KR20060126762A - 외상의 말기 합병증을 치료하기 위한 인자 ⅴⅰⅰａ의 용도 - Google Patents

외상의 말기 합병증을 치료하기 위한 인자 ⅴⅰⅰａ의 용도 Download PDF

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엘리자베스 에르하르드트센
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Abstract

본 발명은 외상 환자의 말기 합병증을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 인자 Ⅶａ 또는 인자 Ⅶａ 등가물의 용도에 관한 것이다.
외상, 말기 합병증, 지혈.

Description

외상의 말기 합병증을 치료하기 위한 인자 ⅤⅠⅠＡ의 용도{USE OF FACTOR ⅤⅠⅠＡ FOR TREATING LATE COMPLICATION OF TRAUMA}
본 발명은 외상 환자의 말기 합병증의 예방 또는 중증도를 최소화하는 것에 관한 것이다.
지혈은 궁극적으로 출혈을 멈추는 복잡한 생리적 과정이다. 이것은 세 가지 주요 구성성분: 혈관(특히 내피 라이닝), 응고 인자 및 혈소판의 적합한 기능에 의존한다. 일단 지혈 플러그가 형성되면, 섬유소분해계의 적시의 활성화가 다른 불필요한 지혈 활성화를 방지하기 위해 동등하게 중요하다. (지혈 구성성분의 감소된 수 또는 분자 기능이상, 또는 섬유소분해 구성성분의 증가된 활성화에서 기인한) 이 시스템의 기능이상은 임상적 출혈, 예를 들면 가지각색의 심각한 출혈성 소질을 야기할 수 있다.
대부분의 생리학적 상황에서, 지혈은 상처 부위에 조직인자(TF)가 노출된 후 TF와 순환하는 활성화 응고 인자 VII(FVIIa)의 상호작용에 의하여 유발된다. 내생 FVIIa는 TF와 복합체를 형성한 후에만 단백질 가수분해적 활성이 된다. 보통, TF는 혈관벽의 심층에서 발현되고, 상처 후에 노출된다. 이는 응고의 높은 국소적 활성화를 보장하고 범발성 응고를 예방한다. 또한 TF는 비활성 형태, 소위 암호화 TF로 존재하는 것 같다. 암호화된 TF 대 활성 TF의 조절은 아직 알려지지 않았다.
최근에 TF는 다양한 상황, 예를 들면 외상, 패혈증, 복부 수술 중에 순환하는 혈액에서 증명되었다. 이 연구는 TF 결정을 위한 면역화학에 기초하는 방법(ELISA)을 사용하였다. 이 방법은 활성 및 비활성 TF 뿐만 아니라 임의의 다른 단백질(예를 들면, FVIIa, TFPI 등)과 복합체인 TF를 결정하고, 따라서 발견된 TF가 활성인지 여부를 나타내지 않는다. 각 피험자는 심한 조직 손상과 연관된 광범위한 외상인 특발성 흉부 척추측만증에 대한 수술을 받았다. 다른 연구는 수술 후 심부 정맥혈전증(DVT)의 높은 빈도와 연관된 것으로 알려진 주요 정형외과 수술 후에 순환하는 TF를 증명하지 못하였다.
활성화 재조합 사람 인자 VII(rFVIIa)는 인자 VII 또는 인자 IX에 대한 저해제와 함께 혈우병 A 또는 B 피험자의 출혈 에피소드의 치료용으로 제시된다. 고 (약리학적) 농도로 투여되었을 때, rFVIIa는 TF에 독립적으로 활성화된 혈소판에 결합하고, 초기 지혈 플러그의 형성에 중요한 국소 트롬빈 발생을 개시할 수 있다.
통제되지 않은 출혈이 일반 시민 외상 희생자 중 사망의 주요 원인(39%)이다. 사망의 65%가 병원에 입원한 후 발생하고, 실혈은 외상 피험자의 병원 사망의 15-40%를 차지한다. 복합 간 손상이 있는 피험자의 경우, 사망률은 40%을 초과한다. 혈액 산물의 수혈과 사망 간에 연관관계가 있다. 많은 치명적으로 다친 외상 환자는 손상의 중증도와 연관된 심한 응고병증을 가진다.
이 피험자들이 직면한 수혈, 저체온증 및 다른 연관 요인에 버금가는 통제되지 않은 생명을 위협하는 출혈과 후천적 응고병증은 폐색전, 범발성 혈관내 응고 증(DIC), 심근경색증, 뇌혈전증, 복합장기부전(MOF), 전신적 염증반응 증후군 (SIRS) 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한 소위 말기 합병증을 더 야기할 수 있는데, 이 합병증이 외상 희생자의 이후의 사망에 상당한 원인이 된다.
따라서, 외상의 응급처치를 위한 개선된 방법 및 조성물뿐만 아니라 외상 자체 및 외상 희생자를 치료하는 데 사용되는 종래의 양식으로부터 초래된 말기 합병증의 예방과 약화를 위한 당업계의 요구가 있다.
발명의 개요
본 발명은 외상 환자의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 의약의 제조에 대한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도를 제공한다. 의약이 사용되는 전형적인 환자는, 한정하는 것은 아니지만, 둔상 또는 관통상을 가진 환자를 포함한 응고병증 출혈로 고통받는 사람들이다.
다른 구체예에서, 의약은 말기 합병증의 중증도를 감소시키는 데 사용된다. 한 구체예에서, 말기 합병증은 하나 이상의 장기 부전, 폐색전(PE), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 범발성 혈관내 응고증(DIC), 급성심근경색증(AMI), 뇌혈전증(CT), 전신적 염증반응 증후군(SIRS), 감염, 복합장기부전(MOF), 급성 폐손상(ALI), 하나 이상의 이러한 증후군에 의해서 야기된 사망을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료 시작 후 환자의 전체 생존을 20일, 바람직하게는 30일 증가시키는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 치료의 시작부터 20일까지, 바람직하게는 치료의 개시(SOT) 후 30일의 기간 동안 집중 치료부(ICU), 병상 유폐 및/또는 호흡기에서의 일수를 포함한 외상 환자의 병원 입원의 일수를 감소시키거나 외상 환자의 사망 위험성을 감소시키기 위한 의약의 제조에 대한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 외상 환자의 폐기능을 개선하기 위한 의약의 기능이상에 대한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도를 제공한다. 한 구체예에서, (ⅰ) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물 200 μg/kg의 양을 치료를 시작할 때 환자에게 투여하고; (ⅱ) 약 1시간 후, 약 100 μg/kg의 양을 환자에게 투여하며; (ⅲ) 약 2시간 후, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 약 100 μg/kg의 양을 환자에게 투여한다.
또한, 본 발명은 외상의 하나 이상의 합병증을 예방하거나 약화시키는 방법을 제공하는데, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 예방 또는 약화시키는 데 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다. 전형적인 환자는 둔상 또는 관통상을 경험하였다.
일부 구체예에서, 초기 투여 단계는 외상적 손상 발생 5시간 내에 수행된다. 일부 구체예에서, 유효량은 인자 VIIa 약 150 μg/kg 이상 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 포함한다. 일부 구체예에서, 인자 VIIa 약 200 μg/kg 이상 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양의 제1 양을 치료의 개시시에 투여하고, 인자 VIIa의 약 100 μg/kg 이상 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양의 제2 양을 치료의 개시 1시간 이상 후에 환자에게 투여한다. 일부 구체예에서, 인자 VIIa 또는 상응하는 인자 VIIa 등가물 약 100 μg/kg의 제3 양을 이후, 예를 들면 치료의 개시 3시간 후에 투여한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에게 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물에 의한 예방과 약화를 증가시키는 양의 제2 응고제를 투여하는 것을 더 포함한다. 바람직하게는, 제2 응고제는 응고 인자(예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII 및 이들의 임의의 조합) 또는 항섬유소분해제(예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산, 트라넥삼산 또는 이들의 임의의 조합)이다.
또한, 본 발명은 외상 후 외상 환자가 병원 입원한 일수를 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 감소시키는 데 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 외상 후 집중 치료부(ICU)에서 지내는 외상 환자의 일수를 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 감소시키는 데 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 외상 환자의 급성 폐손상(ALI) 및/또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 발전하는 위험성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 감소시키는 데 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 ALI에서 ARDS로의 진행의 위험성을 감소시킨다.
또한, 본 발명은 외상 환자의 범발성 혈관내 응고증(DIC)으로 발전하는 위험성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 감소시키는 데 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 외상 환자의 전신적 염증반응 증후군(SIRS)으로 발전하는 위험성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 감소시키는 데 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 외상 환자의 복합장기부전(MOF)으로 발전하는 위험성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 감소시키는 데 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 외상 환자의 사망의 위험성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 감소시키기에 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 대다수의 외상 환자의 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 방법을 제공하는데, 이는 (ⅰ) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 예방 또는 약화시키는 데 효과적인 양을 외상 환자군에 투여하는 단계; (ⅱ) 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하지 않은 동일 환자군에서 예상되는 상기 말기 합병증의 발생 빈도에 비하여 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 수용한 환자군 중의 외상의 하나 이상의 말기 합병증의 발생 빈도의 감소를 관찰하는 단계에 의하여 수행된다.
도 1은 시험 산물의 제1 투여량 후 48 시간 관찰 기간 내의 RBC 요건의 분포를 나타낸다.
도 2는 8 사전-투여량 유닛을 포함한 RBC의 > 20 유닛과 동등한, 제1 투여량의 48 시간 내의 RBC의 > 12 유닛을 수용하여 48 시간째에 살아있는 환자의 백분율을 나타낸다.
도 3은 둔상 및 관통상 집단에 대한 생존 곡선을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 외상 환자가 그들의 상해 후 및/또는 상해를 치료하는 데 사용할 수 있는 의약적 개입의 결과로서 경험할 수 있는 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위하여 유리하게 사용될 수 있는 방법과 조성물을 제공한다. 상기 방법은 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기에 효과적인 방식으로 외상 환자에게 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여함으로써 실행된다. 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 효과적인 방식은 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 소정의 양을 투여하는 것 및/또는 특정 투약섭생, 제형, 투여 방식, 다른 치료와의 조합 등을 이용하는 것을 포함할 수 있다. 외상의 말기 합병증을 예방하는 데 본 발명의 방법의 효능은 하나 이상의 종래 사용된 말기 합병증의 매개변수를 사용하여 평가할 수 있다(하기 참조). 본 발명의 방법에 의하여 예방될 수 있거나, 그 중증도가 약화될 수 있는 말기 합병증은, 한정하는 것이 아니지만, 폐색전(PE), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 범발성 혈관내 응고증(DIC), 급성심근경색증(AMI), 뇌혈전증(CT), 전신적 염증반응 증후군(SIRS), 감염, 복합장기부전(MOF) 및 급성 폐손상(ALI), 이 증후군 중 하나 이상에 의하여 야기되는 사망을 포함한다.
환자 선택:
본 발명의 방법을 사용하여 이익을 얻을 수 있는 환자는, 한정하는 것은 아니자만, 둔상 및/또는 관통상으로 고생하는 환자를 포함한다. 둔상은 둔기성 손상, 예를 들면 하나 이상의 간 손상, 복합 골절, 뇌좌상뿐만 아니라 비장, 폐 또는 격막의 열상을 초래할 수 있는 교통사고 또는 추락에 의하여 야기되는 것들을 포함한다. 대체로, 둔상은 관통상 및 결과적으로 더 작은 혈관 출혈과 비교하면 더 광범위한 조직손상을 수반한다. 관통상은 관통성 손상, 예를 들면 하대정맥의 관통, 간손상, 폐손상, 전립선, 방광, 흉부의 손상 및 간 열상 및 골반 또는 가슴의 상처를 초래할 수 있는 총상 또는 자상에 의하여 초래된 것들을 포함한다.
외상은 크고 작은 혈관의 손상 및 그것으로부터 이어지는 출혈을 야기할 수 있다. 대부분의 외상 사건에서 과다 또는 대량 출혈은 외과적 치료가 필요한 혈관으로부터의 출혈의 조합을 제시하고("외과적 출혈"), 작은 혈관으로부터의 통제되지 않는 출혈을 확산한다("응고병증 출혈"). 또한, 대량 수혈을 받은 외상 피험자는 자주 응고병증으로 고생하고, 수술 과정, 봉합 및 대혈관의 색전술을 통한 개입에도 불구하고 넘치도록 계속 출혈한다.
출혈이란 순환계의 임의의 구성성분으로부터 혈액의 분출을 가리키고, 외상과 연결된 임의의 출혈(한정하는 것은 아니지만, 과당한, 통제되지 않은 출혈, 즉 출혈을 포함)을 포함한다. 일련의 구체예에서, 과다 출혈은 둔상에 의하여 야기되고; 다른 구체예에서는 관통상에 의하여 야기된다. 일련의 구체예에서, 상해(들)는 간, 비장, 폐, 격막, 뇌를 포함한 두부에 대한 것이다. 다른 일련의 구체예에서, 상해(들)는 하대정맥, 간 손상, 폐 손상, 전립선, 방광, 흉부 손상 및 간 열상, 골 반 또는 가슴 또는 뇌를 포함한 두부에 대한 것이다.
외상의 응고병증은 응고 및 섬유소분해의 체계적 활성화에 의해서 야기되는 DIC와 유사한 응고 이상; 일부 외상 피험자의 첫째 날에 명백할 수 있는 과다 섬유소분해; 및 과다 유체 투여에 의해 야기되는 희석 응고병증을 포함하여 다원적이다. 일부 유체, 예를 들면 히드록시에틸 전분(HES) 제형은 직접 응고를 해결할 수 있다. 대량 수혈 증후군은 응고 인자의 고갈 및 혈소판 기능의 손상을 초래한다. 저체온증은 응고 연쇄단계의 느린 효소 활성 및 기능장애의 혈소판을 야기한다. 또한, 대사성 이상, 예를 들면 산증은 특히 저체온증과 연관되었을 때 응고를 어렵게 한다.
본 발명에 따른 치료가 필요한 환자의 비한정적인 예는 하기 중 하나 이상을 나타내는 사람들을 포함한다:
Figure 112006056184510-PCT00001
응고 및 섬유소분해의 전신 활성화에 의하여 야기되는 DIC와 유사한 응고 이상
Figure 112006056184510-PCT00002
과다 섬유소분해
Figure 112006056184510-PCT00003
한정하는 것은 아니지만, 정상 풀(pooled) 혈액의 혈소판 수와 혈소판 활성에 비하여 한정된 수의 혈소판 및/또는 손상된 혈소판 기능을 포함한 과다 유체 치료에 의해 야기된 희석 응고병증
Figure 112006056184510-PCT00004
히드록시에틸 전분(HES) 제형의 수용
Figure 112006056184510-PCT00005
약 37℃ 이하, 예를 들면 약 36℃ 이하, 약 35℃ 이하 또는 약 34℃ 이하의 체온을 포함한 저체온증
Figure 112006056184510-PCT00006
한정하는 것은 아니지만, 약 7.5 이하, 예를 들면 약 7.4 이하, 약 7.3 이하, 약 7.2 이하 또는 약 7.1 이하의 혈액 pH를 가지는 산증을 포함한 대사성 이상 중 적어도 하나의 징후.
본 발명의 방법은, 치료하지 않으면 예를 들어 환자 총 혈액량의 10% 이상의 혈액의 심각한 손실(혈액량의 40% 이상의 손실은 즉시 생명이 위태롭다)을 초래하는 둔상 및/또는 관통상으로 고생하는 임의의 환자에게 유리하게 이용할 수 있다. 정상 혈액량은 성인 이상적 체중의 약 7% 및 어린이 이상적 체중의 약 8-9%를 차지한다.
일련의 구체예에서, 본 발명에 따라서 치료받은 환자는 그들의 외상적 상해 시간과 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물 투여 시간 사이에 전혈(WB), 농축 적혈구(pRBC) 또는 신선동결혈장(FFP)의 약 10 유닛 미만을 수용하는 자들이다. 통상적으로 WB의 유닛은 약 450 ml 혈액 및 63 ml의 통상의 항응고제/보존제(36-44%의 적혈구용적율을 가짐)를 함유한다. 통상적으로, pRBC의 유닛은 200-250 ml의 적혈구, 혈장 및 통상의 항응고제/보존제(70-80%의 적혈구용적률을 가짐)를 함유한다. 다른 구체예에서, 본 발명에 따라서 치료받은 환자는 WB, pRBC 또는 FFP의 8 유닛 미만, 예를 들면 약 5 유닛 미만, 약 2 유닛 미만을 수용하거나, 또는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물 투여 전에 임의의 혈액 산물을 수용하지 않았다.
일련의 구체예에서, 본 발명에 따라서 치료받은 환자는 선천성이든 후천성이든 출혈 장애, 예를 들면 혈우병 A, B 또는 C를 갖지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에서, 환자는 그들이 PRBC 10 유닛 이상, 예를 들면 15, 20, 25 또는 30 유닛 이상의 수혈을 받았거나 그들이 선천성 출혈 이상으로 진단받았다면 치료에서 배제될 수 있다.
인자 VIIa 및 인자 VIIa 등가물:
본 발명의 실시에서, 외상 환자에게 투여할 때 말기 합병증을 예방하는 데 효과적인 임의의 인자 VIIa 또는 등가물을 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 인자 VIIa는 예를 들면 미국 특허 제4,784,950호에서 개시한 사람 인자 VIIa(야생형 인자 VII)이다. 용어 "인자 VII"는 미개열(효소원) 형태의 인자 VII 폴리펩티드뿐만 아니라 인자 VIIa로 나타낼 수 있는 각각의 생활성 형태를 생산하도록 단백질 가수분해로 가공된 것들을 포함하는 것을 의미한다. 통상적으로, 인자 VII은 잔기 152와 153 사이에서 개열되어 인자 VIIa을 생산한다.
인자 VIIa 등가물은, 한정하는 것은 아니지만, 사람 인자 VIIa에 비하여 화학적으로 변성되고/되거나 사람 인자 VIIa에 대하여 하나 이상의 아미노산 서열 변경을 함유하는 인자 VII 폴리펩티드를 포함한다. 이 등가물은 안정성, 인지질 결합, 변경된 특이적 활성 등을 포함한 사람 인자 VIIa 비하여 다른 특성을 나타낼 수 있다.
일련의 구체예에서, 인자 VIIa 등가물은 사람 인자 VIIa의 특정 생물학적 활성의 적어도 약 10%, 바람직하게는 적어도 약 30%, 더 바람직하게는 적어도 약 50% 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 70%을 나타내는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해서, 인자 VIIa 생물학적 활성은 미국 특허 제5,997,864호에서 개시한 인자 VII 결핍 혈장 및 트롬보플라스틴을 사용하여 혈액 응고를 촉진하는 제형의 능력을 측정함으로써 정량화할 수 있다. 이 분석에서, 생물학적 활성은 대조군 샘플에 비하여 응고 시간의 감소로 표현되고, 1 유닛/ml 인자 VII 활성을 함유한 풀 사람 혈청 표준과 비교하여 "인자 VII 유닛"으로 전환된다. 대안적으로, 인자 VIIa 생물학적 활성은 (ⅰ) 지질막과 인자 X에 삽입된 TF를 포함한 시스템에서 인자 Xa를 생산하는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 능력을 측정하고(Persson et al., J. Biol. Chem. 272:19919-19924, 1997); (ⅱ) 수성 시스템의 인자 X 가수분해를 측정하고(하기 실시예 5 참조); (ⅲ) 표면 플라스몬 공명에 기초한 기구를 사용하여 TF에로의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 물리적 결합을 측정하고(Persson, FEBS Letts. 413:359-363, 1997), (iv)인자 VIIa 및/또는 인자 VIIa 등가물에 의한 합성 기질의 가수분해를 측정함으로써 정량화할 수 있다.
인자 VII 등가물의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 야생형 인자 VII, L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII, and S336G-FVII, L305V/K337A-FVII, L305V/V158D-FVII, L305V/E296V-FVII, L305V/M298Q-FVII, L305V/V158T-FVII, L305V/K337A/V158T-FVII, L305V/K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII 및 K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII을 포함한다. 일부 구체예에서, 인자 VII 등가물은 V158D/E296V/M298Q-FVII이다.
제조 및 제형:
본 발명은 인자 VIIa 제형을 포함한 제형을 사용하여 실행되는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 치료적 투여를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, "인자 VII 제형"은 본래의 세포이거나, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 합성하도록 프로그램된 재조합 세포이거나, 그것이 합성된 세포로부터 분리된 변이체와 화학적으로 변형된 형태를 포함한 복수의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물 폴리펩티드를 가리킨다.
본래의 세포로부터의 폴리펩티드의 분리는, 한정하는 것은 아니지만, 부착 세포 배양으로부터 소정의 산물을 함유한 세포 배양 배지의 제거; 미부착 세포를 제거하기 위한 원심분리 또는 여과 등을 포함한, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해서 실행될 수 있다.
선택적으로, 인자 VII 폴리펩티드는 더 정제될 수 있다. 정제는, 한정하는 것은 아니지만, 친화도 크로마토그래피, 예를 들면 항-인자 VII 항체 칼럼(예를 들면, Wakabayashi et al., J. Biol, Chem, 261:11097, 1986; 및 Thim et al., Biochem. 27:7785, 1988 참조); 소수성 상호작용 크로마토그래피; 이온-교환 크로마토그래피; 크기 배제 크로마토그래피; 전기영동 과정(예를 들면, 정제용 등전초 법(IEF)), 분별 용해도(예를 들면, 황산암모늄 침전) 또는 추출 등을 포함한, 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 실행될 수 있다. 일반적으로, 문헌(Scopes, Protein Purification, Springer-Verlag, New York, 1982; 및 Protein Purification, J.-C. Janson and Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989)을 참조하라. 정제 후, 제제는 바람직하게는 숙주 세포에서 유래된 비-인자 VII 단백질의 약 10 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 5 중량% 미만 그리고 가장 바람직하게는 약 1 중량% 미만을 함유한다.
인자 VII 및 인자 VII 연관 폴리펩티드는 인자 XIIa 또는 다른 트립신 유사 특이성을 가진 다른 프로테아제, 예를 들면 인자 IXa, 칼리크레인, 인자 Xa 및 트롬빈을 사용한 단백질 가수분해 개열에 의하여 실행될 수 있다. 예를 들면, 문헌(Osterud et al., Biochem. 11:2853 (1972); Thomas, 미국 특허 제4,456,591호; 및 Hedner et al., J. Clin. Invest. 71:1836 (1983))을 참조하라. 대안적으로, 인자 VII은 그것을 이온-교환 크로마토그래피 칼럼, 예를 들면 Mono Q®(Pharmacia) 등을 통하여 통과시킴으로써 실행될 수 있다. 그 후, 생성된 활성화 인자 VII는 하기에서 설명하는 바와 같이 제조되고 투여된다.
본 발명에서 사용하기 위한 약학 조성물 또는 제형은 약학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 수성 담체 또는 희석제에 용해되어 조합된 인자 VIIa 제제를 포함한다. 다양한 수성 담체는 예를 들면 물, 완충수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신 등이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 상해 부위로 전달 또는 표적화하기 위 한 리포좀 제제로 제조될 수 있다. 대체로, 리포좀 제제는 예를 들면, 미국 특허 제4,837,028호, 제4,501,728호 및 제4,975,282호에 기재되어 있다. 조성물은 종래의 널리 알려진 멸균 기술에 의하여 멸균할 수 있다. 생성된 수용액은 사용을 위하여 포장되거나 무균 상태에서 여과되고 동결될 수 있는데, 동결 제제는 투여 전 멸균 수용액과 조합된다.
조성물은, 한정하는 것은 아니지만 pH 조절제 및 완충제 및/또는 긴장성 조절제, 예를 들면 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등을 포함한 약학적으로 허용되는 보조 물질 또는 보조제를 함유할 수 있다.
치료 섭생:
본 발명을 실행할 때, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 말기 합병증을 예방하거나 치료하기 위한 단일 투약 유효량을 포함한 단일 투여량으로서 또는 말기 합병증을 예방하거나 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하는 투약의 단계 연속적으로 환자에게 투여할 수 있다. 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 유효량(하기 참조)은 단일 투약 또는 다중 투약 전체로서 투여될 때, 외상의 말기 합병증(하기 참조)과 연관된 적어도 하나의 임상 변수에 의하여 증거되는 바와 같이 결과의 측정가능한 통계적 개선을 만드는 인자 VIIa 또는 등가물의 양을 가리킨다. 인자 VIIa 등가물을 투여할 때, 인자 VIIa 등가물의 응고 활성을 인자 VIIa의 그것과 비교하고 인자 VIIa의 소정의 유효량에 비례하여 투여되는 양을 조절함으로써 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 투여는 바람직하게는 외 상적 상해의 발생 후 약 6시간 내, 예를 들면 4시간 내, 약 2시간 내 또는 약 1시간 내에 개시된다.
단일 투여량의 투여는 약 5분 이하의 기간 동안 환약으로서 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 전체량을 투여하는 것을 가리킨다. 일부 구체예에서, 약 2.5분 미만 그리고 일부 약 1분 미만의 기간 동안 투여를 한다. 통상적으로, 단일 투약 유효량은 적어도 약 40 μg/kg 사람 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양, 예를 들면 적어도 약 50 μg/kg, 75 μg/kg 또는 90 μg/kg 또는 적어도 150 μg/kg 인자 VIIa을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 단일 투여량의 투여 후, 환자는 적어도 약 15분의 간격 동안 다른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 더 수용하지 않는다. 일부 구체예에서, 투여 후 간격은 적어도 약 30분, 예를 들면 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 1.5시간 또는 적어도 약 2시간이다.
다른 구체예에서, 환자는 하기 섭생에 따른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 수용한다: (ⅰ) 환자는 적어도 약 40 μg/kg을 포함한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제1 양을 투여받는다; (ⅱ) 적어도 약 30분의 기간 후, 적어도 약 40 μg/kg을 포함하는 양인, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제2 양을 투여한다; (ⅲ) 제2 양의 투여로부터 적어도 약 30분의 기간 후, 적어도 약 40 μg/kg을 포함하는 양인, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제3 양을 투여한다. 제3 양의 투여 후 적어도 약 30분의 기간 후, 환자는 적어도 약 40 μg/kg을 포함한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 다른 (제4) 양을 수용할 수 있다.
다른 구체예에서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제1 양은 적어도 약 100 μg/kg, 예를 들면 약 150 μg/kg 또는 적어도 약 200 μg/kg을 포함하고; 다른 구체예에서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제2 양은 적어도 약 75 μg/kg, 예를 들면 약 90 μg/kg을 포함하고; 다른 구체예에서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제3(및 임의로 제4) 양은 적어도 약 75 μg/kg, 예를 들면 적어도 약 90 μg/kg을 포함한다.
한 구체예에서, 제1 투여량은 약 200 μg/kg을, 제2 투여량은 약 100 μg/kg을, 제3 (및 임의로 제4) 투여량은 약 100 μg/kg을 포함한다.
다른 구체예에서, 환자는 제1 투여로부터 적어도 약 45분, 예를 들면, 적어도 약 1시간, 적어도 약 1.5시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 2.5시간 또는 적어도 약 3시간의 기간 후 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제2 양을 수용한다.
다른 구체예에서, 환자는 이전 투여로부터 적어도 약 45분, 예를 들면, 적어도 약 1시간, 적어도 약 1.5시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 2.5시간 또는 적어도 약 3시간의 기간 후 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제3(및 임의로 제4) 양을 수용한다.
한 구체예에서, 환자는 약 200 μg/kg을 포함하는 제1 투여량을 수용하고; 약 1 시간의 기간 후, 환자는 약 100 μg/kg을 포함하는 제2 투여량을 수용하며, 제1 투여량으로부터 약 3시간의 기간 후에, 환자는 약 100 μg/kg을 포함하는 제3 투여량을 수용한다.
하기 표는 본 발명의 다른 비한정적인 구체예를 설명한다:
Figure 112006056184510-PCT00007
Figure 112006056184510-PCT00008
인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 유효량뿐만 아니라 전반적 투약 섭생은 환자의 지혈 수준에 따라서 다양할 수 있는데, 이는 바꾸어 말하면 예를 들면 순환하는 응고 인자의 상대적 수준; 출혈 속도; 적혈구 용적률 등을 포함한 하나 이상 의 임상 변수로 반영될 수 있다고 이해될 것이다. 유효량은 값의 행렬을 수립하고 행렬에서 다른 점을 시험함으로써, 일상 실험을 통하여 당업자에 의하여 결정될 수 있다고 더 이해될 것이다.
예를 들면, 일련의 구체예에서, 본 발명은 (ⅰ) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 제1 양을 투여하는 단계; (ⅱ) 사전 결정 시간 후 환자의 응고 상태를 분석하는 단계; 및 (ⅲ) 분석에 근거하여, 필요한 경우 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 다른 양을 투여하는 단계를 포함한다. 단계 (ⅱ) 및 (ⅲ)은 만족스러운 지혈이 실행될 때까지 반복될 수 있다.
본 발명에 따르면, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물은, 한정하는 것은 아니지만, 정맥내, 근육내, 피하, 점막 및 투여의 폐 경로를 포함한 임의의 효과적인 경로로 투여될 수 있다. 투여는 정맥내 경로에 의하는 것이 바람직하다.
조합 치료:
본 발명은 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물과 협력하는 첨가제의 조합 치료를 포함한다. 일부 구체예에서, 첨가제는, 한정하는 것은 아니지만, 응고 인자, 예를 들면 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI 또는 인자 XIII; 또는 섬유소분해 시스템의 저해제, 예를 들면 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산 또는 트라넥삼산을 포함한 응고제를 포함한다.
다른 제제와 인자 VIIa의 조합의 투여를 포함하는 구체예에서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 투여량은 그 자체적으로 유효량을 포함할 수 있고, 첨가제(들)는 환자에게 치료적 이점을 더 증가시킬 수 있다. 대안적으로, 인자 VIIa 또는 등가물과 제2 제제의 조합은 외상과 연관된 말기 합병증을 예방하기 위한 유효량을 함께 포함할 수 있다. 또한, 유효량은 예를 들면 시기와 투여 횟수, 투여 방식, 제형 등을 포함한 특정 치료 섭생의 의미로 한정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
치료 결과:
본 발명은 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하고/하거나 약화시키기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 말기 합병증은, 한정하는 것은 아니지만, 폐색전(PE), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 범발성 혈관내 응고증(DIC), 급성심근경색증(AMI), 뇌혈전증(CT), 전신적 염증반응 증후군(SIRS), 감염, 복합장기부전(MOF) 및 급성 폐손상(ALI), 이 증후군 중 하나 이상에 의하여 야기되는 사망을 포함한다.
본 발명을 실행할 때, 말기 합병증은 종래의 방법, 예를 들면 본 명세서의 표 1 내지 5에서 설명한 스코어를 사용하여 분석할 수 있다. 분석은 적어도 본 발명에 따른 치료 시작으로부터 적어도 약 20일, 예를 들면 치료 시작으로부터 적어도 약 30일, 적어도 약 35일 또는 적어도 약 40일 수행될 수 있다.
장기 손상 또는 장기 부전은, 한정하는 것은 아니지만, 신장, 폐, 부신, 간, 장, 심혈관계 및/또는 지혈 시스템의 장기의 구조의 손상 및/또는 기능의 손상을 포함한다. 장기 손상의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 형태학상/구조적 손상 및/또는 장기의 기능의 손상, 예를 들면 단백질의 축적(예를 들면, 계면활성제) 또는 폐 정화 장애에 기인한 액체 또는 폐 변화 메커니즘의 손상 또는 폐포-모세관 막 손상을 포함한다. 용어 "장기 상해", "장기 손상" 및 "장기 부전"은 서로 교환하여 사용될 수 있다. 보통, 장기 손상은 장기 부전을 초래한다. 장기 부전은 정상적으로 건강한 사람의 상응하는 장기의 평균 정상적 기능과 비교하여 장기 기능의 감소를 의미한다. 장기 부전은 기능의 소 감소(예를 들면, 정상의 80-90%)이거나 기능의 대 감소(예를 들면, 정상의 10-20%)일 수 있고; 또한 감소는 장기 기능의 완전한 부전일 수 있다. 장기 부전은, 한정하는 것은 아니지만, 예를 들면, 조직 괴사, 사구체(신장)의 손실, 피브린 침착, 출혈, 부종 또는 염증에 기인하는 감소한 생물학적 기능(예를 들면, 소변 배출)을 포함한다. 장기 손상은, 예를 들면, 조직 괴사, 사구체(신장)의 손실, 피브린 침착, 출혈, 부종 또는 염증을 포함한다.
폐 손상은, 한정하는 것은 아니지만, 형태학상/구조적 손상 및/또는 폐의 기능의 손상, 예를 들면 단백질의 축적(예를 들면, 계면활성제) 또는 폐 정화 장애에 기인한 액체 또는 폐 변화 메커니즘의 손상 또는 폐포-모세관 막 손상을 포함한다. 용어 "장기 상해", "장기 손상" 및 "장기 부전"은 서로 교환하여 사용될 수 있다.
장기 기능 및 효율을 시험하는 방법 및 이 시험을 위한 적합한 생화학적 또는 임상적 변수는 당업자에게 공지되어 있다.
이 마커 또는 장기 기능의 생화학적 변수는 예를 들면:
호흡: PaO2/FiO2 비율
응고: 혈소판
간: 빌리루빈
심혈관: 혈압 및 혈압상승제 치료의 필요
신장: 크리아티닌 및 소변 배출
다른 임상적 분석은 호흡기 없는 날, 장기 부전 없는 날, 혈압상승제 치료 없는 날, SOFA 스코어 및 폐 손상 스코어 평가뿐만 아니라 활력 증후를 포함한다.
또한, 응고병증 또는 염증을 시험하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이 응고병증 또는 염증 상태의 마커는 예를 들면 PTT, 피브리노겐 결핍, TAT 복합체의 증가, ATIII 활성, IL-6, IL-8 또는 TNFR-1이다.
만성 장기 손상은, 한정하는 것은 아니지만, ARDS로부터 초래될 수 있는 장기 손상을 포함한다. 특히 폐 역학의 이 잔여 손상은 제한 없 경미한 제한, 장애, 일산화탄소의 확산 능력의 손상 또는 운동시 가스 교환 이상 또는 지속적인 저산소혈증이 있는 섬유화 폐포염, 증가한 폐포 사강 및 폐포 또는 폐 탄성의 한층 감소를 포함한다. 폐-모세혈관상의 제거로 인한 폐 고혈압은 심각하여 우심실 부전을 야기할 수 있다.
본 문맥상, 발명은, 한정하는 것은 아니지만, 장기 부전 및/또는 손상뿐만 아니라 아직 장기 부전 및/또는 손상을 받지 않은 다른 장기의 손상 및/또는 부전의 방지를 포함하는 외상과 연관된 말기 합병증과 연관된 하나 이상의 증상 또는 상태의, 한정하는 것은 아니지만, 약화, 제거, 최소화, 경감 또는 개선을 포함한다. 이 증상 또는 상태의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 형태학상/구조적 손상 및/또는 장기, 예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, 폐, 신장, 부신, 간, 장, 심혈관계 및/또는 지혈계의 기능의 손상을 포함한다. 이 증상 또는 상태의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 형태학상/구조적 손상 및/또는 장기의 기능의 손상, 예를 들면 단백질의 축적(예를 들면, 계면 활성제) 또는 폐 정화 장애에 기인한 액체 또는 폐 변화 메커니즘의 손상 또는 폐포-모세관 막 손상, 감소한 소변 배출(신장), 조직 괴사, 사구체(신장)의 손실, 피브린 침착, 출혈, 부종 또는 염증을 포함한다.
장기 부전 또는 손상의 약화는 본 발명에 일치하게 치료받지 않은 외상 환자에게서 발견되는 상응하는 스코어(들)와 비교하여 상기 장기 기능의 공지된 마커의 적어도 하나에 의하여 측정된 장기 기능의 임의의 개선을 포함한다(표 1 내지 4 참조).
또한, 본 발명은 급성 폐 손상(ALI)의 ARDS으로의 발전을 예방하는 것을 포함한다. ALI는 하기 기준에 의하여 한정된다(Bernard et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 149:818-24, 1994): 급성 발병; 흉부 방사선 촬영술 상의 쌍방향 침투; ≤ 18 mm Hg의 폐 동맥 웨지 압력 또는 좌심방 고혈압의 임상 증거의 부재; 및 ≤300의 PaO2:FiO2. ARDS는 하기 기준에 의하여 한정된다(Bernard et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 149:818-24, 1994): 급성 발병; 흉부 방사선 촬영술 상의 쌍방향 침투; ≤ 18 mm Hg의 폐 동맥 웨지 압력 또는 좌심방 고혈압의 임상 증거의 부재; 및 ≤300의 PaO2:FiO2. (PaO2는 동맥 산소의 부분압을 나타내고, FiO2는 들이마신 산소의 분획을 나타낸다).
말기 합병증의 측정:
하기는 외상의 말기 합병증의 발병률 및 중증도를 분석하기 위한 방법의 비한정적인 예이다.
1. 글라스고 혼수 스코어는 하기와 같이 결정된다.
글라스고 혼수 척도
눈의 반응 (E) 언어적 반응 (V) 동작 반응 (M)
4=자발적 3=소리에 대한 반응 2=통각에 대한 반응 1=아무 반응 없음 5=정상적 대화 4=혼란스런 대화 3=단어, 그러나 조리에 맞지않음 2=단어 없고, 오직 소리 1=아무 반응 없음 6=정상 5=통각에 대한 국소화 4=통각에 대하여 피함 3=제피질 자세 2=제뇌 1=아무 반응 없음
총합=E+V+M
정상 = 15
식물인간 = 0
2. 복합 장기 부전(MOF) 스코어는 하기와 같이 결정된다:
복합 장기 부전 스코어
복합 장기 부전 4 이상의 MOF 스코어
0등급 1등급 기능장애 2등급 기능장애 3등급 기능장애
폐 정상 ARDS 스코어 > 5 ARDS 스코어 > 9 ARDS 스코어 > 13
신장 정상 크레아티닌 > 1.8 mg/dL 크레아티닌 > 2.5 mg/dL 크레아티닌 > 5 mg/dL
간장 정상 빌리루빈 > 2 mg/dL 빌리루빈 > 4 mg/dL 빌리루빈 > 8 mg/dL
심장 정상 최소 근육수축 중간 근육수축 고 근육수축
aARDS 스코어=A+B+C+D+E, PCWP ≤ 18 cm H2O 또는 고 PCWP가 기대되지 않은 임상적 설정. b담관 폐쇄 및 산과적 분해는 배제. c심장 지수 < 3.0 L/분/m2은 근육수축 도움이 요구된다. 최소량, 도파민 똔느 도부타민 < 5 μg/kg/분; 중간량, 도파민 또는 도부타민 5-15 μg/kg/분; 상기 제제의 중간 양보다 더 많은 고 함량.
건강 = 0
중증 = 15
3. ARDS 스코어는 하기와 같이 결정된다:
ARDS 스코어
A. 단순 흉부 촬영에 의한 폐 관찰 0=정상 1=산만, 경 간질성 표지/불투명 3=산만, 중간 공기층 경화 4=산만, 심한 공기층 경화 D. 호기 양압 (cm H2O) 0=6 1=6-9 2=30-39 3=14-17 4=>17
B. 저산소혈증 - PaO2/FiO2 (mmHg) 0=정상 1=175-250 2=125-174 3=80-124 4=<80 E. 정적 용압률(mL/cmH2O) 0=>50 1=40-50 2=30-39 3=20-29 4=<20
C. 분당 호흡량 (L/분) 0=<11 1=<11-13 2=<14-16 3=<17-20 4=>20
정상 = 0
중증 = 20
4. SIRS 스코어는 하기와 같이 결정된다:
전신적 염증반응 증후군 스코어
각 피험자에대하여 계산된 SIRS 스코어(1 내지 4).
각 구성성분의 한 점은 하기를 나타낸다: . 열 또는 저체온증 . 빈호흡 . 심박급속증 . 백혈구 증가증
SIR은 2 이상의 하기 기준이 충족될 때 나타난다: . 38℃보다 높거나 36℃보다 낮은 온도 분당 90 비트보다 높은 심장 박동수 . 분당 20 호흡보다 높은 호흡수 또는 32보다 낮은 PaCO2 . 12,000/mm3 이상이거나 4,000/mm3 이하의 백혈구 수 또는 10% 밴드의 존재
정상 = 0
중증 = 4
5. DIC는 하기와 같이 측정된다:
DIC
용어: 정의:
범발성 혈관내 응고증 출혈이 수반되는 강렬한 응고 자극 및 충격(감염, 외상, ㅈ조직 손상, 수술)의 임상 병력. 혈액 테스트: 피브리노겐 ≤150 mg/dL, 혈소판 수 < 150,000/mm3 또는 마지막 판막 D-다이머>500 μg/L으로부터 100,000/mm3의 방울
일련의 구체예에서, 본 발명의 실시는 하나 이상의 하기 임상 결과를 초래한다.
Figure 112006056184510-PCT00009
치료의 개시 후 20일에 측정했을 때 약 9 이상의 글라스고 혼수 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00010
치료의 개시 후 30일에 측정했을 때 약 11 이상의 글라스고 혼수 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00011
치료의 개시 후 40일에 측정했을 때 약 13 이상의 글라스고 혼수 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00012
치료의 개시 후 20일에 측정했을 때 약 4 미만의 MOF 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00013
치료의 개시 후 30일에 측정했을 때 약 3 미만의 MOF 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00014
치료의 개시 후 40일에 측정했을 때 약 2 미만의 MOF 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00015
치료의 개시 후 20일에 측정했을 때 약 8 미만의 ARDS 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00016
치료의 개시 후 30일에 측정했을 때 약 6 미만의 ARDS 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00017
치료의 개시 후 40일에 측정했을 때 약 4 미만의 ARDS 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00018
치료의 개시 후 20일에 측정했을 때 약 3 미만의 SIRS 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00019
치료의 개시 후 30일에 측정했을 때 약 2 미만의 SIRS 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00020
치료의 개시 후 40일에 측정했을 때 약 1 미만의 SIRS 스코어;
Figure 112006056184510-PCT00021
상기 글라스고 혼수 스코어, MOF 스코어, ARD 스코어 및/또는 SIR 스코어 중 어느 하나의 임의의 조합.
치료의 다른 지표:
또한, 본 발명의 방법의 효능은, 한정하는 것은 아니지만, 본 발명에 따라서 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하지 않은 유사한 환자에 비하여 임의의 하나 이상의 하기 변수의 감소를 포함한 다른 임상 변수를 사용하여 분석할 수 있다: 혈액의 유닛, 혈장, 적혈구, 농축 적혈구 또는 투여될 필요가 있는 부피 대체 산물의 감소; 환자가 집중 치료부(ICU)에서 보낼 수 있는 일수의 감소 및 특정 개입(예를 들면, 호흡기)이 요구되는 일수의 감소를 포함한 외상으로 고생한 후 입원 일수의 감소. 결과의 비한정적인 예는 (ⅰ) 혈액의 유닛, 혈장, 적혈구, 농축 적혈구 또는 적어도 약 2 유닛, 4 유닛 또는 6 유닛으로 투여될 필요가 있는 부피 대체 산물의 감소; (ⅱ) ICU 일수의 1일, 2일 또는 4일 감소; (ⅲ) 호흡기 일수의 1일, 2일 또는 4일 감소; (ⅳ) 입원의 전체 일의 2일, 4일 또는 8일 감소.
하기 실시예는 본 발명의 비한정적인 설명으로 의도된다:
실시예 1: 외상 희생자에게 인자 VIIa 투여
하기 연구는 심각한 외상의 출혈 통제를 위한 부속 치료로서 재조합 활성화 응고 인자 VII(rFVIIa, NovoSeven®)의 효능 및 안정성을 분석하기 위하여 수행되었다.
방법
다기관, 무작위화, 이중맹검 시험은 rFVIIa를 플라시보와 비교하였다. 연구 산물을 적혈구(RBC)의 8 유닛 수혈 후 시간 0시, 1시 및 3 시에 정맥내 주사(200, 100 및 100 μg/kg)로 투여하였다. 환자를 30일 추적검사(follow-up)에 따른 투약 후 48시간 동안 모니터링하였다. 표준 부속 병원 치료가 전반적으로 제공되었다. 둔상 및 관통상 그룹을 분리하여 분석하였다.
결과
총 143명의 둔상 및 134명의 관통상 환자를 분석하였다. 둔상(손상 중증도 스코어 평균 ± SD: 33±13)이 있는 환자의 경우, 48시간 내에 사망한 환자를 위하여 조절하였을 때 rFVIIa 군 대 플라시보의 투약(1차 종점) 48시간 내에 감소하는 RBC 수혈의 경향이 있었다(p=0.07). 사망한 환자를 배제하면 RBC의 감소는 현저하였다(p=0.2). 특히, rFVIIa 군의 소수 환자들은 대량 수혈(>20 RBC 유닛)을 투여받았다. 미리 정의된 중대한 합병증을 가진 소수 환자들은 둔상에서 rFVIIa와 함께 관찰되었다(표). 관통상이 있는 환자의 경우, 수혈 결과는 유사했지만 통계학적으로 유의적이지는 않았다. 혈전 색전증 사건의 수는 치료군 사이에서 유사하였다.
결론
rFVIIa는 이 고위험 외상 집단에서 좋은 안정성 프로파일을 나타내었다. RBC 필요성은 둔상에서 rFVIIa와 함께 현저히 감소하였다. 감소한 합병증의 경향은 다른 조사를 정당화한다.
표: 30일 내에 중대한 사건이 있는 환자(둔상)
플라시보 (N=74) rFVIIa (N=69)
복합 장기 부전 7 (9%) 3 (4%)
급성 호흡 곤란 증후군 12 (16%) 3 (4%)
사망 22 (30%) 17 (25%)
ICU-미사용 시간 평균 10.5 d 평균 12.6 d
호흡기 미사용 시간 평균 13.7 d 평균 15.4 d
둔상으로부터의 결과는 NovoSeven®으로 치료받은 환자는 적은 합병증을 가지고 종래 치료를 받은 환자보다 집중 치료부에서 적은 시간을 보내며 또한 전반적 사망률이 NovoSeven®으로 치료한 군에서 더 낮았다.
실시예 2: 외상 치료 시 표준 치료와 연계하여 공급된 인자 VIIa 의 효능
시험 설계:
다중심, 무작위화, 이중맹검, 평행군, 플라시보-조절 시험을 심각한 둔상 및/또는 관통상 상해가 있는 피험자에게 수행하였다. 피험자는 외상 센터로 출입시 심사하기 위하여 모집되었다. 시험 산물과 연계하여, 그들은 상해 및 출혈과 외상 팀을 조정하는 책임을 지는 의사에 의하여 필요하다고 생각되는 임의의 다른 과정을 위한 치료를 받았다. 4시간 내에 PRBC의 6 유닛을 투여할 때, 적임의 환자는 하기 표지 중 하나에 동등하게 해당될 것이다:
Figure 112006056184510-PCT00022
3시간 동안 투여된 플라시보의 3회 단독 투약(200 μg/kg + 100 μg/kg + 100 μg/kg)과 연계한 표준 치료
Figure 112006056184510-PCT00023
3시간 동안 투여된 rFVIIa의 3회 단독 투약(200 μg/kg + 100 μg/kg + 100 μg/kg)과 연계한 표준 치료
피험자가 PRBC의 8 유닛을 투여받았을 때 rFVIIa 또는 플라시보(시험 산물)의 제1 양을 투여하였고, 1시간 후 제2 양, 추가 2시간 후 시험 산물의 제3 및 마지막 양을 투여하였다. 참석한 외과의사의 의견상 PRBC의 8 유닛 이상의 수혈을 필요로 하는 피험자에게 시험 약물을 투여하였다. 제1 양의 투여에서 시작하여 48시 간 관찰뿐만 아니라 30일 추적검사 분석을 수행하였다. 시험 산물을 느린 볼루스 주사로 정맥내 투여하였다. 특이적 과정, 예를 들면 신체 검사, 실험실 분석 및 위해 사례 평가를 시험 전반에 걸쳐 수행하였다. 필요한 PRBC 유닛의 수, 위해 사례, 생존 및 응고 연관 변수의 변화를 포함한 몇 가지 종점을 위한 연구 전반에 걸쳐서 피험자를 모니터하였다.
출혈에 기인한 사망률을 평가하기 위하여, 첫 100명의 피험자의 사망률 데이터가 이용가능할 때부터 시작하여 모든 세트의 20 피험자의 연속적 분석을 수행하였다. 그것들이 시험기간 동안 보고됨에 따라 모든 SAE를 고려하여 계속적으로 안정성을 모니터하고 평가하였다.
시험 산물:
활성화 재조합 사람 FVII(rFVIIa) 및 플라시보는 Ph.Eur 주사용 살균수로 재구성되도록 2.4 mg의 단일 사용 바이알 내의 동결-건조 분말로 제공될 것이다.
시험 집단:
심각한 둔상 및/또는 관통상 상해가 있는 16세 이상의 약 280명의 피험자(치료 표지당 140명)가 등록되었다.
포함 기준
시험에 참가하는 피험자는 하기 포함 기준을 충족하였다:
1. 둔상 또는 관통상에 기인한 상해.
2. 외상 기관에 들어간 후 4시간 내에 PRBC 6 유닛의 투여.
3. 시험 약물의 투여시 PRBC 8 유닛의 투여.
4. ≥16 또는 법적으로 지역 법에 따른 나이 및 ≤65의 공시 나이.
배제 기준:
하기 기준을 충족하는 피험자는 연구로부터 배제되었다:
1. 입원하기 전 심장 마비.
2. ER 또는 OR의 심장 마비.
3. 머리의 총상.
4. 글라스고 혼수 척도 < 8.
5. 15 mEq/l의 염기 부족 또는 심각한 산증(pH<7.0).
6. 외상 기관에 도착 전 PRBC 8 유닛 이상의 수혈.
7. 알려진 선천성 출혈 이상.
8. 지난 30일 내에 다른 조사 약물 시험에서 최근 참가하고 있거나 참가했었음.
9. 등록시 알려진 임신 또는 양성 임신 테스트.
10. 이 시험에 이전 참가.
11. 시험 약물을 공급하기 전 비타민 K 대항제, 저량 헤파린을 통한 알려진 치료.
12. 무작위화 전에 ≥12 시간 계속된 상해.
13. 추정 무게 > 130 kg.
평가:
치료 효능은 SOT로부터 48시간의 기간 동안 하기 변수의 평가에 기초한다:
Figure 112006056184510-PCT00024
출혈 및 모든 다른 원인에 기인한 사망 시기 및 수 .
Figure 112006056184510-PCT00025
투여된 하기 혈액 산물의 수혈 유닛의 시기 및 수:
PRBC (시기)
FFP
혈소판
냉각침전물
Figure 112006056184510-PCT00026
피험자가 출혈에 기인하여 수술을 받은 시간 수.
Figure 112006056184510-PCT00027
응고 PT, 정상 온도 및 산 염기 상태의 연구 약물의 제1 양과 도달 정상 범위 간의 시간 간격.
Figure 112006056184510-PCT00028
약물동력학 평가 및 집단 약물동력학 평가
Figure 112006056184510-PCT00029
30일의 전반적 생존
Figure 112006056184510-PCT00030
SOT로부터 30일까지 발생하는 MOF, ARDS 및 감염을 포함한 합병증의 시기 및 수.
Figure 112006056184510-PCT00031
SOT로부터 30일까지의 기간에 집중 치료부(ICU), 병상 및/또는 호흡기에서의 일수를 포함하는 입원기간의 일수.
Figure 112006056184510-PCT00032
SOT로부터 30일까지의 기간에 집중 치료부(ICU), 병상 및/또는 호흡기에서의 일수를 포함하는 입원기간의 일수.
치료의 시작 전( 치료 기간 0) 하기를 위하여 혈액 샘플링을 수행하였다:
FVII:C (하기 참조)
응고 연관 변수 및 혈액학 (하기 참조)
PT (하기 참조)
혈액 화학 (하기 참조)
제1 시험 산물 투여 및 그에 이은 24시간 후, 하기를 기록하고/하거나 조사하였다:
사망률 및 사망 시간
30분, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 및 24시의 생체 징후 (하기 참조)
24시간에서 만의 글라스고 혼수 스코어
필요한 수혈 산물 유닛의 수 (하기 참조)
조성물, 예를 들면 콜로이드, 결정질을 포함한 정맥내 유체 (하기 참조)
피험자가 수술을 받은 시간 수 및 수술 이유 (하기 참조)
위해 사례
ARDS, 감염, MOF.
하기를 위해서 혈액 샘플링을 수행하였다:
1, 4, 8, 12 및 24시의 응고 연관 변수 (하기 참조).
1, 4, 8, 12 및 24시의 혈액학 (하기 참조).
FVII: C 2 내지 4 샘플, 하기 시간 간격 중 각각에 한 개: 0-1 시간, 1-3 시간, 3-8 시간 및 8-12 시간 (하기 참조).
빈번한 샘플링: FVII: 30분, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12시간의 C (하기 참조).
1, 4, 8, 12 및 24시간의 PT. (하기 참조)
빈번한 샘플링: 30분 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18 및 24시간 (하기 참조).
24 시간의 혈액 화학 (하기 참조).
24시간에서 48시간까지
사망률 및 사망시.
매 6 시간의 생체 징후.
필요한 수혈 산물 유닛의 수.
조성물, 예를 들면 콜로이드, 결정질을 포함한 정맥내 유체
기준선으로부터의 물리적 검사 변화
피험자가 수술을 받은 시간 수 및 수술 이유.
48 시간의 ECG
ARDS, 감염, MOF
위해 사례
혈액 샘플링은 하기를 위하여 36 및 48시간에 수행될 것이다:
응고 연관 변수
혈액학
PT
혈액 화학 - 48시간에서만
추적검사 방문 - 30일
사망률 및 사망일 및 시기
집중 치료부 및 병상의 일수를 포함한 입원 일수.
호흡기 사용 일수
심각한 위해 사례
ARDS, 감염, MOF
분석
응고 연관 변수 및 혈액학
혈액을 하기 시점에서 취하였다: 첫 치료 전 즉시 및 하기 분석을 위한 첫 치료 후 1, 4, 8, 12, 24, 36, 48 시간:
응고 연관 변수
APTT, 피브리노겐, D-다이머, 항 트롬빈-III, F1+2, TAT
혈액학
혈소판, 적혈구 용적률 및 백혈구
혈액 화학
혈액을 하기 시점에서 취하였다: 첫 치료 전 및 하기 분석을 위한 첫 치료 후 24, 48 시간:
S-빌리루빈, S-알부민, S-크레아티닌, S-칼륨, S-나트륨, S-알라닌, 아미노기 전이효소.
FVII: C(약물동력학)
50명의 피험자가 FVII:C를 위하여 자주 표본이 되었고 하기 시점에 혈액을 빼냈다: 첫 치료 전 즉시 및 FVII:C의 분석을 위한 30분, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12시간.
모든 다른 피험자의 피를 2-4회, 하기 시간 간격의 2 내지 4의 한 샘플로 빼냈다: 0-1 시간(제1 투여량 투약 직후 그리고 다음 투여량이 공급되기 전), 1-3 시간(제2 투여량 투약 직후 그리고 다음 투여량이 공급되기 전), 3-8 시간(제3 투여량 직후) 및 8-12 시간. 상기 시간 간격 중 임의의 시간에서 샘플을 취할 수 있다. 샘플링의 정확한 시간을 기록하였다.
프로트롬빈 시간
빈번한 FVII:C 샘플링을 하는 50명의 피험자를 위해서, 하기 시점에서 혈액을 취하였다: 첫 치료 전 즉시 및 프로트롬빈 시간(PT)의 분석을 위한 30 분, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36 및 48시간.
하기 시점에 모든 다른 피험자에게 혈액을 취하였다: 첫 치료 전 즉시 및 1, 4, 8, 12, 24, 36 및 48 시간.
생체 징후
생체 징후를 치료 전 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 18시 및 그 후 연구 약물의 제1 투여량의 투약시 제1 투여량으로부터 48시간 내 매 6시간에 기록하였다(그렇지 않으면, 피험자의 상태에 따라 필요한 바대로). 하기를 기록하였다:
체온 (C[직장, 구강 또는 귀])
입원하기 전 단계 동안 사고 현장에서 혈압(mm Hg)(수축기/이완기)을 추가적으로 기록할 것이다.
입원하기 전 단계 동안 사고 현장에서 맥박(비트/분)을 추가적으로 기록할 것이다.
호흡기 PaO2/FiO2, PaCO2
호기말 양압호흡(cm H2O)
글라스고 혼수 스코어(본 명세서 참조)를 외상 기관에 입원하기 전 단계 동안 사고 현장에서 기록하였다: 치료 전, 연구 약물의 제1 투여량으로부터 24 및 48 시간. 환자가 호흡기를 사용한 경우, GCS를 기록하지 않았다.
실시예 3. 재조합 인자 VIIa 의 효과에 대한 콜로이드 혈액 희석, 산증 및 저체온증의 충격의 시험관 내 평가
외상에 임상적으로 연관된 생리적 조건, 즉 저 pH(산증), 저온(저체온증) 및 콜로이드 혈액 희석 조건 하에 인자 VIIa의 혈병 형성에 대한 효과를 분석하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
1. 방법
혈액 수집: 6명의 건강한 자원자로부터 21-게이지 바늘을 사용하여 혈액을 채취하였다. 시트르산염의 일 부분을 혈액의 9 부분과 혼합하여, 시트르산염을 함유한 튜브로 샘플을 빼냈다. 각 참가자로부터 수집한 혈액의 첫 번째 튜브를 폐기하였다. 혈액 샘플을 실온에서 30분 동안 방치한 후, 하기에 개설한 바와 같이 특정 임상 상황을 모방하도록 그것들을 조작하였다.
산증을 자극하기 위해서, pH 7로 조절된 N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산(HEPES) 1 M 버퍼 140 uL를 첨가하여 WB(2 mL)을 산성(pH7)로 만들었다. 저체온증을 자극하기 위해서, 혈액 샘플의 온도를 32℃까지 낮추었다. 혈액 희석을 자극하기 위해서, 모든 용액을 혈액 희석된 WB의 적합한 항응고를 보장하는 시트르산염과 혼합하였다. 그 후, WB를 세 다른 콜로이드 용액 중 하나와 20%, 40% 및 60% 희석하였다: 사람 혈청 알부민 5%, MW = 68,000; 헤타전분 6%(Hespan®, duPont Merck, Wilmington, Del, USA), MW = 450,000; 또는 히드록시에틸 전분(HES) 130/0.4(Voluven®, Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany), MW = 130,000.
트롬보탄성초음파영상(Thromboelastography) 전체 혈액 응고 분석: WB에 조직 인자 1:50,000(Innovin®, Dade Behring, Deerfield, Ill, USA)을 첨가하고 15mM 염화칼슘(자유 CaCl2 ~ 2-3 mM)로 재석회화함으로써 응고를 개시하였다. WB 중의 조직 인자의 최종 농도는 0.12 pM에 상응하였다. 25 nM rFVIIa(25 nM
Figure 112006056184510-PCT00033
90 μg/kg)의 존재 또는 부재시 실험을 수행하였다. TEG 응고 분석기(5000 시리즈 TEG 분석기, Haemoscope Corporation)를 사용하여 지혈 과정을 기록하였다. 혈병 형성 속도(CFR)를 TEG α-각도로서 기록하였다(도); 큰 CFR 값은 더 강한 형병 형성의 지표이다.
통계적 분석: 평균 및 표준 편차(SD)로서 약력학 변수를 요약하였다. 0.05의 두 면의 α세트와 함께 평균 데이터 상에서 학생의 t-테스트를 하였다.
2. 결과
산증: pH를 7.0으로 낮춤으로써 CFR이 현저히 감소하였다. rFVIIa의 첨가는 CFR의 현저한 증가를 초래하였다.
저체온증: WB 온도를 32℃를 낮춤으로써 CFR가 약간 감소하는 경향을 나타내 었다. 25 nM rFVIIa의 첨가는 CFR을 현저히 증가시켰다.
혈액 희석:
Figure 112006056184510-PCT00034
알부민: 알부민을 통한 혈액 희석은 혈병 형성의 손상과 연관되지 않았다 (표). 60% 희석의 경우는 아니지만, 20% 및 40% 희석의 경우에 rFVIIa를 첨가하면 CFR을 현저히 증가시켰다.
Figure 112006056184510-PCT00035
헤타전분: 헤타전분을 통한 혈액 희석은 40%와 60% 단독에서 손상된 혈병 형성과 연관되지 않았다(표). 40%와 60%의 경우는 아니지만, 20%의 경우에 rFVIIa를 첨가하면 CFR을 현저히 증가시켰다. 60% 희석의 경우, 남은 rFVIIa의 첨가 후 CFR은 정상 WB의 CFR과 비교하여 현저히 감소하였다.
Figure 112006056184510-PCT00036
HES: HES를 통한 WB의 모든 희석은 정상 WB에 비하여 감소한 CFR과 연관되었다. rFVIIa의 첨가는 20% 희석 단계에서만 CFR을 개선하였다. 40%과 60% 희석의 경우, 남은 rFVIIa의 첨가 후 CFR은 정상 WB 중의 CFR과 비교하여 현저히 감소하였다. 주목할 만하게, rFVIIa 농도를 200 nM(720 μg/kg의 투여 후 혈장 농도에 상응)까지 증가시켰을 때 40% 희석의 경우 CFR을 현저히 개선하였지만, 60% 희석의 경우 CFR을 개선하지 못하였는데, 이는 정상 WB 중의 CFR과 비교하여 현저히 감소한 것이다.
3. 결론
Figure 112006056184510-PCT00037
rFVIIa의 시험관 내 혈병 촉진 효과는 산증, 저체온증 또는 40% 이하 혈액 희석에 의하여 역으로 영향을 받지 않았다. 그러나, 6% 헤타전분 및 HES130/0.4를 통한 더 심각한 정도의 콜로이드 혈액 희석은 시험관 내에서 TEG로 측정한, rFVIIa의 혈병 형성에 대한 효과를 약화시켰다.
CFR
미첨가 rFVIIa (25 nM)
정상 WB 52±8
산증 (pH 7.0) 44±7 58±6
저산소증 (32℃) 51±9 59±6
혈액 희석 알부민 20% 54±8 65±4
혈액 희석 알부민 40% 55±8 63±4
혈액 희석 알부민 60% 49±7 49±7
혈액 희석 헤타전분 20% 51±5 58±6
혈액 희석 헤타전분 40% 46±4 49±8
혈액 희석 헤타전분 60% 35±5 36±19
혈액 희석 HES 130/0.4 20% 35±4 49±6
혈액 희석 HES 130/0.4 40% 39±6 38±7
혈액 희석 HES 130/0.4 60% 32±6 31±4
실시예 4: 외상 치료시 표준 치료와 연계하여 공급된 인자 VIIa 의 효능
심각한 외상의 출혈 통제를 위한 보조 치료로서 재조합 활성화 응고 인자 VII(rFVIIa, NovoSeven®)의 효능 및 안정성을 분석하기 위해서 하기 실험을 수행하였다.
1. 방법
심각한 둔상 및/또는 관통상 외상으로 심각하게 출혈하는 환자를 표준 치료에 추가적으로 rFVIIa(200 + 100 + 100 μg/kg) 또는 플라시보에 대하여 무작위로 골랐다. 제1 투여량은 1시간 및 3시간 후 추가적 투여량과 함께 8번째 RBC(적혈구) 유닛을 수반하였다.
시험 산물의 제1 투여량 후 48 시간 동안 환자를 자세히 모니터하였다. 이것은 수혈 및 주입 필요조건, 위해 사례 및 수술 과정을 기록하는 것을 포함하였다. 응고 및 혈액 생화학 변수의 변화를 평가하기 위해서 빈번한 간격으로 혈액을 빼내었다. 30일까지 사망률, 호흡기 사용 시간, 입원 데이터 및 시험 부위에 의하여 보 고된 사전 정의된 위독한 합병증(MOF 및 급성 호흡 곤란 증후군)을 포함한 심각한 위해 사례를 기록하였다.
종점
지혈 효과를 분석하기 위해서, 1차 종점은 시험 산물의 제1 투여량 후 48시간 동안 수혈된 RBC 유닛(동종 RBC, 자가 RBC 및 전체 혈액)의 수였다. 다른 수혈 산물, 사망률, 호흡기 사용 일수 및 입원 데이터의 필요조건을 통하여 치료의 결과를 더 분석하였다. 안정성 결과는 위해 사례의 빈도 및 시기 그리고 응고 연과 실험실 변수(활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT), 혈소판, 피브리노겐, D-다이머, 항트롬빈 III, 프로트롬빈 단편 1+2 및 트롬빈-항트롬빈 복합체)의 변화를 포함하였다. 사망률은 외상 집단에서 민감한 변수가 아니기 때문에, 우리는 사망, MOF 및 ARDS를 포함한 혼성 종점을 연구하였다. MOF 및 ARDS에 대한 안정성 보고는 연구 프로토콜에서 제공되는 미리 특정화된 정의에 기초하였다.
통계적 분석
우리는 심각한 둔상 환자 집단에서 후향적 연구의 수혈 데이터에 따라서 샘플 크기를 계산하였다. 초기 GCS ≥ 8인 환자에게서, 12.4(SD: 6.2) 유닛의 0-48 시간 RBC 수혈 필요조건을 발견하였다. 우리는 각 치료군 중의 70명 환자가 80% 힘과 5% 유형 1 오류와 함께 8 사전 투여량 유닛에 추가적으로 4.4 유닛부터 1.8 유닛까지 0-48 시간 RBC 필요조건의 60% 감소를 검출할 필요가 있다고 평가하였다. 시험은 두 외상 집단 및 두 치료군에 관한 것이므로, 280명 환자의 총 샘플 크기를 계획하였다. 둔상 및 관통상 외상 집단을 분리하여 분석하였다. 결과는 시험 약물 을 투여받은 모두 동의하여 무작위로 고른 환자에 관련된다. 유형 1 오류는 5%로 설정되었다. 모든 분석은 달리 진술하지 않으면 선험으로 정의되었다.
시험 산물 치료(1차 종점)의 시작으로부터 48시간 내에 수혈된 RBC 유닛의 총수를 1면 Wilcoxon-Mann-Whitney 순위 검정을 사용하여 치료군 사이에서 비교하였다. rFVIIa의 투여가 수혈 필요성을 증가시킬 것이라고 예상하지 않기 때문에 1면 검정을 선택하였다. 48시간 내에 사망한 환자가 배제되거나 최악의 결과에 선정될 경우 개별적 분석을 수행하였다. 48시간 내에 사망한 환자가 1) 이 환자들의 많은 비율에서, 치료가 무익하고 2) 단지 몇 시간 동안 살아있는 환자에 대해서 48시간 수혈 필요성을 객관적으로 분석할 수 없기 때문에 배제된 경우 분석에 우선순위를 부여하였다. RBC 수혈의 차이점을 평가하기 위해서 Hodges-Lehman 평가를 사용하였다. RBC의 표준 유닛으로 표준화된 각 구성성분과 함께 자가 RBC, 동종 RBC 및 전체 혈액의 총합으로서 총 RBC를 계산하였다(이는 모든 부위의 평균이기 때문에 63%의 적혈구 용적률을 가진 295 mL의 부피와 동등).
대량수혈(그러므로 이 때문에 8 사전 투여량 유닛을 포함한 RBC의 > 20 유닛으로 한정)이 필요한 환자의 수 및 MOF, ARDS 및/또는 30일 내에 사망을 경험한 환자의 수를 비교하기 위해서 Fisher 직접확률계산법을 사용하였다. 대량 감소의 상대적 위험성 감소 및 그것의 95% 신뢰 구간(CI)을 계산하였다. 교차 분석(chi-square test)을 사용하여 48시간 사망률의 효과를 분석하였다.
2. 결과
무작위로 고른 301명의 환자 중, 143명 둔상과 134명 관통상 환자가 분석에 적임이였다. 치료군은 각각의 외상 집단 내의 기준선 특성 면에서 잘 맞았다(표 1). 환자는 젊은 남성이 우세했고 응고병증, 산증 및 저체온증의 특성이 있었다. 관통상의 원인은 주로 총상(68%) 및 자상(30%)인 반면, 둔상의 75%는 교통사고 연관 상해에서 기인하였다.
출혈 통제
도 1에서 48시간에 살아있는 환자에 대하여 1차 종점, 시험 산물의 초기 투약 후 48시간 관찰 기간 동안의 RBC 필요성을 나타낸다. 둔상이 있는 환자의 경우, rFVIIa는 플라시보(p=0.02)와 비교하여 48시간 RBC 필요성을 2.6 유닛으로 현저히 감소시켰다. 대량 수혈의 필요는 플라시보 군의 20/61(33%) 환자로부터 rFVIIa 군의 8/56(14%)까지 감소하였는데, 56%의 상대적 위험성 감소를 나타낸다(95% CI: [9%; 79%]; p=0.03)(도 2). 관통상이 있는 환자의 경우, 1.0 유닛의 RBC 감소의 48시간 RBC 필요성에 대하여 rFVIIa의 유의한 효과가 관찰되지 않았다(p=0.10). 관통상의 대량 수혈의 필요는 플라시보 군의 10/54(19%) 환자로부터 rFVIIa 군의 4.58(7%)까지 감소하였는데, 이는 63%의 상대적 위험성 감소를 나타낸다(95% CI: [-12%; 88%]; p=0.08)(도 2). 사망 환자에게 최악의 결과를 할당할 때, 통계적 유미성은 어떤 외상 집단에도 미치지 않았다(표 2).
신선 동결 혈장, 혈소판, 냉각침전, 결정질 또는 콜로이드(데이터는 나타내지 않음)의 투여에 대하여 어떤 외상 집단에서도 치료군 사이의 어떤 유의한 차이점을 발견하지 못하였다.
임상 결과 및 안정성
위해 사례, 사망률, 호흡기 미사용 일수 및 ICU 미사용 일수의 결과를 표 3에 요약한다. rFVIIa를 지지하는 양성 경향은 이 종점, 특히 심각한 합병증(ARDS, MOF 및/또는 사망)에 관련된 것에 대하여 발견되었다. 도 3에 생존곡선을 나타내었다.
위해 사례는 치료군 사이에서 유사한 빈도와 중증도로 발생하였다. 전반적으로, 위해 사례 프로파일은 rFVIIa 치료 환자와 플라시보 치료 환자 간에서 유사하였고, 보고된 위해 사례의 유형에서 어떤 명백한 치료 의존적 패턴은 없었다. 이 심각하게 손상된 환자 집단에 예상할 수 있는 바와 같이, 세 가지 가장 빈번이 보고되는 심각한 위해 사례는 ARDS, MOF 및 패혈증이다.
총 12 혈전 색전증 위해 사례가 시험기간 동안 연구자에 의하여 보고 되었다; rFVIIa 투약 환자에서 6 그리고 플라시보 투약 환자에서 6. 둔상이 있는 환자의 경우, 폐 색전증 및 쇄골하 정맥 혈전증의 2회 발생(중심선 후)이 플라시보 군에서 기록되었고 반면에 경부 정맥 혈전증(중심선 후) 및 동맥 사지 혈전증이 rFVIIa 치료 환자에게서 기록되었다. 관통상이 있는 환자의 경우, 뇌경색 및 DVT가 각 치료군에서 기록되었다. 또한, 장간막혈관 정맥 혈전증이 플라시보 군에서 기록되었고, (수술 부위에서) 장 경색 및 정맥 혈전증이 rFVIIa 군에서 기록되었다. 심각한 위해 사례로서 모두 12 혈전 색전증이 기록되었다.
3. 결론
rFVIIa는 심각한 둔상에서 출혈의 통제를 도와주었고 RBC 수혈의 현저한 감소를 야기하였다. 유사한 경향이 관통상에서 관찰되었다. rFVIIa의 안정성은 조사 한 투여량 범위 내의 이 외상 집단에서 확립되었다.
표 1: 기준선 특성
Figure 112006056184510-PCT00038
데이터 간격은 평균 ± SD를 나타낸다. 다른 데이터는 환자의 수 (및 백분율)을 나타낸다.
* 상해 중증도 척도에 대하여 한정한 몸 부위
rFVIIa와 플라시보 군 간의 어떤 유의한 차이점도 관찰되지 않았다. aPTT: 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간; PT: 프로트롬빈 시간
표 2: 시험 약물의 제1 투여량 후 48시간 동안 총 RBC 수혈 (유닛)
Figure 112006056184510-PCT00039
*플라시보로부터 활성군까지 수혈양의 이동의 Hodges-Lehman 점 평가.
†48시간 내에 사망한 환자는 가장 높은 등급으로 할당하였다.
표 3: 위해 사례 및 임상 결과
Figure 112006056184510-PCT00040
Figure 112006056184510-PCT00041
MOF: 복합 장기 부전; ARDS: 급성 호흡 곤란 증후군; ICU: 집중 치료부
본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원 및 문헌 참고는 그 전체를 본 명세서에서 참고 인용하였다.
본 명세서의 많은 변형은 상기 세부 설명에 비추어 당업자에게 그 자체로 시사해 줄 것이다. 이 명백한 변형은 첨부되는 청구범위의 완전히 의도된 범위 내에 있다.

Claims (42)

  1. 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 말기 합병증은 장기 부전, 폐색전(PE), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 범발성 혈관내 응고증(DIC), 급성심근경색증(AMI), 뇌혈전증(CT), 전신적 염증반응 증후군(SIRS), 감염, 복합장기부전(MOF), 급성 폐 손상(ALI) 및 사망의 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 둔상을 가진 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 관통상을 가진 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 인자 VIIa 적어도 약 150 μg/kg 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제5항에 있어서, 의약은 적어도 약 150 μg/kg, 바람직하게는 200 μg/kg 인 자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 함유하는 제1 투여량을 투여하고, 이어서 치료의 개시 후 1 시간에 투여되는 약 100 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 함유하는 제2 투여량을 투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제6항에 있어서, 치료의 개시 후 3시간에 약 100 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 함유하는 제3 투여량을 더 투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 외상 후 외상 환자가 입원하는 일수를 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 의약이 외상 후 외상 환자가 집중 치료부(ICU)에서 보내는 일수를 감소시키기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 외상 환자의 폐기능을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 의약이 외상 환자의 급성 폐 손상(ALI) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위한 것을 특징으로 하는 용 도.
  12. 제11항에 있어서, 의약이 ALI에서 ARDS로 진행되는 위험성을 감소시키기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 외상 환자의 범발성 혈관내 응고증(DIC)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도.
  14. 외상 환자의 전신적 염증반응 증후군(SIRS)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도.
  15. 외상 환자의 복합장기부전(MOF)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도.
  16. 외상 환자의 사망의 위험성을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물에 의한 상기 예방 또는 약화를 증가시키는 양의 제2 응고제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제2 응고제가 응고 인자 및 항섬유소분해제로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 응고 인자는 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII 및 상기의 임의의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되고; 항섬유소분해제는 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산 및 트라넥삼산으로 구성된 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 용도.
  20. (ⅰ) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 포함하는 의약; 및
    (ⅱ) a. 적어도 약 150 μg/kg, 바람직하게는 적어도 약 200 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 함유하는 제1 양을 치료의 개시시에 투여할 것;
    b. 약 100 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 함유하는 제2 양을 치료의 개시 후 1시간에 투여할 것
    을 기술하는 사용 지침서
    를 포함하는, 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키는 부분의 키트.
  21. 제20항에 있어서, 사용 지침서가 약 100 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 함유하는 임의의 제3 양을 치료의 개시 후 3시간에 상기 환자에게 투여할 수 있다는 것을 더 기술하는 것을 특징으로 하는 키트.
  22. 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키는 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 예방 또는 약화를 위한 유효량을 상기 예방 또는 약화가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 말기 합병증은 장기 부전, 폐색전(PE), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 범발성 혈관내 응고증(DIC), 급성심근경색증(AMI), 뇌혈전증(CT), 전신적 염증반응 증후군(SIRS), 감염, 복합장기부전(MOF), 급성 폐 손상(ALI) 및 사망으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 환자는 둔상을 가진 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 환자는 관통상을 가진 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 유효량은 적어도 약 150 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 치료의 개시시에 적어도 약 200 μg/kg 인자 VIIa 또는 인 자 VIIa 등가물의 상응하는 양의 제1 양을 투여하고, 치료의 개시 후 1 시간에 약 100 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양의 제2 양을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 치료의 개시 후 3시간에 약 100 μg/kg 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상응하는 양의 제3 양을 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제22항에 있어서, 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물에 의한 상기 예방 또는 약화를 증가시키는 양의 제2 응고제를 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제2 응고제는 응고 인자 및 항섬유소분해제로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 응고 인자는 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII 및 상기의 임의의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되고; 항섬유소분해제는 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산 및 트라넥삼산으로 구성된 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 외상 후 외상 환자가 입원하는 일수를 감소시키는 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 방법.
  33. 외상 후 외상 환자가 집중 치료부(ICU)에서 보내는 일수를 감소시키는 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 외상 환자의 폐기능을 개선하기 위한 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 개선을 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  35. 외상 환자의 급성 폐 손상(ALI) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위한 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 투여는 ALI에서 ARDS로 진행되는 위험성을 감소시키고, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 외상 환자의 범발성 혈관내 응고증(DIC)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위 한 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 외상 환자의 전신적 염증반응 증후군(SIRS)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위한 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 외상 환자의 복합장기부전(MOF)으로 발전할 위험성을 감소시키기 위한 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  40. 외상 환자의 사망의 위험성을 감소시키기 위한 방법으로서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 감소를 위한 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 방법으로서, 상기 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 목적으로 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 예방 또는 약화를 위한 유효량을 상기 예방이나 약화가 필요한 환자에게 의도적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  42. 대다수의 외상 환자의 외상의 하나 이상의 말기 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 방법으로서, (ⅰ) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 상기 예방 또는 약화를 위한 유효량을 외상 환자군에 투여하는 단계; (ⅱ) 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여받지 않은 환자의 동일한 군에서 예상되었던 상기 말기 합병증의 발생 빈도에 비하여 상기 환자군 중의 외상의 하나 이상의 말기 합병증의 발생 빈도의 감소를 관찰하는 단계를 포함하는 방법.
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