KR20060108639A - 조절 방출성 진통 현탁제 - Google Patents

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KR20060108639A
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데이빗 더블류. 윈
게라드 맥널리
닉 파리크
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맥네일-피피씨, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 비스테로이드계 소염제, 특히 프로피온산 유도체(예: 이부프로펜 또는 아세트아미노펜)를 현탁액으로서 투여하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 연장된 시간 동안 개선된 치료 효과, 특히 통증 완화를 제공한다.
NSAID, 아세트아미노펜, 지속 시간, 치료 효과, 조절 방출성, 속방성.

Description

조절 방출성 진통 현탁제{Controlled release analgesic suspensions}
본 발명은 진통제와 같은, 활성 성분 투여용 액상 투여 제형에 적합한 조절 방출성 약제학적 제형에 관한 것이다.
통증, 염증 및 열을 치료하기 위한 치료제에는 진통제, 소염제 및 해열제가 포함된다. 비스테로이드계 소염제(NSAID)는 이러한 치료제의 한 형태이다. 이들은 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카보딜산 유도체, 옥시캄 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 선택적 NSAID를 포함한다.
프로피온산에는, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센 및 케토프로펜이 포함된다. 진통 및 해열 특성을 갖는 익히 공지된 NSAID인, 이부프로펜이 특히 광범위하게 사용되고 있다. 이는 수 년 동안 점두 판매 약제로서 다수 형태로 시판되어 왔다. 이부프로펜은 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산으로서 화학적으로 공지되어 있다.
NSAID는 통상 1일 1 내지 4회 투여되며, 1일 용량은 약 50 내지 약 2000㎎, 바람직하게는 약 100 내지 1600㎎ 및 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 1200㎎의 범위이다.
아세트아미노펜은 익히 공지된 진통제이며, 1일 용량은 약 325 내지 약 4000㎎, 바람직하게는 약 650 내지 약 4000㎎의 범위이다. 아세트아미노펜은 1893년 반 메링(Van Mering)에 의해 약제로 처음 사용되었지만, 1949년 이래로만 장외 시장에서 진통제 용도로 아스피린에 대한 유효한 대체품으로서 인기를 얻었다. APAP의 약리학은 문헌[참조: by B. Ameer et al., Ann. Int. Med. 87, 202 (1977)]에서 검토되고 있다. APAP의 광범위한 사용 및 이의 제조 규모를 고려할 때, 이의 제조 및 진통제로서의 이의 용도는 모두 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
NSAID, 아세트아미노펜 및 다른 약제를 12 또는 24시간에 걸쳐 다중 용량으로 투여하는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, 12 내지 24시간 동안 동일한 양의 이부프로펜을 함유하는 다중 용량을 투여하는 것이 공지되어 있다. 또한, 보다 많은 초기 용량에 이어서, 비교적 낮은 유지 용량을 투여하는 것이 또한 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol 5, No. 4, July/August 1988 (Use of multiple doses of ketoprofen(150㎎의 초기 용량에 이어 75㎎의 후속 용량) 및 이부프로펜(800㎎의 초기 용량에 이어 400㎎의 후속 용량))]을 참조한다.
특히, 경구 투여되는 진통제에 있어서, 치료 효과의 지속 기간을 연장하기 위하여 단독 경구 투여될 수 있는 조절 방출성 제형을 개발하였다. 유리하게는, 1회 경구 투여는 치료 동안 권장 용량을 준수하여 환자를 개선시킨다.
조절 방출성 약제학적 투여 제형은 특히 환자가 하루에 복용해야 하는 약제 용량의 수를 감소시킴으로써, 약제 전달을 최적화하고 환자 적응력을 개선시키는 데 오랫 동안 사용되어 왔다. 이를 위하여, 종종 투여 제형으로부터 환자의 위장("g.i.")액으로 약제 또는 기타 활성 성분이 방출되는 속도를 감소시켜, 특히 체내 약제의 지효성 작용을 제공하는 것이 바람직하다.
경구 투여되는 약제가 신체에서 이의 작용 부위에 도달되는 속도는 위장 점막을 통한 혈액으로의 약제 흡수의 속도 및 정도를 포함한, 다수 인자에 좌우된다. 그러나, 약제가 혈액으로 흡수될 수 있기 전에, 먼저 위장액에서 용해되어야만 한다. 많은 약제의 경우에, 위장막을 통한 흡수는 위장액에서의 이들의 용해에 비하여 비교적 신속하므로, 약제 흡수시 속도 제한 단계로서 약제의 용해를 허용하게 된다. 따라서, 제형업자는 약제의 용해 속도를 개질시킴으로써 혈액으로의 약제의 흡수 속도를 효과적으로 조절할 수 있다.
약제학적 투여 제형은 각각 개질된 속도에서 하나 이상의 약제를 전달하는 것이 또한 특히 바람직하다. 약제의 치료학적 효능의 개시 및 지속기간이 이들 각각의 흡수, 분포, 대사 및 제거로 인하여 광범위하게 다르기 때문에, 상이한 방법으로 상이한 약제의 방출을 개질시키거나, 제2 약제를 "개질된" 방식으로, 예를 들면, 지연되거나 조절된 방식으로 방출하면서, 투여 제형으로부터 제1 약제가 즉시 방출되도록 하는 것이 종종 바람직하다.
투여 제형이 조절된 속도(예: 지효성, 지속 방출, 연장 방출 또는 지연 방출)로 약제를 전달하는 익히 공지된 메카니즘에는 확산, 부식 및 삼투가 포함된다. 상기 메카니즘의 조합을 사용하는 투여 제형을 고안하여 특별한 활성 성분에 대해 특히 바람직한 조절 방출성 프로필을 성취하는 것이 종종 실제적이다.
불리하게도, 많은 조절 방출 적용은 최종 크기 및 중량이 큰 고체 투여 단위를 사용한다. 이러한 투여 단위의 투여는 특히, 어린이 및 노인과 같은, 삼키는데 어려움을 갖는 환자에게 문제점을 나타낸다. 따라서, 씹을 수 있거나 경구 붕해 가능한 고체 형태 또는 액체 형태로 이러한 조절 방출성 약제를 제공하는 것이 또한 바람직하다. 많은 환자의 경우에, 액체 경구 투여 제형이 보다 바람직한데, 이는 추가로 씹는 단계 없이 삼킬 수 있기 때문이다.
경구 액체 형태는 수년 동안 속방성 약제를 전달하기 위하여 통상 사용되어 왔다(참조예: 미국 특허공보 제5,374,659호, 제4,788,220호, 제4,975,465호 및 제5,183,829호). 그러나, 조절 방출성 약제를 액체 투여 제형으로 혼입하는 데에는 중요한 제형 챌린지를 나타낸다. 특히, 피복시키거나 화학적으로 결합된 입자는 통상 약제의 개질된 방출 부분을 전달하는데 사용된다. 이러한 입자의 특성 뿐만 아니라, 이들을 현탁시키는 액체 비히클의 특성은 균일하게 분산된 상태로 입자가 유지될 수 있도록 혼화성이어야 한다. 특별한 문제는 환자의 섭식 전에, 액체 투여 제형의 저장 기간 동안 현탁된 입자로부터 약제의 조기 방출을 방지하는 것이다. 또한, 이의 저장 기간 동안 액체 투여 제형의 바람직한 용량 균일성 뿐만 아니라, 바람직한 용해 프로필을 유지시키는 것은 경구용 액체 조절 방출성 현탁액 제품을 제형화하는데 나타나는 추가의 문제이다.
미국 특허공보 제5,527,545호에서, 활성 성분 마이크로 과립은 투여 제형의 방출 특성을 현탁액 상태로 보존하기 위하여 4개의 순차적 피막으로 피복되어 있다. 그러나, 다중 피복 단계가 제품의 전반적인 비용 및 제조 사이클 시간을 증가시킬 뿐만 아니라, 생성된 투여 제형은 사용자에게 속방성 투여를 제공할 수 없게 된다.
따라서, 맛이 좋을 뿐만 아니라, 투여 후 필요한 방출 프로필을 보장하는 안정한 형태인, 진통제와 같은, 현탁 가능한 활성 성분을 갖는 액상 조절 방출성 투여 제형을 갖는 것이 또한 바람직할 것이다. 사용자에게 진통제의 속방성 용량 및 조절 방출성 용량을 모두 제공하는 진통 현탁제 제품을 갖는 것이 또한 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명은, 용해 매질을 투여 제형와 접촉시, 실질적으로 즉각적 방식으로 투여 제형으로부터 방출되는 NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 제1 부분(a) 및 투여 제형을 용해 매질과 접촉시, 조절된 방식으로 입자로부터 방출되는 NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 제2 입자 부분(b)을 포함하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어진, 현탁액중 NSAID 및/또는 아세트아미노펜의 투여에 적합한 약제학적 투여 제형으로서, 이의 투여 후 치료 효과가 약 8시간 이상 동안 지속되는 약제학적 투여 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 투여 제형을 용해 매질과 접촉시, 실질적으로 즉각적 방식으로 투여 제형으로부터 방출되는 NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유 하는 제1 부분(a), 투여 제형을 용해 매질과 접촉시, 조절된 방식으로 입자로부터 방출되는 NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 제2 입자 부분(b) 및 물 또는, 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 수 혼화성 공용매와 물과의 혼합물(c)을 포함하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어진 현탁액 투여 제형으로서, 투여 후 치료 효과가 약 12시간 이상 동안 지속되는 현탁액 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 투여 제형을 투여한 후 포유동물이 즉시 아세트아미노펜 및/또는 NSAID의 속방성 용량을 수용하고 약 12시간에 걸쳐 조절 방출성 용량의 아세트아미노펜 및/또는 NSAID를 수용하도록(여기서, 상기 12시간의 기간 동안 추가의 아세트아미노펜 및/또는 NSAID는 제공되지 않는다) 투여 제형을 포유동물에 제공하는 단계를 포함하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어진, 아세트아미노펜 및/또는 NSAID를 약제학적 투여 제형으로 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 한 층의 조절 방출성 조성물로 실질적으로 커버링된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜의 입자를 포함하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어지며, 포유동물에 이를 초기 투여 후 치료 효과가 약 8시간 이상 동안 지속되는 약제학적 현탁액 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 한 층의 조절 방출성 피막으로 실질적으로 피복된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 입자(a) 및 물, 또는 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 수혼화성 공용매 와 물과의 혼합물(b)을 포함하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어지며, 이의 투여 후 치료 효과가 약 8시간 이상 동안 지속되는 약제학적 현탁액 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 포유동물에 투여 제형의 투여 후 약 12시간 동안 아세트아미노펜 및/또는 NSAID를 제공하며, 상기 12시간의 기간 동안 추가의 조절 방출성 용량의 아세트아미노펜 및/또는 NSAID는 제공되지 않도록 하는 투여 제형을 포유동물에 제공하는 단계를 포함하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어진, 아세트아미노펜 및/또는 NSAID를 약제학적 현탁액 투여 제형으로 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 조절 방출성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 불용성 막 형성 중합체 약 0 내지 약 90% 미만 및 작용성 중합체 약 0 내지 약 10% 미만으로 구성된 한 층의 조절 방출성 조성물로 실질적으로 커버링된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 입자(a) 및 물 또는, 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 수혼화성 공용매와 물과의 혼합물(b)을 포함하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어지며, 이의 투여 후 치료 효과가 약 12시간 이상 동안 지속되는 약제학적 현탁액 투여 제형에 관한 것이다.
도 1은 이부프로펜의 속방성 용량 및 조절 방출성 용량을 모두 함유하는 현 탁액 투여 제형에 대한 방출되는 활성 성분(㎎) 대 시간(시간)의 그래프를 도시한 것이다.
도 2는 이부프로펜의 조절 방출성 용량만을 함유하는 현탁액 투여 제형에 대한 방출되는 활성 성분(㎎) 대 시간(시간)의 그래프를 도시한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 커버링됨"이나, "실질적으로 연속적인"은 피막이 일반적으로 연속적이고, 일반적으로 코어 또는 하부층의 전체 면을 커버링하여, 활성 성분 또는 하부층이 다소 또는 전혀 노출되지 않도록 함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "ATDAIRD"는 특별한 활성 성분의 "효과적인 속방성 용량의 평균 치료학적 작용의 지속 시간"을 의미한다. 예를 들면, 통상 작용의 지속 시간, 즉 이부프로펜 또는 케토프로펜의 속방성 용량의 치료 효과의 기간은 약 4 내지 약 6시간이다. 따라서, 이부프로펜 또는 케토프로펜에 대한 ATDAIRD는 5시간이다. 나프록센의 속방성 용량의 통상의 작용 지속 시간은 약 8 내지 약 12시간이다. 따라서, 나프록센에 대한 ATDAIRD는 10시간이다. 특별한 활성 성분의 치료학적 작용 지속 시간은 특별한 활성 성분을 함유하는 속방출 제품에 대한 라벨링에 투여 지시서로부터 용이하게 결정할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "개질된 방출(modified release)"은 용해 매질(예: 위장액)중 활성 성분의 변화된 방출 또는 용해에 적용된다. 개질된 방식으로 방출될 수 있는 활성 성분 또는 성분들은, 예를 들면, 액체 현탁 매질에 분산된 입자와 같이, 예를 들면, 투여 제형, 피막 또는 입자나, 이의 특정 부분 내에 함유될 수 있다. 개질된 방출의 형태에는 조절 방출(1) 또는 지연 방출(2)이 포함된다. "조절 방출(controlled release)"은 투여 후, 투여 제형으로부터 활성 성분이 실질적으로 연속적이고 조절된 방식으로 방출됨을 의미하며, 투여 제형으로부터 활성 성분의 완전한 방출, 즉 고갈을 위한 시간은 이들의 속방성 투여 제형와 관련된 것보다 더 오래 걸린다. 조절 방출의 형태에는 지속, 지효, 연장 방출 등이 포함된다. "지연 방출(delayed release)"은 투여 후 활성 성분이 투여 제형으로부터 방출되지 않을 때, 하나 이상의 기간이 존재함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "용해 매질"은 본 발명의 현탁액 투여 제형이 용해될 수 있는 적합한 액체 환경, 예를 들면, 생성물을 시험하기 위하여 사용되는 시험관내 용해 매질 또는 위장액을 의미한다. 본 발명의 현탁액 투여 제형으로부터 활성 성분 또는 성분들의 용해를 시험하기 위하여 사용되는 적합한 시험관내 용해 매질에는 본 명세서에 참조로 인용된 USP 23 (1995)의 786면에 기술된 것이 포함된다.
본 발명의 한 양태는 속방성 부분(a), 예를 들면, 투여 제형으로부터 즉시 방출되는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 부분 및 조절 방출성 부분(b), 예를 들면, 조절된 기간 동안, 예를 들면, 투여 제형의 초기 투여 후 약 4 내지 약 12시간 동안 실질적으로 연속적인 방식으로 혈액 스트림으로 방출되는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 부분을 함유하는 현탁액중 활성 성분의 투여에 적합한 조절 방출성 약제학적 투여 제형에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "속방출"은 하나 이상의 활성 성분의 용해 특성이 그 활성 성분을 함유하는 속방출 정제를 위한 USP 사양에 부합됨을 의미한다. 예를 들면, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24는 pH 5.8 인산염 완충액에서, 50rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하는 경우, 투여 제형에 함유된 아세트아미노펜의 80% 이상이 투여한 지 30분 이내에 이로부터 방출된다고 명시하고 있으며, 이부프로펜 정제의 경우에는, USP 24는 pH 7.2 인산염 완충액에서, 50rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하는 경우, 투여 제형에 함유된 이부프로펜의 80% 이상이 투여한 지 60분 이내에 이로부터 방출된다고 명시하고 있다[참조: USP 24, 2000 Version, 19-20 and 856 (1999)]. 또한, 이부프로펜 현탁액은 pH 5.6 아세테이트 완충액에서, 50rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하여 용해에 대해 분석할 수 있으며, 이때 투여 제형에 함유된 이부프로펜의 80% 이상이 속방성 용량을 위해 투여한 지 60분 이내에 이로부터 방출된다.
속방성 부분은 분자 수준으로 분산되는, 예를 들면, 투여 제형내에서 용융되거나 용해되는 하나 이상의 활성 성분을 함유하거나, 활성 성분은 입자 형태로 존재할 수 있으며, 이는 또한 피복되거나 피복되지 않을 수 있다. 활성 성분이 입자의 형태로 존재하는 양태에 있어서, 입자(피복되거나 피복되지 않튼 간에)는 통상 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 2000μ이다. 하나의 양태에서, 이러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 300μ인 결정의 형태로 존재한다. 다른 양태로, 입자는 평균 입자 크기가 약 25 내지 약 2000μ, 예를 들면, 약 25 내지 약 1000μ 또는 약 25 내지 약 400μ인 과립 또는 펠릿의 형태로 존재한다.
조절 방출성 부분은 조절된 방출 특성을 갖는 입자의 다중도로 하나 이상의 활성 성분을 함유한다. 하나의 양태에서, 조절된 방출 부분에서 이들 입자의 코어는 순수한 결정 형태인 활성 성분으로 구성될 수 있으며, 이는 실질적으로 조절 방출성 조성물로 피복된다. 또한, 입자 코어는 당해 분야에 공지된 임의 성분(예: 결합제, 부형제 등)과 함께 하나 이상의 활성 성분으로 구성되는 과립 혼합물로 구성될 수 있으며, 이러한 과립은 또한 조절 방출성 조성물에 의해 실질적으로 피복된다. 다른 양태로, 활성 성분 입자는 조절 방출성 조성물로 구성된 매트릭스를 통해 분산될 수 있다. 또 다른 양태로, 하나 이상의 활성 성분은 수지, 예를 들면, 이온 교환 수지에 화학적으로 결합되거나, "착화"되어, 임의로 조절 방출성 피막으로 실질적으로 피복될 수 있는 입자를 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 피복됨"은 입자 표면적의 약 1% 미만, 예를 들면, 약 0.1% 미만이 노출된, 예를 들면, 목적하는 피막으로 커버링되지 않은 상태를 의미한다.
당해 기술분야의 숙련가는 과도하게 실험하지 않고도 이 양태에 사용하기 위한 특별한 이온 교환 수지가, 예를 들면, 활성 성분의 이온 전하와 같은 몇몇 요인에 좌우됨을 쉽사리 알 수 있을 것이다. NSAID 활성 성분에 대한 적합한 이온 교환 수지의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 상표명 "듀올라이트(Duolite)
Figure 112006030355310-PCT00001
AP143"으로 롬 앤 하스(Rohm & Haas)에서 시판중인 콜레스티르아민이 포함된다. 중합체성 수지와 착화합물화의 부가적 설명이 당해 분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허공보 제4,221,778호, 제4,847,077호 및 제6,001,392호에 기재되어 있다.
하나의 특별한 양태에서, 투여 제형의 조절 방출성 부분은 실질적으로 이온 교환 수지가 존재하지 않는다. "이온 교환 수지가 실질적으로 존재하지 않음"은 투여 제형중 모든 활성 성분 입자의 총 중량을 기준으로 하여, 이온 교환 수지의 양이 약 1% 미만, 예를 들면, 약 0.5% 미만 또는 약 0.1% 미만임을 의미한다.
입자 위의 하나 이상의 피복층은 적합한 조절 방출성 조성물로 구성될 수 있다. 적합한 조절 방출성 조성물의 예로는 조절 방출성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0% 초과 약 90% 이하, 예를 들면, 약 10 내지 약 60%의 불용성 막 형성 중합체 및 약 0% 초과 약 10% 미만, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 20%의 장용성 중합체로 구성된다. 조절 방출성 조성물중 장용성 중합체 대 불용성 막 형성 중합체의 중량비는 약 0.5:99.5 내지 약 20:80, 예를 들면, 약 5:95 내지 약 10:90의 범위일 수 있다. 유사한 조절 방출성 조성물이 또한 활성 성분 입자가 분산될 수 있는 매트릭스에 사용될 수 있다.
적합한 불용성 막 형성 중합체에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스, 상표명 "유드라짓(EUDRAGIT) RS"로 롬 파마(Rohm Pharma)에서 시판중인 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1 및 이들의 공중합체와 혼합물이 포함된다. 하나의 양태에서, 불용성 막 형성 중합체는 셀룰로스 아세테이트 및/또는 에틸셀룰로스로부터 선택된다.
적합한 장용성 중합체에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트계 중합체 및 이들의 공중합체와 혼합물이 포함된다. 적합한 폴리메타크릴레이트계 중합체의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 상표명 "유드라짓 S" 중합체로 롬 파마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)에서 시판중인 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 상표명 "유드라짓 L" 중합체로 롬 파마 게엠베하에서 시판중인 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1이 포함된다. 하나의 양태에서, 장용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 및 이들의 공중합체와 혼합물과 같은 비-아크릴레이트 화합물로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 조절 방출성 조성물은 실질적으로 장용성 중합체가 존재하지 않는다, 즉, 예를 들면, 조절 방출성 조성물은 조절 방출성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1% 미만 또는 약 0.25% 미만의 장용성 중합체를 함유한다.
조절 방출성 조성물로 피복된 활성 성분 입자는 이러한 피복 입자의 전체 건조 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 40%, 예를 들면, 약 10 내지 약 30%의 조절 방출성 조성물을 하나 이상의 피복층의 형태로 함유한다.
피복된 활성 성분 입자는 당해 분야에 공지된 적합한 방법에 의해 형성할 수 있다. 적합한 입자 형성 및 피복법에는 고전단 과립화, 유체상 과립화, 예를 들면, 로우터 과립화, 유체상 피복, 코아세르베이션(coaccervation), 분무 건조 및 분무 응고 등이 포함되며, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 3, edited by Herbert A. Lieberman and Lean Lachman, Chapters 2, 3 and 4 (1982)]에 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 조절 방출성 조성물로 피복된 입자의 평균 직경은 약 20 내지 약 400μ, 예를 들면, 약 50 내지 약 300μ이다.
본 발명의 투여 제형은 하나 이상의 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분은 광범위하게, 예를 들면, 약제, 무기질, 비타민 및 다른 누트라슈티칼즈(nutraceuticals), 경구용 보호제, 향미제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 약제에는 진통제, 소염제, 관절염 치료제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항비루스제, 항응고제, 우울증 치료제, 당뇨병 치료제, 진토제, 항고창제, 항진균제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관제, 중추신경계 제제, 중추신경계 흥분제, 충혈 제거제, 경구용 피임제, 이뇨제, 거담제, 위장 제제, 편두통 제제, 운동 멀미용 제품, 점액 용해제, 근육 이완제, 골다공증 제제, 폴리디메틸실옥산, 호흡기 제제, 수면제, 뇨관 제제 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 향미제에는 멘톨, 페퍼민트, 박하향, 과일향, 쵸콜릿, 바닐라, 버블검 향, 커피향, 제재주 향 및 이들의 조합 등이 포함된다.
적합한 위장 제제의 예로는 개미산(예: 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 디하이드록시알루미늄 나트륨 카보네이트); 흥분 완하제(예: 비스아코딜, 카사라 사그라다, 단트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 캐스터 오일, 리시놀레산 및 데하이드로콜산과 이들의 혼합물); H2 수용체 길항제(예: 파모타딘, 라니티딘, 시메타딘, 니자티딘); 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸 또는 란소프라졸); 위장 세포보호제(예: 수크라프르레이트 및 미소프로스톨); 위장 프로키네틱스(예: 프루칼로프라이드, H에 대한 항생제, 필로리(예: 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트론다졸)); 지사제(예: 디펜옥실레이트 및 로페르아미드); 글리코피롤레이트; 진토제(예: 온단세트론), 진통제(예: 메살라민)가 포함된다.
이로써 제한되는 것은 아니지만, 디메티콘 및 시메티콘을 포함하는 적합한 폴리디메틸실옥산의 예는 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허공보 제4,906,478호, 제5,275,822호 및 제6,103,260호에 기재된 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "시메티콘"은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 시메티콘 및 디메티콘을 포함한, 폴리디메틸실옥산의 보다 광범위한 그룹을 의미한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 비스아코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프라이드, 디펜옥실레이트, 로페르아미드, 락타제, 메살라민, 비스무트, 개미산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체와 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 진통제, 소염제 및 해열제, 예를 들면, 프로피온산 유도체(a)(예: 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등); 아세트산 유도체(b)(예: 인도메타신, 디클로페낙, 술린닥, 톨메틴 등); 페남산 유도체(c)(예: 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산 등); 비페닐카보딜산 유도체(d)(예: 디플루니살, 플루페니살 등); 옥시캄(e)(예: 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등); 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 선택적 NSAID(f) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염(g)을 포함한, 비-스테로이드계 소염제(NSAID)로부터 선택된다.
하나의 특별한 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 프로피온산 유도체 NSAID로부터 선택되며, 이는 유리 -CH(CH3)COOH 또는 -CH2CH2COOH나, 약제학적으로 허용되는 염 그룹(예: -CH(CH3)COO-Na+ 또는 CH2CH2COO-Na+)을 가지며, 이는 통상 환 시스템, 바람직하게는 방향족 환 시스템에 직접 또는 카보닐 작용기를 통해 결합된다.
유용한 프로피온산 유도체의 예로는 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 펜부펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부시옥산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체와 혼합물이 포함된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 이부프로펜의 아르기닌, 리신 또는 히스티딘 염)이다. 이부프로펜의 다른 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허공보 제4,279,926호, 제4,873,231호, 제5,424,075호 및 제5,510,385호에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 특별한 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체와 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특별한 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니르아민, 덱스트로메토르판, 디페닐하이드라민, 아스테미졸, 페르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데시오라타딘, 세티리진, 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체와 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또 다른 특별한 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 NSAID 및/또는 아세트아미노펜 및, 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
하나의 양태에서, 치료학적 유효량의 활성 성분 또는 성분들은 분말 또는 수성 현탁액의 형태로 존재할 수 있는 "단위 용량 용적"으로 나타낼 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료학적 유효량"은 경구 투여시 원하는 치료학적 반응을 생성하는 활성 성분의 양이다. 당해 기술분야의 숙련가는, 예를 들면, 투여할 특별한 활성 성분, 활성 성분의 생체이용률 특성, 원하는 용량 섭생, 환자의 연령 몇 체중 등과 같은 요인을 고려함으로써 제시된 환자에 대한 활성 성분의 "치료학적 유효량"을 용이하게 결정할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "단위 용량 용적(unit dose volume)"은 환자에 제시된 생성물의 용량을 경구 투여하기에 용이한 용적일 수 있다.
당해 양태에서, "단위 용량 용적"은 통상 용량 지시에 의해 수행하며, 이는 예를 들면, 환자의 연령 또는 체중에 따라 단위 용량 용적의 몇 배일 수 있는 활성 성분의 양을 취하도록 환자에 지시하고 있다. 통상, 현탁액의 단위 용량 용적은 가장 작은 환자에 대해 치료학적으로 효과적인 양의 활성 성분을 함유한다. 예를 들면, 적합한 단위 용량 용적은 하나의 티스푼 용적(약 5㎖), 하나의 테이블스푼 용적(약 15㎖), 하나의 드로퍼 또는 1㎖를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 투여 제형은 치료, 특히 통증 완화 치료를 필요로 하는 포유동물에 제공될 수 있다. 단독 투여는 연장된 시간 동안, 예를 들면, 약 8시간 또는 약 12시간 동안 혈액에 활성 성분의 방출을 제공한다. 시간이 0일때, NSAID 및/또는 아세트아미노펜의 초기 용량이 속방성 용량 부분에서 활성 성분(들)을 통해 포유동물로 제공, 즉 투여된다. 활성 성분은 조절 방출성 용량 부분의 활성 성분(들)을 통해 활성 성분을 함유하는 제형의 초기 투여로부터 약 4시간 후에, 예를 들면, 약 8시간, 10시간 또는 12시간 후에 혈액으로 계속해서 방출시킨다. 환언하면, 제형은 초기 투여로부터약 4시간 후에, 예를 들면, 즉 약 8시간, 10시간 또는 12시간에 용해되지 않은 활성 성분을 여전히 보유한다.
본 발명의 실행시, 투여 제형은 활성 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 약 25 내지 약 75%의 활성 성분의 속방성 용량 부분 및 약 75 내지 약 25%의 활성 성분의 조절 방출성 용량 부분으로 구성될 수 있다. 속방성 용량 부분 및 조절 방출성 용량 부분은 비히클과 합하여 필요에 따라 임기 현탁시킬 수 있는 무수 혼합물, 또는 즉시 사용 가능한 현탁액을 형성할 수 있다.
비히클의 적합한 구성 성분에는 제한 없이, 약제에 통상 사용되는 구조제, 팽윤제, 계면 활성제, 당, 완충 물질(예: 시트르산 및 나트륨 시트레이트); 글리신 및 염산, 인산나트륨 및 인산칼륨; 방부제 및 세균 발육 저지제(예: p-하이드록시벤조산의 에스테르); 착색제 및 다양한 향미제와 감미제가 포함될 수 있다.
적합한 감미제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 당, 당 알콜, 고밀도 감미제 및 이들의 혼합물과 같은 공지된 감미제가 포함된다. 적합한 당에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 수크로즈, 덱스트로즈, 고급 프럭토즈 옥수수 시럽 및 말토즈가 포함된다. 적합한 고밀도 감미제에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 수크랄로즈, 아스파르탐, 사카린 및 아세술팜 K가 포함된다.
하나의 양태에서, 유효량의 완충제가 사용되어 현탁액 투여 제형의 조절 방출성 부분에 함유된 하나 이상의 활성 성분의 pKa가 전체 현탁액 투여 제형의 pH보다 크도록 한다.
또한, 비히클은 물, 또는 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 수혼화성 공용매(예: 글리콜, 알콜 및 글리세롤)와 물과의 혼합물로 구성될 수 있다.
특정 양태에서, 투여 제형은 당해 분야에 공지된 현탁 시스템, 예를 들면, 하나 이상의 구조제 및/또는 하나 이상의 팽윤제를 통상 포함하는 것을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 투여 제형은 현탁액 투여 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 내지 약 10%의 현탁 시스템을 함유한다. 적합한 현탁 시스템은, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허공보 제5,374,659호, 제5,621,005호 및 제5,409,907호에 기재된 것을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 구조제에는 친수성 중합체(예: 하이드로콜로이드)를 포함한다. 적합한 하이드로콜로이드의 예로는 알기네이트, 한천, 구아 고무, 로우커스트 빈, 카라게난, 타라, 아라비아 고무, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄, 젤란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 고무, 이눌린, 카라야, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 특정 양태에서, 크산탄 고무는 구조제이다.
크산탄 고무는 고분자량의 천연 탄수화물, 특히 다당류이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 하나의 크산탄 고무는 크산토모나스 캄페스트리스에 의해 제조되는 고분자량의 다당류이다. 이 다당류를 생성하는 기술 및 균주가 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허공보 제4,752,580호 및 제3,485,719호에 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 크산탄 고무는 60rpm, 3번 스핀들로 LV 모델 브룩스필드 신크로-렉트릭 점도계로 25℃에서 측정하는 경우에, 1% 염 용액의 점도는 약 1000 내지 약 1700cP(mPa-sec)일 수 있다. 적합한 크산탄 고무는, 예를 들면, 상표명 "켈트롤(Keltrol)", "켈트롤 TF" 및 "켈트롤 1000"으로 씨피 켈코(CP Kelco)에서 시판중이다.
팽윤제는 적합한 수성 환경에 노출시키는 경우에, 네트워크 시스템의 형성없이 팽창된다. 예비 젤라틴화 전분은 특히 양호한 팽윤제이다. "인스턴트화(instanized)" 전분으로서 또한 공지된 예비 젤라틴화 전분은 팽윤되어 냉수에 부가시 순간적으로 농후화되기 시작하도록 미리 쿡킹시킨다. 한 특히 적합한 예비 젤라틴화 전분은 개질되고, 안정화되며, 왁스상인 옥수수 음식 전분으로부터 제조하며, "INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M"으로서 내셔널 스타치 캄파니(National Starch Company)에서 시판중이다. 다른 적합한 팽윤제에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 미세결정성 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 포함된다.
하나의 양태에서, 현탁 시스템은 크산탄 고무 구조제와 예비 젤라틴화 전분 팽윤제로 구성된다. 다른 양태로, 현탁 시스템은 현탁액 투여 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 1% 또는 약 0.05 내지 약 0.40%의 크산탄 고무 및 약 1 내지 약 10% 또는 약 0.5 내지 약 3.0%의 예비 젤라틴화 전분(예: 상표명 "INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M"으로서 내셔널 스타치 캄파니에서 시판중인 것)으로 구성된다.
하나의 양태에서, 투여 제형은 수성 약제학적 현탁액 조성물의 형태로 존재하며, 수성 약제 현탁액의 용적당 활성 성분의 총 중량을 기준(w/v 또는 g/100㎖)으로 하여, 약 0 내지 약 40%, 예를 들면, 약 0.05 내지 약 0.2% 또는 약 1.6 내지 약 10% 또는 약 15 내지 약 40%의 하나 이상의 활성 성분으로 구성된다.
활성 성분이 로라티딘인 하나의 양태에 있어서, 현탁액 투여 제형중 활성 성분의 양은 수성 현탁액 투여 제형의 용적당 활성 성분의 총 중량을 기준(w/v)으로 하여, 수성 현탁액 투여 제형의 티스푼 용적당 약 2.5 내지 약 10㎎에 상응하는, 약 0.05 내지 약 0.2%의 로라티딘이다.
활성 성분이 아세트아미노펜인 또 다른 양태에 있어서, 현탁액 투여 제형중 활성 성분의 양은 수성 현탁액 투여 제형의 용적당 활성 성분의 총 중량을 기준(w/v)으로 하여, 수성 현탁액 투여 제형의 티스푼 용적당 약 80 내지 약 160㎎에 상응하는, 약 1.6 내지 약 3.2%이다. 또 다른 아세트아미노펜 함유 양태에 있어서, 현탁액 투여 제형중 활성 성분의 양은 수성 현탁액 투여 제형의 용적당 활성 성분의 총 중량을 기준(w/v)으로 하여, 수성 현탁액 투여 제형 1.6㎖당 약 80 내지 약 160㎎에 상응하는, 약 5 내지 약 10%이다.
활성 성분이 이부프로펜인 또 다른 양태에 있어서, 현탁액 투여 제형중 활성 성분의 양은 수성 현탁액 투여 제형의 용적당 활성 성분의 총 중량을 기준(w/v)으로 하여, 수성 현탁액 투여 제형의 티스푼 용적당 약 50 내지 약 200㎎, 예를 들면, 약 50 내지 약 100㎎ 또는, 수성 현탁액 투여 제형의 용적당 활성 성분의 총 중량을 기준(w/v)으로 하여, 약 1 내지 약 4%에 상응하는, 수성 현탁액 투여 제형 1㎖당 활성 성분 약 40㎎이다.
본 발명의 한 양태는 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.05 내지 약 40%의 하나 이상의 활성 성분(a); 약 20 내지 약 70%의 물(b); 약 0.1 내지 약 10%의 현탁 시스템(c); 약 0 내지 약 40%, 예를 들면, 약 20 내지 약 40%의 감미제(d) 및 약 0 내지 약 0.2%의 부형제(e)를 포함하는 액체 측정 가능한 현탁액 조성물에 관한 것이다. 이 양태에서, 활성 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 활성 성분의 약 50 내지 약 75%는 속방성 용량 부분이고, 활성 성분의 약 25 내지 약 50%는 조절 방출성 용량 부분이다. 동일한 양태에서, 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여, 이러한 투여 제형의 약 0.025 내지 약 30%는 속방성 용량 부분의 활성 성분으로 구성되고, 투여 제형의 약 0.0125 내지 약 0.025%는 조절 방출성 용량 부분의 활성 성분으로 구성된다.
특정 양태로, 본 발명의 현탁액의 점도는 25℃의 온도 조건하에 #31 스핀들 및 12rpm의 속도를 사용하는 브룩필드 DV-1+ 점도계로 측정하는 경우에, 약 400 내지 약 1500cps의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 한 층의 조절 방출성 피막으로 실질적으로 커버링되거나 피복된 활성 성분 입자를 함유하고/하거나, 조절 방출성 조성물로 구성된 매트릭스에 분산되는 활성 성분 입자를 함유하는 수성 현탁액 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명의 투여 제형은 하루에 1 또는 2회 투여로, NSAID 및/또는 아세트아미노펜과 같은 유효량의 활성 성분을 전달하고자 한다. "유효량"의 진통제는 환자에서 통증의 완화를 제공하는 것이다. 예를 들면, 이부프로펜의 통상의 성인 용량은 약 11.6 내지 약 72㎎/㎏/일의 범위인 통상의 하루 용량에 대해 4 내지 6시간 마다 제시되는 환자 체중 ㎏당 약 2.9 내지 약 12㎎의 범위일 수 있다. 따라서, 통상 70 ㎏인 성인에 대한 유효량의 이부프로펜의 투여는, 예를 들면, 40㎎/㎖ 이부프로펜을 함유하는 본 발명의 제형 약 5 내지 약 60㎖의 하루 1 또는 2회 투여를 포함할 수 있다. 이부프로펜의 통상의 소아 용량은 4 내지 6시간 마다 주어지는 약 5 내지 약 10㎎/㎏의 범위일 수 있고, 통상 하루 용량은 약 20 내지 약 60㎎/㎏/일의 범위이다. 통상 15㎏인 어린이에 대한 유효량의 이부프로펜의 투여는, 예를 들면, 20㎎/㎖ 이부프로펜을 함유하는 본 발명의 제형 약 5 내지 약 30㎖의 하루 1 또는 2회 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 투여 제형의 경구 투여는 투여한 지 약 6시간후, 예를 들면, 투여로부터 약 8시간후 또는 약 10시간 후에 투여 제형으로부터 활성 성분을 계속해서 방출하는 조절 방출성 용량 뿐만 아니라, 임의의 속방성 용량으로 활성 성분(예: NSAID 및 아세트아미노펜)을 사용자에게 제공한다. 유용하게, 예상밖으로, 투여 제형이 액체 투여 제형(예: 현탁액)로서 또는, 투여 전에 물과 함께 재구성될 수 있는 건조 투여 제형으로서 고안되든지와 무관하게, 제품의 저장 기간을 통해, 치료 기간을 통해 투여 제형의 조절 방출성 부분의 방출 특성을 효과적으로 안정화시키는 방법을 발견하였다. 특히, 위장액에서 동일한 입자로부터 활성 성분의 조절 방출을 가능하게 하면서, 섭식 전에 제품중 입자로부터 활성 성분 방출을 방지하는 도전을 해결하였다.
유리하게는, 본 발명의 제형은, 예를 들면, (i) 정확히 측정할 수 있는 단일 용량의 건조 제형 또는 현탁액; (ii) 필요에 따라 재현탁되는 과립의 상이한 양을 측정함으로써 수득할 수 있는 상당한 용량 융통성을 갖는 다용량 과립 제형; (iii) 다용량 현탁액 및 (iv) 소아용에 특히 유용한, 활성 성분이 현탁되는 농축 시럽을 포함한, 다양한 형태로 사용될 수 있다.
또한, 제형은 투여하고 삼키기에 용이하고, 활성 성분의 하루 용량수는 감소되므로, 전반적인 환자 순응력이 성취된다. 부가의 잇점은 삼키고 투여하기 용이함 때문에 소아과 업무에서 기대된다.
저장 안정성 현탁액을 수득하기 위하여 약제학적 활성 제제에 적용되는 일련의 장용성 피복을 필요로 하는 선행 기술 분야의 조절 방출성 약제학적 현탁액과 달리, 본 발명의 현탁된 약제학적 입자는 한 층의 신규 지효성 방출 피막으로만 피복시킴으로써, 물 또는 다른 수혼화성 공용매의 존재하에 안정성을 성취할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 기술하는 것이지만, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 조절 방출성 피복액의 제조
피복액은 상표명 "유드라짓 L-100"으로 시판중인[제조원: 롬 파마, 인코포레이티드(Rohm Pharma, Inc.)] 메타크릴레이트 공중합체 및 셀룰로스 아세테이트를 주위 조건하에, 용매의 총 중량을 기준으로 하여, 98% 아세톤 및 2% 물을 함유하는 용매에 분산시켜 제조하였다.
생성된 피복액은 전체 습윤 피복액을 기준으로 하여, 7.6% 셀룰로스 아세테이트, 0.4% 메타크릴레이트 공중합체, 90.2% 아세톤 및 1.8% 물을 함유한다.
고체의 상대량은 건조 피복액의 총 중량%를 기준으로 하여, 95.00% 셀룰로스 아세테이트 및 5.00% 메타크릴레이트 공중합체이다.
실시예 2: 피복된 활성 성분의 제조
이부프로펜 예비-혼합물의 제조: 이부프로펜 USP 분말은 콜로이드성 이산화 규소와 혼합하여 하기의 이부프로펜 예비-혼합물을 형성하였다:
성분 중량%*
콜로이드성 이산화규소 2.00%
이부프로펜 USP 98.00%
* 이부프로펜 예비-혼합물의 총 중량을 기준으로 함.
피복된 이부프로펜 과립의 제조: 이어서, 상기 제조된 이부프로펜 혼합물을 약 29 내지 32℃의 생성물 온도 조건하에 Glatt GPCG-5/9 Wurster 유체상 피복 유닛에서 약 20.0g/분의 속도로 실시예 1에 따라 제조된 습윤 조절 방출성 피복액으로 피복시켰다. 생성된 피복 이부프로펜 과립은 이부프로펜 과립 및 조절 방출성 피막의 총 중량을 기준으로 하여, 약 20%의 조절 방출성 피막을 함유하였다.
실시예 3: 속방성 용량 및 조절 방출성 용량을 함유하는 현탁액 기재의 제조
현탁액 기재의 제조
현탁액 기재 성분
성분 상표명 %(w/v) mg/5㎖
정제수 50.0 2.
예비젤라틴화 Ultrasperse 1.5 0.
크산탄 검 Xantural 0.18 0.
글리세린, USP 10.0 0.
수크로스, NF 30.0 1.
폴리소르베이트 80K 0.05 0.
시트르산 0.18 0.
나트륨 0.20 0.
정제수 22.4 0.
합계 114.5 5.
상기 표 A에 제시된 바와 같이, 정제수 USP를 스코트 터본(Scott Turbon) 고전단 혼합기가 장착된 혼합 탱크로 가하고, 약 500 내지 약 1000rpm으로 혼합하여 양호한 소용돌이를 생성하였다. 이후, 예비 젤라틴화 전분 및 크산탄 고무를 혼합 탱크로 가하고, 20분 동안 혼합하였다. 이후, 글리세린을 여기에 가하고, 5분 동안 혼합하였다. 수크로즈를 가하고, 10분 동안 혼합하였다. 폴리소르베이트-80 NF, 시트르산 USP 및 나트륨 벤조에이트 NF를 차례로 가한 다음, 생성된 혼합물을 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 정제수의 나머지를 혼합하면서 가하여 현탁액 기재를 형성하였다.
활성 성분을 함유하는 현탁액의 제조:
이부프로펜 USP 2000.0㎎을 50 메시 스크린을 통해 씨빙한 후에, 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하면서, 상기 제조된 현탁액 기재 25.0㎖를 여기에 가하였다.
실시예 2에 따라 제조된 조절 방출성 피복 이부프로펜(활성 이부프로펜 78.4% 함유) 1276㎎을 60 내지 80메시 스크린에서 씨빙한 다음, 혼합물에 가하였다.
이어서, 생성된 현탁액을 부가의 현탁액 기재를 사용하여 100.0㎖ 용적으로 희석시키고, 생성된 현탁액이 균질해질 때까지 혼합하였다. 생성된 현탁액을 40 메시 스크린을 통해 씨빙한 후에, 생성된 최종 씨빙된 현탁액은 속방출 이부프로펜 용량 100㎎/5㎖ 및 조절 방출성 이부프로펜 용량 50㎎/5㎖를 함유하였다. 이부프로펜 입자의 상대량은 최종 씨빙된 현탁액의 총 용량을 기준으로 하여, 다음과 같았다.
이부프로펜 USP(속방성 용량) ...................100.0㎎/5㎖
피복된 이부프로펜(조절 방출성 용량).................50.0㎎/5㎖
실시예 4: 속방성 용량 및 조절 방출성 용량을 함유하는 현탁액 기재의 용해 분석
pH 5.6 아세테이트 완충액 용해 매질 900㎖를 패들이 있는 USP 형태 II 장치의 세 용기에 각각 가하였다. 그 다음에, 실시예 3에서 제조된 최종 현탁액 샘플 5.0㎖를 세 용기에 각각 독립적으로 가하고, 혼합물이 균질해질 때까지 37℃에서 50rpm의 속도로 혼합하였다.
그 후, 각각 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간 후에, 현탁액/완충액 혼합물의 샘플 10㎖를 용기로부터 독립적으로 제거하였다.
이어서, 각각 샘플 10㎖를 워터스(Waters)
Figure 112006030355310-PCT00002
717 오토인젝터 및 254㎚의 파장으로 조절된 워터스 486 UV 검출기가 장착된 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 이부프로펜 함량에 대해 독립적으로 분석하여, 각각 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간에 이부프로펜에 대하 용해 곡선을 유도하였다. 각각의 샘플은 이부프로펜의 100% 방출에 필요한 이론적 농도에 상응하는, 0.167㎎의 이부프로펜/㎖ 아세테이트 완충액(pH 5.6) 용해 매질을 함유하는 표준 이부프로펜 샘플과 비교하였다.
HPLC에 사용되는 이동상은 55% 아세토니트릴 및 45% 18mM 인산칼륨 완충액을 함유하는 샘플을 사용하여 제조하였다. 주입 용적은 대략 7분의 수행 시간 및 1.5㎖/분의 펌프 유량에서 200㎕였다. 분석에 사용되는 칼럼은 페노메넥스(Phenomenex) LUNA
Figure 112006030355310-PCT00003
5㎛ C8(4.6㎜ ×15㎝)이었다.
이러한 용해 분석의 결과는 도 1에 제시되어 있으며, 이는 본 발명의 현탁액이 속방성 용량의 활성 성분 및 조절 방출성 용량의 활성 성분을 모두 함유함으로써, 초기 투여로부터 약 12시간 동안 조절 방출성 용량이 이부프로펜을 방출함을 나타내는 것이다.
실시예 5: 조절 방출성 용량을 함유하는 현탁액 기재의 제조
실시예 3의 방법을 반복하되, 단 2000.0㎎의 이부프로펜 USP의 부가는 없었다.
생성된 최종 씨빙된 현탁액은 조절 방출성 이부프로펜 용량 100㎎/5㎖를 함유하였다.
실시예 6: 조절 방출성 용량을 함유하는 현탁액 기재의 용해 분석
실시예 4의 방법을 반복하되, 단 실시예 5에서 제조된 최종 현탁액 샘플을 사용하였다.
용해 분석 결과는 도 2에 제시되어 있으며, 이는 본 발명의 현탁액이 실질적으로 속방성 용량의 활성 성분의 부재하에, 조절 방출성 용량의 활성 성분을 함유함으로써, 초기 투여로부터 약 12시간 동안 조절 방출성 용량이 이부프로펜을 방출함을 나타내는 것이다.

Claims (22)

  1. 한 층의 조절 방출성 조성물로 실질적으로 커버링된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜의 입자를 포함하는 약제학적 현탁액 투여 제형으로서,
    포유동물에 초기 투여 후 치료 효과가 약 8시간 이상 동안 지속되는 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서, 입자 투여용 비히클을 추가로 포함하는 투여 제형.
  3. 제2항에 있어서, 비히클이 현탁 시스템, 계면활성제, 감미제, 완충제, 방부제, 풍미제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 투여 제형.
  4. 제2항에 있어서, 비히클이 물, 또는 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 수 혼화성 공용매와 물과의 혼합물을 포함하는 투여 제형.
  5. 제1항에 있어서, 입자가 조절 방출성 조성물에 의해 실질적으로 커버링된 코어로 이루어지는 투여 제형.
  6. 제5항에 있어서, 조절 방출성 조성물이, 피막의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 불용성 막 형성 중합체 약 0중량% 초과 약 100중량% 미만 및 장용성 중합체 0중량% 초과 약 10중량% 미만으로 이루어지는 투여 제형.
  7. 제5항에 있어서, 조절 방출성 피막이 장용성 중합체를 실질적으로 함유하지 않고, 입자에 함유된 하나 이상의 활성 성분의 pKa가 현탁액 투여 제형의 pH보다 큰 투여 제형.
  8. 제5항에 있어서, 조절 방출성 피막 중의 불용성 막 형성 중합체 및 장용성 중합체의 중량비가 약 80:20 내지 약 99:1인 투여 제형.
  9. 제5항에 있어서, 불용성 막 형성 중합체가 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스, 1:2:0.1 중량비의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 및 이들의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 투여 제형.
  10. 제5항에 있어서, 장용성 중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트계 중합체 및 이들의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 투여 제형.
  11. 제10항에 있어서, 폴리메타크릴레이트계 중합체가 1:2의 중량비의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 또는 1:1의 중량비의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)인 투여 제형.
  12. 제5항에 있어서, 피복된 입자가, 피복된 입자의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 조절 방출성 조성물 약 10 내지 약 40중량%로 이루어지는 투여 제형.
  13. 제1항에 있어서, 치료 효과가 통증 완화인 투여 제형.
  14. 제1항에 있어서, NSAID가 프로피온산 유도체 NSAID인 투여 제형.
  15. 제1항에 따르는 투여 제형을, 이를 투여한 후 약 12시간 이상 동안 포유동물에 통증 완화를 제공하기에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 통증 치료를 필요로 하는 포유동물의 통증 치료방법.
  16. 한 층의 조절 방출성 피막으로 실질적으로 커버링된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 입자(a) 및
    물, 또는 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 수 혼화성 공용매와 물과의 혼합물(b)을 포함하는 약제학적 현탁 액 투여 제형으로서,
    투여 후 치료 효과가 약 8시간 이상 동안 지속되는 투여 제형.
  17. 제16항에 있어서, 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여,
    한 층의 조절 방출성 피막으로 실질적으로 커버링된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 입자(a) 약 0.05 내지 약 40중량% 및
    물, 또는 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 수 혼화성 공용매와 물과의 혼합물(b) 약 20 내지 약 70중량%를 포함하는 약제학적 현탁액 투여 제형으로서,
    투여 후 치료 효과가 약 8시간 이상 동안 지속되는 투여 제형.
  18. 제17항에 따르는 투여 제형을 투여 후 약 12시간 이상 동안 포유동물에 통증 완화를 제공하기에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 통증 치료를 필요로 하는 포유동물의 통증 치료방법.
  19. 투여 제형을 투여한 후에 포유동물이 조절 방출성 용량의 아세트아미노펜 및/또는 NSAID를 약 12시간에 걸쳐 수용하도록, 투여 제형을 포유동물에게 제공함(여기서, 추가의 아세트아미노펜 및/또는 NSAID가 12시간 동안 제공되지 않는다)을 포함하여, 아세트아미노펜 및/또는 NSAID를 약제학적 현탁액 투여 제형으로 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 방법.
  20. 조절 방출성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 불용성 막 형성 중합체 약 0중량% 초과 약 90중량% 미만 및 장용성 중합체 약 0중량% 초과 약 10중량% 미만으로 이루어진, 한 층의 조절 방출성 조성물로 실질적으로 커버링된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 입자(a) 및
    물, 또는 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 수 혼화성 공용매와 물과의 혼합물(b)을 포함하는 약제학적 현탁액 투여 제형으로서,
    투여 후 치료 효과가 약 12시간 이상 동안 지속되는 투여 제형.
  21. 투여 제형의 총 중량을 기준으로 하여,
    조절 방출성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 불용성 막 형성 중합체 약 0중량% 초과 약 90중량% 미만 및 장용성 중합체 약 0중량% 초과 약 10중량% 미만으로 이루어진, 한 층의 조절 방출성 조성물로 실질적으로 커버링된, NSAID 및/또는 아세트아미노펜을 함유하는 입자(a) 약 0.05 내지 약 40중량%
    물, 또는 글리콜, 알콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 수 혼화성 공용매와 물과의 혼합물(b) 약 20 내지 약 70중량%를 포함하는 약제학적 현탁액 투여 제형으로서,
    투여 후 치료 효과가 약 12시간 이상 동안 지속되는 투여 제형.
  22. 제21항에 있어서, 조절 방출성 피막 중의 불용성 막 형성 중합체와 장용성 중합체의 중량비가 약 99:1 내지 약 80:20인 투여 제형.
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