（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセチル］グリシル−Ｄ−バリン
（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸（３３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１６ｍｌ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた後、tert−ブチルグリシル−Ｄ−バリネート塩酸塩（２０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５日間撹拌し、ＤＣＭとブラインとに抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。tert−ブチルエステル中間体（Ｍ／ｚ：６７８）を、３ｍｌのＤＣＭ中のＴＦＡ（０．６ｍｌ）を用いて加水分解した。混合物を濃縮し、３ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させた。ＮａＢＨ４（約２０ｍｇ）を加えた。酢酸アンモニウム緩衝液（０．１Ｍ）を加え、そして混合物を、Ｃ８カラム上の分取ＨＰＬＣを用いて精製した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中２０〜６０％ＭｅＣＮの段階勾配を溶離剤として用いた。凍結乾燥は、３３ｍｇ（７５％）の標題生成物を生じた。
Ｍ／ｚ：６０６（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.75 (dd, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.88 (dd, 1H), 4.45-4.55 (m, 4H), 4.85 (dd, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 4H), 7.16-7.22 (2H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 8.31 (t, 1H)。
実施例６８
Ｎ−［（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセチル］グリシル−Ｄ−バリン
（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸（６３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を、７ｍｌのＤＣＭ中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（０．０４５ｍｌ，０．４０８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（５０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１０分間撹拌した。メチルグリシル−Ｄ−バリネート塩酸塩（４０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を、若干の０．３Ｍ ＫＨＳＯ４を含有するブラインで抽出した。水性相を１０ｍｌのＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチルエステル中間体を白色固体として得た。Ｍ／ｚ：６３６（Ｍ−１）。７．８ｍｌのＭｅＯＨ、１．３ｍｌのＨ２Ｏ、１．１ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．０６０ｍｌの１，５−ジアザビシクロ−［４，３，０］−ノナ−５−エンの混合物を加え、その混合物を、周囲温度で１．５時間および３０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、Ｃ８カラムおよび溶離剤として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中２０〜５０％ＭｅＣＮの勾配を用いて精製した。標題化合物を、４５ｍｇ（５３％）で得た。
Ｍ／ｚ：６２２（Ｍ−１）。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.76 (dd, 6H), 1.64-1.85 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 4H), 4.86 (bs, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.03-7.15 (m, 4H), 7.15-7.23 (2H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.51-7.61 (m, 1H), 8.30 (t, 1H)。
出発物質の製造
方法１
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（方法６；１００ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、tert−ブチルＤ−ロイシネート塩酸塩（５３ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８０ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させた。ＴＢＴＵ（７６ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をギ酸（２ｍｌ）中に溶解させた。混合物を４０〜４５℃に加熱し、この温度で一晩保持した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶離剤として用いて精製した。凍結乾燥後、１１５ｍｇ（９２％）の標題化合物を得た。その生成物を、ＬＣ−ＭＳ法によって分析した。
Ｍ／ｚ：５７８．５。
方法２
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｔ−ブトキシ）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（方法１；４０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、tert−ブチルＯ−（tert−ブチル）−Ｌ−セリネート塩酸塩（２０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させた。ＴＢＴＵ（２６ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶離した。３５ｍｇ（６５％）の標題化合物を得た。
NMR (300 MHz): 0.93 (d, 6H), 1.13 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.2-2.5 (m, 2H), 3.1-3.35 (m, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.51-4.70 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.90-7.30 (m, 11H), 7.96-8.01 (m, 2H)。
方法３
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メチル）ブチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（方法１；２５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、tert−ブチルＬ−ロイシネート塩酸塩（１１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させた。ＴＢＴＵ（１７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶離した。３０ｍｇ（９３％）の標題化合物を得た。その生成物をＬＣ−ＭＳ法によって分析した。
Ｍ／ｚ：７４７．８。
方法４
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（フェニル）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（方法１；２４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、tert−ブチルＤ−フェニルアラニネート塩酸塩（１２ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。ＴＢＴＵ（１５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶離した。１５ｍｇ（４６％）の標題化合物を得た。その生成物をＬＣ−ＭＳ法によって分析した。
Ｍ／ｚ：７８１．６。
方法５
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen and Zhixian Ding, J. Org. Chem. 1999, 64, 3714；１．００ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸 tert ブチル（０．４４ｍｌ，２．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）とに分配した。水層を、もう１回ＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。その残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ（３：１）を溶離剤として用いて精製した。これは、所望の生成物を０．８８３ｇ（６９％）で生じた。
NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.40 (s, 9H), 2.10-2.20 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.95-8.05 (m, 2H)； ｍ／ｚ：５２２．２。
方法６
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン
ギ酸（５ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（方法５；０．８８０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解させた。その有機層を、水（１ｘ１０ｍｌおよび１ｘ５ｍｌ）で２回、そしてブライン（５ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。所望の生成物を０．８００ｇ（ほぼ定量的収率）で白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 2.10-2.20 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.95-8.05 (m, 2H), 13.00 (bs, 1H)； ｍ／ｚ：４６６．２。
方法７
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（方法６；１００ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解させた後、（Ｒ）−フェニルアラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩（６２ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７１μｌ，０．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（８３ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その生成物混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）と水（３ｍｌ）とに抽出し、２Ｍ ＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２へと酸性にした。有機相を水（２ｘ３ｍｌ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３（５％）を加えてｐＨ９とし、それをさらに水（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、無色油状物（１２４ｍｇ）を生じた。tert−ブチルエステル中間体を確認した。Ｍ／ｚ６６７（Ｍ−Ｈ）−。ギ酸（２ｍｌ）を、得られた粗製油状物に加え、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、それを周囲温度で一晩放置した。溶媒を減圧下で除去した。ＭｅＣＮを加え、蒸発させた。粗生成物を、Ｃ８カラム上の分取ＨＰＬＣで精製した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中２０〜５０％ＭｅＣＮの勾配を溶離剤として用いた。集めた画分を減圧下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、白色固体（８０．３ｍｇ，６１％）を得た。
Ｍ／ｚ：６１３。
方法８
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−｛１−（Ｒ）−［Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法７；３０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）および tert−ブチルＯ−（tert−ブチル）−Ｌ−セリネート塩酸塩（１４．９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）に加えた。この白色懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２０ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＢＴＵ（１８．８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＴＢＴＵ（４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加え、そして混合物を２Ｍ ＫＨＳＯ４でｐＨ２へと酸性にした。有機相を水（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（５％）を加えて、ｐＨ９とした。有機相を水（２ｘ３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の除去は、粗製エステルを与えた。Ｍ／ｚ：８１２。そのエステルにギ酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応を４０℃で７時間撹拌後、周囲温度で４８時間放置した。分析は、この段階で得られた生成物が、ｍ／ｚ：７２８の標題化合物のホルミエートであることを示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン中に溶解させた。そのトルエンを蒸発させ、残留物をメタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、６滴のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌して、標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
Ｍ／ｚ：７００。
方法９
（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen and Zhixian Ding, J. Org. Chem. 1999, 64, 3714；４５６ｍｇ，１．１１４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＭｅＣＮ中に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ，１．２２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ブロモ酢酸ベンジル（０．２１ｍｌ，１．２８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その温度を徐々に室温に上昇させ、混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルと水とに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ベンジルエステル中間体を、油状物として６１９ｍｇで得た。３０ｍｌのＴＨＦおよび約１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃを加えた。その混合物を１ａｔｍ圧力のＨ２（ｇ）下において１．５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをスパチュラで１回追加し、混合物を更に４５分間水素化した。混合物をセライト上で濾過した。その濾液を濃縮し、そして残留物を、Ｃ８カラム（５０ｘ３００ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣを用いて精製した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中２０％〜４０％ＭｅＣＮの勾配を移動相として用いた。凍結乾燥は、４６０ｍｇの白色固体（８８％収率）を生じた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.66-1.86 (m, 4H), 3.05-3.12 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.28 (brs, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.18-7.33 (m, 6H)。
方法１０
グリシル−３−メチル−Ｄ−バリントリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシン（０．４５０ｇ，２．５６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．３０ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）の３０℃の溶液に、ＴＢＴＵ（０．９９ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、Ｄ−tert−ロイシン（０．３０３ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応を、水（１ｍｌ）の添加によってクエンチ（quenched）した。混合物を濃縮し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣによって、０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中０〜４０％ＣＨ３ＣＮの溶離剤を用いて精製した。純粋な画分を集め、濃縮した。その残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。対応するアミノ酸への完全変換を、３０分後に達成した。反応混合物を濃縮して、所望の化合物（０．３５９ｇ，４６％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.94 (s, 9H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.47 (d, 1H)。
方法１１
グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシン（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解させた。ＴＢＴＵ（４．１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１５分間撹拌した。３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（２．１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、分液漏斗に移した後、水／酢酸溶液（１００ｍｌの５％酢酸）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をギ酸（２０ｍｌ）中に溶解させ、混合物を４０℃で一晩撹拌した。そのギ酸を減圧下で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）で洗浄後、アセトン（２５ｍｌ）中において室温で１時間撹拌した。固形物を濾去し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。５３０ｍｇ（２０％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3COOD): 0.8-1.9 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H)。
方法１２
tert−ブチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル−Ｄ−バリネート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン（２．４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、tert−ブチルＤ−バリネート塩酸塩（２．４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．５３ｍｌ，２２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。ＴＢＴＵ（４．７９ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を加え、そして混合物をトルエンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、４：１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：アセトンを溶離剤として用いて精製して、３．９２ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
NMR (500 MHz, CD3COOD) 0.88-0.99 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.08-2.19 (m 1H), 3.85 (ABq, 2H), 4.24 (d, 1H), 5.12 (ABq, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H)。
方法１３
tert−ブチルグリシル−Ｄ−バリネート塩酸塩
tert−ブチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル−Ｄ−バリネート（３．８９ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）および炭素上Ｐｄ（５％，０．３ｇ）を、ＥｔＯＨ（９５％，８０ｍｌ）中で混合し、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。その混合物を、Celite ５２１を介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）およびピリジン塩酸塩（１．２５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させて、２．３ｇ（８１％）の標題生成物を得た。
NMR (500 MHz, CD3COOD) 0.96-1.01 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.13-2.23 (m 1H), 3.76 (AB, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H)。
方法１４
メチルグリシル−Ｄ−バリネート塩酸塩
Ｎ−ベンジルグリシン（５００ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１．５５ｍｌ，９．０８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１．１７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を１０分間撹拌した。Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（５１０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を５分間で加え、その混合物を一晩撹拌した。水（約１０ｍｌ）を加え、そして水性相を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４を用いてｐＨ４へと酸性にした。黄色有機相を、１０ｍｌの酸性水（ＫＨＳＯ４）で、次に水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製混合物を、５０ｇのＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製した。中間体（６５０ｍｇ，７７％）をＭｅＯＨ中に溶解させ、そして２５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液を１ａｔｍで一晩水素化した。溶液をセライト上で濾過し、濃縮した。１０ｍｌのＭｅＣＮを加え、混合物を約６０℃に加熱した。ピリジン塩酸塩（２２０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を徐々に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、５ｍｌのＭｅＣＮから再結晶させた。白色固体を濾去して、標題化合物を３６０ｍｇ（６９％）で得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.92 (dd, 6H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.37 (d, 1H)。
式（ＶＩ）の中間体の実施例
方法１５
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−［４−（Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（方法１；２５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２滴の酢酸を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を溶離剤として用いて精製した。凍結乾燥後、１６ｍｇ（６４％）の標題化合物を得た。その生成物をＬＣ−ＭＳ法によって分析した。
Ｍ／ｚ：５８０．７。
方法１６
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｔ−ブトキシ）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（（Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｔ−ブトキシ）エチル］カルバモイル｝−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法２；１０ｍｇ，０．０１２９ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＢＨ４（３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶離した。８ｍｇ（８０％）の標題化合物を得た。
NMR (300 MHz): 0.93 (d, 6H), 1.13 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.2-2.35 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 4.49-4.75 (m, 6H), 6.67 (d, 1H), 6.90-7.32 (m, 13H)。
方法１７
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−４−（Ｓ）−｛４−［Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法７；１９．８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍｌ）中に溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。追加のＮａＢＨ４（１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸アンモニウム（３ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（０．５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を１：１のＭｅＣＮ：水中に溶解させた。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、残った溶液を凍結乾燥させて、白色固体（１０ｍｇ，５０％）を得た。
Ｍ／ｚ：６１３（Ｍ−Ｈ）−。

Claims (20)

  1. 式（ＸＶ）：
    Figure 2007516279
     ［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）で置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＳ−であり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、
    Ｒ５およびＲ２は、２〜７個の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてＲ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成してよい］
    を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2007516279
     ［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）で置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＳ−であり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、
    Ｒ５およびＲ２は、２〜７個の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてＲ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成してよい］
    を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ。
  3. Ｒ１が、水素、フェニル、または分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、水素、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、ハロまたはメトキシＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ３が、水素、ハロ、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、該メチルまたはエチルは、１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ、ハロまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ３が、水素、メチル、塩素、フッ素、Ｃ１−６アルキルＳ−またはメトキシである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ４が、水素またはハロである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ４が、塩素またはフッ素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、またはＲ６およびＲ２が、３〜６個の炭素原子を有する環を形成する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２が、分岐状または非分岐状のＣ１−４アルキルであって、Ｃ３−６シクロアルキル、アルキルＳ−、アリール（ヒドロキシまたはシアノで置換されていてよい）、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）で置換されていてよいものであり；
    Ｒ３およびＲ４がハロであり；
    Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
  11. 式（ＶＩ）：
    Figure 2007516279
     ［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、アリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＳ−であり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ７は、ヒドロキシ基またはＣ１−３アルコキシ基であり；ここにおいて、
    Ｒ５およびＲ２は、２〜７個の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてＲ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成してよい］
    を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ。
  12. 高脂血症状態を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量の投与を含む方法。
  13. アテローム性動脈硬化症を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量の投与を含む方法。
  14. アルツハイマー病を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量の投与を含む方法。
  15. コレステロール関連腫瘍を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量の投与を含む方法。
  16. 医薬製剤であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物で含む医薬製剤。
  17. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを製造する方法であって（可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
    方法（１）：式（ＩＩ）：
    Figure 2007516279
     を有する化合物と、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007516279
     （式中、Ｌは置換可能な基である）
    を有する化合物とを反応させること；
    方法（２）：式（ＩＶ）：
    Figure 2007516279
     を有する酸またはその活性誘導体と、式（Ｖ）：
    Figure 2007516279
     を有するアミンとを反応させること；
    方法（３）：式（ＶＩ）：
    Figure 2007516279
     を有する酸またはその活性誘導体と、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2007516279
     を有するアミンとを反応させること；
    方法（４）：式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2007516279
     を有する化合物を還元すること；
    方法（５）：式（ＩＸ）
    Figure 2007516279
     （式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基である）
    を有する化合物を脱エステルすること；
    そしてその後、必要ならばまたは所望ならば、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
    （ｉｉ）保護基を総て除去すること；
    （ｉｉｉ）薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを形成すること；または
    （ｉｖ）二つまたはそれを超える鏡像異性体を分離すること
    を含んで成る方法
    ［ここで、Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基であり、
    Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲに適する意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである］。
  18. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを製造する方法であって（可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
    方法（１）：式（ＩＩ）：
    Figure 2007516279
     を有する化合物と、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007516279
     （式中、Ｌは置換可能な基である）
    を有する化合物とを反応させること；
    方法（２）：式（ＩＶ）：
    Figure 2007516279
     を有する酸またはその活性誘導体と、式（Ｖ）：
    Figure 2007516279
     を有するアミンとを反応させること；
    方法（３）：式（ＶＩ）：
    Figure 2007516279
     を有する酸またはその活性誘導体と、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2007516279
     を有するアミンとを反応させること；
    方法（４）：式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2007516279
     を有する化合物を還元すること；
    方法（５）：式（ＩＸ）
    Figure 2007516279
     （式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基である）
    を有する化合物を脱エステルすること；
    そしてその後、必要ならばまたは所望ならば、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
    （ｉｉ）保護基を総て除去すること；
    （ｉｉｉ）薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを形成すること；または
    （ｉｖ）二つまたはそれを超える鏡像異性体を分離すること
    を含んで成る方法
    ［ここで、Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基であり、
    Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲに適する意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである］。
  19. 式（Ｉ）または式（ＸＶ）による化合物と、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストとの組合せ。
  20. 式（Ｉ）または式（ＸＶ）による化合物と、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤との組合せ。

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