KR20060085658A - 피지 생성을 감소시키기 위한 말론아마이드 유도체를포함하는 약학 조성물 - Google Patents

피지 생성을 감소시키기 위한 말론아마이드 유도체를포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 나타낸 말론아마이드 ACAT 억제제의 국소 적용에 관한 것이다. 본 발명의 다른 태양은 상기 다이아마이드의 국소용 제형, 피지선 장애를 치료하기 위한 그의 용도, 및 지성 피부를 완화시키기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

피지 생성을 감소시키기 위한 말론아마이드 유도체를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MALONAMIDE DERIVATIVES FOR DECREASING SEBUM PRODUCTION}
본 발명은 다이아마이드 ACAT 억제제의 한 부류의 국소 적용에 관한 것이다. 본 발명의 다른 태양은 상기 다이아마이드의 국소용 제형, 피지선 장애를 치료하기 위한 그의 용도, 및 지성 피부를 완화시키기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
인간의 피부는 3개의 주요 층인 각질층, 표피 및 진피로 이루어진다. 외층은 각질층이다. 그의 주기능은 외부 환경에 대한 장벽으로 작용한다. 지질은 각질층 표면으로 분비된다. 상기 지질은 각질층의 투수성을 감소시킨다. 피지는 전형적으로 95%의 상기 지질로 구성된다[Abramovits et al., Dermatologic Clinics, Vol. 18, No. 4, Oct. 2000].
피지는 피지선에서 생성된다. 상기 피지선은 대부분의 신체 표면 위에 존재한다. 상기 피지선은 두피, 이마 및 안면에 가장 높은 농도로 존재한다. 피지의 중요한 생리학적 역할에도 불구하고, 많은 사람들은 특히 안면 부위에 과도한 피지 생성을 경험한다. 과도한 피지는 여드름의 발생율 증가와 연관된다. 여드름이 없는 사람에서조차, 피지는 피부 외관을 번들거리게 만들어 그 매력을 감소시킬 수 있다[Abramovits et al., Dermatologic Clinics, Vol. 18, No. 4, Oct. 2000].
과도한 피지에 대한 현재의 치료법은 최적에 미치지 못한다. 어큐테인(아이소트레티노인)은 피지 분비를 90%까지 감소시킨다. 그러나, 아이소트레티노인은 많은 심각한 부작용과 관련된다. 상기 물질은 심각한 선천성 결함을 야기하고 가임 연령의 여성에서는 금기된다. 따라서, 아이소트레티노인은 심한 여드름에만 사용된다. 상기 약물을 단지 화장품 보조제로 사용하는 것은 적절하지 않다.
아실 CoA 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제(ACAT) 억제제는 초기에 증가된 콜레스테롤을 치료하는 것으로 평가되었다. 미국 특허 제 6,133,326 호는 ACAT 억제제가 또한 피지 분비를 감소시킨다고 개시하고 있다. 상기 특허 제 6,133,326 호는 당해 분야에 가치있는 기여를 하지만, 상기 치료는 현재 상업적으로 이용할 수 없다. 현재, 과도한 피지를 감소시키는 가장 실용적인 방법은 자주 씻는 것이다. 따라서, 당해 분야에는 피지선에 의한 피지 분비를 감소시킬 새로운 치료법에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
피지선에 의한 피지 분비를 감소시키는 새로운 방법이 밝혀졌다. 피지 분비 억제에 탁월한 활성을 나타내는 한 부류의 ACAT 억제제가 발견되었다. 이들 ACAT 억제제는 하기 화학식 I, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 전구약물로 나타 낼 수 있다:
Figure 112006024361893-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 또는 SR7을 나타내고;
X는 -CR8R9-(CH2)n을 나타내고;
R3는 수소, C1-6 알킬, -(CH2)q-Ph 또는 -(CH2)q-M을 나타내고;
p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 및 SR7으로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 나타내고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
Ph는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 고리를 나타내고;
M은 기 N, S 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
n 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 그 피지선에 의해 분비된 피지의 양을 감소시키기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 전형적으로, 상기 화합물은 과도한 피지 생성을 나타내는 부위에 국소적으로 투여될 것이다. 피지 분비를 감소시키면 많은 피부 장애 및 화장품 트러블이 완화될 것이다. 이러한 증상으로는 지성 피부, 지성 모발, 번들거리는 피부, 여드름 및 지루성 피부염이 포함된다.
본 발명은 또한 국소 투여에 적합한 담체와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 태양으로, 본 발명은 과도한 피지 생성과 관련된 증상을 완화시키기 위해 화합물을 사용하는 방법에 관해 소비자에게 조언해주는 지시사항과 함께, 소매 판매용으로 포장된, 화학식 I의 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 또 다른 태양은 부적절한 피지 생성을 검출하기 위한 진단제로서 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 태양은 지루용 약제의 제조에 있어 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서의 표제들은 단지 독자들에 의한 개관을 돕기 위해 나타내는 것이다. 이 표제들은 본 발명 또는 청구의 범위를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
(A) 정의 및 예시
청구의 범위를 포함하여 본 출원 전체에 사용된 바와 같이, 하기의 용어들은 달리 언급하지 않는 한 하기에 정의된 의미를 갖는다. 복수형 및 단수형은 수를 나타내는 것이 아니라 상호교환적으로 취급된다.
a. "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, n-헥실, 1,1-다이메틸뷰틸, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 말한다.
b. "C1-C6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시 등을 말한다.
c. "할로겐"은 염소, 플루오르 또는 브롬 원자를 말한다.
d. "치환되거나 치환되지 않은 페닐"은 각각의 치환체가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 또는 SR7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐(-C6H5)을 말한다. 이들 치환체는 같거나 다를 수 있으며, 오쏘, 메타 또는 파라 위치 중 임의 위치로 존재할 수 있다.
e. "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 단일 헤테로 원자를 갖는 방향족 고리를 말한다. 보다 특히, 헤테로아릴은 1개의 질소 원자, 1개의 산소원자 또는 1개의 황원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 5-원 고리는 2개의 이중 결합을 가지며 6-원 고리는 3개의 이중 결합을 갖는다. 상기 헤테로아릴 고리 시스템의 예로는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐 및 피리디닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
f. "약학적으로 허용되는 염"은 화합물의 실제 구조에 따라 "약학적으로 허용되는 산 부가염" 또는 "약학적으로 허용되는 염기 부가염"을 말한다.
g. "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 I로 나타내는 염기 화합물 또는 임의의 그의 중간체의 임의의 무독성 유기 또는 무기 산부가염에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 산 금속 염, 예를 들어, 오쏘인산 일수소 나트륨 및 황산 수소 칼륨이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산으로는 모노-, 다이- 및 트라이카복실산이 포함된다. 상기 산의 예로는, 예를 들면, 아세트산, 글라이콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스콜브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산, 예를 들면, 메테인 설폰산 및 2-하이드록시에테인 설폰산이 포함된다. 상기 염은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물들의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 가용성이며, 그의 유리 염기 형태에 비해 일반적으로 보다 높은 융점을 나타낸다.
h. "약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 임의의 그의 중간체의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 수산화물; 암모니아, 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민 및 피콜린이 포함된다.
i. "전구 약물"은, 예를 들면, 혈중에서의 가수분해에 의해, 생체내에서 신속히 전환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 말한다. 충분한 논의는 본원에 참고로 인용된 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 나와 있다.
j. "화학식 I의 화합물", "본 발명의 화합물" 및 "화합물"은 출원 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되며 동의어로 취급된다.
k. "환자"는 예를 들면, 기니 피그, 마우스, 래트, 게르빌루스쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간과 같은 온혈 동물을 말한다.
l. "치료하다"는 환자의 질환(또는 증상) 또는 상기 질환과 관련된 임의의 조직 손상의 진행을 경감하거나 완화시키거나 지연시키는 화합물의 능력을 말한다.
화학식 I의 화합물의 일부는 광학 이성체로 존재할 것이다. 화학식 I로 나타내는 화합물 중 하나에 대한 본 출원에서의 임의의 언급은 (표현에서 배제되지 않는 한) 특정 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 혼합물을 포함함을 의미한다. 특정 광학 이성체는, 키랄 정지상에 대한 크로마토그래피 또는 키랄 염 생성에 의한 분해 및 선택적 결정화에 의한 후속 분리와 같이 당해 분야에 공지된 기술에 의해 분리되고 회수될 수 있다. 또는, 출발 물질로서 특정 광학 이성체를 사용하면 최종 생성물로서 상응하는 이성체가 생성될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화 형태, 및 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에 있어 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 출원에서 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 개별적으로, 혼합물로서, 염으로, 용매화물로 또는 그의 임의의 조합으로서 화합물을 포함하는 것이다.
화학식 I의 모든 화합물은, 바로 아래에 나타낸 바와 같이 2개 이상의 페닐 고리를 갖는다:
Figure 112006024361893-PCT00002
고리 A는 비치환될 수 있거나 또는 R1 및 R2로 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. R1 및 R2는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체를 나타낼 수 있다. 한 태양에서, R1 및 R2는 각각 아이소프로필 잔기를 나타내며, 둘 다 페닐 고리의 오쏘 위치에 존재한다.
고리 B는 R4에 대해 열거한 바와 같이, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. R4는 전술한 바와 같이, 수소 이외의 다른 3개 이하의 치환체를 나타낼 수 있다. 이들 치환체는 오쏘, 메타 또는 파라 위치 중 임의 위치에 존재할 수 잇다.
R3는 또한 페닐 고리 또는 페닐알킬렌 잔기를 나타낼 수 있다. 임의의 상기 페닐 고리는 또한 전술한 바와 같이 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다. 이들은 오쏘, 메타 또는 파라 위치 중 임의 위치로 존재할 수 있다.
R3는 또한 헤테로아릴 고리 또는 헤테로아릴알킬렌 잔기로 나타낼 수 있다. 헤테로아릴 고리의 임의의 탄소원자에 의해 지시된 질소 원자에 결합될 수 있다. 마찬가지로, q가 1,2,3 또는 4인 경우, 헤테로아릴 고리는 임의의 탄소원자에 의해 알킬렌 잔기에 결합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 화학식 IA는 특히 국소 적용에 유용한 화학식 I의 아속을 예시한다.
Figure 112006024361893-PCT00003
화학식 IA에서, R1 및 R2는 각각 아이소프로필(오쏘)이고, p는 1이고, X는 상기 예시한 바와 같이 메틸렌이고; R3는 C1-6 알킬 또는 헤테로아릴(보다 전형적으로는 아이소프로필 또는 피리딜)을 나타내고, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 IA 화합물의 보다 특정한 예로는 (a) N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드; (b) N'-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(1-메틸에틸)-N-[[4-(메틸티오)페닐]메틸]-프로페인다이아마이드; 및 (c) N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-β-[[(4-메톡시페닐)메틸](2-피리디닐)아미노]]-β-옥소-프로페인아마이드가 포함된다.
(B) 합성
화학식 I의 화합물은 이미 문헌에 기술되었다. 독자는 본원에 참고로 인용된 유럽 특허출원 제 0 433 662 호에 유의한다. 상기 특허출원 제 0 433 662 호는 화학식 I의 화합물이 아실-코엔자임A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제 활성을 갖는다고 개시하고 있다. 상기 특허출원 제 0 433 662 호는 이들 화합물이 상승된 콜레스테롤 수준을 저하시키고 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 사용될 수 있음을 개시하고 있다. 상기 특허출원 제 0 433 662 호는 이들 화합물을 이용하여 피지 분비를 감소시키는 것은 개시하고 있지 않다.
특허출원 제 0 433 662 호는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 독자는 이들 화합물을 합성하는 방법을 기술하고 있는 7 내지 20쪽에 유의 한다. 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 명세서 6쪽에 기술되어 있다.
(C) 의약 및 화장품 용도
아실-CoA 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제(ACAT)의 억제는 유리 콜레스테롤의 콜레스테롤 에스터로의 에스터화를 차단한다. 콜레스테롤 에스터는 동물에서의 콜레스테롤의 주요 이동 및 저장 형태이다. 장에서, ACAT 억제제는 위로부터 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 간에서, ACAT의 억제는 지단백질 코어의 콜레스테롤 에스터 질량을 감소시킴으로써 콜레스테롤-함유 지단백질의 생성 및 분비를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이유로, ACAT 억제제는 이미 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키기 위한 수단으로 평가되어 왔다.
피부 피지선은 피지로 알려진 지질의 혼합물을 분비하는 전분비선이다. 피지는 트라이글리세라이드, 왁스, 스테롤 에스터 및 스쿠알렌으로 이루어진다. 연령, 성별, 식이 및 질환과 같은 개인적인 변수에 따라 인간 피지의 조성에는 상당한 변화가 있다. 피지는 피지선의 포상 세포에서 생성되고, 상기 세포가 숙성됨에 따라 축적되어 피지선의 중심을 향해 이동된다. 성숙시, 포상 세포는 용해되어 피지를 내강관 내로 방출하고, 이로부터 피지가 분비된다.
피지 생성은 주로 지질 대사의 속도를 조절하는 작용을 하는 다양한 호르몬에 의해 조절된다. 왁스 및 스테롤은 포상 세포내에서 다양한 아실 및 지방산 트랜스퍼라제의 활성에 의해 저장에 안정한 에스터 형태로 전환된다. 그 다음, 이들 에스터는 방출되기 전에 포상 세포내의 지질 소적에 저장된다.
화학식 I의 화합물은 유리 콜레스테롤의 콜레스테롤 에스터로의 전환을 차단하여 포상 세포내의 유리 콜레스테롤의 수준을 증가시킨다. 현재, 세포의 메카니즘은 완전히 밝혀지지 않았지만, 포상 세포는 ACAT 억제제와 접촉할 때 피지를 덜 생성한다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 피지의 분비를 억제하므로 피부의 표면상의 피지의 양을 감소시킨다. 상기 화합물은 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 다양한 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
과도한 피지 생성과 관련된 질환을 치료하는 것 이외에, 상기 화합물은 또한 화장 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 일부 소비자는 그들이 과활성 피지선으로 괴롭다고 생각한다. 이들은 그들의 피부가 지성이므로 매력적이지 못하다고 느낀다. 이들 개개인은 화학식 I의 화합물을 그들 피부상의 피지의 양을 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 피지 분비를 감소시키는 것은 상기 증상으로 고생하는 개개인에서 지성 피부를 완화시킬 것이다.
전술한 생물학적 효과를 나타내기 위해, 화합물은 피지선 및 포상 세포에 의한 피지의 생성 및/또는 분비를 억제하기에 충분한 양으로 투여될 필요가 있다. 이 양은 치료되는 측정 질환/증상, 환자의 질환/증상의 중증도, 환자, 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 및 환자내 다른 근원적인 질환의 존재, 등에 따라 달라질 수 있다. 전신적으로 투여하는 경우, 화합물은 전형적으로 상기에 열거된 임의의 질환 또는 증상에 대해 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 용량 범위에서 그 효과를 나타낸다. 반복적인 매일 투여가 바람직할 수 있으며, 상기에 개략한 증상에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들은 경구 투여하는 경우 효과적이다. 화합물은 또한 비경구(즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 척수내), 직장내 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
전형적인 태양으로, 화합물은 국소 투여된다. 국소 투여는 특히 여드름 및 화장품 적응증에 적절하다. 화합물은 과도한 피지 생성이 있는 피부 부위에 적용될 것이다. 용량은 달라질 것이나, 일반적인 가이드라인으로서, 화합물은 피부학적으로 허용되는 담체중에 0.01 내지 10%(w/w)의 양으로 존재할 것이며, 피부 제제는 매일 1 내지 4회 발병 부위에 적용될 것이다. "피부학적으로 허용되는"이란 피부, 모발 또는 두피에 적용될 수 있고 약물이 작용 부위(즉, 피지선 및/또는 포상 세포)로 확산되게 할 담체를 말한다.
(D) 공-투여
본 발명의 또 다른 태양으로, 화학식 I의 화합물은 그 활성을 더 증대시키기 위해 또는 가능한 부작용을 최소화하기 위해 다른 화합물과 공-투여할 수 있다. 예를 들면, 테트라사이클린 및 클린다마이신과 같은 항생물질을 사용하여 여드름을 완화시켰다. 항생물질은 미생물 프로피온박테리움 애크니(Propionbacterium acnes)를 박멸하여 환자의 여드름을 경감시킨다. 화학식 I의 화합물은 여드름의 치료에 적합한 임의의 항생물질과 공-투여할 수 있다.
아이소트레티노인과 같은 레티노이드는 피지 생성을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 여드름을 치료하기 위해 사용된다. 상기 레티노이드는 피지 생성을 감소 시키고/시키거나 여드름을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물과 공-투여될 수 있다.
에스트로겐 및 프로게스테론은 각각 피지 생성을 감소시키는 것으로 밝혔다. 이들 화합물, 또는 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체의 임의의 합성 작용물질은 피지 생성을 감소시키기 위해 화학식 I의 화합물과 공-투여될 수 있다.
항-안드로겐은 피지 분비를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 항-안드로겐은 많은 상이한 메카니즘에 의해 작용할 수 있다. 예를 들면, 일부 화합물은 테스토스테론이 많은 조직에서 생물학적 효과의 원인이 되는 5-α-다이하이드로에스토스테론으로 전환되는 것을 차단한다. 피나스테라이드와 같은 5-α-리덕타제 억제제는 피지 생성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 피나스테라이드는 프로페시아(Propecia, 등록상표)라는 상표명으로 메르크(Merck)에서 상업적으로 시판한다. 다른 5-α-리덕타제 억제제의 예로는 듀타스테라이드(글락소 스미스클라인(Glaxo Smithkline))가 포함된다. 다른 항-안드로겐은 안드로겐 수용체의 길항물질이다. 예를 들면, 플루타미드와 같은 안드로겐 길항물질은 피지 생성을 감소시키는 것으로 보고되었다. 상기 화합물들은 피지 생성을 감소시키기 위해 화학식 I의 화합물과 공-투여될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 공-투여된이란 목적하는 결과를 촉진하는 투여 방법을 이용하여, 화학식 I의 화합물을, 전형적으로 상이한 작용 메카니즘을 갖는 제 2의 약물과 함께 투여하는 것을 말한다. 이것은 동시 투여하거나, 하루동안에 상이한 시점에서 투여하거나 또는 상이한 날에 투여하는 것을 말할 수 있다. 화합물들은 별도로 투여될 수 있거나 또는 단일 제형으로 혼합될 수 있다. 상기 제형 을 제조하기 위한 기술은 하기에 기술한다.
(E) 화장품 및 약학 제형
경우에 따라, 화합물은 임의의 담체없이 직접 투여될 수 있다. 그러나, 투여를 용이하게 하기 위해, 이들은 전형적으로 약학적 담체로 제형화될 것이다.
경구 투여의 경우, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예를 들면, 캡슐, 환제, 정제, 로젠지, 용해물, 분말, 현탁액 또는 유화액으로 제형화될 수 있다. 고체 단위 투여형은, 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예를 들어, 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분을 함유하는 통상적인 젤라틴 유형의 캡슐일 수 있거나 또는 이들은 서방성 제제일 수 있다.
또 다른 태양에서, 화합물은, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 함께, 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 베이스를 사용하여 타정될 수 있다. 액체 제제는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 현탁제, 감미제, 향료 및 방부제를 함유할 수 있는, 약학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 용매에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조된다.
비경구 투여의 경우, 화합물을 생리학적으로 허용되는 약학 담체에 용해시키고 용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 적합한 약학 담체의 예는 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올, 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일이다. 약학적 담체는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 화합물을 척수내에 투여하는 경우, 이들은 또한 당해 분야에 공지된 바와 같이 뇌척수액에 용해시킬 수 있다.
그러나, 전형적으로 화합물은 국소 투여에 적합한 제형으로 혼입될 것이다. 당해 분야에 공지된 임의의 국소용 제형을 사용할 수 있다. 상기 국소용 제형의 예로는 로션, 스프레이, 크림, 연고, 고약, 겔 등이 포함된다. 국소용 제형을 제조하기 위한 실질적인 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있거나 명백하며, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 1990(supra); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins, 1995]에 상세히 기술되어 있다.
또 다른 태양으로, 전술한 제형은 소매 판매용(즉, 키트 또는 제품)으로 포장될 수 있다. 포장은 환자에게 여드름, 지성 피부 등과 같은 증상을 완화시키기 위해 제품을 사용하는 방법을 조언하는 지시사항을 포함할 것이다. 상기 지시사항은 상자위에 인쇄될 수 있거나, 별도의 인쇄물일 수 있거나 또는 제형을 담고 있는 용기의 측면위에 인쇄될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 당해 분야에 공지된 바와 같이 환자의 혈청, 뇨 등에 존재하는 화합물의 농도를 측정하기 위해 임의의 불활성 담체와 혼합되어 실험실 분석에 이용될 수 있다. 화합물은 또한 연구 도구로 사용될 수 있다.
본 발명을 그 특정 태양과 관련하여 기술하였지만, 본 발명은 더 수정될 수 있으며, 본 출원은, 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고 본 발명의 분야 내에서 공지되어 있거나 통상적인 관행에 속하는 바와 같이 본 발명의 개시내용으로부터 상기와 같은 벗어남을 포함하는, 본 발명의 임의의 변화, 이용 또는 변형을 포함하 는 것임을 주지할 것이다. 하기의 실시예 및 생물학적 데이터는 본 발명을 더 예시하기 위해 나타내는 것이다. 본 개시내용은 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
실시예 1
루더슈미트(Luderschmidt) 등은 화합물이 피지 분비를 조절할 수 있는지를 시험하기 위한 동물 모델을 기술하고 있다[Arch. Derm. Res., 258, 185-191, 1977]. 상기 모델은 귀에 피지선이 있는 시리아 햄스터를 이용한다. 시험 약제가 피지 생성을 조절할 수 있는지를 측정하기 위해 화합물을 상기 동물에 투여할 수 있다.
ACAT를 억제하는 것으로 알려진 일련의 화합물을 루더슈미트 등과 유사한 방법을 이용하여 선별하였다. 표 IA는 상기 화학식 I에 포함되는 선별된 다이아마이드에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 표 IB는 화학식 I에 포함되지 않는 일련의 다이아마이드에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 표 IC는 다이아마이드가 아닌 다른 유효한 ACAT 억제제에 의해 수득된 결과를 나타낸다.
표 IA 내지 IC는 또한 IC50으로 측정된, 래트 ACAT에 대한 화합물의 친화도를 보고하고 있다. 이들 값은 표지된 콜레스테릴 올리에이트를 수득하기 위해 아실-CoA로부터 콜레스테롤로 삼중수소화 올레산의 ACAT-매개 전이를 측정함으로써 결정하였다. ACAT 활성의 공급원은 래트 장 조직의 균질액이었다. 예정된 농도의 (1) 외래 콜레스테롤을 함유하는 장 균질액, (2) 시험 화합물, 및 (3) [1-14C] 올레오일-CoA를 예정된 시간동안 접촉시켰다. 반응을 중단하고 박층 크로마토그래피로 결과를 측정하였다. 토끼의 장을 이용한 유사한 분석법은 문헌 [Roth et al., J. Med. Chem., 35:1609-1617, 1992]에 기술되었다.
피지 억제를 위한 시험을 다음의 방식으로 수행하였다. 9 내지 10주된 수컷 시리아 햄스터를 실험실 환경에 도입하고 연구에 이용하기 전에 2 주간 적응시켰다. 각각의 군은 5마리의 동물로 이루어지고 비히클 및 양성 대조군과 병행하여 시행하였다. 투여하기에 앞서, 10 ㎎의 각 화합물을 1 ㎖의 유니버셜(Universal) 용매(에탄올/프로필렌 글라이콜(70/30%, v/v)에 용해시켜 1%(w/v)의 최종 농도를 달성하였다.
동물을 하루에 2회, 일주일에 5일씩 4 주간 국소 투여하였다. 각각의 용량은 25 ㎕의 대조용 비히클 대조군 또는 약물로 이루어졌다. 용량을 우측 및 좌측 양쪽 귀의 안쪽 표면에 적용하였다. 모든 동물을 최종 투여한지 약 18 내지 24 시간후에 죽였다. 우측 귀를 각 동물로부터 수거하여 피지 분석에 이용하였다.
귀를 하기 방식으로 HPLC 분석을 위해 준비하였다. 하나의 8 ㎜ 말단 생검 구멍을 귀에서 해부학적인 "V" 표시 바로 위에 취하여 샘플 부위를 표준화하였다. 구멍을 잡아 찢었다. 안쪽 생검 표면(국소 용량이 피지선에 직접 적용되는 부위)을 시험을 위해 확보하고 생검 구멍의 바깥쪽 표면을 버렸다.
조직 샘플에 N2 가스를 불어넣고 HPLC 분석까지 질소하에 -80 ℃에서 저장하였다. 귀 샘플 외에, 각 약물 및 비히클의 분취량(250 ㎕ 이상)을 또한 HPLC 분석에 포함시키기 위해 -80 ℃에서 저장하였다.
HPLC 분석은 조직 샘플의 추출물에 대해 수행하였다. 조직 샘플을 3 ㎖의 용매(2,2,4-트라이메틸펜테인 및 아이소프로필 알콜의 4:1 혼합물)와 접촉시켰다. 혼합물을 15 분간 진탕시킨 후 불빛으로부터 보호하면서 실온에서 밤새 저장하였다. 다음날 아침, 1 ㎖의 물을 샘플에 가하고 15 분간 진탕하였다. 이어서, 샘플을 약 1500 rpm으로 15 분간 원심분리하였다. 2 ㎖의 유기상(상층)을 유리병으로 옮기고 37 ℃에서 질소하에 약 1 시간동안 건조한 다음 약 48 시간동안 냉동건조시켰다. 그 다음, 샘플을 냉동건조기로부터 꺼내고 각각의 병을 600 ㎕의 용매 A(트라이메틸펜테인/테트라하이드로퓨란, 99:1)로 재복원시켰다. 이어서, 샘플을 다시 뚜껑을 덮고 5 분간 볼텍싱하였다.
그 다음, 200 ㎕의 각 샘플을 200 ㎕ 유리 삽입물이 담긴, 미리 표지한 200 ㎕ HPLC 병으로 옮겼다. HPLC 병을 에이질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 유니트용 자동샘플러 트레이에 놓았다. 에이질런트 1100 HPLC 시스텀은 온도조절된 자동샘플러, 4/1 펌프, 컬럼 가열기 및 A/D 계면 모듈로 이루어졌다. 모든 성분들은 에이질런트 켐스테이션(Agilent ChemStation) 소프트웨어에 의해 제어되었다. 워터스 슈페리솔브(Waters Spherisorb) S3W 4.6x100 ㎜ 분석용 컬럼은 에이질런트 컬럼 가열기 유니트에 의해 30 ℃로 유지하였다. HPLC 자동샘플러는 시행 전체에 걸 쳐 샘플 온도를 20 ℃에 유지하도록 프로그램화되었다.
10 ㎕의 각 샘플을 3벌로 컬럼에 주입하였다. 용매 구배를 위해 2개 용매를 사용하였다. 용매 A는 트라이메틸펜테인과 테트라하이드로퓨란의 혼합물(99:1)이었다. 용매 B는 에틸아세테이트이었다. 이용된 구배는 하기 표에 기술한다:
Figure 112006024361893-PCT00004
세덱스 75 증발 광 산란 검출기(Sedex 75 Evaporative Light Scattering Detector, ELSD)를 5씩 증가시키면서 45 ℃에서 작동시키고, N2 압력을 3.1 bar에서 유지하였다. 기기에 의해 수득된 아날로그 신호를 에이질런트 A/D 계면 모듈로 전송하고 상기 모듈에서 디지털 출력으로 전환시켰다. 상기 전환은 10000 mAU/볼트 설정값을 기준으로 하며 데이터 속도는 10Hz(0.03 분)에 고정시켰다. 이어서, 결과로 나온 디지털 출력을 피크 면적 적분을 위해 에이질런트 켐스테이션 소프트웨어에 공급하였다.
HPLC 분석 결과는 하기 표 IA 내지 IC에 기록하였다. 결과는 비히클 대조군과 비교하여 콜레스테롤 에스터(CE) 및 왁스 에스터(WE) 생성의 감소로 기록하였다. 음의 값은 ACAT 억제제가 실제로 피지의 생성을 증가시킨 것을 나타낸다.
Figure 112006024361893-PCT00005
Figure 112006024361893-PCT00006
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Figure 112006024361893-PCT00009
Figure 112006024361893-PCT00010
표 IA, IB 및 IC는 전술한 실험에서 수득된 결과를 요약한 것이다. 표 IA는 화학식 I에 포함되는 화합물(즉, 본 발명 화합물)에 의해 수득된 결과를 나타낸 것이다. 표 IB 및 IC는 비교 목적으로 포함된 것이며 화학식 I로 나타내지 않는 화합물을 포함한다. 표 IB는 화학식 I의 화합물과 구조적으로 관련된 다이아마이드를 나타낸다. 표 IC는 구조적으로 다이아마이드와 관련이 없지만 전술한 ACAT 분석법으로 측정할 때 50 ㎚ 이하의 IC50을 갖는 공지된 ACAT 억제제에 의해 수득된 결과를 나타낸다.
상기 비교를 돕기 위해, 세가지 표에 공통적인 포맷을 이용하였다. 각각의 화합물에 임의의 화합물 번호를 지정하고 제일 왼쪽 칸(즉, #1 칸)에 나타내었다. 두 번째 칸은 시험한 화합물의 구조를 나타내고 세 번째 칸은 상기 분석에서 ACAT 억제제로서 그 효능을 나타낸 것이다.
4번째에서 6번째 칸은 피지 분비에 대한 화합물의 결과를 나타낸다. 결과는 대조군과의 차이로서 나타내었다. 양의 수는 측정된 피지 성분, 즉 콜레스테롤 에스터(CE) 또는 왁스 에스터(WE)의 생성의 감소를 반영한다. 음의 수는 화합물이 CE 또는 WE의 생성을 증가시켰음을 나타낸다.
4번째 칸은 피지 샘플에서 콜레스테롤 에스터의 양을 감소시키는 화합물의 능력을 나타낸다. 콜레스테롤 에스터의 억제는 ACAT가 콜레스테롤의 콜레스테롤 에스터로의 전환을 야기하기 때문에 중요하다. 상기 결과들은 목표 조직(햄스터 피지선)에서 ACAT를 조절하는 화합물의 능력 또는 그의 결여를 반영한다.
5번째 칸은 화합물이 왁스 에스터 생성에 갖는 효과를 나타낸다. 왁스 에스터는 피지선의 특정 마커이며 피부의 다른 어떤 층에서도 감지할 정도로 검출되지 않는다. 왁스 에스터의 감소는 피지 분비의 감소를 나타낸다. 6번째 칸은 4번째 및 5번째 칸에 나타낸 결과를 요약한 것이다(그리고 활성에서의 상대차를 더 명확히 하기 위해 포함된다).
표 IA에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 다아아마이드는 콜레스테롤 에스터의 분비를 상당히 감소시켜, ACAT가 목표 조직에서 억제된 것을 나타낸다. 왁스 에스터도 또한 감소되어 총 피지 분비가 대조군에 비해 감소되었음을 나타낸다. 예를 들면, 화합물 번호 1은 CE를 95%, WE를 80%까지 감소시켰다. 화합물 2 및 3은 필적하는 결과를 제공하였다.
표 IB와의 비교는 상당한 차이를 드러낸다. 구조적 유사성에도 불구하고, 이들 다이아마이드는 CE 및 WE 분비에 훨씬 영향을 덜 미쳤다.
표 IC의 화합물과의 비교도 또한 예시되어 있다. 이들 화합물은 모두 유효한 ACAT 억제제이다. 모두 50 ㎚ 이하의 IC50을 나타내었다. 이러한 효능에도 불구하고, 한 군으로서 이들은 화학식 I의 화합물보다 피지 분비에 훨씬 적은 영향을 미쳤다. 이러한 결과는 예상하지 못한 것이었다.

Claims (15)

  1. 지성 피부용 약제의 제조에 있어, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    화학식 I
    Figure 112006024361893-PCT00011
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 또는 SR7을 나타내고;
    X는 -CR8R9-(CH2)n을 나타내고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, -(CH2)q-Ph 또는 -(CH2)q-M을 나타내고;
    p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라 이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 및 SR7으로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 나타내고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    Ph는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 고리를 나타내고;
    M은 기 N, S 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    n 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드, N'-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(1-메틸에틸)-N-[[4-(메틸티오)페닐]메틸]-프로페인다이아마이드, 및 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-β-[[(4-메톡시페닐)메틸](2-피리디닐)아미노]-β-옥소-프로페인아마이드로 이루어진 군에서 선택된 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드인 용도.
  4. 효과량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 전구약물과 함께 하나 이상의 피부학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소용 약학 제형:
    화학식 I
    Figure 112006024361893-PCT00012
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 또는 SR7을 나타내고;
    X는 -CR8R9-(CH2)n을 나타내고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, -(CH2)q-Ph 또는 -(CH2)q-M을 나타내고;
    p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 및 SR7으로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 나타내고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    Ph는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 고리를 나타내고;
    M은 기 N, S 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    n 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
  5. 제 6 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드, N'-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(1-메틸에틸)-N-[[4-(메틸티오)페닐]메틸]-프로페인다이아마이드, 및 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-β-[[(4-메톡시페닐)메틸](2-피리디닐)아미노]-β-옥소-프로페인아마이드로 이루어진 군에서 선택된 국소용 제형.
  6. 제 6 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드인 국소용 제형.
  7. 피지 분비를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    화학식 I
    Figure 112006024361893-PCT00013
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 또는 SR7을 나타내고;
    X는 -CR8R9-(CH2)n을 나타내고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, -(CH2)q-Ph 또는 -(CH2)q-M을 나타내고;
    p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 및 SR7으로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 나타내고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    Ph는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 고리를 나타내고;
    M은 기 N, S 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    n 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드, N'-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(1-메틸에틸)-N-[[4-(메틸티오)페닐]메틸]-프로페인다이아마이드, 및 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-β-[[(4-메톡시페닐)메틸](2-피리디닐)아미노]-β-옥소-프로페인아마이드로 이루어진 군에서 선택된 용도.
  9. 제 7 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드인 용도.
  10. 피지선 장애를 위한 약제의 제조에 있어, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    화학식 I
    Figure 112006024361893-PCT00014
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 또는 SR7을 나타내고;
    X는 -CR8R9-(CH2)n을 나타내고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, -(CH2)q-Ph 또는 -(CH2)q-M을 나타내고;
    p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 및 SR7으로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 나타내고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    Ph는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 고리를 나타내고;
    M은 기 N, S 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    n 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드, N'-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(1-메틸에틸)-N-[[4-(메틸티오)페닐]메틸]-프로페인다이아마이드, 및 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-β-[[(4-메톡시페닐)메틸](2-피리디닐)아미노]-β-옥소-프로페인아마이드로 이루어진 군에서 선택된 용도.
  12. 제 10 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드인 용도.
  13. 제 10 항, 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    장애가 여드름인 용도.
  14. 여드름, 지성 피부 및 지루성 피부염으로 이루어진 군에서 선택된 증상을 완화시키기 위해 화합물을 사용하는 방법을 소비자에게 알려주는, 소매 판매용으로 포장된, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제품:
    화학식 I
    Figure 112006024361893-PCT00015
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 또는 SR7을 나타내고;
    X는 -CR8R9-(CH2)n을 나타내고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, -(CH2)q-Ph 또는 -(CH2)q-M을 나타내고;
    p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노, NR5R6 및 SR7으로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 나타내고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    Ph는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 고리를 나타내고;
    M은 기 N, S 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    n 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    화합물이 N-벤질-N'-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-N-아이소프로필-말론아마이드인 제품.
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