JP2008546770A - 化合物ｉｖ - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）を有する２−アゼチジノン誘導体であって、それらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物およびプロドラッグを含めたものに関する。それら化合物は、コレステロール吸収を阻害するので、高脂血症状態の処置に有用である。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、２−アゼチジノン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグに関する。これら２−アゼチジノンは、コレステロール吸収阻害活性を有し、したがって、高脂血症状態に関連した疾患状態の処置に有効である。それらは、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法に有用である。本発明は、更に、これら２−アゼチジノン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物のコレステロール吸収を阻害する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。本発明のもう一つの側面は、異常脂血症状態の処置における本発明の化合物の使用に関する。
アテローム硬化性冠状動脈疾患は、西欧圏における死亡および罹病の主な原因であり、更には、保健医療財源のかなりの出費原因である。高濃度の総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールに関連した高脂血症状態が、アテローム硬化性心臓血管疾患の主な危険因子であるということは周知である（例えば、“Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 および“Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46）。
血漿コレステロール濃度は、コレステロール代謝の内因性および外因性の経路の統合バランスに依存している。内因性経路の場合、コレステロールは、肝臓および特別な肝組織によって合成され、そしてリポタンパク質として循環に入るまたは胆汁中に分泌される。外因性経路の場合、食事および胆汁源からのコレステロールは、腸管において吸収され、そしてキロミクロンの成分として循環に入る。どちらの経路の変更も、血漿コレステロール濃度に影響するであろう。
しかしながら、コレステロールが腸管から吸収される正確な機構は、不明である。最初の仮説は、コレステロールが、非特異的拡散によって腸管を越えているということであった。しかしながら、より最近の研究は、腸管コレステロール吸収に関与する特異的輸送体が存在することを示唆している。（例えば、New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat, N.N., Deshazer, M.E. and Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000 を参照されたい。）
総コレステロールおよび（ＬＤＬ）コレステロールの減少と、減少した冠状動脈疾患症例との間には、明らかな関連が確かめられており、いくつかのクラスの薬剤は、血清コレステロールを制御するのに用いられる。その場合、血漿コレステロールを調節する主な選択肢には、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチンおよびフルバスタチンのようなスタチン類などの物質によってコレステロールの合成をブロックすることであるが、ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによっても、血漿からのコレステロール除去を促進するであろう；（ii）樹脂、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール（cholestipol）などの胆汁酸結合剤のような物質と一緒に、増加した胆汁酸排出およびコレステロールからの胆汁酸合成を引き起こす特定の物質によって胆汁酸再吸収をブロックすること；および（iii）選択的コレステロール吸収阻害剤によってコレステロールの腸管取込みをブロックすることによることが含まれる。フィブラート類およびニコチン酸類似体のような高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）上昇性薬も用いられている。
現行の多様な範囲の治療薬でさえも、かなりの割合の高コレステロール血症集団は、標的コレステロールレベルに到達することができないし、または薬物相互作用または薬物安全性は、標的レベルに到達するのに必要な長期間使用を妨げている。したがって、一層効力のある且つより良く許容される更に別の物質を開発することが、なお要求されている。
このようなコレステロール吸収阻害活性を有する化合物は記載されており、例えば、ＷＯ９３／０２０４８号、ＷＯ９４／１７０３８号、ＷＯ９５／０８５３２号、ＷＯ９５／２６３３４号、ＷＯ９５／３５２７７号、ＷＯ９６／１６０３７号、ＷＯ９６／１９４５０号、ＷＯ９７／１６４５５号、ＷＯ０２／５００２７号、ＷＯ０２／５００６０号、ＷＯ０２／５００６８号、ＷＯ０２／５００９０号、ＷＯ０２／６６４６４号、ＷＯ０４／０００８０３号、ＷＯ０４／０００８０４号、ＷＯ０４／０００８０５号、ＷＯ０４／０１９９３号、ＷＯ０４／０１０９４８号、ＷＯ０４／０４３４５６号、ＷＯ０４／０４３４５７号、ＷＯ０４／０８１００２号、ＷＯ０５／０００３５３号、ＷＯ０５／０２１４９５号、ＷＯ０５／０２１４９７号、ＷＯ０５／０３３１００号、ＵＳ５７５６４７０号、ＵＳ５７６７１１５号、ＵＳ２００４０１８０８６０号、ＵＳ２００４０１８０８６１号およびＵＳ ＲＥ３７７２１号に記載の化合物を参照されたい。
本発明は、ある種の２−アゼチジノン誘導体が、驚くべきことに、コレステロール吸収を阻害するという発見に基づいている。このような性質は、高脂血症状態に関連した疾患状態の処置に有効であると考えられる。本発明の化合物は、上の出願のいずれにも開示されていないし、そして本発明者は、驚くべきことに、本発明の化合物が、ヒトなどの温血動物へのin vivo投与にについてそれらを特に好適にする有益な効力のある代謝的および毒物学的プロフィールを有するということを発見した。具体的には、本発明のある種の化合物は、先行技術の化合物に比較して低い吸収度を有するが、コレステロール吸収を阻害する能力を保持している。
したがって、式（Ｉ）：
Figure 2008546770
［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、分岐状または未分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）で置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはシアノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、
Ｒ５およびＲ２は、２〜７個の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてここにおいて、Ｒ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成してよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明の一つの側面において、式Ｉ２：
Figure 2008546770
（式中、可変基は、式（Ｉ）について上に定義の通りである）
を有する化合物を提供する。式（Ｉ）について更に云えることは、下の方法スキームは別として、式（Ｉ２）にも当てはまる。
本明細書中、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」には、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれると考えられる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択されるすべての置換基、または明記された２個またはそれを超える基より選択される置換基を包含すると理解されるべきである。
「アリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含有する４〜１０員芳香族単環式または二環式環を意味する。アリールの例には、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが含まれる。具体的には、「アリール」は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリルまたはインドリルを意味する。「アリール」という用語は、未置換および置換双方の芳香環を包含する。
「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
本発明の化合物または本明細書中に開示される他の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸での、例えば、酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示される他の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のin vivo加水分解性エステルおよびin vivo加水分解性アミドが含まれる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示される他の化合物のin vivo加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれるが、それは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成することができる。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示される他の化合物のin vivo加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解のin vivo加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのin vivo加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、ベンゾイル環の３位または４位に環窒素原子からメチレン基によって連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示される他の化合物のin vivo加水分解性アミドに適する意味は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどのＮ−Ｃ１−６アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
式（Ｉ）を有する若干の化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することがありうるので、本発明が、コレステロール吸収阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含するということは理解されるはずである。
本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよびすべての互変異性体に関する。
式（Ｉ）を有するある種の化合物は、例えば水和した形など、の溶媒和の形、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、コレステロール吸収阻害活性を有するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを製造する方法であって（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（１）：式（II）：
Figure 2008546770
を有する化合物と、式（III）：
Figure 2008546770
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（２）：式（IV）：
Figure 2008546770
を有する酸またはその活性誘導体と、式（Ｖ）：
Figure 2008546770
を有するアミンとを反応させること；
方法（３）：式（VI）：
Figure 2008546770
を有する酸またはその活性誘導体と、式（VII）：
Figure 2008546770
を有するアミンとを反応させること；
方法（３ａ）：式（VIａ）：
Figure 2008546770
を有する酸またはその活性誘導体と、式（VIIａ）：
Figure 2008546770
を有するアミンとを反応させること；
方法（４）：式（VIII）：
Figure 2008546770
を有する化合物を還元すること；
方法（５）：式（IX）：
Figure 2008546770
を有する化合物と、式（Ｘ）：
Figure 2008546770
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（６）：式（XI）：
Figure 2008546770
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（XII）：
Figure 2008546770
を有する化合物とを反応させること；
方法（７）：式（XIII）
Figure 2008546770
（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）
を有する化合物を脱エステルすること；
そしてその後、必要ならばまたは所望ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを形成すること；または
（iv）二つまたはそれを超える鏡像異性体を分離すること
を含んで成る方法を提供する。
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲに適する意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。
本発明において用いられる出発物質は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１号に記載の経路の修飾によって製造することができる。或いは、それらは、次の反応によって製造することができる。
方法（１）：式（II）のアルコールは、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはHunigs塩基などの有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適する溶媒の存在下において０℃〜還流温度の範囲内の温度、好ましくは、還流温度またはその付近の温度で、式（III）の化合物と反応させることができる。
式（II）の化合物は、次のスキーム：
Figure 2008546770
（式中、ｐＭｅＯＢｚは、パラメトキシベンジルである）
にしたがって製造することができる。
式（IIｂ）、式（IIｄ）、式（IIｇ）および式（III）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
本発明の別の側面は、式（Ｉ２）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを製造する方法であって（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（１）：式（II２）：
Figure 2008546770
を有する化合物と、式（III）：
Figure 2008546770
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（２）：式（IV２）：
Figure 2008546770
を有する酸またはその活性誘導体と、式（Ｖ）：
Figure 2008546770
を有するアミンとを反応させること；
方法（３）：式（VI２）：
Figure 2008546770
を有する酸またはその活性誘導体と、式（VII）：
Figure 2008546770
を有するアミンとを反応させること；
方法（３ａ）：式（VI２ａ）：
Figure 2008546770
を有する酸またはその活性誘導体と、式（VII２ａ）：
Figure 2008546770
を有するアミンとを反応させること；
方法（４）：式（VIII２）：
Figure 2008546770
を有する化合物を還元すること；
方法（５）：式（IX２）：
Figure 2008546770
を有する化合物と、式（Ｘ）：
Figure 2008546770
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（６）：式（XI２）：
Figure 2008546770
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（XII）：
Figure 2008546770
を有する化合物とを反応させること；
方法（７）：式（XIII２）
Figure 2008546770
（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）
を有する化合物を脱エステルすること；
そしてその後、必要ならばまたは所望ならば、
（ｉ）式（Ｉ２）の化合物を、式（Ｉ２）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを形成すること；または
（iv）二つまたはそれを超える鏡像異性体を分離すること
を含んで成る方法を提供する。
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲに適する意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。
本発明において用いられる出発物質は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１号に記載の経路の修飾によって製造することができる。或いは、それらは、次の反応によって製造することができる。
方法（１）：式（II２）のアルコールは、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはHunigs塩基などの有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適する溶媒の存在下において０℃〜還流温度の範囲内の温度、好ましくは、還流温度またはその付近の温度で、式（III）の化合物と反応させることができる。
式（II２）の化合物は、次のスキーム：
Figure 2008546770
（式中、ｐＭｅＯＢｚは、パラメトキシベンジルである）
にしたがって製造することができる。
式（IIｂ）、式（IIｄ）、式（Iｉｇ）および式（III２）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
式（III）の化合物は、式（XIV）の化合物と反応させることもできる。
式（XIV）の化合物は、次の経路：
Figure 2008546770
にしたがって製造することができる。
式（III２）の化合物は、式（XIV２）の化合物と反応させることもできる。
式（XIV２）の化合物は、次の経路：
Figure 2008546770
にしたがって製造することができる。
XIVおよびXIV２双方について、次が当てはまる。
方法（２）および方法（３）：酸およびアミンは、適するカップリング剤の存在下において互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができ、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
式（IV）および式（VI）の酸は、式（II）の化合物から、方法（１）の条件を用いて、適当な保護されていてよい側鎖とそれらを反応させることによって製造することができる。或いは、式（IV）および式（VI）の酸は、スキームＩの修飾によって製造することができる。
式（Ｖ）および式（VII）のアミンは、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
方法（４）：式（VIII）の化合物の還元は、メタノールなどの溶媒中、−２０〜４０℃の適する温度において、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬で行いうる。
式（VIII）の化合物は、式（III）の化合物から、ベンジル基を脱保護し、そして、方法１を行うことによって製造することができる。或いは、化合物（IIｋ）は、脱ベンジルしうるし、方法１を行いうるし、そして得られた化合物を脱保護してケトンを生じうる。
方法（５）および方法（６）：これら化合物は、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはHunigs塩基などの有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適する溶媒の存在下において０℃〜還流温度の範囲内の温度、好ましくは、還流温度またはその付近の温度で、互いに反応させることができる。
式（IX）および式（XI）の化合物は、スキーム１の適当な修飾によって製造することができる。
式（Ｘ）および式（XII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
方法（７）：式（XIII）のエステルは、下記のものなどの標準条件下において脱保護することができ、例えば、メチルエステルまたはエチルエステルは、メタノール中の室温において、水酸化ナトリウムで脱保護することができる。
式（XIII）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造について本明細書中に記載のいずれかの方法の修飾によって製造することができる。
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、それ自体、本発明の方法の側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
更に、本明細書中に挙げられる若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（例示については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を有する場合、本明細書中に挙げられる若干の反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義の化合物は、コレステロール吸収阻害活性を有する。これら性質は、次の生物学的試験を用いて評価することができる。
コレステロール吸収阻害剤のin vivo試験（Ａ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを、規定食飼料で維持し、個々のケージに収容して、糞便を集めた。マウスを３時間絶食させた後、ビヒクルまたは化合物を強制飼養した。半時間後、それらマウスに、放射性標識したコレステロールを強制飼養した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から６時間後、血液試料を尾から採取し、血漿を調製して、吸収されたコレステロール量を決定した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から２４時間後、マウスから採血し、そして血漿を分析用に調製した。糞便を２４時間集めて、吸収効率を評価した。
コレステロール吸収阻害剤のin vivo試験（Ｂ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを、規定食飼料で維持し、個々のケージに収容して、糞便を集めた。マウスを３時間絶食させた後、ビヒクルまたは化合物を強制飼養した。１〜１０時間後、それらマウスに、放射性標識したコレステロールを強制飼養した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から６時間後、血液試料を尾から採取し、血漿を調製して、吸収されたコレステロール量を決定した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養から２４時間後、マウスから採血し、そして血漿の放射能について分析した。糞便も２４時間集めて、吸収効率を評価した。
参考文献
１．E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532。
２．C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348。
３．C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124。
０．２μｍｏｌ／ｋｇの実施例１の投与は、１４Ｃ−コレステロール吸収の４３％阻害を生じた（手順Ａ）。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
その組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤またはカプセル剤として；非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として；局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として；または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、通常は、温血動物に、約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位用量形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。別の側面において、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の１日用量は、１００ｍｇに等しいまたはそれ未満である。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定してよい。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置方法に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明者は、本発明に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグが、有効なコレステロール吸収阻害剤であり、したがって、高脂血症状態に関連した疾患状態の処置に価値を有するということを発見した。
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール吸収阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール吸収阻害作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本明細書中において、コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の生成が述べられている場合、好適には、これは、ヒトなどの温血動物の高脂血症状態の処置に関する。更に、それは、ヒトなどの温血動物の高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症および低αリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）などの異常脂血症状態および障害の処置に関する。更に、それは、ヒトなどの温血動物のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、血栓過多状態（hyper-thrombotic conditions）、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠状動脈性心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、血管系、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪線条、白血球、単球および／またはマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内側ひ薄化、感染性および外科的外傷および血管血栓症、卒中および一過性虚血発作などのいろいろな臨床状態の処置に関する。それは、更に、ヒトなどの温血動物のアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中および一過性虚血発作の処置に関する。
コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の生成は、更に、アテローム硬化性病変を処置するおよび／または予防する方法、斑破裂を予防する方法、および病変後退を促進する方法に関する。更に、それは、アテローム硬化性病変における単球・マクロファージ蓄積を阻害する方法、アテローム硬化性病変におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現を阻害する方法、アテローム硬化性病変の脱安定化を阻害する方法、アテローム硬化性斑破裂を予防する方法、および不安定狭心症を処置する方法に関する。
コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の生成は、更に、シトステロール血症を処置する方法に関する。
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、更に、アルツハイマー病の処置または予防に価値を有することがありうる（例えば、ＷＯ０２／０９６４１５号を参照されたい）。したがって、本発明のもう一つの側面において、アルツハイマー病の処置または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、更に、コレステロール関連腫瘍の処置または予防に価値を有することがありうる。したがって、本発明のもう一つの側面において、コレステロール関連腫瘍の処置または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、更に、血管炎症の処置または予防に価値を有することがありうる（例えば、ＷＯ０３／０２６６４４号を参照されたい）。したがって、本発明のもう一つの側面において、血管炎症の処置または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、コレステロール吸収阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール吸収阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本明細書中の前に定義のコレステロール吸収阻害活性は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。本発明のこの側面により、高脂血症の共同処置用の医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、本明細書中の前に定義の追加のコレステロール吸収阻害物質と、追加の脂質低下薬を含む医薬製品を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、コレステロール生合成阻害剤、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適するコレステロール生合成阻害剤には、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が含まれる。適するスクアレン合成阻害剤は、例えば、スクアレスタチン１（squalestatin 1）、ＴＡＫ４７５、およびＷＯ２００５０１２２８４号に記載の化合物である。適するスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、ＮＢ−５９８である。
本発明のこの側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適するＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、当該技術分野において周知のスタチン類である。具体的なスタチン類は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン（bervastatin）、ダルバスタチン（dalvastatin）、メバスタチンおよびロスバスタチン、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。もう一つの具体的なスタチンは、ピタバスタチン、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。もう一つの具体的なスタチンは、ロスバスタチン、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。好ましい具体的なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明の別の特徴により、コレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の追加のもう一つの側面により、組合せ処置であって、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ阻害活性を有する適する化合物は、記載されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９４／２４０８７号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／０７７４９号、ＷＯ９８／３８１８２号、ＷＯ９８／４０３７５号、ＷＯ９８／５６７５７号、ＷＯ９９／３２４７８号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９９／６４４０９号、ＷＯ９９／６４４１０号、ＷＯ００／０１６８７号、ＷＯ００／２０３９２号、ＷＯ００／２０３９３号、ＷＯ００／２０４１０号、ＷＯ００／２０４３７号、ＷＯ００／３５８８９号、ＷＯ０１／３４５７０号、ＷＯ００／３８７２５号、ＷＯ００／３８７２６号、ＷＯ００／３８７２７号、ＷＯ００／３８７２８号、ＷＯ００／３８７２９号、ＷＯ００／４７５６８号、ＷＯ００／６１５６８号、ＷＯ０１／６６５３３号、ＷＯ０１／６８０９６号、ＷＯ０１／６８６３７号、ＷＯ０２／０８２１１号、ＷＯ０２／５００５１号、ＷＯ０３／０１８０２４号、ＷＯ０３／０４０１２７号、ＷＯ ０３／０４３９９２号、ＷＯ０３／０６１６０４号、ＷＯ０４／０２０４２１号、ＷＯ０４／０７６４３０号、ＤＥ１９８２５８０４号、ＪＰ１００７２３７１号、ＵＳ５０７０１０３号、ＥＰ２５１３１５号、ＥＰ４１７７２５号、ＥＰ４８９４２３号、ＥＰ５４９９６７号、ＥＰ５７３８４８号、ＥＰ６２４５９３号、ＥＰ６２４５９４号、ＥＰ６２４５９５号、ＥＰ８６４５８２号、ＥＰ８６９１２１号およびＥＰ１０７０７０３号、ＷＯ０３／０２０７１０号、ＷＯ０３／０２２８２５号、ＷＯ０３／０２２８３０号、ＷＯ０３／０２２２８６号、ＷＯ０３／０９１２３２号、ＷＯ０３／１０６４８２号およびＥＰ５９７１０７号に記載の化合物を参照されたいが、これら特許出願の内容は、本明細書中に援用される。具体的には、これら特許出願の命名された実施例は、本明細書中に援用される。より具体的には、これら特許出願の請求項１は、本明細書中に援用される。
本発明の化合物との組合せで用いるための他の適するクラスのＩＢＡＴ阻害剤は、ベンゾチエピン、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピンおよび１，５−ベンゾチアゼピンである。もう一つの適するクラスのＩＢＡＴ阻害剤は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ阻害活性を有する一つの具体的な適する化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２号）である。
本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ阻害活性を有するもう一つの適する化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７号）およびＢＡＲＩ−１７４１である。
本発明の化合物との組合せで用いるためのもう一つの適するＩＢＡＴ阻害剤は、次の化合物である。
Figure 2008546770
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０２／５００５１号の実施例１〜１２０のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜１２０の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０２／５００５１号の請求項１〜１５も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＷＯ０２／５００５１号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２０７１０号の実施例１〜４４のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜４４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２０７１０号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＷＯ０３／０２０７１０号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８２５号の実施例１〜７のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜７の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８２５号の請求項１〜８も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＷＯ０３／０２２８２５号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；および
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８３０号の実施例１〜４のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８３０号の請求項１〜８も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＷＯ０３／０２２８３０号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
の内のいずれか一つ、
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２２８６号の実施例１〜３９のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜３９の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２２８６号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＷＯ０３／０２２２８６号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０９１２３２号の実施例１〜７のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜７の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０９１２３２号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。本発明の化合物との組合せで用いるための、ＷＯ０３／０９１２３２号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
の内のいずれか一つ；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための、ＩＢＡＴ阻害性を有する更に別の適する化合物は、ＷＯ０３／１０６４８２号に開示されている。
本発明の化合物との組合せで用いるための、上の構造を有する適するＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
の内のいずれか一つ、
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
本発明の化合物との組合せで用いるための更に別の適するＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０４／０７６４３０号に開示されたものである。
本発明の具体的な側面において、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩である。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適するＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、それらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、当該技術分野において周知である。これらには、ＷＯ０１／１２１８７号、ＷＯ０１／１２６１２号、ＷＯ９９／６２８７０号、ＷＯ９９／６２８７２号、ＷＯ９９／６２８７１号、ＷＯ９８／５７９４１号、ＷＯ０１／４０１７０号、ＷＯ０１／４０１７２号、ＷＯ０２／０８５８４４号、ＷＯ０２／０９６８６３号、ＷＯ０３／０５１８２１号、ＷＯ０３／０５１８２２号、ＷＯ０３／０５１８２６号、ＷＯ０４／０００７９０号、ＷＯ０４／０００２９５号、ＷＯ０４／０００２９４号、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５８４号、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９１号、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９８号、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623- に記載された化合物が含まれる。例えば、６３４頁に挙げられた特許出願および J Med Chem, 2000, 43, 527 に記載された化合物であって、それらはすべて、本明細書中に援用される。例えば、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストは、ムラグリタザール（muraglitazar）（ＢＭＳ２９８５８５）、リボグリタゾン（rivoglitazone）（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（netoglitazone）（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（balaglitazone）（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ジェムフィブロジル、シプロフィブラート（ciprofibrate）、ベクロフィブラート（beclofibrate）、エトフィブラート（etofibrate）、ジェムカベン（gemcabene）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、エダグリタゾン（edaglitazone）、ＬＹ−２９３１１１、ＭＢＸ−２０４４、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ナベグリタザール（naveglitazar）（ＬＹ−８１８）、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、メタグリダゼン（metaglidazen）（ＭＢＸ−１０２）、Ｔ−１３１、ＳＤＸ−１０１ Ｅ−３０３０、ＰＬＸ−２０４、ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９、Ｋ−１１１（ＢＭ１７０７４４）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５；ＲＷＪ−２４１９４７；イサグリタゾン（isaglitazone））、ＦＫ−６１４またはＴＡＫ−６５４を意味する。
例えば、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（テサグリタザール（tesaglitazar））およびその薬学的に許容しうる塩を意味する。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用を生じる場合に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量のＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の別の側面において、組合せ処置であって、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、受容体ＨＭ７４Ａ（ニコチン酸受容体）へのアゴニストの同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。ＨＭ７４Ａアゴニストは、ニコチン酸誘導体であってよい。本明細書中で用いられる「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）およびアシピモクス（acipimox）が含まれる。
ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ＷＯ２００５０１６８６７号およびＷＯ２００５０１６８７０号に記載されたアントラニル酸誘導体であってよい。
他のニコチン酸受容体アゴニストは、例えば、ＷＯ２００５０１１６７７号、ＷＯ２００４０３２９２８号およびＷＯ２００４０３３４３１号に記載の化合物である。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、有効量のＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面において、組合せ処置であって、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、逆コレステロール輸送メディエーター、すなわち、逆コレステロール輸送のペプチド（アポＡ−１模擬ペプチド）または低分子メディエーター、例えば、Circ. 2002;105:290、Circ. 2004.109:3215、Curr.Opinion in Lipidology 2004,15:645 またはＷＯ２００４０９４４７１号に記載されたものの同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、抗肥満症化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ、例えば、膵リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタト（orlistat）（ＥＰ１２９，７４８号）、または食欲（満腹）制御物質、例えば、シブトラミン（sibutramine）（ＧＢ２，１８４，１２２号およびＵＳ４，９２９，６２９号）、カンナビノイド１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ、例えば、リモナバント（rimonabant）（ＥＰ６５６３５４号）およびＷＯ０１／７０７００号に記載のもの、または例えば、ＷＯ０４／００４７２６号に記載のようなメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。適する胆汁酸金属イオン封鎖剤には、コレスチラミン、コレスチポールおよびコセベラム塩酸塩（cosevelam hydrochloride）が含まれる。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、有効量の胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ、例えば、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ（torcetrapib）（ＣＰ−５２９４１４）、Bay１９４７８９、および本明細書中に援用されるＷＯ０５０３３０８２号またはＷＯ００／３８７２５号の７頁２２行〜１０頁１７行に記載され且つ論じられたものと一緒に投与することができる。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、アシル補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ、例えば、パクチミベ（pactimibe）（ＣＳ−５０５）、エフルシミベ（eflucimibe）（Ｆ−１２５１１）およびＳＭＰ−７９７、アバシミベ（avasimibe）またはＫ６０４と一緒に投与することができる。
本発明の更に別の側面において、ファルネソイド（farnesoid）のような核内受容体のモジュレーター、例えば、ＧＷ−４０６４およびＩＮＴ−７４７と一緒の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、Ｘ受容体（ＦＸＲ）、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ中で投与することができる。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、フィトステロール化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ、例えば、スタノール（stanols）と一緒に投与することができる。フィトステロール類似体の例は、ＦＭ−ＶＰ４である。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、代謝症候群または２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の療法と一緒に投与することができるが、これらには、ビグアニド薬、例えば、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）および経口抗高血糖症薬（これらは、食事性グルコース調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が含まれる。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボースまたはヴォグリボース（voglibose）またはミグリトール（miglitol）である。食事性グルコース調節薬の例は、レパグリニド（repaglinide）またはナテグリニド（nateglinide）である。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、スルホニル尿素、例えば、グリメピリド（glimepiride）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド（glibonuride）、グリソキセピド（glisoxepid）、グリブチアゾール（glybuthiazole）、グリブゾール、グリヘキサミド（glyhexamide）、グリミジン、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシクラミドおよびトラザミドと一緒に投与することができる。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリドである。したがって、本発明は、この段落に記載の一つ、二つまたはそれを超える既存の療法と一緒の、本発明の化合物の投与を包含する。２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の既存の療法の用量は、当該技術分野において知られている且つ規制団体、例えば、ＦＤＡによって使用が認められているものであろうが、それは、ＦＤＡ発行の Orange Book に見出されうる。或いは、より少ない用量を、組合せに由来する利点の結果として用いることができる。
本発明の追加のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤また担体と一緒であってよい、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、次のＸ群：
− 抗高血圧性化合物（例えば、アルチアジド（althiazide）、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベディロール、クロロチアジドナトリウム、クロニジン塩酸塩、シクロチアジド、デラプリル塩酸塩（delapril hydrochloride）、ジレバロール塩酸塩（dilevalol hydrochloride）、ドキサゾシンメシラート、ホシノプリルナトリウム（fosinopril sodium）、グアンファシン塩酸塩、メチイドパ（methyidopa）、メトプロロールコハク酸塩、メキシプリル塩酸塩（moexipril hydrochloride）、モナテプリルマレイン酸塩（monatepil maleate）、ペランセリン塩酸塩（pelanserin hydrochloride）、フェノキシベンゼミン塩酸塩（phenoxybenzemine hydrochloride）、プラゾシン塩酸塩（prazosin hydrochloride）、プリミドロール（primidolol）、キナプリル塩酸塩（quinapril hydrochloride）、キナプリラート（quinaprilat）、ラミプリル（ramipril）、テラゾシン塩酸塩、カンデサルタン（candesartan）、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、テルミサルタン（telmisartan）、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩およびベバントロール塩酸塩（bevantolol hydrochloride））；
− アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル（alacepril）、アラトリオプリル（alatriopril）、アルチオプリルカルシウム（altiopril calcium）、アンコベニン（ancovenin）、ベナゼプリル（benazepril）、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート（benazeprilat）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリルシステイン、カプトプリルグルタチオン、セラナプリル（ceranapril）、セラノプリル（ceranopril）、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル（cilazapril）、シラザプリラート（cilazaprilat）、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル（enapril）、エピカプトプリル（epicaptopril）、ホロキシミチン（foroxymithine）、ホスフェノプリル（fosfenopril）、ホセノプリル（fosenopril）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート（fosinoprilat）、ホシノプリル酸（fosinoprilic acid）、グリコプリル（glycopril）、ヘモルフィン−４（hemorphin-4）、イドラプリル（idrapril）、イミダプリル（imidapril）、インドラプリル（indolapril）、インドラプリラート（indolaprilat）、リベンザプリル（libenzapril）、リシノプリル、リシウミンＡ（lyciumin A）、リシウミンＢ、ミクサンプリル（mixanpril）、メキシプリル、メキシプリラート（moexiprilat）、モベルチプリル（moveltipril）、ムラセインＡ（muracein A）、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（pentopril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドプリラート（perindoprilat）、ピバロプリル（pivalopril）、ピボプリル（pivopril）、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート（ramiprilat）、スピラプリル（spirapril）、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート（spiraprilat）、スピロプリル（spiropril）、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル（temocapril）、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル（trandolapril）、トランドラプリラート（trandolaprilat）、ウチバプリル（utibapril）、ザビシプリル（zabicipril）、ザビシプリラート（zabiciprilat）、ゾフェノプリル（zofenopril）およびゾフェノプリラート（zofenoprilat））；
− アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタンおよびエプロサルタン（eprosartan））；
− アドレナリン作動性（andrenergic）遮断薬（例えば、ブレチリウムトシレート、ジヒドロエルゴタミンメシラート（dihydroergotamine so mesylate）、フェントールアミンメシラート、ソリペルチン酒石酸塩（solypertine tartrate）、ゾレルチン塩酸塩（zolertine hydrochloride）、カルベディロールまたはラベタロール塩酸塩）；αアドレナリン作動性遮断薬（例えば、フェンスピリド塩酸塩（fenspiride hydrochloride）、ラベタロール塩酸塩、プロロキサン（proroxan）およびアルフゾシン塩酸塩（alfuzosin hydrochloride））；βアドレナリン作動性遮断薬（例えば、アセブトロール、アセブトロール塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、アテノロール、ブノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、セタモロール塩酸塩（cetamolol hydrochloride）、シクロプロロール塩酸塩（cicloprolol hydrochloride）、デクスプロプラノロール塩酸塩（dexpropranolol hydrochloride）、ジアセトロール塩酸塩（diacetolol hydrochloride）、ジレバロール塩酸塩（dilevalol hydrochloride）、エスモロール塩酸塩、エキサプロロール塩酸塩（exaprolol hydrochloride）、フレストロール硫酸塩（flestolol sulfate）、ラベタロール塩酸塩、レポベタキソロール塩酸塩（levobetaxolol hydrochloride）、レボブノロール塩酸塩、メタロール塩酸塩（metalol hydrochloride）、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、ナドロール、パマトロール硫酸塩（pamatolol sulfate）、ペンブトロール硫酸塩、プラクトロール（practolol）、プロプラノロール塩酸塩、ソタロール塩酸塩、チモロール、チモロールマレイン酸塩、チプレノロール塩酸塩、トラモロール（tolamolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ビソプロロールフマル酸塩およびネビボロール（nebivolol））；または混合α／βアドレナリン作動性遮断薬；
− アドレナリン作動性刺激薬（例えば、クロロチアジドとメチルドパの組合せ製品、メチイドパヒドロクロロチアジドとメチルドパの組合せ製品、クロニジン塩酸塩、クロニジン、クロルタリドンとクロニジン塩酸塩の組合せ製品、およびグアンファシン塩酸塩）；
− チャンネル遮断薬、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、クレンチアゼムマレイン酸塩（clentiazem maleate）、アムロジピンベシル酸塩、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニフェジピン、テルジピン塩酸塩（teludipine hydrochloride）、ジルチアゼム塩酸塩、ベルホスジル（belfosdil）、ベラパミル塩酸塩またはホステジル（fostedil））；
− 利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンの組合せ製品、およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンの組合せ製品）；
− 抗狭心症薬（例えば、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、ブトプロジン塩酸塩（butoprozine hydrochloride）、カルベディロール、シネパゼトマレイン酸塩（cinepazet maleate）、メトプロロールコハク酸塩、モルシドミン、モナテピルマレイン酸塩（monatepil maleate）、プリミドロール、ラノラジン塩酸塩（ranolazine hydrochoride）、トシフェン（tosifen）またはベラパミル塩酸塩）；
− 血管拡張薬、例えば、冠状血管拡張薬（例えば、ホステジル、アザクロジン塩酸塩（azaclorzine hydrochoride）、クロモナール塩酸塩（chromonar hydrochoride）、クロニトレート（clonitrate）、ジルチアゼム塩酸塩、ジピリダモール、ドロプレニラミン（droprenilamine）、四硝酸エリトリチル、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、リドフラジン、ミオフラジン塩酸塩（mioflazine hydrochoride）、ミキシジン（mixidine）、モルシドミン、ニコランジル（nicorandil）、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、オクスプレノロール塩酸塩、ペントリニトロール（pentrinitrol）、ペルヘキシリンマレイン酸塩、プレニラミン、硝酸プロパチル、テロジリン塩酸塩（terodiline hydrochoride）、トラモロールおよびベラパミル）；
− 抗凝固薬（アルガトロバン（argatroban）、ビバリルジン（bivalirudin）、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium）、デシルジン（desirudin）、ジクマロール、イヤポレートナトリウム（Iyapolate sodium）、ナファモスタトメシラート（nafamostat mesylate）、フェンプロクーモン、チンザパリンナトリウム（tinzaparin sodium）およびワルファリンナトリウムより選択される）；
− 抗血栓症薬（例えば、アナグレリド塩酸塩（anagrelide hydrochoride）、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム（danaparoid sodium）、ダゾキシベン塩酸塩（dazoxiben hydrochoride）、エフェガトラン硫酸塩（efegatran sulfate）、エノキサパリンナトリウム（enoxaparin sodium）、フルレトフェン（fluretofen）、イフェトロバン（ifetroban）、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィバン塩酸塩（lotrafiban hydrochoride）、ナプサガトラン（napsagatran）、オルボフィバン酢酸塩（orbofiban acetate）、ロキシフィバン酢酸塩（roxifiban acetate）、シブラフィバン（sibrafiban）、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル（trifenagrel）、アブシキシマブおよびゾリモマブアリトクス（zolimomab aritox））；
− フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、ロキシフィバン酢酸塩、フラダフィバン（fradafiban）、オルボフィバン、ロトラフィバン塩酸塩、チロフィバン（tirofiban）、ゼミロフィバン、単クローン性抗体７Ｅ３およびシブラフィバン）；
− 血小板インヒビター（例えば、シロスタゾール、クロピドグレル重硫酸塩（clopidogrel bisulfate）、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、チクロピジン塩酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンデエ（sulindae）、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム（droxicam）、ジクロフェナク、スルフィンピラゾンおよびピロキシカム、ジピリダモール）；
− 血小板凝集インヒビター（例えば、アカデシン（acadesine）、ベラプロスト（beraprost）、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム（ciprostene calcium）、イテジグレル（itezigrel）、リファリジン（lifarizine）、ロトラフィバン塩酸塩、オルボフィバン酢酸塩、オキサグレレート（oxagrelate）、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバンおよびゼミロフィバン）；
− 血液レオロジー薬（例えば、ペントキシフィリン）；
− リポタンパク質会合凝固インヒビター；
− 第Vllａ因子インヒビター；
− 第Ｘａ因子インヒビター；
− 低分子量ヘパリン（例えば、エノキサパリン（enoxaparin）、ナルドロパリン（nardroparin）、ダルテパリン（dalteparin）、セルトロパリン（certroparin）、パルナパリン（parnaparin）、レビパリン（reviparin）およびチンザパリン）；
− 肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、例えば、ＧＷ−３９６５、およびＷＯ００２２４６３２号、ＷＯ００１０３７０５号、ＷＯ０２０９０３７５号およびＷＯ０００５４７５９号に記載のもの（これら４件の出願の請求項１および命名された実施例は、本明細書中に援用される）；
− ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、例えば、インプリタピド（implitapide）、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、およびＷＯ０５／０２１４８６号、ＷＯ０３００４０２０号、ＷＯ０３００２５３３号、ＷＯ０２０８３６５８号およびＷＯ００２４２２９１号に記載のもの（これら４件の出願の請求項１および命名された実施例は、本明細書中に援用される）；
− ＡｐｏＡ１発現誘導物質、例えば、ＷＯ２００５０３２５５９号に記載のもの
より選択される一つまたはそれを超える物質、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与を含む組合せ処置を提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの組合せを提供する。
したがって、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にコレステロール低下作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、有効量のＸ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのコレステロール吸収阻害剤の作用を評価するためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
上の他の医薬組成物、処理、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も当てはまる。
実施例
ここで、本発明を、次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、熟練した化学者に知られている標準的な技法およびこれら実施例に記載されたものに類似した技法は、適所で用いることができるし、そしてここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行い、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）反応はすべて、不活性雰囲気下において周囲温度で、典型的には、１８〜２５℃の範囲内の温度で、特に断らない限り、無水条件下においてＨＰＬＣグレードの溶媒を伴って行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、４０〜６３μｍのシリカゲル（Merck）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、概して、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）法および質量スペクトル法によって確かめた；磁気共鳴化学シフト値は、（特に断らない限り）デュテリウム置換ＣＤＣｌ３中においてδスケールで測定した（テトラメチルシランからの低磁場ｐｐｍ）；特に断らない限り、プロトンデータを引用している；スペクトルは、Varian Mercury−３００ＭＨｚ、Varian Unityプラス−４００ＭＨｚ、Varian Unityプラス−６００ＭＨｚまたはVarian Inova−５００ＭＨｚスペクトロメーターで記録したが、特に断らない限り、データは４００ＭＨｚで記録した；そしてピーク多重性は、次のように、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｔ，三重線；ｔｔ，三重の三重線；ｑ，四重線；ｔｑ，三重の四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ＡＢｑ，ＡＢ四重線；ＡＢｄ，ＡＢ二重線，ＡＢｄｄ，ＡＢ二重二重線；ｄＡＢｑ，二重のＡＢ四重線のように示されている；
質量スペクトルは、次の計測器の内の一つ、すなわち、すべてWaters製のＬＣＴ、ＱＴＯＦ、ＺＱマススペクトロメーターで記録した。
ＬＣＭＳ：
分離は、Agilent １１００ Series ModulesまたはWaters １５２５ポンプを用いて、Synergi ＭＡＸ−ＲＰ（Phenomenex）Ｃ１２ ３ｘ５０ｍｍ ４μｍ上において勾配溶離で行った。
試料は、Waters ２７００ Sample Managerを用いて注入した。
移動相：
一般的な勾配を５％〜９５％アセトニトリルで適用した。
１０ｍＭ酢酸アンモニウムまたは５ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭギ酸を含有する緩衝液を用いた。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを装備したWaters ＺＱ２０００またはWaters ＺＭＤで、正および負イオン化モードを切り換えて記録した。ＵＶスペクトルは、Aglent １１００ＰＤＡまたはWaters ２９９６ＤＡＤで集め、蒸発光散乱（ＥＬＳ）シグナルは、Sedere Sedex ５５または７５で集めた。
データの収集および評価は、MassLynxソフトウェアを用いて行った。
正確な質量データは、ＬＣＴ ＭＳかまたはＱＴＯＦ ＭＳ（Waters）を使用して、ロイシンエンケファリン（ｍ／ｚ５５６．２７７１）をロックマスとして用いた。特に断らない限り、引用される質量イオンは（ＭＨ＋）である。
本文中に更に詳細が明記されない限り、分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Prep ＬＣ２０００（Waters）、Cromasil Ｃ８、７μｍ（Akzo Nobel）で行った；移動相として、適する組成を有するＭｅＣＮおよび１０ｍＭ酢酸アンモニウム脱イオン水；
（vii）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって評価した；
（viii）溶液を乾燥させた場合、硫酸ナトリウムを乾燥剤として用いた；そして
（ix）次の略語を、本明細書中の前にまたは以下に用いることができる。
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＣＮ アセトニトリル；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＢＳＡ Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；および
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン；
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ＤＢＮ １，５−ジアザビシクロ−［４，３，０］−ノナ−５−エン。
実施例
実施例１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（０．０２０ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１０ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた後、３，４−ジクロロフェノール（０．００８ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０１２ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、中間体３，４−ジクロロフェニルエステル（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸３，４−ジクロロフェニル）が形成しされた。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン（０．０１３ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０２４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌させた。メタノール（１ｍｌ）を加えた後、ＮａＢＨ４（０．０２２ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。対応するアルコールへの完全変換が５分以内に行なわれた。その混合物を、分取ＨＰＬＣにより、０．１ＭＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮの溶離剤を用いて精製した。純粋な画分の凍結乾燥は、所望の化合物を与えた。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ0.73-1.65 (m, 13H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 4H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.70-7.35 (m, 11H), 7.84-7.94 (m, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H)。
次の化合物は、実施例１の手順によって製造しうるが、ここにおいて、異なった保護基を用いることができる。次の実施例において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、水素である。次の実施例において、Ｒ４は、フルオロである。
Figure 2008546770
Figure 2008546770
Figure 2008546770
上の実施例のための出発物質の製造
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
アセトン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル（０．１００ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その混合物を濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（３ｍｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．０７３ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（０．１１５ｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、チオールの完全変換を達成した。その混合物を濃縮し、そして残留物に、ギ酸（２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｇ）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌させた。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって、０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮの溶離剤を用いて精製した。純粋な画分の凍結乾燥は、所望の化合物を与えた。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ4.21-4.32 (m, 9H), 5.09 (d, 1H), 6.78-7.44 (m, 11H)。
（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル
（４−ホルミルフェノキシ）酢酸 tert−ブチル（９３．７ｇ，０．４０ｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２００ｍＬ）中に溶解させ、４−フルオロアニリン（３８．１ｍＬ，０．４０ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒、約１ｇ）を加えた。その混合物を、Dean-Stark 装置中で２時間還流させ、氷浴で冷却し、沈殿を形成させた。沈殿を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.6 (s, 9H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, 1H)。
（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
［（４−メトキシベンジル）チオ］酢酸（１．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中に溶解させ、０℃にした。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，６．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１．６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１，０ｇ，６．１ｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（８：２の後、１：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。これは、標題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H)。
（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル
ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ，１２．６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下において０℃で保持されたＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のオルトチタン酸テトライソプロピル（１．２４ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を１５分間撹拌後、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴下し、混合物を１０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル（１１．１ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴加し、その混合物を−４０℃にし、２０分間撹拌した。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のエチルジイソプロピルアミン（５．８ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって滴加し、その混合物を−４０℃で９０分間撹拌した。次に、混合物を−７８℃にし、イソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、そして徐々に２時間にわたって室温にした。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌後、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール中に溶解させ、沈殿を形成させた。濾過および乾燥は、標題化合物を与えた。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7.4 (m, 15H)。
（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル
（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル（９．３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５００ｍＬ）中に溶解させ、不活性雰囲気下において９０℃に加熱した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ，９．９ｍＬ，４０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に、その混合物を４５℃にし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ，１ｇ）を加えた。その混合物を４５℃で２４時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（６：１の後、５：１、次に４：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。これは、標題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H)。
（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル
（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸 tert−ブチル（２．５４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解させ、不活性雰囲気下において０℃にした。３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド（１．１１ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で２時間、次に室温で１時間撹拌した。減圧下の濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（２：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.6 (s. 9H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H)。
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン酸メチル
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシン（４５ｇ，０．２５７ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７８ｇ，０．７７ｍｏｌ）を、塩化メチレン（４００ｍｌ）中に溶解させた。ＴＢＴＵ（９０．７ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン酸メチル塩酸塩（５７ｇ，０．２５７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、濾過し、蒸発させた。ｎ−ヘプタン（３００ｍｌ）を残留物に加えた。生成物を結晶化させ、その混合物を室温で一晩放置した。沈殿を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 0.8-1.8 (m, 22H), 3.72 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 6.51 (d, 1H)。
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン酸メチル（１．５ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させた。水（１ｍｌ）中に溶解させた水酸化ナトリウム（０．２３ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸（０．２ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、塩化メチレン／水で抽出した。水性相を、メタンスルホン酸（０．６５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の添加によって酸性にした。有機層を分離し、蒸発させた。固体残留物をエーテルで洗浄した。1H-NMR, 300 MHz, DMSO): 0.7-1.8 (m, 22H), 3.50 (d, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.73 (d, 1H)。
グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（１．１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびグリシン酸 tert−ブチル（０．５３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させた。ＴＢＴＵ（１．３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をギ酸（１０ｍｌ）中に溶解させ、その混合物を室温で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で蒸発させた。残留物を水（８ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を、濃アンモニアの添加によって中和した（ｐＨ６〜７）。全混合物を凍結乾燥させ、粗生成物をアセトン（１０ｍｌ）に加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。生成物を濾過し、アセトンで洗浄した。1H-NMR, 300 MHz, CD3COOD): 0.8-1.8 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 4H), 4.70 (m, 1H)。
本発明が具体的な態様に制限されないという理由で、それら実施例を、本発明の範囲内で修飾することができるということは、当業者に理解されるであろう。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008546770
     ［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
    Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、分岐状または未分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）で置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはシアノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ６およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、
    Ｒ５およびＲ２は、２〜７個の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてここにおいて、
    Ｒ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成してよい］
    を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  2. 式（Ｉ２）：
    Figure 2008546770
     ［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
    Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、分岐状または未分岐状のＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）で置換されていてもよく；そしてここにおいて、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはシアノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ６およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、
    Ｒ５およびＲ２は、２〜７個の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてここにおいて、
    Ｒ６およびＲ２は、３〜６個の炭素原子を有する環を形成してよい］
    を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  3. Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｙが、炭素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１が、水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ５が、独立して、水素、分岐状または未分岐状のＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルが、アリールで置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ４が、ハロである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ６およびＲ９が、水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ７およびＲ８が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 化合物：Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン。
  11. 高脂血症状態を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物への、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む方法。
  12. アテローム性動脈硬化症を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物への、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む方法。
  13. アルツハイマー病を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物への、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む方法。
  14. コレステロール関連腫瘍を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物への、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む方法。
  15. 医薬製剤であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物で含む医薬製剤。
  16. 式（Ｉ）または式（Ｉ２）による化合物と、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストとの組合せ。
  17. 式（Ｉ）または式（Ｉ２）による化合物と、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤との組合せ。
  18. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを製造する方法であって、（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）次のいずれかの工程：
    方法（１）：式（II２）：
    Figure 2008546770
     を有する化合物と、式（III）：
    Figure 2008546770
     （式中、Ｌは、置換可能な基である）
    を有する化合物とを反応させること；
    方法（２）：式（IV２）：
    Figure 2008546770
     を有する酸またはその活性誘導体と、式（Ｖ）：
    Figure 2008546770
     を有するアミンとを反応させること；
    方法（３）：式（VI２）：
    Figure 2008546770
     を有する酸またはその活性誘導体と、式（VII）：
    Figure 2008546770
     を有するアミンとを反応させること；
    方法（３ａ）：式（VI２ａ）：
    Figure 2008546770
     を有する酸またはその活性誘導体と、式（VII２ａ）：
    Figure 2008546770
     を有するアミンとを反応させること；
    方法（４）：式（VIII２）：
    Figure 2008546770
     を有する化合物を還元すること；
    方法（５）：式（IX２）：
    Figure 2008546770
     を有する化合物と、式（Ｘ）：
    Figure 2008546770
     （式中、Ｌは、置換可能な基である）
    を有する化合物とを反応させること；
    方法（６）：式（XI２）：
    Figure 2008546770
     （式中、Ｌは、置換可能な基である）
    を有する化合物と、式（XII）：
    Figure 2008546770
     を有する化合物とを反応させること；
    方法（７）：式（XIII２）
    Figure 2008546770
     （式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）
    を有する化合物を脱エステルすること
    を含む方法。
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