KR20060127931A - 피페라실린 및 타조박탐을 포함하고 실질적으로갈락토만난을 포함하지 않는 조성물 - Google Patents
피페라실린 및 타조박탐을 포함하고 실질적으로갈락토만난을 포함하지 않는 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060127931A KR20060127931A KR1020067015252A KR20067015252A KR20060127931A KR 20060127931 A KR20060127931 A KR 20060127931A KR 1020067015252 A KR1020067015252 A KR 1020067015252A KR 20067015252 A KR20067015252 A KR 20067015252A KR 20060127931 A KR20060127931 A KR 20060127931A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- piperacillin
- pharmaceutical composition
- tazobactam
- galactomannan
- sample
- Prior art date
Links
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 title claims abstract description 42
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 title claims description 57
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 title claims description 33
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 title claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 59
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 3
- NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical group COC1=CC(CC(=O)NN)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000373 tazobactam sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- TUPFOYXHAYOHIB-YCAIQWGJSA-M sodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]h Chemical group [Na+].C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 TUPFOYXHAYOHIB-YCAIQWGJSA-M 0.000 abstract description 50
- 229940104666 zosyn Drugs 0.000 abstract description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 10
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 7
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- TUPFOYXHAYOHIB-WZGOVNIISA-M sodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2s)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]h Chemical compound [Na+].C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 TUPFOYXHAYOHIB-WZGOVNIISA-M 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060803 Diabetic foot infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 238000011021 bench scale process Methods 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012823 chemical process development Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [Na+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 실질적으로 갈락토만난을 포함하지 않거나 그의 수준이 감소된 Zosyn®의 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
피페라실린, 타조박탐, 갈락토만난
Description
본 발명은 실질적으로 갈락토만난을 포함하지 않는 Zosyn®의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Zosyn®은 피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨을 함유하는 것으로서, 미국에서 시판되는 항생제 제품이고, 다수의 외국에서는 Tazocin으로서 시판되고 있다. 이 제품은 미국 특허 제4,562,073호에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,477,452호 및 제4,534,977호는 동결건조된 형태의 피페라실린을 개시한다.
Zosyn®은 중간 내지 중증의 감염 치료에 유용한 항생제이다. 특히, Zosyn®은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 병원내 폐렴; 복부내 감염, 특히 에세리키아 콜라이(Escherichia coli)에 의한 복막염 및 충수염(파열 또는 농양 수반); 피부 및 피부 구조물 감염, 예컨대, 스타필로코커스 아우레우스에 의한 봉와직염, 피부 농양 및 허혈/당뇨성 족부 감염; 및 부인과 감염, 특히, 에세리키아 콜라이에 의한 산후 자궁내막염 또는 골반 염증 질환과 같은 증상들에 서, 피페라실린 내성, 피페라실린/타조박탐-민감성의 베타-락타마제-생산 미생물 균주에 의해 유발되는 중간 내지 중증의 감염을 치료하는데 사용된다. 이러한 감염들의 심각성은 이용이 용이하고 믿을 수 있는 치료법의 필요성을 절실히 느끼게끔 한다.
약물은 유제, 현탁액제 또는 액제 상태로 제형화될 뿐만 아니라, 사용전 재구성된되도록 하는 동결건조된 제제로도 제형화된다. 동결건조된 제제는 안정성이 있고, 보관할 수 있으며, 용이하게 재구성된다는 점에서 유리하다. 또한, 동결건조된 제제는 멸균성을 유지할 수 있고 본질적으로 불용 물질을 포함하지 않는다.
Zosyn®은 정맥내로 투여되기 전에 상용성 재구성용 희석제의 첨가에 의해 재구성되는 산제(동결건조 제품)로서 이용가능하다. Zosyn®은 진균 세포벽으로부터 유래된 탄수화물 중합체로서 발효 과정에서 형성되는 미량의 갈락토만난을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 갈락토만난의 존재는 침습성 아스페르길루스증(IA)에 대한 특정 진단 시험을 방해하고 상기 시험에서 거짓 긍정(false positive)을 제공한다. 존재하는 경우에도, 갈락토만난은 환자의 건강에 대한 위협을 증가시키지는 않는다.
Zosyn®의 약제학적 조성물중 갈락토만난의 존재가 갖는 난점은 본 발명에 의해 극복된다.
본 발명의 간단한 요약
Zosyn®은 진균 세포벽으로부터 유래된 탄수화물 중합체인 갈락토만난을 미량으로 함유하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 존재하는 경우에도, 갈락토만난은 환자의 건강에 대한 위협을 증가시키지는 않는다.
침습성 아스페르길루스증(IA)은 면역손상된 환자에서 주로 빈번하게 나타나는 치명적인 진균성 감염이다. 혈청내의 순환 아스페르길루스 갈락토만난 항원의 존재가 치명적인 진균성 감염인 침습성 아스페르길루스증(IA)을 나타내는 것이다. 면역손상된 환자는 빈번하게 세균 감염을 예방하기 위하여 Zosyn®을 사용하여 예방학적으로 치료된다. 환자에서의 침습성 아스페르길루스증의 진단은 주로 아스페르길루스 갈락토만난의 존재를 검출하는 것에 의한 혈청학적 방법을 기초로 한다. 그러나, 특정의 진단학적 키트를 사용할 경우, Zosyn®중 미량의 갈락토만난의 존재는 IA에 대한 거짓 긍정 시험 결과를 초래하게 된다. 상기의 키트를 사용할 경우, Zosyn®으로부터 갈락토만난을 제거함으로써 IA에 대한 거짓 긍정 시험 결과에 대한 가능성을 제거하거나 감소시키는 잇점을 갖게 된다.
본 발명은 유효량의 (a) 피페라실린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(보통, 피페라실린 나트륨), (b) 타조박탐 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(보통, 타조박탐 나트륨)을 포함하며, 갈락토만난의 존재를 회피하면서, 비경구 투여에 의한 세균 감염의 치료 또는 억제에 유용한, 사전혼합된 피페라실린 또는 피페라실린-타조박탐의 신규한 약제학적 조성물을 본 분야에 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 (A) 비경구로 투여하기 전에 상용성의 재구성용 희석제를 첨가하여 재구성될 수 있는 산제 형태, (B) 비경구 투여용으로 즉시 사용될 수 있는 형태, 또는 (C) 해동될 수 있고 비경구 투여용으로 즉시 사용될 수 있는 냉동된 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 실질적으로 갈락토만난을 포함하지 않는 것으로서 제공된다.
본 발명은
(a) 피페라실린 및 타조박탐을 수성 용매중에 용해시켜 용액을 형성하고 pH를 약 6.5로 조정하는 단계;
(b) 컷 오프 필터를 통해 상기 용액을 여과하는 단계;
(c) 여액을 수집하는 단계;
(d) 상기 여액을 동결건조기내에서 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키는 단계;
(e) 동결건조기를 약 300μM Hg(마이크로미터 수은)(40 파스칼)의 압력으로 탈기시키고 동결건조기를 약 +5℃로 가열하는 단계;
(f) 수성 용매로부터 물을 제거하여 동결건조된 고체를 형성하기에 충분한 시간동안 온도 및 기압을 유지시키는 단계; 및
(g) 상기 동결건조된 고체를 약 +45℃에서 건조시키는 단계
를 포함하는, 실질적으로 갈락토만난을 포함하지 않는, 동결건조된 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 수성 비히클중 유효량의 (a) 피페라실린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (b) 타조박탐 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하며, 실질적으로는 갈락토만난을 포함하지 않는 용액을 동결시키거나 동결건조시키는 것을 포함하는, 포유 동물에 투여하기 전에 상용성 재구성용 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 산제 형태 또는 포유 동물에 투여하기 전에 해동 시 상용성 희석제로 희석될 수 있는 동결된 조성물 형태로 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
바람직한 실시태양의 설명
본 발명의 조성물은 투여용의 피페라실린 및 피페라실린-타조박탐의 다른 제형보다 잇점을 제공한다. 특히, 본 발명은 실질적으로는 갈락토만난을 포함하지 않는 조성물을 제공한다. Zosyn®의 조성물중 갈락토만난이 존재하지 않는 경우, 침습성 아스페르길루스증를 판단하기 위해 사용되는 항체 시험에서 거짓 긍정 시험 결과 및 방해는 없다. 약 3kD mw 내지 약 1OkD mw의 적절한 컷 오프 필터를 사용하는 것이 갈락토만난을 제거하거나 감소시키는 데 중요하다. 갈락토만난은 필터상에서 수집되고, 필터를 통과한 피페라실린 또는 피페라실린-타조박탐은 수집된 여액내에 존재하게 된다. 컷 오프 필터의 분자량은 약 3kD인 것이 바람직하다. 컷 오프 필터의 분자량이 약 5kD인 것이 더욱 바람직하다.
갈락토만난을 제거하거나 감소시키는 것은 하기 방식으로 진행된다: 약 (10mg/ml)의 Zosyn® 수용액을 제조한다. 상기 용액을 일련의 마이크로 원심분리 필터 장치(폴 라이프 사이언스(Pall Life Sciences))에 적용시키고 필터를 10,000 x g에서 원심분리한다. 이 공정을 통해 용액이 한외여과 막을 통과하도록 한다. 분자량에 기초하여 막에 의해 용질이 분리된다. 저분자 물질, 예로서, 피페라실린 및 타조박탐은 한외여과 막을 통과하는(여액) 반면, 막 컷 오프보다 분자량이 큰 물질은 필터에 의해 효과적으로 유지된다(잔류물(retentate)). 갈락토만난은 25,000 내지 75,000의 고분자량을 갖는 것으로 보고되어 있고; 피페라실린 및 타조박탐은 < 1000의 분자량을 갖는다. 갈락토만난을 함유하는 Zosyn® 용액을 3000mw 컷 오프 필터에 적용시키고 회전시킬 때, 갈락토만난은 잔류물(R)중에서 발견된다. 여액(F)은 피페라실린 및 타조박탐 성분을 함유하고, 여액은 갈락토만난에 대한 시험에서 음성이다. 유사한 결과는 5-kD 막에서도 발견된다. 10-kD 컷 오프 필터를 사용하여 밝혀진 결과는 최소량의 갈락토만난이 여액중에서 발견된다는 것이다. 중요하게는, 출발 물질과 비교하여 여액중 피페라실린 및 타조박탐의 양은 손실되지 않는다는 것이다. 고압 액상 크로마토그래피(HPLC) 후, 진행되는 전형적인 실험에서, 한외여과 후 하기 결과를 얻는다.
1. Zosyn®
타조박탐의 회수율 - 100.3％
피페라실린 모노하이드레이트의 회수율 - 99.0％
2. 피페라실린 - 100.1％
3. 암피실린 - 99.8％
본 공정은 현재 이용가능한 한외여과(UF) 장치 및 막을 사용하여 상업적 운영에 대한 생산 규모로 용이하게 적용된다.
갈락토만난은 한외여과에 의해 Zosyn® 용액으로부터 효율적으로 제거될 수 있다. 시험은 적절한 분자 컷 오프 막 필터를 통해 여과시킬 경우 저분자 Zosyn® 성분으로부터 고분자 갈락토만난이 분리된다는 것을 제시하였다. 추가로 갈락토만난을 제거하고 피페라실린 및 타조박탐의 회수를 증가시키는 것은 컷 오프 필터 한외여과의 일부로서 막 필터를 사용하는 투석여과를 사용하여 상업적 운영으로 추가 수행될 수 있다. 투석여과에서 막 필터는 갈락토만난을 유지시키고 Zosyn® 성분은 통과시키고 여액중에 수집될 수 있도록 한다. 갈락토만난은 또한 적절한 막 필터에 의해 6-아미노페니실란산(6-APA) 및 암피실린으로부터 제거될 수 있다.
실험 프로토콜
제목: BIO-RAD Platelia® 아스페르길루스 EIA 방법을 사용하는 갈락토만난의 존재에 대한 Zosyn®, 활성의 약제학적 성분(API) 및 다른 항생제의 평가
1. 목적
본 프로토콜의 목적은 BIO-RAD Platelia® 아스페르길루스 EIA 키트를 사용함으로써 갈락토만난 항원의 존재에 대하여 상이한 수개의 Zosyn®, API 및 다른 항생제를 평가하기 위한 실험 디자인을 기술하는 것이다.
2. 재료 및 장치
2.1 샘플 및 시약
1. 샘플
Zosyn® 2.250g/바이알
Zosyn® 4.5g/바이알
브라질로부터의 타족실(Tazoxil) 4.5g(제너릭 Zosyn®)
인도로부터의 타자크(Tazac) 4.5g(제너릭 Zosyn®)
페페라실리나 타조박탐 4.5g(제너릭 Zosyn®) 리체트(Richet)(아르헨티나)
BIO-RAD Platelia® 아스페르길루스 EIA 키트에서 그의 반응성을 평가하는 상기 프로토콜에 다른 제품들이 포함된다.
2. Platelia® 아스페르길루스 EIA(워싱턴 레드몬드에 소재하는 BIO-RAD), 번호 62793(96 테스트 키트) 또는 번호 62794(480 테스트 키트)
2.2 장치
1. 마이크로 플레이트 판독기: 다이넥스(Dynex) MRX ELISA 플레이트 판독기
2. 한외세척(Ultrawash) II 자동세척기/흡입기, 다이넥스
3. 생물학적 안전성 캐비넷(Biosafety cabinet)
4. 비등수조
5. 인큐베이터
6. 와동 교반기
7. 멸균 튜브, 멸균 장갑 및 멸균 피펫 팁
8. 마이크로피펫
3. 환경 조건
시약, 샘플 및 샘플 희석액의 제조는 생물학적 안전성 캐비넷내 무균 조건하에서 수행할 것이다.
4. 시험 장소
Zosyn®
실험은 뉴욕주 펄 리버에 소재하는 케미컬 프로세스 디벨럽먼트 바이오케미스트리 라보라토리즈 와이어쓰 리서치(Chemical Process Development Biochemistry Laboratory, Wyeth Research)에서 수행하였다.
5. 분석 원리 및 방법
5.1 분석 원리
Platelia® 아스페르길루스 EIA는 인간 혈청내 갈락토만난의 검출을 위해 사용되는 1-단계 면역효소 샌드위치 마이크로플레이트 분석이다. 래트의 모노클로날 항체 EBA-2를 사용하여 항원을 포획한 후, 퍼옥시다아제 결합-항체를 사용하여 검출한다. 샘플의 흡광도 값을 "컷 오프" 대조군의 흡광도 값과 비교하여 갈락토만난의 인덱스/상대 농도를 측정한다.
5.2 방법
시약 제조, 단계별 분석 방법 및 시약 및 샘플 취급에 대한 안전 지침에 대하여 BIO-RAD Platelia® 아스페르길루스 EIA 키트 사용자 매뉴얼을 참고한다.
샘플 제조: USP 기준(미국 약전)의 주사용수(WFI) 또는 임의의 다른 적절한 희석제중 재구성하고 원하는 농도로 희석액을 제조한다.
진행중인 실험 결과에 기초하여 샘플 희석액을 바꿀 수 있다.
6. 실험 디자인
6.1 제품 평가
1. Zosyn® 평가
주사용수(WFI)/인산 완충액(PBS) 또는 다른 적절한 매트릭스중 원하는 농도의 Zosyn®의 바이알을 분석한다.
2. 활성 약제학적 성분(APIs) 평가
주사용수(WFI)/인산 완충액(PBS)중 피페라실린 및 타조박탐, 및 임의의 다른 이용가능한 중간체 바이알을 분석하다.
3. 제너릭 Zosyn® 및(또는) 다른 항생제
WFI/PBS중 원하는 농도의 다른 이용가능한 제너릭 Zosyn®/항생제를 분석한다.
6.2 여과 연구
Zosyn®
1. 적절한 분자량의 컷 오프 회전 필터를 사용하여 재구성된 샘플을 여과하고 원하는 농도의 여액을 시험한다. 여과 능력에 대한 다른 연구를 적절하게 평가한다.
3. 허용 기준
컷-오프 대조군: 각 (2) 컷-오프 대조군 혈청 웰의 광학 밀도(OD) 450는 0.3 내지 0.8 사이어야 한다. 각각의 개별 값은 설명서와 일치하여야 한다.
평균 컷 오프
대조군은 2개의 웰의 판독값의 평균이다(참조, BIO-RAD 키트 지침서).
양성 대조군: 양성 대조군 혈청의 인덱스는 2를 초과하여야 한다.
음성 대조군: 음성 대조군 혈청의 인덱스는 0.4 미만이어야 한다.
임의의 대조군이 기준을 충족시키지 못하는 경우, 분석를 무효화한다.
실험 샘플의 인덱스를 측정하기 위하여 평균 컷-오프 대조군으로 시험 샘플의 흡광도(OD450)를 나눈다. 0.5를 초과하는 인덱스는 양성 결과로서 간주된다. 0.5 미만의 인덱스는 음성 결과로서 간주된다.
4. 참조
Platelia® 아스페르길루스 EIA 매뉴얼(워싱턴 레드몬드에 소재하는 BIO-RAD).
I = OD 양성 대조군(R5) > 2
평균 컷-오프 대조군 OD
I = OD 음성 대조군(R3) < 0.4
평균 컷-오프 대조군 OD
고성능 액상 크로마토그래피에 의한 수성
샘플중
Zosyn
®
(피페라실린/
타조박탐
) 세기(
strength
) 및 확인
1. 방법의 개요
Zosyn® 샘플중 일부를 용해시키고 희석 용매로 희석시킨 후 역상 칼럼상에서 크로마토그래피한다[USP 23NF18, Vol. 25, p. 7497, Supp. 6, p.3722]. 샘플 시료 크로마토그램중 각개 피크 반응을 동시에 얻은 표준 크로마토그램과 비교하여 피페라실린, 및 타조박탐의 세기를 측정한다. 샘플 시료 크로마토그램중 각개 피크의 정체 시간을 표준 시료 크로마토그램중 각개 피크의 것과 비교하여 피페라실린, 및 타조박탐을 확인한다. 피페라실린에 대한 방법 기록 한계는 주입된 용액에 대하여 0.16㎍/mL이다. 타조박탐에 대한 방법 기록 한계는 주입된 용액에 대하여 0.077㎍/mL이다.
2. 특별 장치
크로마토그래피 칼럼- 길이 약 25cm, 내부 지름 약 4.6mm,
입자 크기가 5㎛인 Phenomenex Luna C18 (2)와 함께 패킹됨.
주해: 단, 시스템 적합성 요건을 충족시키는 경우, 길이가 150mm 내지 300mm인 칼럼을 사용할 수 있다.
펌프- 5000psi 이하의 압력에서 작동할 수 있는, 흐름이 일정한 펌프.
검출기- 실물 크기로 약 1.0의 흡광도 단위의 감광도를 갖고, 220nm에서 작동할 수 있는 자외선 분광광도 검출기.
주입기- 재현가능하게 주입할 수 있고 샘플 트레이 온도를 5℃로 유지시킬 수 있는 임의의 수동 주입기 또는 자동-주입기.
통합기- 전기적 통합이 바람직하다.
기록기- 선택사항. 검출기의 작동 출력 전압과 일치하는 기록 장치.
막 필터- 공극 크기 0.45㎛, 나일론-66 막 필터.
칼럼 온도 조절기- 칼럼 온도를 30℃로 유지시킬 수 있다.
3. 시약 및 재료
메탄올- HPLC 등급.
제1 인산나트륨- (NaH2PO4) 시약 등급.
테트라부틸암모늄 하이드록시드 0.4M-시약 등급.
인산- 85％, 시약 등급.
물- HPLC에 적합한 것.
0.2 M의 제1 인산나트륨 완충액- 제1 인산나트륨을 27.6g으로 측량하고 물을 사용하여 1 L로 희석시킨다.
20％ 인산 용액- 물을 사용하여 23.5mL의 85％ 인산을 100mL로 희석하고 혼합한다.
2％ 인산 용액- 물을 사용하여 2.4mL의 85％ 인산을 100mL로 희석하고 혼합한다.
희석 용매- 이동상.
이동상- 447mL의 물을 측정하고, 100mL의 0.2M 제1 인산나트륨 인산 완충액을 가하고, 3.0mL의 테트라부틸암모늄 하이드록시드를 피펫팅하고, 450mL의 메탄올을 가한다. 혼합한다. 실온으로 냉각시킨다. 20％ 인산 용액을 사용하여 용액의 pH를 대략 5.6으로 조절한 후, 2％ 인산 용액을 사용하여 5.50±0.02으로 조절한다. 필요하다면, 공극 크기가 0.45㎛인 막 필터를 통해 여과한다. 필요하다면, 탈가스화시킨다.
피페라실린 참조 표준물- 공지된 세기(S).
타조박탐 참조 표준물-공지된 세기(S).
4. 장치 준비
1. 검출기 파장은 220nm으로 세팅하고 감광도는 실물 크기로 약 1.0의 흡광도 단위로 세팅한다(감광도 세팅은 사용하는 기기에 따라 달라질 수 있다).
2. 유속을 분당 0.8mL로 세팅한다(분당 0.5 내지 1.2mL도 허용될 수 있다).
3. 칼럼 온도 조절기를 30℃로 세팅한다.
4. 주입기/자동샘플러 온도 조절기를 5℃로 세팅한다.
5. 안정적인 기저선(baseline)을 얻을 때까지 칼럼을 통해 이동상을 펌프한다(일반적으로, 약 15 x 칼럼 용량).
5.
표준물
시료
1. 별개의 50ml 용적 플라스크내에서 타조박탐 참조 표준물은 약 24mg으로, 피페라실린 참조 표준물은 20mg으로 정확하게 측량한다.
2. 표준물을 메탄올 몇방울을 사용하여 용해시키고(필요하다면, 초음파처리한다) 타조박탐을 희석 용매를 사용하여 용량으로 희석시킨다. 이는 타조박탐 표준물 저장액이다.
3. 5.0mL의 타조박탐 표준물 저장액을 피페라실린 플라스크로 피펫팅한다. 희석 용매를 사용하여 용량으로 희석하고 혼합시킨다. 이것이 피페라실린/타조박탐 표준물 시료이다(대략적으로 각각, 400 및 48㎍/mL). 이들은 단일점 표준물 산출을 위한 것이다.
4. (본 단계는 비히클/대조군 샘플을 분석할 때만 요구된다). 2.0mL의 피페라실린/타조박탐(400/48㎍/mL) 표준물 시료를 100ml의 용적 플라스크로 피펫팅한다. 2.0mL의 각각의 용액을 100 및 25ml의 용적 플라스크로 피펫팅하고 희석 용매를 사용하여 용량으로 희석한다. 이들이 각각 피페라실린 및 타조박탐에 대한 기록 한계 표준물 시료이다(첫번째 용액의 경우, 대략 0.16㎍/mL의 피페라실린 및 두번째 용액의 경우 0.077㎍/mL). 이들 각각의 시료에 대하여 관련된 농도만을 사용한다.
주해 1: 피페라실린에 대한 선형성은 100 내지 500㎍/mL로 확정되었다. 타조박탐에 대한 선형성은 10 내지 100㎍/mL로 확정되었다. 비례적으로 더 적거나 많은 중량의 표준물을 취할 수 있지만, 단, 임의의 차후 희석액은 그에 따라 조절됨으로써 표준물 시료의 농도가 선형 범위내에 존재하도록 한다. 이를 수행할 경우, 산출을 위해서는 적절하게 조절되어야 한다.
주해 2: 다르게 희석하는 계획안도 가능하지만, 단, 최종 희석액 및 주입되는 농도는 선형 범위내 존재한다. 이를 수행할 경우, 산출을 위해서는 적절하게 조절되어야 한다.
6. 샘플 시료
요구되는 샘플의 농도에 기초하여, 희석 용매중에서 필수적으로 희석시켜 피페라실린 및 타조박탐에 대한 단일점 표준물 농도에 근접한 농도의 샘플 용액을 얻는다(각각, 대략 400 및 48㎍/mL). 전형적인 ±2mL의 미리 측정된 샘플에 대해서는 정량적으로 전체 샘플을 이동시킨다. 린스를 희석 플라스크에 가하여 바이알, 바이알 캡, 및 바이알 목 외부를 세정한다.
필요하다면, 세정하는 동안 샘플을 와동시켜 모든 샘플을 제거한다. 희석 용매를 사용하여 용량으로 희석하고 잘 혼합시킨다. 임의로 차후에 희석 용매중에서 희석시켜야 한다. 주입하기 전의 시간을 최소로 단축시키기 위하여 샘플을 하나씩 처리하여야 한다.
주해 1: 비전형적인 샘플은 제조하는 대체 방법을 요할 수 있다. 예를 들면, 샘플 용량 또는 농도는 분취량을 취할 것을 필요로 할 수 있다.
주해 2: 비히클/대조군 샘플을 피페라실린에 대한 전형적인 2ml의 샘플을 2:10으로 희석한다. 타조박탐에 대하여 추가로 샘플을 2:10으로 희석한다.
샘플을 미리-측량한다면, 초기 샘플 용량은 하기와 같이 밀도를 사용하여 산출할 수 있다:
샘플 용량(mL) = 샘플 질량(g)/밀도(g/mL)
7. 시스템 적합성
1. 안정한 기저선을 얻은 후, 10㎕의 피페라실린/타조박탐 표준물 시료를 3회 주입하고 피페라실린/타조박탐 참조 표준물 크로마토그램을 얻는다. 시스템 적합성 및 산출을 위해 본 주입을 사용한다.
2. 피페라실린의 용적 계수, k'을 산출한다. 용적 계수는 3.5 이상이어야 한다. 그렇지 않은 경우에는 새로운 이동상을 준비하거나 칼럼을 대체한다.
주해: ta 값(미보유 피크의 정체 시간)은 60％의 칼럼 용량을 유속(분)으로 나누어 추정할 수 있다. 상술한 Phenomenex 칼럼의 경우, ta 추정치는 2.5mU(유속(분))이다.
3. USP에서 지시된 바와 같이, 칼럼 테일링 계수, T를 산출한다. 칼럼 테일링 계수는 1.5 이상이 아니어야 한다. 그를 초과하는 경우에는, 크로마토그래피 시스템을 보정하고/거나 칼럼을 대체한다.
4. USP에서 지시된 바와 같이, 이론상의 플레이트, N을 산출한다. N 값은 3000 이상이어야 한다. 그 미만인 경우에는, 유속을 허용가능한 범위로 감속시키고 칼럼을 대체하고/거나 크로마토그래피 시스템을 보정한다.
5. 피페라실린을 3회에 걸쳐 반복적으로 주입하기 위해 RSD를 산출한다. RSD는 2.0％를 초과하지 않아야 한다.
8. 방법
A. 세기
1. (본 단계는 비히클/대조군 샘플을 분석할 경우에만 요구된다). 분석하는 동안 몇몇 시점에서 10㎕의 희석 용매를 주입하여 크로마토그램을 얻는다.
10㎕의 샘플 시료(들) 및 기록 한계 표준물 시료를 주입하고 관심의 대상이 되는 피크의 정체 시간에서의 반응(들)을 얻는다.
2. 10㎕의 샘플 시료를 주입하고 관심의 대상이 되는 피크의 반응을 얻는다.
B. 확인
1. 10㎕의 각각의 피페라실린/타조박탐을 주입하고 각 피크의 정체 시간을 얻는다.
2. 10㎕의 표준물 시료를 주입하고 각 피크의 정체 시간을 얻는다.
9. 산출
A. 세기
1. 하기 식으로부터 표준물 시료의 피페라실린/타조박탐 농도를 산출한다:
피페라실린 mg/ml = (Wr)(S)/(50)
타조박탐 mg/ml = (Wr)(S)(V1)/(50)(V2)
여기서, Wr = 각 참조 표준물의 질량(mg)
S = 각 참조 표준물의 세기(십진수)
V1 = 표준물 시료를 제조하기 위하여 사용된 표준 저장액의 용량(mL)
50 = 표준 저장액 또는 표준물 시료의 용량(mL)
V2 = 표준물 시료의 용량(mL).
2. 피페라실린 및 타조박탐에 대하여
하기 식으로부터 세기(s)을 산출한다:
피페라실린 또는 타조박탐 mg/mL = (Cs)(Rspl)(Dspl)/(Rstd)
여기서, Cs = 상기 1로부터의 각 표준의 농도(mg/mL)
Rspl = 표준물 시료에 대한 반응값
Dspl = 표준물 시료에 대한 희석 계수
Rstd = 각 표준물 시료에 대한 평균 반응값.
B. 확인
1. 하기 식을 사용하여 표준물 시료 크로마토그램에서 각 피크의 상대적인 보유값(Rr)을 산출한다:
식 Rr = 샘플 크로마토그램으로부터의 각 피크의 Rt/표준물 크로마토그램으로부터의 각 피크의 Rt
Rt = 정체 시간, 분
2. Rr이 1.0±0.05인 경우에는 양성으로서의 본질을 기록하고, 그렇지 않다면, 음성으로서 본질을 기록한다.
10. 기록 한계
본 방법에서 피페라실린에 대한 기록 한계는 주입되는 용액에 대하여 0.16㎍/mL이다. 이는 2ml에서 10ml로 희석된 2ml의 비히클 대조군 샘플에 대하여 0.8㎍/mL이다. 본 방법에서 타조박탐에 대한 기록 한계는 주입되는 용액에 대하여 0.077㎍/mL이다. 이는 2ml에서 10ml로, 이어서 다시 2ml에서 10ml로 희석된 2ml의 비히클 대조군 샘플에 대하여 1.92㎍/mL이다.
여과 연구
Zosyn®(전형적인 상업용 샘플)을 물중 100mg/ml로 용해시킨다. 피페라실린을 포화된 중탄산나트륨중 100mg/ml로 용해시킨다. USP 물을 사용하여 Zosyn® 및 피페라실린을 10 및 1mg/mL로 희석한다. 10 및 1mg/ml의 Zosyn®(300㎕) 및 피페라실린을 분자량 10kD 또는 3kD 컷-오프 필터를 포함하는 나노셉(nanosep) 회전 장치로 이동시킨다. 샘플을 에펜도르프(eppepdorf) 원심분리기에 놓고 10,000rpm에서 10분동안 원심분리시킨다. 원심분리 종결시, 샘플을 관통구(pass-through)에서 수집한다. 나노셉 회전 장치 상부에 보유된 갈락토만난을 분석하기 위해 300㎕의 물로 재현탁시킨다. 하기 실시예 1-4에서 전형적인 결과를 제시한다. 갈락토만난에 대한 광학 밀도(OD) 및 실험 샘플에 대하여 측정된 인덱스를 각 샘플에 대하여 나타낸다.
결과:
Neg. CTL: 0.078, 인덱스= 0.14
C-O CTL: 0.534, 0.554, 평균 광학 밀도(OD)= 0.544
Pos CTL: 2.009, 인덱스 3.69
실시예
1
10K(10kD) 필터
| 실험 샘플 | OD1 | OD2 | 평균 OD | 실험 샘플의 인덱스 |
| Zosyn®, 여과하지 않음, 10mg/ml | 이상 | 이상 | 이상 | |
| Zosyn®, 여과하지 않음, 1mg/ml | 1.135 | 1.102 | 1.119 | 2.056 |
| Zosyn®, 10mg/ml, 10K, (R)* | 2.173 | 2.152 | 2.163 | 3.975 |
| Zosyn®, 10mg/ml, 10K, (F)** | 0.264 | 0.27 | 0.267 | 0.491 |
| Zosyn®, 1mg/ml, 10K, (R)* | 0.263 | 0.264 | 0.264 | 0.484 |
| Zosyn®, 1mg/ml, 10K, (F)** | 0.046 | 0.045 | 0.046 | 0.084 |
(R)*은 잔류물(필터상에 유지됨)이다.
(F)**은 여액이다.
실시예
2
3K(3kD) 필터
| 실험 샘플 | OD1 | OD2 | 평균 OD | 실험 샘플의 인덱스 |
| Zosyn®, 10mg/ml, 3K, (R)* | 이상 | 이상 | 이상 | |
| Zosyn®, 10mg/ml, 3K, (F)** | 0.041 | 0.04 | 0.041 | 0.074 |
| Zosyn®, 1mg/ml, 3K, (R)* | 0.748 | 0.791 | 0.770 | 1.415 |
| Zosyn®, 1mg/ml, 3K, (F)** | 0.042 | 0.045 | 0.044 | 0.080 |
(R)*은 잔류물(필터상에 유지됨)이다.
(F)**은 여액이다.
실시예
3
10K(10kD) 필터
| 실험 샘플 | OD1 | OD2 | 평균 OD | 실험 샘플의 인덱스 |
| 피페라실린, 여과하지 않음, 10mg/ml | 1.892 | 1.953 | 1.923 | 3.534 |
| 피페라실린, 여과하지 않음, 1mg/ml | 0.477 | 0.463 | 0.470 | 0.864 |
| 피페라실린, 10mg/ml, 10K, (R)* | 2.031 | 2.131 | 2.081 | 3.825 |
| 피페라실린, 10mg/ml, 10K, (F)** | 0.412 | 0.42 | 0.416 | 0.765 |
| 피페라실린, 1mg/ml, 10K, (R)* | 0.245 | 0.241 | 0.243 | 0.447 |
| 피페라실린, 1mg/ml, 10K, (F)** | 0.072 | 0.069 | 0.071 | 0.130 |
(R)*은 잔류물(필터상에 유지됨)이다.
(F)**은 여액이다.
실시예 4
3K(3
kD
) 필터
| 실험 샘플 | OD1 | OD2 | 평균 OD | 실험 샘플의 인덱스 |
| 피페라실린, 10mg/ml, 3K, (R)* | 2.311 | 2.444 | 2.378 | 4.370 |
| 피페라실린, 10mg/ml, 3K, (F)** | 0.031 | 0.033 | 0.032 | 0.059 |
| 피페라실린, 1mg/ml, 3K, (R)* | 0.476 | 0.5 | 0.488 | 0.897 |
| 피페라실린, 1mg/ml, 3K, (F)** | 0.041 | 0.04 | 0.041 | 0.074 |
(R)*은 잔류물(필터상에 유지됨)이다.
(F)**은 여액이다.
실시예
5
실험 활동은 하기로 구성되었다: (1) 배치 크기가 10L인 것을 사용하여 Zosyn® 벌크 제품을 제형화하고, (2) 공극 크기가 적어도 5cm인 필터를 통해 벌크 용액을 여과하고, (3) 한외-여과/투석여과 기술에 의해 벌크 용액으로부터 갈락토만난 내용물을 제거하였다. 10회 이하의 농축(10X) 및 6회 이하의 투석여과(6DV) 공정을 위해 벌크 용액을 한외-여과 처리하는 동안 샘플링 공정을 수행하였다.
벌크 제형
2％ 과량의 피페라실린과 함께 농도 250mg/mL의 피페라실린 및 31.25mg/mL의 타조박탐을 사용하여 Zosyn® 벌크 제품의 개발 배치중 벌크 용액을 제형화함으로써 반응을 종결시켰다. 시험시 갈락토만난(GM)(BIO-RAD Platelia® 아스페르길루스 EIA 키트 사용)에 대하여 양성인, 피페라실린 모노하이드레이트(PMH) 원료, 제품 번호 2000084742를 본 연구에 사용하였다. 중탄산나트륨(한계 시약)을 화학량론에 기초하여 가하였다. 전체 배치 크기는 10L였다. 측량 데이타는 원료 표에 요약한다. 기대한 바와 같이, 벌크 제형화를 잘 실시하였다. 프로토콜 목적을 위해 제품의 벌크 용액을 최종 용량(Qs)으로 하지는 않았다. 용액의 pH가 6.0(허용가능한 pH 한계; 6.8 미만)에 도달하였기 때문에 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 용량이 약 8리터(8 L)인 벌크 제품을 qs 전에 얻었다. 본 연구 목적을 위해 제품의 벌크 용액을 최종 용량으로 하지는 않았다. 원료 표에 실험 배치 제조를 위해 사용된 상이한 제형 성분을 요약한다.
원료 표
| 재료 | 제품 번호 | 공급원 | 예상된 중량*,kg | 실제 중량, kg |
| 피페라실린 모노하이드레이트, USP | 2000084742 | BMSC | 2.6956 | 2.6956 |
| 타조박탐 | 3K78 | 오츠카 (Otsuka) | 0.3125 | 0.3125 |
| 중탄산나트륨, USP | C3-01527 | 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific) | 0.4932 | 0.4932 |
a. 예상된 중량은 프로토콜 CR-0169/04에 포함된 상응하는 식을 사용하여 산출되었다.
b. 재료 번호 C1833A는 벤치 규모로 측량하였다.
c. BMS는 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)이다.
여과
일단 반응이 종결되면 최종 용량이 10L가 되기 전에 벌프 제품을 공극 크기가 0.2㎛인 나일론 막 필터(CUNO® LifeASSURETM 캡슐)를 통해 여과하였다.
한외여과
/
투석여과
공정
한외여과(UF) 여과 공정은 5-kD의 오메가 막(파트 번호 OS005G02)을 사용하여 수행하였다. GM 제거율은 1, 3, 및 10kD 막보다 우수하기 때문에 상기 막 크기를 선택하였다.
총 용량 6L의 ZOSYN®의 벌트 용액을 사용하여 여과 시스템의 작동율을 평가하였다. UF 시스템은 공급 압력이 37psi(42psi, 최대 압력)이고 잔류물 압력이 35psi(39psi, 최대 압력)로 작동하였다. 한외여과하는 동안, 투과성 풀 샘플은 2X, 4X, 8X, 및 10X의 농도로 취하였다. 일단, 10X 농도에 달하면, 표 A에 나타낸 바와 같이 피페라실린의 회수율은 96％로, 타조박탐의 회수율은 86％로 수득되었다.
이어서, 투석여과 필터 공정은 6개의 투석여과 용량(2DV, 4DV, 5DV, 및 6DV)을 완성시킴으로써 수행되었다. 수집된 데이타를 통해, 4개의 용량(4DV) 투석여과 후, 표 B에 나타낸 바와 같이 피페라실린 및 타조박탐 둘 모두에 대하여 100％ 회수율을 얻었다.
동시에, 표 A 및 B에 포함된 각 샘플에 대하여 GM 검출 시험을 실시하였다. GM 검출 시험에 대하여 수득한 결과는 표 C에 기재되어 있다.
주해: 0.718, 컷-오프 대조군 평균 OD
투과물 풀 샘플은 갈락토만난에 대하여 음성 결과를 나타내었다. 모든 실험 결과는 확정된 명세서 범위내 있었다.
Claims (13)
- 유효량의 (a) 피페라실린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (b) 타조박탐 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 실질적으로 갈락토만난 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지 않는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 피페라실린이 피페라실린 나트륨인 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 타조박탐이 타조박탐 나트륨인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 산제인 약제학적 조성물.
- 제1항의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 세균 감염을 치료하거나 억제시키는 방법.
- (a) 피페라실린 및 타조박탐을 수성 용매중에 용해시켜 용액을 형성하고 pH를 약 6.5로 조정하는 단계;(b) 컷 오프 필터를 통해 상기 용액을 여과하는 단계;(c) 여액을 수집하는 단계;(d) 상기 여액을 동결건조기내에서 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키는 단계;(e) 동결건조기를 약 300μM Hg(마이크로미터 수은)(40 파스칼)의 압력으로 탈기시키고 동결건조기를 약 +5℃로 가열하는 단계;(f) 수성 용매로부터 물을 제거하여 동결건조된 고체를 형성하기에 충분한 시간동안 온도 및 압력을 유지시키는 단계; 및(g) 상기 동결건조된 고체를 약 +45℃에서 건조시키는 단계를 포함하는, 실질적으로 갈락토만난을 포함하지 않는, 동결건조된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 제6항에 있어서, 컷 오프 필터의 분자량이 약 3kD 내지 약 10kD인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 컷-오프 필터가 약 3kD mw인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 컷-오프 필터가 약 5kD mw인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 수집된 여액중 실험 샘플의 인덱스가 0.5 미만인 것을 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 수성 비히클중 유효량의 (a) 피페라실린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (b) 타조박탐 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하며, 실질적으로는 갈락토만난을 포함하지 않는 용액을 동결시키거나 동결-건조시키는 것을 포함하는, 포유 동물에 투여하기 전에 상용성 재구성용 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 산제 형태, 또는 포유 동물에 투여하기 전에 해동 시 상용성 희석제로 희석될 수 있는 동결된 조성물 형태로 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 유효량의 피페라실린을 포함하며, 실질적으로 갈락토만난 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지 않는 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 피페라실린이 피페라실린 나트륨인 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54091004P | 2004-01-30 | 2004-01-30 | |
| US60/540,910 | 2004-01-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060127931A true KR20060127931A (ko) | 2006-12-13 |
Family
ID=34837439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067015252A KR20060127931A (ko) | 2004-01-30 | 2005-01-27 | 피페라실린 및 타조박탐을 포함하고 실질적으로갈락토만난을 포함하지 않는 조성물 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050171077A1 (ko) |
| EP (1) | EP1711178A1 (ko) |
| JP (1) | JP2007519747A (ko) |
| KR (1) | KR20060127931A (ko) |
| CN (1) | CN1913890A (ko) |
| CA (1) | CA2553038A1 (ko) |
| WO (1) | WO2005074925A1 (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1787641A1 (de) * | 2005-11-22 | 2007-05-23 | Helm AG | Tazobactam-Piperacillin-Lyophilisat |
| JP5004964B2 (ja) * | 2005-12-05 | 2012-08-22 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 再溶解後の改善された安定性を有する凍結乾燥ピペラシリンナトリウムの調製方法 |
| ITMI20070568A1 (it) * | 2007-03-22 | 2008-09-23 | Acs Dobfar Spa | Comosizione farmaceutica sterile iniettabile avente piperacillina sodica e tazobactam sodico come principi attivi |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| CN103006676B (zh) * | 2012-12-27 | 2015-02-25 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 新型哌拉西林他唑巴坦组合物 |
| CA2906151A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN113209030B (zh) * | 2021-04-27 | 2023-04-25 | 海南通用康力制药有限公司 | 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4477452A (en) * | 1981-03-26 | 1984-10-16 | American Cyanamid Company | Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative |
| US4534977A (en) * | 1981-03-26 | 1985-08-13 | American Cyanamid Company | Composition of matter comprising a low bulk density lyophilized preparation of Sodium Piperacillin |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| AUPQ137699A0 (en) * | 1999-07-02 | 1999-07-22 | University Of New England, The | Control of acidosis |
| US6900184B2 (en) * | 2003-04-14 | 2005-05-31 | Wyeth Holdings Corporation | Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection |
| AU2003230899A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-26 | Wyeth Holdings Corporation | Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection |
-
2005
- 2005-01-27 EP EP05712478A patent/EP1711178A1/en not_active Withdrawn
- 2005-01-27 CA CA002553038A patent/CA2553038A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-27 KR KR1020067015252A patent/KR20060127931A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-27 WO PCT/US2005/003048 patent/WO2005074925A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-01-27 CN CNA200580003211XA patent/CN1913890A/zh active Pending
- 2005-01-27 JP JP2006551554A patent/JP2007519747A/ja not_active Withdrawn
- 2005-01-28 US US11/045,435 patent/US20050171077A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005074925A1 (en) | 2005-08-18 |
| CA2553038A1 (en) | 2005-08-18 |
| JP2007519747A (ja) | 2007-07-19 |
| CN1913890A (zh) | 2007-02-14 |
| US20050171077A1 (en) | 2005-08-04 |
| EP1711178A1 (en) | 2006-10-18 |
| WO2005074925A8 (en) | 2005-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20060127931A (ko) | 피페라실린 및 타조박탐을 포함하고 실질적으로갈락토만난을 포함하지 않는 조성물 | |
| KR100940173B1 (ko) | 복막투석액 내의 미생물 오염물질을 검출하기 위한 방법 및조성물 | |
| EP1942868B1 (en) | Sodium chloride solution for drug reconstitution or dilution | |
| Ramphal et al. | The binding of anti-pseudomonal antibiotics to macromolecules from cystic fibrosis sputum | |
| HRP20010901A2 (en) | Compositions of a-beta peptide and processes for producing same | |
| CN108938654B (zh) | 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂 | |
| JP2017529092A (ja) | バイオ製品における細菌エンドトキシンを除去する試薬キット、方法及びそのバイオ製品の製造方法 | |
| CN107315059B (zh) | 一种利福平胶囊中利福平及其杂质的含量测定方法 | |
| CN105085570A (zh) | 一种磷酸特地唑胺化合物及其制备方法 | |
| Shah et al. | Development and validation of HPLC method for simultaneous determination of ceftriaxone and cefaclor in commercial formulations and biological samples | |
| Nakagawa et al. | High speed liquid chromatographic determination of cephalexin in human plasma and urine | |
| CN103860483A (zh) | 复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法 | |
| EP3040067A1 (en) | Chlorogenic acid powder-injection and preparation method thereof | |
| CN104095809A (zh) | 克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法 | |
| CN109490460B (zh) | 一种l-2-氨基-5-胍基戊酸有关物质的检测方法 | |
| JP2023082167A (ja) | 薬物動態及び／又は安全性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 | |
| CN115372497B (zh) | 一种小活络丸中6种生物碱成分的含量测定方法 | |
| Raghow et al. | High-performance liquid chromatographic assay of tolbutamide and carboxytolbutamide in human plasma | |
| CN102846704A (zh) | 一种益母草注射液、其制备方法和总生物碱的检测方法 | |
| MXPA06008605A (en) | Compositions substantially free of galactomannan containing piperacillin and tazobactam | |
| Zimmerli et al. | Pharmacokinetics of cefetamet in plasma and skin blister fluid | |
| CN101081250A (zh) | 一种改善贫血的何首乌提取物药剂及其制备方法和应用 | |
| CN103159710B (zh) | 用于抗病毒的十氢萘衍生物 | |
| Muller-Serieys et al. | Penetration of cefpodoxime proxetil in lung parenchyma and epithelial lining fluid of noninfected patients | |
| US10646440B2 (en) | Sanguisorbigenin polymer micelle and preparative methods thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |