KR20060127983A - 소화성 질환 치료를 위한 프로테아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 장(intestinal) 질환 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 장 상피(intestinal epithelium)의 세포사이(paracellular) 투과성을 조절하는데 사용될 수 있는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 장 상피의 치밀 이음부(tight junctions)의 개방을 조절하는 프로테아제 억제제의 사용에 기초한다. 본 발명은 포유동물, 특히 사람의 기능성 소화 장애(DFD), 특히 결국 통각과민(hyperalgesia) 및 과민성대장증후군(IBS)이 되는 기능성 장 장애(FID)와 같은 여러 질병의 예방 치료 또는 치유 치료를 위해 사용될 수 있다.
기능성 소화 질환, 프로테아제 억제제, 통각과민(hyperalgesia), 과민성대장증후군(IBS), 치밀 이음부, 세포사이(paracellular) 투과성

Description

소화성 질환 치료를 위한 프로테아제 억제제{PROTEASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIGESTIVE PATHOLOGIES}
본 발명은 장(intestinal) 질환 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 장 상피(intestinal epithelium)의 세포사이(paracellular) 투과성을 조절하기 위해 사용될 수 있는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 장 상피의 치밀 이음부(tight junctions)의 개방을 조절하는 프로테아제 억제제의 사용에 기초한다. 본 발명은 포유동물, 특히 사람의 기능성 소화(위장관) 장애(functional gastrointestinal disorders : FGID), 더 구체적으로 기능성 장 장애(functional intestinal disorders : FID), 및 특히 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome : IBS), 통각과민(hyperalgesia) 및 다른 복부 진통 등과 같은 여러 질환의 예방 또는 치유 치료를 위해 사용될 수 있다.
장 상피(intestinal epithelium)는 외부 매질과 인체 사이의 매우 중요한 교환 장소이다. 이러한 교환은 상피 세포를 통해서 또는 유사한 네트워크를 통해서 일어날 수 있다. 예를 들어, 수분 및 전해질 수송, 또는 위, 창자 또는 결 장(colon) 점막층에 의한 (일반적으로 분자량이 약 1000 Da 이하인)작은 분자의 흡수는 상피 세포 또는 장세포(enterocytes)를 통과하는 세포통과 경로(transcellular route)에 의해 일어난다. 즉 다시 말하면, 큰 분자의 흡수 및 항원, 독소 또는 면역 세포의 통과는 상피 세포 사이에 위치하는 "치밀 이음부(tight junctions)"에서 주로 세포사이 경로(paracellular route)를 통해 발생한다.
상피의 치밀 이음부(Tj)는 점막 상피(위장관, 폐)를 가득 채우는 세포들을 연결하는 구조체이다. 그 구조체는 여러 가지 거대 분자(알레르겐, 자극제, 독소, 미생물)의 외부에서 점막 밑층으로 상피를 통과하는 세포사이 수송을 보장하고 조절한다. 그 구조체는 또한 외부(소화관) 쪽으로 면역 세포(예를 들어, 항체를 만드는 세포)의 이동을 가능하게 한다. 치밀 이음부는 막횡단 단백질(오클루딘(occludins), 클라우딘(claudins)) 및 세포질 단백질(폐쇄띠 단백질(zonular occludens proteins) ZO-1, ZO-2, ZO-3, 단백질 AF7, 신굴린(cingulin) 또는 7H6 등)의 합성 집합체로 구성된 유연한 구조이고, 세포 골격의 구성 요소(액틴, 미오신 섬유 등)와 결합되어 있다.
기능성 소화(위장관) 장애(FGID) 중에서, 배변 문제가 없는 복부 통증은 기능성 장 장애와 구분될 수 있다. 정상적인 배변을 동반한 복부 통증은 알레르기 또는 음식 과민증(food intolerance)에 의해 유발될 수 있고 예를 들어 셀리악병(celiac disease)을 일으킬 수 있다. 기능성 장 장애는 인구의 15 내지 20%에 영향을 미치고 어떤 유기체 원인도 아직 확인되지 않았으며 특별한 치료를 필요로 하는 소화 불량 및/또는 장(intestinal) 증상을 특징으로 한다. 로마 기준(ROME criteria)에 따른 기능성 소화 장애의 공통적인 특징은 상부 복부(소화불량) 또는 하부 복부 어디든지 간에 식후 복부 통증이다. 하부 복부에 영향을 미치는 특정의 질환은 과민성대장증후군(IBS)이다. 기능성 장 장애와 연관된 통증은 일반적으로 배변으로 완화된다. 기능성 소화 장애의 병리 생리학은 비록 최근의 임상 조사에서 기능성 소화 장애에 걸린 환자는 소화 과민증 상태로 인한 팽창(distention)에 대한 낮은 통증 인식 역치를 가진다는 것(장(腸)의 통각과민)을 밝혀내긴 했지만 아직 잘 알려져 있지 않다. 이는 우선 전염증성(proinflammatory) 매개체에 의한 체벽의 자극 수용체의 민감화(sensitization)에서 비롯되는 것으로 보인다. 사실상, 특히 결장의 점막 밑층에서 어떤 면역 세포의 구조 또는 밀도의 변화는 거주하는 미생물 무리와의 변형된 면역 균형을 초래한다. 과민성대장증후군(IBS)에 걸린 대상의 회장(ileum) 및 결장의 생체 검사로부터 비만 세포(mast cells) 및 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cells)의 밀도가 증가함을 알 수 있다. 이러한 소화 미세 염증(microinflammatory) 상태는 뇌로 통각 메시지의 전달을 용이하게 하는 1차 구심성 신경 말단의 민감화를 촉진한다. 사실상, 기능성 영상 연구는 기능성 소화(위장관) 장애(FGID)에 걸린 대상에서 이러한 신경 신호의 피질 대응부 면적의 변화 특징을 밝혔다.
통증에 대한 이러한 장의 민감화(intestinal sensitization) 과정은 스트레스, 병원균, 알레르겐, 예를 들어 트립신 또는 트립신분해효소(tryptase)와 같은 효소, 담즙산염, 생체이물질(제노바이오틱스), 예를 들어 글리세롤, TNBS 또는 타우로콜레이트(taurocholate) 형태의 화학 분자 및/또는 감염 또는 수술의 후유증과 같은 요인에 의해 유발될 수 있다. 그러나, 이러한 요인들이 생체 안에서 민감화 현상을 유발하는 메카니즘은 명백히 문서로 증명되지 않았다. 예를 들어 알레르겐, 병원균 및/또는 화학 물질이 흡수될 때, 그 물질들은 그것들이 인체 내로 들어와서 면역 세포와 접촉하는 것을 방지하는 장 상피 벽과 접촉한다. 그러나, 민감화를 위하여, 일부 알레르겐, 병원균 및/또는 화학 물질은 이러한 상피를 통과하여 면역 세포와 접촉할 수 있음이 틀림없다. 생체 안에서 이러한 통과가 가능한 조건은 불명확하다. 비록 체외 세포 배양에서의 일부 연구는 이런 통과 과정에서 치밀 이음부(tight junctions)의 역할을 제안하지만, 생체 내에서 민감화의 발생에 대한 치밀 이음부의 역할에 대한 증거는 없다. 마찬가지로, Coremans 외(Ital J Gastroenterol 1991 (8) S 1:39-40)은 과민성대장증후군에 걸린 대상에서 담즙산염의 결장내(intracolonic) 주입과 복부 통증의 관계를 제안하였지만, 통증에 대한 치밀 이음부와 장 상피의 민감화의 연관 관계를 설명하는 결과는 없다.
담즙산염의 흡수 불량은 과민성대장증후군에 걸린 대상의 단지 일부에서만 관찰되었지만, 상피통과 투과성의 변화는 IBS를 2차적으로 위창자염으로 발전시킨 대상에서 기술되었다(Spiller 외, Gut 2000; 47: 804-11). 하지만, 그 연구는 조사되지 않은 세포사이(paracellular) 투과성의 변화에 대하여 언급하지 않았다.
만성 장 감염 장애 또는 기능성 장 장애와 장 벽의 면역 활성(염증) 정도의 변화와의 관계가 관찰된 것처럼, 실험 연구로부터 과민성대장증후군과 점막 밑층에서 미생물의 증가와의 상관 관계를 발견하였다(AGA. 1999). 그러나, 이러한 예비적인 발견은 새로운 치료 접근법을 확인하거나 제안하지 못하였다.
본 발명은 결장 관내강에 방출된 세균성 프로테아제(bacterial proteases)가 상피 세포막에 위치하는 PAR 수용체(프로테이나아제-활성 수용체)를 활성화 시킨다는 증거에서 유래한 것으로, 그 PAR 수용체는 치밀 이음부의 개방을 조절하고, 이러한 개방은 통각과민(hyperalgesia) 상태의 원인이 된다.
앞에서 언급한 프로테아제의 세균성은 세균 무리를 파괴하는 경구 항생제 칵테일로 10일 과정의 처리를 했을 때 치밀 이음부의 투과성이 감소하였고, 그 투과성은 보통의 결장 내용물의 상청액(上淸液)을 결장내(intracolonic)로 주입했을 때 회복되었다는 사실에 의해 증명된다. 본 발명자는 또한 결장 관내강에 주입된 프로테아제 억제제의 칵테일이 결장의 세포사이 투과성 및 팽창에 대한 내장 민감도를 감소시킨다는 것을 밝혔다. 통증 민감화 과정에서 장 상피 치밀 이음부의 생체 내 역할은 또한 특허 출원 WO 03/077893에 기술되어 있다. 다른 분자 또는 스트레스에 의한 결장 상피의 치밀 이음부의 "개방"은 팽창에 대한 자발적인 통각과민 또는 과민증이 된다(IBS의 특징). 본 발명의 범위에서 획득된 결과들은 치밀 이음부의 개방이 지속적이고, 지연되는 통각과민 상태를 유발한다는 것을 놀라운 방식으로 처음으로 수립하였다.
본 발명은 프로테아제 억제제의 도움으로 장 상피의 세포사이 투과성의 조절에 기초하는 장 질환 치료를 위한 새로운 치료 전략을 개발하였다. 특히, 본 발명은 장 상피의 치밀 이음부의 개방을 제어하는 프로테아제 억제제의 사용에 기초하는 장 질환에 대한 치료법을 제공한다. 예를 들어, 그 프로테아제 억제제는 장 상피 세포의 세포 골격의 긴장 상태를 조절하는 것을 가능하게 하거나 장 상피의 치 밀 이음부의 개방을 직접적으로 조절하며, 바람직하게는 치밀 이음부의 개방을 줄이거나 심지어 차단하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 이러한 방법은 처음부터 새로이 단백질 합성 및/또는 상피에서 주요 단백질 및/또는 구조 분해를 반드시 필요로 하지 않고서도, 장 상피의 치밀 이음부의 개폐 조절을 가능하게 한다. 이러한 전략은 장 상피 투과성을 특정의 미세하고 민감한 방식으로 조절하는 것을 가능하게 하고 따라서 알레르겐, 병원균 및/또는 화학 분자의 면역 세포 쪽으로의 통과에 작용하는 것을 가능하게 한다. 이러한 전략은 특히 규정 시간을 넘겨서도 조절될 수 있는 빠른 생물학적 효과를 획득하기에 적합하다(가역적).
이러한 점에서, 이하에서 기술될 결과는 상피 치밀 이음부를 이완시킬 수 있는 물질(펩티드 SLIGRL과 같은 PAR-2 수용체 활성 펩티드)은 팽창에 대한 지속적인 통각과민, 과민증 및 결장 투과성의 증가를 유발한다는 것을 말해준다. 실시예에 나타난 결과들은 또한 프로테아제 억제제 또는 프로테아제 억제제의 혼합물(칵테일)로 세포사이 투과성의 증가를 방지하는 것은 FGID, 특히 IBS의 이러한 통각과민 특성을 억제하거나 감소시킨다는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 더 구체적으로 기능성 소화 장애의 예방 또는 치유 치료를 위한 약제 제조를 위해 적어도 하나의 프로테아제 억제제를 사용하는 것이다. 본 발명은 또한 장 질환에서 발생하는 통각과민의 예방 또는 치유 치료를 위한 약제의 제조를 위해 적어도 하나의 프로테아제 억제제를 사용하는 것에 관한 것이다. 그 프로테아제 억제제는 바람직하게는 결장내(intracolonic) 프로테아제의 억제제이다.
본 발명의 다른 목적은 통각과민 상태를 특징으로 하는 장 질환의 예방 또는 치유 치료를 위해 대상에 유효한 양의 적어도 하나의 프로테아제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 기초한다.
프로테아제 억제제는 장 상피의 치밀 이음부의 개방을 조절함으로써 작용하는 것으로 보인다. 특히, 그 프로테아제 억제제는 장 상피 세포에서 세포골격의 긴장 상태를 조절하는 억제제 또는 장 상피의 치밀 이음부의 개방을 감소시키거나 막는 억제제이다.
따라서, 본 발명은 장 상피 세포의 세포 골격의 수축 상태 및 긴장 상태를 조절하거나 또는 장 팽창에 대한 통각과민(hyperalgesia) 또는 과민증을 유발하는 치밀 이음부의 과도한 개방을 방지하는 프로테아제 억제제의 사용에 기초한다.
치밀 이음부를 구성하는 단백질은 서로 연결되는 세포의 세포 골격과 연관이 된다. 세포 골격의 긴장 상태 또는 치밀 이음부의 개방은 그 장 상피의 투과성에 비파괴적이고 일시적으로 방식으로 영향을 미치기 위하여 장 질환 또는 장애를 가진 대상에서 조절될 수 있다는 것을 본 발명은 제안한다. 따라서, 세포 골격의 수축은 치밀 이음부의 개방을 촉진하고, 반면 세포 골격의 이완(또는 수축의 억제)은 치밀 이음부의 닫힘을 촉진한다. 치밀 이음부를 개방을 감소시키거나 차단함으로써 치밀 이음부, 특히 그 치밀 이음부를 구성하는 단백질을 직접적으로 조절하는 것이 가능하다.
바람직하게는, 본 발명은 장 상피 세포(특히 인간)의 세포 골격의 수축을 조절하거나 또는 장 상피(특히 인간)의 치밀 이음부의 개방을 제어하는 프로테아제 억제제를 사용한다. 처리될 조건에 따라, 장 상피 세포의 세포 골격의 수축을 억제하거나 또는 그 세포 골격의 수축을 활성화시키고 촉진하는 프로테아제 억제제를 사용할 수 있다.
프로테아제 억제제는 치밀 이음부의 개방을 조절할 때 세포 골격의 긴장 상태를 조절하는 것으로 생각된다. 액틴 및/또는 미오신 섬유의 수축 또는 긴장 상태에 대한 억제 효과는 반드시 완전하거나 전체적일 필요는 없고, 치밀 이음부의 개방을 감소시키기에 충분한 정도로 세포 골격의 수축 또는 긴장 상태를 감소시키는 것으로 충분하다.
치밀 이음부의 개방의 감소는 바람직하게는 장 상피의 세포사이(paracellular) 투과성의 약 25%, 바람직하게는 약 30%, 심지어 훨씬 더 바람직하게는 약 50%의 최소 감소에 대응한다. 세포사이 투과성은 순환계에 주입된 후 24-시간 소변에서 분석될 수 있는 51Cr-EDTA와 같은 추적자의 도움으로 측정될 수 있다(실시예 1 참조).
사용되는 프로테아제 억제제는 바람직하게는 세린 프로테아제 및/또는 메탈로프로테아제(metalloprotease)에 작용하는 억제제이다. 이러한 억제제는 특히 결장 투과성에 대한 세균성 프로테아제의 작용을 감소시키기 위해 유효하다.
바람직하게는, 사용되는 프로테아제 억제제는 단리된(isolated) 형태 또는 칵테일 형태, 조합물, 생물학적 추출물, 및 이와 유사한 것일 수 있는 분자이다. 이러한 분자들은 합성, 반합성 또는 특히 동물, 세균, 식물 또는 박테리아 기원의 생물학성(biological)일 수 있다.
프로테아제 억제제의 예로는 세린 프로테아제의 선택적 또는 비선택적 억제제[세르핀(serpine) 및 그 유도체, 아프로티닌(aprotinin), N-토실-L-페닐알라닐클로로메틸 케톤(N-tosyl-L-phenylalanylchloromethyl ketone: TPCK), 디클로로이소쿠마린(dichloroisocoumarin), 넥신(nexin)-1, AEBSF-HCl, 안티페인(Antipain), 벤즈아미딘(benzamidine), 루펩틴(leupeptin), TLCK, 오보뮤코이드(ovomucoid), 페닐메틸 설포닐 플루오라이드(phenylmethyl sulfonyl fluoride: PMSF), PEFABLOC® 및 대두 추출물] 및 메탈로프로테아제의 선택적 또는 비선택적 억제제(아마스타틴(amastatin), 아르파메닌(arphamenin), 베스타틴(bestatin), 디프로틴(diprotin) A, 포스포르아미돈(phosphoramidon)) 뿐만 아니라 항바이러스제로 사용되는 비특이적 분자(앰프레나비어(amprenavir), 인디나비어(indinavir), 로피나비어(lopinavier), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavier), 넬피나비어(nelfinavir) 및 아타자나비어(atazanavir))를 포함한다.
프로테아제 억제제는 단독 또는 공동으로 및/또는 예를 들어 과민성대장증후군의 치료에 사용되는 다른 활성 물질과 같은 다른 활성제와 연계하여 사용될 수 있다.
따라서, 프로테아제 억제제는 공동으로 및/또는 특히 세포 골격의 긴장 상태를 조절함으로써 장 상피의 치밀 이음부의 개방을 감소시키거나 차단하며 또는 그 치밀 이음부의 개방을 증가시키는 화합물과 연계하여 임의적으로 사용될 수 있다.
그 화합물의 활성은 직접적이거나 간접적일 수 있으며, 즉 다시 말하면 세포 골격 성분에 직접적으로 작용하거나 또는 세포 골격의 긴장 상태의 조절체에 작용할 수 있다. 제한적이지는 않지만, 바람직한 화합물은 세포 골격의 긴장 상태에 직접적으로 작용하는 화합물이다. 또한, 세포 골격의 긴장 상태에 선택적인 활성을 나타내는 화합물, 즉 다시 말하면 치밀 이음부를 구성하는 단백질의 구조에 직접적으로 영향을 미치지 않는 일반적인 화합물이 더 바람직하다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 프로테아제 억제제는 바람직하게는 치밀 이음부를 구성하는 단백질의 구조에 직접적으로 영향을 미치지 않는다.
다른 형태의 화합물도 본 발명의 범위 내의 프로테아제 억제제와 공동으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에서, "화합물"이라는 용어는 넓은 의미, 즉 장 상피의 치밀 이음부의 개방을 조절할 수 있는 어떤 작용제, 물질, 조성물, 조건, 치료 또는 방법을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는 화합물은 작용제(예를 들어, 분자) 또는 작용제들의 조합물 또는 회합물(association)이다. 이러한 화합물의 예는 국제 특허 출원 WO 03/077893에서 찾을 수 있다. 특히, 그 화합물은 미오신 경쇄 키나아제(myosin light chain kinase: MLCK)의 억제제이다. 선택적인 MLCK 억제제의 특별한 예로는 화합물 ML-7{1-(5-요오드나프탈렌-1-설포닐)-1H-헥사히드로-1,4-디아제핀}(Makishima M 외, FEBS Lett. 1991; 287: 175)이다. 이러한 억제제의 다른 특별한 예로는 화합물 ML-9(Wilson DP 외, J Biol Chem. 2001; 13: 165) 또는 다른 비선택적 화합물: 워트마닌(wortmannin)(Warashina A., Life Sci 2000; 13: 2587-93), H-7(Piao Zf 외, Mol Cell Biol Res Commun 2001; 4: 307-12) 및 KT 7692(Warashina A., Life Sci 2000; 13: 2587-93)이다. 프로테아제 억제제와 공동으로 사용될 수 있는 세포 골격의 긴장 상태에 작용하는 화합물의 다른 표적은 예를 들어 신굴린(cingulin)과 같은 미오신 결합 단백질 또는 카드헤린(cadherin)-E, 카테닌(catenin)-α 또는 데스모솜과 같은 결합 분자이다. 상기 단백질의 활성 또는 발현 조절은 본 발명의 범위 내에서 세포 골격의 긴장 상태를 조절할 수 있게 한다. 세포 골격 단백질과 치밀 이음부 단백질을 연결하는 단백질 또는 다른 분자의 합성을 억제하는 화합물과 결합된 프로테아제 억제제를 사용하는 것도 가능하다. 본 발명의 범위에서 미토겐-활성 키나아제(mitogen-activated kinases)(MAPKK), 특히 화합물 PD098,059{2-(아미노-3-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-원}(Alessi 외, J. Biol. Chem. 1995; 270: 27589) 또는 LY294002{2-(4-몰포리닐(morpholinyl))-8-페닐-1(4H)-벤조피란-4-원}(Vlahos 외, J. Biol. Chem. 1994; 269: 5241)과 같은 MEK1 키나아제 또는 키나아제-PI3의 억제제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 세포 골격의 긴장 상태를 간접적으로 조절하기 위해 사용될 수 있는 다른 분자는 간세포성장인자(HGF), 내피성장인자(EGF) 또는 인터루킨(interleukines)-1, -4, -13 도는 IGF-1과 같은 인자 또는 감마 인터페론과 같은 면역 세포에 의해 방출될 수 있는 어떤 시토카인(cytokine)과 같은 성장인자이다. 세포 골격의 긴장 상태를 간접적으로 조절하는 다른 접근법은 세포 골격 수축에 대한 간접적 영향에 의해 장 상피 투과성을 조절할 수 있는 GLP2 펩티드(글루카콘 같은 펩티드 2) 또는 그 유도체의 사용에 기초한다. 유사하게, 상피 세포의 정점에 위치하는 수용체(예를 들어, 프로테이나아제 수용체; PAR-2)에 작용하는 일부 분자들은 세포 골격에 간접적으로 작용할 수 있다. 활성제의 다른 예로는 항콜린작용 화합물, 위장운동 촉진제, 항설사제, 장 운동성 조절제, 및 이와 유사한 것이다. 이러한 서로 다른 작용제들은 치료 조합물로 사용될 수 있고 개별적으로, 공동으로, 소정 시간 간격으로 또는 동시에 투입될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 조합되어, 개별적으로 또는 소정 시간 간격으로 사용될 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 항콜린작용 화합물, 위장운동 촉진물질, 항설사제, 설사제 또는 운동성 또는 내장 민감도(또는 소화 민감도) 조절제를 포함하는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 활성제를 포함하는 제품, 칵테일 또는 약제 회합물에 기초한다.
본 발명은 통각과민 상태를 특징으로 하는 소화기 질병 또는 장애, 특히 기능성 장 장애, 만성 장 염증 질병(CIID), 만성 복부 통증을 특징으로 하는 음식 과민증(알레르기, 배합(formulation) 등)의 치료 또는 관리를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 특히 그 형태(변비, 설사 또는 그 둘 모두)에 상관없이 통각과민 및 특히 과민성대장증후군(IBS) 뿐만 아니라 배변 장애가 없는 기능성 복부 통증(FAP : 기능성 복부 통증)과 같은 IBS로 분류되지 않는 만성 복부 통증 및 음식 과민증 및 셀리악병(celiac disease)과 관련된 통증의 예방 또는 치유 치료를 위해 적합하다. 본 발명은 소인(predisposition) 또는 이런 형태의 장애에 취약함을 가진 대상에 예방적으로 사용될 수 있고, 또는 예를 들어 급성 에피소드 또는 장기간 치료 방식으로도 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 대상의 고통을 경감시키고 상기 장애의 증상 또는 원인을 약화시키는 것을 가능하게 한다.
사실상, 본 발명은 PAR 수용체(예를 들어 PAR-2 수용체)의 활성과 관련된 세포사이 투과성의 상승을 억제하는 것이 장(viscerel)의 통각과민의 발생을 방지한다는 것을 놀라운 방식으로 기술한다.
본 발명의 특별한 목적은 체벽의 자극 수용체의 증가한 민감도 및 가능하게는 점막 밑층으로 결장 박테리아의 침입에 의한 통각과민 상태, 특히 면역 세포(예를 들어 비만세포 및/또는 장크롬친화성 세포)의 점막 밑층 축적을 특징으로 하는 만성 염증 질환을 특징으로 하는 장 질환, 예를 들어 통각과민 및 특히 과민성대장증후군에 걸린 대상에서 장 상피의 세포사이 투과성을 조절, 특히 감소시키기 위한 약제의 제조를 위해 상기한 것과 같은 프로테아제 억제제의 사용에 기초한다.
본 발명의 다른 특별한 목적은 체벽의 자극 수용체의 증가한 감도 및 가능하게는 점막 밑층으로 결장 박테리아의 침입에 의한 기능성 장 장애, 특히 면역 세포, 예를 들어 비만세포 및/또는 장크롬친화성 세포의 점막 밑층 축적을 특징으로 하는 장 질환, 예를 들어 통각과민 및 특히 과민성대장증후군에 걸린 대상에서 알레르겐, 병원균 및/또는 화학 분자에 대한 민감도를 줄이기 위한 약제의 제조를 위해 상기한 것과 같은 프로테아제 억제제의 사용에 기초한다.
본 발명의 다른 특별한 목적은 체벽의 자극 수용체의 증가한 감도 및 가능하게는 점막 밑층으로 결장 박테리아의 침입에 의한 면역 세포, 특히 비만세포 및/또는 장크롬친화성 세포의 점막 밑층 축적을 특징으로 하는 기능성 장 질환, 특히 장 통각과민, 예를 들어 과민성대장증후군을 유발하는 장 질환에 걸린 대상에서 면역 세포의 상피 통과 이동 및 면역 세포의 점막 밑층에서의 축적을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위해 상기한 것과 같은 프로테아제 억제제의 사용에 기초한다.
본 발명은 또한 장 질환에 걸리거나 장 질환에 걸리기 쉬운 대상에 상기한 것과 같은 프로테아제 억제제 또는 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 그 프로테아제 억제제 또는 치료제는 장 상피의 세포사이 투과성 및/또는 통증에 대한 민감도 및/또는 알레르겐, 독소, 자극제 또는 미생물의 상피 통과 이동 및 창자의 점막 밑층에서의 면역 세포의 축적을 감소시키기에 유효한 투여량으로 투여된다.
프로테아제 억제제는 다른 경로를 통해서 다른 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 프로테아제 억제제는 일반적으로 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 앰플 또는 경구 용액, 주사를 위한 용액 및 이와 비슷한 형태의 액체 또는 고체 제형일 수 있다. 경구 투여(경구용 용액, 정제, 앰플, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 시럽 등) 또는 직장 투여(좌약)를 위한 화합물이 바람직하다. 결장에서 미생물 소화에 의해 그 내용물을 방출하는 캡슐 또는 젤라틴 캡슐 제형은 그것이 가능할 때 특히 바람직하다. 물론, 다른 제형들, 즉 주사제(복막내 주사제, 진피내 주사제, 피하 주사제, 근육내 주사제, 정맥 주사제, 동맥내 주사제 등), 연고, 겔 및 이와 유사한 것들도 가능하다.
본 발명의 다른 목적은 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 약제학적으로 수용할 수 있는 첨가제를 포함하는 약제 조성물이며, 상기 조성물은 바람직하게는 경구 또는 직장 투여를 위해 제제된다. 바람직하게는, 그 조성물은 좌약 또는 결장에서 미생물 분해에 의해 그 내용물을 방출하는 캡슐 또는 젤라틴 캡슐로서 제제된다.
도 1은 생쥐의 24-시간 요소(urine)에서 회수 백분율로 표현되는 거대분자(51Cr-EDTA)의 흡수에 대한 PAR-2 수용체 활성 펩티드의 증가량의 효과를 도시한 도면;
도 2는 생쥐 결장(colon)에서 세포사이 투과성에 대한 서로 다른 세균성 프로테아제 억제제(평균±SD;n=12):프로테아제 억제제 칵테일(1/2 패킷), 시스테인 프로테아제 억제제(100㎍/㎖), 세린 프로테아제 억제제(100 및 500㎍/㎖), 기질 메탈로프로테아제 억제제(100㎍/㎖)의 효과를 도시한 도면;
도 3은 정상적인 생쥐(대조구) 및 경구용 항생제 칵테일(네오마이신 2㎎/㎏/일+암피실린 1㎎/㎏/일)로 10일간 처리한 생쥐에서 결장 내용물의 상청액 및 트립신의 관내(intraluminal) 주입에 의해 유발된 결장의 세포사이 투과성의 변화를 도시한 도면(평균±SD;n=12);
도 4는 생쥐에서 프로테아제 억제제 칵테일의 결장내(intracolonic) 주입에 의해 유발된 팽창에 대한 직장(rectal) 민감도의 감소를 나타낸 도면(평균±SD;n=8); 및
도 5는 생쥐에서 팽창에 대한 직장 민감도에 대한 트립신의 결장내 주입의 효과를 도시한 도면(평균±SD;n=8)이다.
본 발명의 다른 측면 및 장점은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 예시하기 위해 기술된 이하의 실시예로부터 더욱 더 명확해질 것이다.
실시예 1 : 치밀 이음부 차단제에 의한 직장 통각과민의 감소.
장 상피는 장 점막 밑층으로 면역 세포의 통과를 조절하는 상피 세포들을 연결하는 구조를 포함한다. 본 실시예는 SLIGRL과 같은 장의 세포사이 투과성을 증가시키는 것으로 알려진 몇몇 분자들이 장의 점막 밑층에 면역세포(비만세포, 장크롬친화성 세포)의 축적을 촉진하고 이러한 효과는 치밀 이음부 차단제를 이용한 결장내 치료에 의해 방지(억제, 감소)될 수 있다는 것을 보여준다.
8마리 수컷 Wistar 생쥐(200-250g)의 여섯 그룹을 본 연구를 위해 사용하였다. 그 생쥐들의 결장 근처(맹장-결장(caeco-colic) 접합부로부터 3㎝)에 결장내 카테테르(catheter)를 주입하여 설치하였다. 본 실험에서, 네 그룹의 생쥐들에게는 51Cr-EDTA(0.5μC/h)의 10-시간 직장내(intracolonic) 주입이 이루어졌다. 그런 다음 그 쥐들을 분리된 우리에 두었고 전체 24-시간 소변을 수집하였다. 51Cr-EDTA에 대한 직장 점막 밑층의 투과성을 평가하기 위하여 소변에서 방사능을 측정하였다. PAR-2 활성 펩티드(SLIGRL)의 증가 투여량은 t=0(51Cr-EDTA 주입의 시작)에서 0.05, 0.2 및 0.5㎎/생쥐로 결장 관내강(2, 3 및 4 그룹)에 투여하였다. 1그룹은 용매가 투여되었다. 도 1은 SLIGRL이 투여량에 따른 51Cr-EDTA의 투과성 증가를 유발하였음을 보여주며, 이는 상기 펩티드가 세포사이 투과성을 증가시킬 수 있다는 것을 말한다.
실시예 2 : 쥐 결장에서 세포사이 ( paracellular ) 투과성에 대한 다른 세균성 프로테아제 억제제의 효과.
10마리 수컷 Swiss 생쥐(25-30g)의 여섯 그룹을 본 실험에서 사용하였다. 그 생쥐들은 직장을 통해서 삽입되어 꼬리 근처에서 고정된 카테테르를 통해서 서로 다른 프로테아제 억제제 용액을 5-시간 결장내 주입(250㎕/h)을 받는다; 51Cr-EDTA는 3시간부터 5시간까지 주입물에 부가되었다(도 2). t=5 시간에, 그 생쥐들을 희생시켜 직장을 제거하고 신체에 존재하는 전체 방사능은 세포사이 투과성의 지표로서 취해진다. 세포사이 투과성은 프로테아제 억제제 칵테일(Roche ref.: 1 873 580, EDTA가 없음), 세린 프로테아제 억제제(아프로티닌, 시그마 A1153) 및 비특이적 기질 메탈로프로테아제 억제제(갈라딘(galardin), 시그마: M5939.)의 주입후에 더 낮아졌다(도 2).
실시예 3 : 항생제 칵테일을 처리한 후 및 그렇지 않은 경우에 트립신 및 결장 내용물의 상청액의 관내 주입에 의해 유발된 생쥐의 결장 세포사이 투과성의 변화.
무게가 25-30g인 10마리 수컷 Swiss 생쥐(Janvier-France) 무리를 본 실험에서 사용하였다. 기준 조건에서, 트립신(50㎕, 600U) 및 대조 생쥐로부터 획득된 결장 내용물의 상청액을 하루(D1) 또는 이틀 연속(D2)으로 3-시간 결장내 주입(250㎕/h)에 의한 결장의 세포사이 투과성에 대한 효과를 평가하였다. 같은 주입은 경구용 항생제 칵테일(네오마이신 2㎎/㎏/일+암피실린 1㎎/㎏/일) 처리를 12일 한 후에 반복되었다. 그 결과는 1) 항생제 처리가 결장 투과성을 감소시켰고, 2) 트립신에 의해 유발된 투과성 증가는 아마도 상피 프로테아제 수용체의 손실을 유도하는 항생제 처리 후에 사라졌으며, 3) 이러한 동물에 결장 상청액의 주입이 둘째 날에 투과성을 증가시켰다는 것을 보여준다(도 3).
실시예 4 : 생쥐에서 프로테아제 억제제의 결장내 주입에 의한 팽창에 대한 직장 민감도의 감소.
본 실험에서, 8마리 수컷 Wistar 생쥐(250-300g)의 세 그룹은 통증 분야에 알려져 있는 복부 수축의 근전도 검사 기록을 위한 복부의 좁고 긴 근육에 전극의 이식 후에, 색전제거술 프로브(FORGATY®)를 통해 투입된 0에서 1.6㎖로 점차적으로 증가(0.4㎖)하는 직장 팽창 프로토콜(rectal distention protocol)을 받게 된다.
t=0 시간에 생쥐들은 프로테아제 억제제 칵테일(Roche ref.: 1 873 580)(2 패킷-0.5 ㎖/h) 또는 용매인 0.9% NaCl의 12-시간 결장내 주입을 받았다. 주입의 말기에 동물들은 직장 팽창 프로토콜을 받았다. 대조 그룹과 비교했을 때, 프로테 아제 억제제의 주입은 0.8, 1.2 및 1.6 ㎖의 팽창 부피에 대한 복부 반응에서 상당한 감소를 유발하였고(도 4), 이는 직장 관내에서 미생물군에 의해 방출된 프로테아제는 팽창에 대한 직장결장 민감도의 기본 상태를 결정하는 역할을 한다는 것을 나타낸다(도 4).
실시예 5 : 생쥐에서 팽창에 대한 직장 민감도에 대한 결장내 트립신 주입의 효과.
본 실험에서, 8마리 수컷 Wistar 생쥐(250-300g)의 두 그룹은 통증의 분야에 알려져 있는 복부 수축의 근전도 검사 기록을 위한 복부의 좁고 긴 근육에 전극의 이식 후에, 색전제거술 프로브(FORGATY®)를 통해 투입된 0에서 1.6㎖로 점차적으로 증가(0.4㎖)하는 직장 팽창 프로토콜을 받게 된다.
t=0 시간에, 생쥐들에게 트립신(400 단위), 20 단위 투여량으로 특정의 PAR-2 수용체 활성제(1 그룹) 또는 용매(2 그룹)를 결장내 주입하였다. 결장내 트립신 주입 후 t=10 시간에, 동물들은 직장 팽창 프로토콜을 받았다. 대조 그룹과 비교했을 때, 트립신은 0.8, 1.2 및 1.6 ㎖의 팽창 부피에 대한 복부 반응에서 상당한 증가를 유발하였고(도 5), 이는 결장내 프로테아제 농도의 증가는 팽창에 대한 결장의 민감도를 증가시킨다 것을 나타낸다.

Claims (17)

  1. 적어도 하나의 프로테아제 억제제를, 기능성 소화 질환(FGID)의 예방 또는 치유 치료를 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프로테아제 억제제는 결장내(intracolonic) 프로테아제 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 프로테아제 억제제는 세린 프로테아제 억제제 또는 메탈로프로테아제(metalloproteases) 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 세린 프로테아제 억제제는 세르핀(serpine) 및 그 유도체, 아프로티닌(aprotinin), N-토실-L-페닐알라닐클로로메틸 케톤(N-tosyl-L-phenylalanylchloromethyl ketone), 디클로로이소쿠마린(dichloroisocoumarin), 넥 신(nexin)-1, AEBSF-HCl, 안티페인(Antipain), 벤즈아미딘(benzamidine), 루펩틴(leupeptin), TLCK, 오보뮤코이드(ovomucoid), 페닐메틸 설포닐 플루오라이드(phenylmethyl sulfonyl fluoride), PEFABLOC® 및 대두 추출물를 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 메탈로프로테아제 억제제는 아마스타틴(amastatin), 아르파메닌(arphamenin), 베스타틴(bestatin), 디프로틴(diprotin) A 및 포스포르아미돈(phosphoramidon)을 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 프로테아제 억제제는 앰프레나비어(amprenavir), 인디나비어(indinavir), 로피나비어(lopinavier), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavier), 넬피나비어(nelfinavir) 및 아타자나비어(atazanavir)를 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    통각과민(hyperalgesia) 상태를 특징으로 하는 기능성 장 장애(functional intestinal disorders)에 걸린 대상에서 장 상피의 세포사이(paracellular) 투과성을 조절하기 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 통각과민(hyperalgesia) 상태를 특징으로 하는 기능성 장 장애(functional intestinal disorders)에 걸린 대상에서 장 상피의 세포사이(paracellular) 투과성을 감소시키기 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 통각과민(hyperalgesia) 상태를 특징으로 하는 기능성 장 장애(functional intestinal disorders)에 걸리거나 걸리기 쉬운 대상에서 통증에 대한 민감도를 감소시키기 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    기능성 장 장애(FID)의 예방 또는 치유 치료를 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 기능성 장 장애는 과민성대장증후군(IBS), 배변 장애가 없는 기능성 복부 통증 및 음식 과민증에 관련된 통증으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로테아제 억제제는 경구 경로 또는 직장 경로를 통해서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 적어도 하나의 프로테아제 억제제를, 장(intestinal) 질환의 환경에서 발생하는 통각과민(hyperalgesia)의 예방 또는 치유 치료를 위한 약제 제조에 사용하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 프로테아제 억제제는 제 2, 3, 4, 5, 및 6항 중 어느 한 항에 정의된 프로테아제 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 조합되어, 개별적으로 또는 소정 시간 간격으로 사용되는 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 항콜린작용 화합물, 위장운동 촉진물질, 항설사제, 설사제, 운동성 또는 내장 민감도 조절제를 포함하는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 활성제를 포함하는 약제품.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 프로테아제 억제제는 세린 프로테아제 억제제 및 메탈로프로테아제(metalloproteases) 억제제로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제품.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    결장에서 미생물 소화에 의해 그 내용물이 방출되는 캡슐 또는 젤라틴 캡슐로 제형되는 것을 특징으로 하는 약제품.
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