CN1909919A - 用于治疗消化道病症的组合物 - Google Patents

用于治疗消化道病症的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1909919A
CN1909919A CNA2005800026617A CN200580002661A CN1909919A CN 1909919 A CN1909919 A CN 1909919A CN A2005800026617 A CNA2005800026617 A CN A2005800026617A CN 200580002661 A CN200580002661 A CN 200580002661A CN 1909919 A CN1909919 A CN 1909919A
Authority
CN
China
Prior art keywords
protease inhibitor
application
medicament
cell
permeability
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800026617A
Other languages
English (en)
Inventor
利昂内尔·布埃诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rytek Sarl
Original Assignee
Rytek Sarl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rytek Sarl filed Critical Rytek Sarl
Publication of CN1909919A publication Critical patent/CN1909919A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗肠道病症的组合物和方法。本发明还涉及可用于调节肠上皮的细胞旁通透性的组合物和方法。本发明的组合物和方法尤其是基于蛋白酶抑制剂的应用，该蛋白酶抑制剂调节肠上皮的紧密连接的开启。本发明可用于不同病症的预防性或治疗性处理，如哺乳动物、尤其是人的消化功能紊乱(TFD)，特别是引起痛觉过敏的肠道功能紊乱(TFI)以及特别是肠易激综合症(SII)。

Description

用于治疗消化道病症的组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗肠道病症的组合物和方法。本发明还涉及可用于调节肠上皮的细胞旁通透性(paracellular permeability)的组合物和方法。本发明组合物和方法尤其基于那些对肠上皮的紧密连(tight junction)的开启进行调节的蛋白酶抑制剂的应用。本发明可用于对哺乳动物、尤其是人的不同病症的预防或治疗性处理，例如消化道(肠胃)功能紊乱(TFD)，更具体地，肠道功能紊乱(TFI)，特别是肠易激综合症(SII)、痛觉过敏和其他腹痛等。
背景技术
肠上皮是外部媒介与机体之间进行交换的非常重要的场所。所述交换可以穿过上皮细胞发生，或者通过平行网络(parallel network)发生。例如，胃粘膜、肠粘膜或结肠粘膜对水和电解质的输送、或其他小分子(分子量通常小于约1000Da)的吸收是通过跨细胞途径、穿过上皮细胞或肠上皮细胞而发生。另一方面，大分子的吸收和抗原、毒素或免疫细胞的通过主要是经过细胞旁途径、在位于上皮细胞之间的“紧密连接”的水平上进行。
上皮的紧密连接(TJ)是那些将排衬在(胃肠道、肺)粘膜上皮上的细胞连接起来的结构。所述结构确保并控制各种大分子(变应原、刺激物、毒素、微生物)穿越上皮从外部到达粘膜下层的细胞旁转运。所述结构还使免疫性细胞(例如，免疫细胞)能向外部(消化道)迁移。紧密连接是由跨膜蛋白(封闭蛋白(occludin)、扣带素(claudin))和胞质蛋白(带状闭合蛋白(zona occludens)ZO-1、ZO-2、ZO-3，蛋白质AF7、cingulin或7H6等)的一个复杂的集合体构成的柔性结构，其与细胞骨架的成分(肌动蛋白、肌球蛋白丝等)有关。
在各种消化道(胃肠)功能紊乱(TFD)之中，没有排便问题的腹痛可以与肠道功能紊乱区别开来。能够正常排便的腹痛可由过敏症或食物不耐受所引起，或者可在例如乳糜泻中发生。肠道功能紊乱影响15到20％的人群，而特征为还没有确定器质性原因并且需要对其专门治疗的消化不良和/或肠道症状。符合ROME标准的消化道功能紊乱的共同特征是饭后腹痛，不管是局限于上腹(消化不良)或下腹。影响下腹的一个特定的紊乱是肠易激综合症(SII)。与肠道功能紊乱有关的疼痛通常由排便而减轻。对消化道功能紊乱的病理生理学了解很少，尽管最新临床研究已揭示出，被感染的患者对由消化道超敏反应状态导致的膨胀(内脏痛觉过敏)具有较低的疼痛知觉阈值。这看起来首先是通过促炎介质对侧膜机械感受器(parietal mechanoreceptor)的致敏作用引起的。事实上，对于在粘膜下层、尤其是结肠中的某些免疫细胞的结构或密度所存在的调节有利于支持居留微生物群的改变后的免疫平衡。具有SII的患者的回肠和结肠的活组织检查显示出肥大细胞和肠嗜铬细胞的密度增大。这种消化道微炎性状态促进了初级传入神经末梢的致敏作用(感受作用)，而这又有利于感受伤害信息向大脑的传输。的确，功能性成像研究揭示了具有TFD的患者的这些神经信号的大脑皮层投射区的特征性改变。
肠道对疼痛的这种致敏作用可由如下因素引发：压力、病原体、变应原、例如类似胰岛素或类胰蛋白酶的酶、胆汁盐、外源性化学物质、甘油型化学分子、例如TNBS或牛磺胆酸盐、和/或感染后遗症或手术后遗症。但是，其中所述因素引起致敏作用的体内机理还没有清楚的文献记载。当例如变应原、病原体和/或化学分子被吸收时，它们便与阻止它们进入机体并接触免疫细胞的肠上皮壁相接触。但是，为了产生致敏作用，一些变应原、病原体和/或化学分子必须能够穿越该上皮以与免疫细胞发生相互作用。在体内可能发生这种穿越的条件仍不清楚。因此，尽管一些对体外细胞培养物的研究揭示出紧密连接在这个过程中的作用，但是对所述连接在体内产生致敏所起的作用仍没有证据。同样，尽管Coremans等(Ital J Gastroenterol 1991(8)S 1：39-40)提出在一位肠易激综合症的患者中存在胆汁盐的结肠内输注和腹痛之间的联系，但是还没有提出结果来表明紧密连接与肠上皮细胞对疼痛的致敏作用(感受作用)之间的相关性。
尽管只在少部分具有肠易激综合症的患者中观察到了胆汁盐吸收不良，但是已经有人描述了在由附属于胃肠炎而发展为IBS的患者中跨上皮通透性的改变(Spiller et al.Gut 2000；47：804-11)，但该研究没有提到未被研究的细胞旁通透性的改变。
实验研究已经发现了肠易激综合症和微生物在粘膜下层的存在增多之间的关联性(AGA.1999)，正如已经观察到在慢性肠炎病症或肠道功能紊乱与肠壁免疫激活(发炎)程度的改变之间的关系。但是，这些初步研究结果还没有得到确认或还没有导致产生新的治疗方法。
本发明产生于证明了在结肠的腔内释放的细菌蛋白酶激活PAR受体(蛋白酶激活的受体)，位于上皮细胞膜上的PAR受体调节紧密连接的开启，而所述开启导致痛觉过敏状态。
前述蛋白酶的细菌源由以下事实所证明：用口服破坏菌群的抗生素混合物的一个10天的疗程降低了紧密连接的通透性，该通透性通过结肠内输注正常结肠内含物(colon content)的上清液而恢复。本发明人还证明了输注到结肠内腔中的蛋白酶抑制剂混合物降低了结肠细胞旁通透性和内脏对膨胀的敏感性。肠上皮细胞的紧密连接在疼痛致敏过程中的体内作用也已在专利申请WO 03/077893中得到阐述。通过不同分子或通过应力(stress)使结肠上皮细胞的紧密连接的“开启”导致对膨胀(SII特有的特征)的自发性痛觉过敏(hyperalgesia)或超敏性。在本发明范围内所获得的结果首次并令人惊奇地确立：紧密连接的开启引起持续、延迟的痛觉过敏状态。
在借助蛋白酶抑制剂调节肠上皮的细胞旁通透性的基础上，由用于治疗肠道病症的新治疗策略的开发而产生了本发明。具体地说，本发明提供的对肠道病症的治疗方法是基于使用蛋白酶抑制剂以允许对肠上皮细胞紧密连接的开启进行控制。例如，所述蛋白酶抑制剂使得能够调节肠上皮细胞的细胞骨架张力，或直接调节、优选减小、甚至阻止肠上皮的紧密连接的开启。因此，所述方法能够控制肠上皮紧密连接的开启与关闭，而不需要在上皮中蛋白质重新合成和/或主要蛋白质和/或结构的降解。所述方法使得能够以特异的、精细的和反应的方式调节肠上皮通透性，并因此作用于变应原、病原体和/或化学分子到达免疫细胞的通道。该方法特别适合于获得快速的生物效应，该效应可以随时间而控制(可逆的)。
在这一方面，下文给出的结果表明，能够使上皮紧密连接松弛的物质(PAR-2受体激活剂肽，如SLIGRL肽)诱发了对膨胀的延迟的痛觉过敏、超敏性以及结肠通透性的增大。实施例中给出的结果还表明，用蛋白酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的混合物(混合剂)来阻止细胞旁通透性的这种增大抑制了或降低了TFD的以及尤其是SII的这种痛觉过敏特性。
发明内容
因此，本发明的第一目的更具体的是基于对至少一种蛋白酶抑制剂的应用来制备用于消化道功能紊乱的预防或治疗性处理的药剂。本发明还涉及所述应用用于制备肠道病症中发生的痛觉过敏的预防或治疗性处理的药剂。该蛋白酶抑制剂优选为一种结肠内蛋白酶的抑制剂。
本发明的另一目的是基于一种对特征为痛觉过敏状态的肠道病症的预防或治疗性处理的方法，包括给予患者有效量的至少一种蛋白酶抑制剂。
蛋白酶抑制剂似乎是通过控制肠上皮紧密连接的开启来起作用。具体说来，所述抑制剂是调节肠上皮细胞中细胞骨架张力的抑制剂，或者是减小、或阻碍肠上皮紧密连接的开启的抑制剂。
因此，本发明是基于蛋白酶抑制剂的应用，该蛋白酶抑制剂调节肠上皮细胞骨架的张力和收缩状态，或阻止紧密连接的过度打开(其导致对肠道膨胀的痛觉过敏或超敏性)。
构成紧密连接的蛋白质与被它们连接在一起的细胞的细胞骨架有关。本发明提出，可以对具有肠道病症或紊乱的患者的细胞骨架的张力或紧密连接的开启进行调节，以便以非破坏性和过渡的方式作用于它们的肠上皮的通透性。因此，细胞骨架收缩应促进紧密连接的打开，而细胞骨架的松弛(或收缩的抑制)应促进紧密连接的关闭。还有可能通过减小或阻止其开启而直接调节紧密连接，尤其是构成紧密连接的蛋白质。
于是，作为优选，本发明使用调节(特别是人的)肠上皮细胞的细胞骨架的收缩或控制(特别是人的)肠上皮细胞紧密连接的开启的蛋白酶抑制剂。根据要治疗的状况，使用抑制肠上皮细胞的细胞骨架收缩的蛋白酶抑制剂、或者激活或促进肠上皮细胞的细胞骨架收缩的蛋白酶抑制剂。
当某一蛋白酶抑制剂调节紧密连接的开启时，该蛋白酶抑制剂被认为是调节细胞骨架的张力。对肌动蛋白和/或肌球蛋白丝的收缩或张力的抑制效应不必是完全或全面的，只要它使细胞骨架的收缩或张力降低到足以减小紧密连接的开启就足够了。
紧密连接的开启的减小优选相当于肠上皮的细胞旁通透性最小降低约25％，有利地为约30％，甚至更优选为相当于降低约50％。细胞旁通透性可以借助诸如51Cr-EDTA示踪物测得，该示踪物在进入循环后，在24小时的尿中被分析(参见实施例1)。
所使用的蛋白酶抑制剂优选为作用于丝氨酸蛋白酶和/或金属蛋白酶的抑制剂。该抑制剂对于减小细菌蛋白酶对结肠通透性的作用具有特别的活性。有利地，所使用的蛋白酶可以是分离出的形式或混合物、复合物、生物提取物等形式的分子。所述分子可以是合成的、半合成的或生物源的，尤其是动物源、病毒源、植物源或细菌源的。
蛋白酶抑制剂的实例尤其包括选择性或非选择性的丝氨酸蛋白酶抑制剂[利血平及其衍生物、抑肽酶、N-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酰基氯甲基酮(TPCK)、二氯异香豆素、nexin-1、AEBSF-HCl、抗痛素、苄脒、亮肽酶素、TLCK、卵类粘蛋白、苯甲基磺酰氟(PMSF)、PEFABLOC和大豆提取物]和金属蛋白酶抑制剂(抑氨肽酶素(amastatin)、arphamenin、苯丁抑制素、diprotin A、膦酰阿米酮)以及用作抗病毒剂的非特定分子(安普那韦(amprenavir)、茚地那韦(indinavir，又称克滤满)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、那非那韦(nelfinavir)和阿扎那韦(atazanavir))。
这些蛋白酶抑制剂可以单独或组合使用，和/或与其他活性制剂，例如用于治疗肠易激综合症的其他活性物质结合使用。
因此，这些蛋白酶抑制剂可选地组合使用、和/或与那些减小或阻碍肠上皮紧密连接的开启(尤其是通过调节细胞骨架张力)、或增大其开启的化合物联合使用。
所述化合物的活性可以是直接或间接的，即，作用于细胞骨架成分本身或作用于细胞骨架张力的调节剂。尽管不用于限制，但优选的化合物是直接对细胞骨架张力产生作用的化合物。另外，优选对细胞骨架张力表现出选择性活性的化合物，也就是说，通常是那些不直接影响构成紧密连接的蛋白质的结构的化合物。同样，根据本发明的蛋白酶抑制剂优选不直接影响构成紧密连接的蛋白质的结构。
不同类型的化合物可以与本发明范围内的蛋白酶抑制剂结合使用。因此，在本发明精神内，术语“化合物”必须被广义理解，也就是说，是指能够调节肠上皮紧密连接的开启的任何因子(药剂)、物质、组合物、条件、处理或方法。有利地，它是一种因子(例如，一种分子)或多种因子的组合或联合。这样的化合物的实例可在国际专利申请WO03/077893中找到。具体地说，它们是肌球蛋白轻链激酶(MLCK)抑制剂。选择性的MLCK抑制剂的一个具体实例为化合物ML-7{1-(5-碘代萘-1-磺酰基)-1H-六氢-1，4-二氮杂草}(Makishima M.et al.，FEBS Lett.1991；287：175)。这种抑制剂的其他具体实例有化合物ML-9(Wilson DP.Et al.，J Biol Chem.2001；13：165)或其他非选择性化合物：渥曼青霉素(Warashina A.，Life Sci 2000；13：2587-93)、H-7(Piao Zf et al.，Mol CellBiol Res Commun 2001；4：307-12)和KT 7692(Warashina A.，Life Sci 2000；13：2587-93)。作用于细胞骨架张力并且可以与这些蛋白酶抑制剂联合使用的化合物的其他靶标尤其是肌球蛋白连接蛋白质(如，例如cingulin)，或连接分子(如上皮型粘蛋白(cadherin-E))、联环蛋白-α或桥粒。在本发明范围内，对所述蛋白质活性或表达的调节能够调节细胞骨架的张力。还可能将蛋白酶抑制剂与抑制蛋白质合成的化合物、或其他确保细胞骨架蛋白质和紧密连接蛋白质之间的连接的分子联合使用。在本发明范围内，还可能使用丝裂原活化激酶(MAPKK)的抑制剂，尤其是激酶MEK1或激酶-P13，如化合物PD098,059{2-(氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮}(Alessi et al.，J.Biol Chem.1995；270：27589)或LY 294002{2-(4-吗啉基)-8-苯基-1(4H)-苯并吡喃-4-酮}(Vlahos et al.，J.Biol Chem 1994；269：5241)。其他可用于间接调节细胞骨架张力的分子有生长因子，如肝脏生长因子(HGF)、内皮生长因子(EGF)或某些可由免疫细胞释放的细胞因子，如白细胞介素-1、-4、-13，或像IGF-1或γ干扰素这样的因子。用于间接调节细胞骨架张力的另一方法是基于肽GLP2(类胰高血糖素肽2)或其衍生物的使用，其可通过对细胞骨架收缩的间接效果而改变肠上皮细胞的通透性。类似地，一些作用于位于上皮细胞顶极(apical pole)的受体(例如，蛋白酶受体；PAR-2)的分子可间接作用于细胞骨架。其他活性因子(药剂)的实例有抗胆碱化合物、促动剂(prokinetics)、止泻药、肠动力调节剂等。这些不同的因子可以在治疗性组合中使用，并可以单独、组合、随时间扩散或伴随给药。
本发明的另一目的是基于包括至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种其他活性剂的产品、混合剂或配伍药物，该至少一种其他活性剂选自由抗胆碱化合物、促动物质、止泻药、轻泻剂、或动力调节剂、内脏敏感性(或消化道敏感性)调节剂构成的组，就使用而言，其被组合、单独或随时间扩散的使用。
本发明可用于治疗或处理特征为痛觉过敏症状的消化系统病症或紊乱，尤其是肠道功能紊乱、慢性肠炎病症(CIID)、特征为慢性腹痛的食物不耐受(过敏、配方(formulation)等)。本发明特别适合于痛觉过敏的预防或治疗性处理，尤其是肠易激综合症(SII)，不管何种类型(便秘、腹泻或二者的结合)，还适合于未被归类为SII的慢性腹痛，如没有排便障碍的功能性腹痛(FAP：功能性腹痛)以及与食物不耐受以及乳糜泻有关的疼痛。本发明可以预防性地用于有遗传因素或易患此类型紊乱的患者，或者例如在急性发作期或更长期间内以治疗方式用于患者。本发明的组合物和方法能够减轻患者的痛苦和减弱所述病症的症状或起因。
事实上，本发明以惊人的方式证实了，抑制与PAR受体(例如，PAR-2受体)激活有关的细胞旁通透性的增大能防止内脏痛觉过敏的产生(发展)。
本发明的具体目的是，基于诸如上述定义的蛋白酶抑制剂的应用，制备用于控制、特别是降低肠道疾病患者体内肠上皮的细胞旁通透性的药剂，该肠道疾病的特征为痛觉过敏症状，尤其是特征如下的慢性炎症疾病：免疫细胞(例如，肥大细胞和/或肠嗜铬细胞)的粘膜下层积聚(submucosal accumulation)；侧膜机械感受器的敏感性提高；以及，可能地，结肠菌渗透到粘膜下层，例如痛觉过敏和尤其是肠易激综合症。
本发明的另一具体目的是，基于诸如上述定义的蛋白酶抑制剂的应用，制备在患有或易患肠道功能紊乱、尤其是特征如下的肠道病症的患者体内降低对变应原、病原体和/或化学分子的敏感性的药剂，该特征为：免疫细胞、尤其是例如肥大细胞和/或肠嗜铬细胞的粘膜下层积聚；侧膜机械感受器的敏感性提高；以及，可能地，结肠菌渗透到粘膜下层，例如痛觉过敏和尤其是肠易激综合症。
本发明的另一具体目的是，基于诸如上述定义的蛋白酶抑制剂的应用，制备在患有一种肠道功能性病症，尤其是一种导致内脏痛觉过敏的肠道病症的患者体内降低免疫细胞的上皮迁移及其在粘膜下层积聚的药剂，这里的内脏痛觉过敏例如是肠应激综合症，其特征为免疫细胞、尤其是肥大细胞和/或肠嗜铬细胞的粘膜下层积聚；侧膜机械感受器的敏感性提高；以及，可能地，结肠菌渗透入粘膜下层。
本发明还涉及用于治疗上述症状的方法，包括向患有肠道病症或易患肠道病症的患者给予诸如上述定义的蛋白酶抑制剂或处理。优选地，给予该蛋白酶抑制剂或该处理的剂量能有效地降低肠上皮的细胞旁通透性，和/或降低对疼痛的敏感性，和/或降低变应原、毒素、刺激物或微生物的经上皮的迁移及由此的免疫细胞在肠粘膜下层积聚。
蛋白酶抑制剂可通过不同途径和以不同的型式给药。例如，蛋白酶抑制剂可以是液体或固体制剂，通常为片剂、明胶胶囊、胶囊、安瓿剂或口服溶液、注射溶液等形式。优选将化合物制成口服给药(口服溶液、片剂、安瓿剂、明胶胶囊、胶囊、糖浆等)或直肠给药(栓剂)的制剂。有可能时，特别优选通过结肠中微生物的消化而释放其内含物的胶囊或明胶胶囊的剂型。当然，其他剂型也可以，如注射液(腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、静脉内、动脉内注射等)、药膏、凝胶剂等。
本发明的另一目的是包括至少一种蛋白酶抑制剂和一种药用赋形剂的药物组合物，所述组合物优选制成用于口服或直肠给药。优选地，将组合物制成栓剂，或制成通过结肠中微生物的消化而释放其内含物的胶囊或明胶胶囊。
本发明的其他方面和优点在下述实施例中将变得更加明显，给出这些实施例是出于说明的目的，而不是以限制的方式。
附图说明
图1：PAR-2受体激活剂肽(SLIGRL)的剂量增加对大分子(51Cr-EDTA)吸收的影响，以在24小时的大鼠尿中收集的51Cr-EDTA百分比表示。
图2：小鼠结肠中的细胞旁通透性。不同细菌蛋白酶抑制剂的影响(平均值±SD；n＝12)：
蛋白酶抑制剂混合剂(1/2包)
半胱氨酸蛋白酶抑制剂(100μg/ml)
丝氨酸蛋白酶抑制剂(100和500μg/ml)
基质金属蛋白酶抑制剂(100μg/ml)
图3：由向正常小鼠(对照)腔内输注胰蛋白酶和结肠内含物的上清液引起的、以及在用口服抗生素混合物(新霉素2mg/kg/天+氨苄青霉素1mg/kg/天)对小鼠治疗10天后的结肠细胞旁通透性的变化(平均值±SD；n＝12)。
图4：由向大鼠结肠内输注蛋白酶抑制剂混合剂引起的对膨胀的直肠敏感性的降低(平均值±SD；n＝8)。
图5：向大鼠结肠内输注胰岛素对膨胀的直肠敏感性的影响(平均值±SD；n＝8)。
具体实施方式
实施例1：通过紧密连接的阻断剂降低直肠的痛觉过敏。
肠上皮包含连接上皮细胞的结构，其确保免疫细胞有控制的通过而进入肠粘膜下层。这个实施例表明，一些已知可提高肠的细胞旁通透性的分子如SLIGRL，促进免疫细胞(肥大细胞、肠嗜铬细胞)在肠的粘膜下层的积聚，并且通过用紧密连接的阻断剂的结肠内处理可以防止(例如，抑制、降低)这种影响。
将六组各8只雄性Wistar大鼠(200-250g)用于该研究。这些动物在结肠近端(距离盲肠-结肠连接处3cm)配备有内置的结肠内导管。在这些实验中，四组大鼠接受10小时的51Cr-EDTA(0.5μC/h)结肠内输注。将动物置于不同的笼子中并收集24小时的尿。测量尿中的放射性以评价结肠粘膜对51Cr-EDTA的通透性。将增加剂量的PAR-2激活剂肽(SLIGRL)在时间t＝0(51Cr-EDTA输注开始)时以0.05、0.2和0.5mg/大鼠的剂量注入结肠内腔(2、3和4组)。1组接受溶剂。图1示出SLIGRL引起对于51Cr-EDTA的通透性与剂量相关的增加，这证明了该肽可以提高细胞旁通透性。
实施例2：小鼠结肠内的细胞旁通透性。不同的细菌蛋白酶抑制剂的影响。
将六组各10只雄性Swiss小鼠(25-30g)用于该研究。通过插入直肠并固定在尾巴根部的导管，使动物接受5小时的不同蛋白酶抑制剂溶液的结肠内输注(250μl/h)；从第3至第5小时将51Cr-EDTA加到输注液中(图2)。在t＝5小时，将动物杀死，取出结肠，并将在体内剩余的总放射性作为细胞旁通透性的指数。细胞旁通透性在输注蛋白酶抑制剂混合剂(Roche ref.：1,873,580，无EDTA)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(抑肽酶，Sigma A 1153)和非特异性基质金属蛋白酶抑制剂(garlardin，Sigma：M5939.)后显著更低(图2)。
实施例3：由腔内输注胰岛素和结肠内含物上清液、以及在用抗生素混合剂治疗后引起的小鼠结肠的细胞旁通透性的变化。
将若干组体重为25-30g的各10只雄性Swiss小鼠(Janvier-France)用于该研究。在基准条件下评价结肠内输注胰岛素(50μL，600U)和取自对照小鼠的结肠内含物上清液对结肠细胞旁通透性的影响，并且在一天(D1)或连续两天(D2)给予3小时的结肠内输注(250μl/h)。然后在用口服的抗生素混合物(新霉素2mg/kg/天+氨苄青霉素1mg/kg/天)处理12天后重复同样的输注。结果显示：1)抗生素处理降低了结肠通透性，2)抗生素处理后，由胰岛素引起的通透性的增加消失了，该处理可能引起上皮蛋白酶受体的丧失，以及3)给这些动物输注结肠上清液的第二天增大了通透性(图3)。
实施例4：通过向大鼠结肠内输注蛋白酶抑制剂混合剂对膨胀的直肠敏感性的降低。
在该研究中，使三组各8只雄性Wistar大鼠(250-300g)接受直肠膨胀实验方案，在腹部横纹肌中植入肌电图的电极用于记录腹部收缩(已知为一项疼痛指标)之后，通过一个栓子切除探头(FORGATY)给予0到1.6ml的依次递增(0.4ml)的体积。
在时间t＝0时，动物接受12小时结肠内输注的蛋白酶抑制剂混合剂(Roche ref.：1,873,580)(2包-0.5ml/h)或其0.9％NaCl溶液。在输注结束时，使动物接受直肠膨胀实验方案。与对照组相比，蛋白酶抑制剂的输注引起对0.8、1.2和1.6ml膨胀体积的腹部响应的显著降低(图4)，由此证明了由结肠内腔中的微生物群释放的蛋白酶在决定对膨胀的结肠直肠敏感性的基态时起了一定作用(图4)。
实施例5：在大鼠结肠内输注胰岛素对膨胀的直肠敏感性的影响。
在该研究中，使两组各8只雄性Wistar大鼠(250-300g)接受直肠膨胀实验方案，在腹部横纹肌中植入肌电图电极用于记录腹部收缩(已知为一项疼痛指标)之后，通过栓子切除探针(FORGATY)给予0到1.6ml的依次递增(0.4ml)的体积。
在时间t＝0时，动物接受向结肠内输注的胰岛素(400单位)、以20单位剂量的一种特异性PAR-2受体激活剂(第1组)或溶剂(第2组)。在结肠内胰岛素输注之后t＝10小时之时，使动物接受直肠膨胀实验方案。与对照组相比，胰岛素引起对0.8、1.2和1.6ml膨胀体积的腹部响应的显著降低(图5)，由此证明了结肠内蛋白酶浓度的增加提高了结肠对膨胀的敏感性。

Claims (17)

1.至少一种蛋白酶抑制剂在制备用于消化功能紊乱(TFD)的预防性或治疗性处理的药剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述蛋白酶抑制剂为一种结肠内蛋白酶抑制剂。
3.根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于所述抑制剂为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂或一种金属蛋白酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自由以下构成的组：利血平及其衍生物、抑肽酶、N-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酰基氯甲基酮、二氯异香豆素、nexin-1、AEBSF-HCl、抗痛素、苄脒、亮肽酶素、TLCK、卵类粘蛋白、苯甲基磺酰氟、PEFABLOC和大豆提取物。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述金属蛋白酶抑制剂选自由以下构成的组：抑氨肽酶素、arphamenin、苯丁抑制素、diprotin A、膦酰阿米酮。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述蛋白酶抑制剂选自由以下构成的组：安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、那非那韦和阿扎那韦。
7.根据前述权利要求中任一项所述的应用，以制备用于控制患有特征为痛觉过敏症状的肠道功能紊乱患者的肠上皮的细胞旁通透性的药剂。
8.根据权利要求7所述的应用，以制备用于在患有特征为痛觉过敏症状的肠道功能紊乱的患者体内降低所述肠上皮的细胞旁通透性的药剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的应用，以制备用于在患有或易患特征为痛觉过敏症状的肠道功能紊乱的患者体内降低对疼痛的敏感性的药剂。
10.根据权利要求1到6中任一项所述的应用，以制备用于肠道功紊乱(TFI)的预防性或治疗性处理的药剂。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于所述肠道功能性病症选自以下构成的组：肠易激综合症(SII)、没有排便障碍的功能性腹痛和与食物不耐受有关的疼痛。
12.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于所述抑制剂通过口服或直肠途径给药。
13.至少一种蛋白酶抑制剂在制备用于对肠道病症情况下发生的痛觉过敏的预防或治疗性处理的药剂中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于所述蛋白酶抑制剂为权利要求2、3、4、5以及6中任一项所定义的蛋白酶抑制剂。
15.一种药物产品，包括至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种其他的活性剂，所述活性剂选自以下构成的组：抗胆碱化合物、促动剂、止泻药、轻泻剂、动力调节剂或内脏敏感性调节剂，就使用而言，其被组合、单独或随时间扩散的使用。
16.根据权利要求15所述的产品，其特征在于所述蛋白酶抑制剂选自以下构成的组：一种丝氨酸蛋白酶抑制剂和一种金属蛋白酶抑制剂。
17.根据权利要求15或16所述的药物产品，其特征在于所述产品被制成通过所述结肠中微生物消化而释放其内含物的胶囊或明胶胶囊形式。
CNA2005800026617A 2004-01-19 2005-01-18 用于治疗消化道病症的组合物 Pending CN1909919A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0400446 2004-01-19
FR0400446A FR2865133B1 (fr) 2004-01-19 2004-01-19 Compositions pour le traitement de pathologies digestives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1909919A true CN1909919A (zh) 2007-02-07

Family

ID=34707923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800026617A Pending CN1909919A (zh) 2004-01-19 2005-01-18 用于治疗消化道病症的组合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20080286355A1 (zh)
EP (1) EP1708740B1 (zh)
JP (1) JP2007518779A (zh)
KR (1) KR20060127983A (zh)
CN (1) CN1909919A (zh)
AT (1) ATE482718T1 (zh)
AU (1) AU2005211965A1 (zh)
BR (1) BRPI0506953A (zh)
CA (1) CA2552638A1 (zh)
DE (1) DE602005023834D1 (zh)
FR (1) FR2865133B1 (zh)
IL (1) IL176733A0 (zh)
WO (1) WO2005077406A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107281462A (zh) * 2017-08-21 2017-10-24 滨州医学院 沙奎拉韦减轻伊立替康毒性的医药新用途
CN107468698A (zh) * 2017-08-21 2017-12-15 滨州医学院 地瑞那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR016212A1 (es) * 1998-04-28 2001-06-20 Astra Ab Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas
EP0958833A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-24 Erasmus Universiteit Rotterdam Methods and means for preventing or treating inflammation
US6617426B1 (en) * 1999-06-22 2003-09-09 Merck & Co Inc Cysteinyl protease inhibitors
ITTO20010110A1 (it) * 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
WO2003051361A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Cedars-Sinai Medical Center Use of hiv-1 protease inhibitors and their derivatives in the treatment of inflammation
EP1485074A2 (fr) * 2002-03-15 2004-12-15 Rytek Compositions pour le traitement de pathologies fonctionnelles digestives
WO2004011654A1 (ja) * 2002-07-31 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規セリンプロテアーゼ
ES2280835T3 (es) * 2002-12-19 2007-09-16 Pharmacia Corporation Formulacion no higroscopica que comprende un farmaco higroscopico.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107281462A (zh) * 2017-08-21 2017-10-24 滨州医学院 沙奎拉韦减轻伊立替康毒性的医药新用途
CN107468698A (zh) * 2017-08-21 2017-12-15 滨州医学院 地瑞那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20080286355A1 (en) 2008-11-20
BRPI0506953A (pt) 2007-06-26
FR2865133A1 (fr) 2005-07-22
CA2552638A1 (fr) 2005-08-25
EP1708740A1 (fr) 2006-10-11
EP1708740B1 (fr) 2010-09-29
ATE482718T1 (de) 2010-10-15
WO2005077406A1 (fr) 2005-08-25
JP2007518779A (ja) 2007-07-12
AU2005211965A1 (en) 2005-08-25
DE602005023834D1 (de) 2010-11-11
KR20060127983A (ko) 2006-12-13
FR2865133B1 (fr) 2008-01-18
IL176733A0 (en) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040071701A1 (en) Use of NGF-antagonists for the prevention or treatment of chronic visceral pain
Yang et al. Rifaximin alters intestinal microbiota and prevents progression of ankylosing spondylitis in mice
JP2002504516A (ja) アンギオテンシンｉｉ型２リセプタ作用薬を含む医薬製剤およびその使用
CN101683519B (zh) 一种胸腺肽α1与胸腺五肽的组合物及其制备方法
CN1909919A (zh) 用于治疗消化道病症的组合物
US7795385B2 (en) Use of bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists for the treatment of inflammatory conditions, acute lung injury and bipolar disorder
CN1943757A (zh) 一种治疗偏头痛的中药组合物及其制备方法
D'Amato et al. Cholecystokinin-A receptor antagonists: therapies for gastrointestinal disorders
CN114340630B (zh) 用于预防和治疗乳糜泻的瑞巴派特
US7452877B2 (en) Methods for treating digestive functional pathologies
CN1943724A (zh) 一种用于偏头痛的中药组合物及其制备方法
CN111032067A (zh) 用于治疗脂肪肝病的刺地榆提取物
JPH09505812A (ja) 腸疾患の治療方法
Shankar et al. Neurogenic Switching Mechanism: Probable Link between Periodontal Disease and Systemic Diseases: A Review.
TW202200175A (zh) 牛樟芝萃取物(Ant-Ex)減少血管收縮素轉換酶2(ACE-2)蛋白質表現
CN115252638A (zh) 一种改善肠道炎症的藜麦膳食纤维制备方法及应用
CN117815311A (zh) 含玄参或其提取物的药物组合物及其用途
Silen et al. Influence of the liver, pancreas and duodenum upon gastric function
MXPA02009654A (es) Uso de los antagonistas gnf para la prevencion o tratamiento del dolor cronico visceral.
FR2844201A1 (fr) Compositions pour le traitement de pathologies fonctionnelles digestives
MXPA06008310A (en) Protease inhibitors for the treatment of digestive pathologies

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20070207