KR20060058135A - 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료를 위한2-알킬리덴-19-노르-비타민 ｄ 유도체 - Google Patents

골감소증 또는 남성 골다공증의 치료를 위한2-알킬리덴-19-노르-비타민 ｄ 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체를, 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1a,25-다이하이드록시비타민 D3를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법에 관한 것이다.

Description

골감소증 또는 남성 골다공증의 치료를 위한 2-알킬리덴-19-노르-비타민 Ｄ 유도체{2-ALKYLIDENE-19-NOR-VITAMIN D DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OSTEOPENIA OR MALE OSTEOPOROSIS}
본 발명은 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체를, 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1a,25-다이하이드록시비타민 D3를, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법에 관한 것이다.
비타민 D는 스테로이드 분자의 그룹을 나타내는 일반적인 명칭이다. 비타민 D의 활성 형태, 즉 1,25-다이하이드록시비타민 D3(1,25-다이하이드록시콜레칼시페롤)로 불리는 형태는, 7-데하이드로콜레스테롤의 비타민 D3(콜레칼시페롤)로의 전환에 의해 인체에서 생합성된다. 이러한 전환은 피부 안에서 일어나며 UV 방사선(일반적으로 햇빛으로부터)을 필요로 한다. 이어서 비타민 D3는 간에서 25-하이드록시 비타민 D3(25-하이드록시콜레칼시페롤)로 신진대사되고, 이는 추가로 신장에서 비타민 D의 활성 형태, 1,25-다이하이드록시비타민 D3로 신진대사된다. 이어서 1,25-다이하이드록시비타민 D3는 인체를 통해 분산되어 세포내 비타민 D 수용체에 결합된다.
비타민 D의 활성 형태는 무기질 대사 및 뼈 성장과 관련된 것으로 공지된 호르몬이고 칼슘의 장 흡수를 촉진시킨다.
비타민 D 유사체는 1998년 12월 1일에 허여된 미국 특허 제 5,843,928 호에 개시되어 있다. 상기 개시된 화합물은 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체로서 1,25-다이하이드록시비타민 D3와 비교할 때, 낮은 장 칼슘 수송 활성 및 높은 뼈 칼슘 동원 활성을 특징으로 한다.
2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체, 특히 화합물 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3(또한 2MD로 공지됨)가 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료에 사용될 수 있음을 관찰하였다.
발명의 요약
본 발명은 치료 효과량의 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을, 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체를 사용하여 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3를 사용하는 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명에 사용될 수 있는 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체는 미국 특허 제 5,843,928 호에 개시되어 있고, 그 유도체는 하기 화학식 I을 특징으로 한다:
Figure 112006018980231-PCT00001
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 및 하이드록시-보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6 및 R8는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 플루오로알 킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 -(CH2)x- 기(이때, X는 2 내지 5의 정수이다)를 형성하고, R기는 비타민 D 유형 화합물에 대해 공지된 일반적인 측쇄중 임의의 것이다.
더욱 구체적으로, R은 탄소수 1 내지 35의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고, 이는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭이고, 하이드록시- 또는 보호된-하이드록시기, 플루오로, 카본일, 에스터, 에폭시, 아미노 또는 기타 헤테로원자기와 같은 하나 이상의 부가적 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 유형의 바람직한 측쇄는 하기 화학식 1로 나타낸다:
Figure 112006018980231-PCT00002
상기 식에서,
입체화학 중심(스테로이드 번호매김에서 C-20에 상응함)은 R 또는 S 배열을 갖고(즉, 자연 배열 약 탄소수 20 또는 20-epi 배열),
Z는 Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY 및 -CH=CHY로부터 선택되되, 상기 이중결합은 시스 또는 트랜스 기하학을 갖고, 이때 Y는 수소, 메틸, -COR5 및 화학식 2의 구조식인 라디칼로부터 선택된다:
Figure 112006018980231-PCT00003
상기 식에서,
m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R1은 수소, 중수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 플루오로, 트라이플루오로메틸, 및 C1 -5-알킬로부터 선택되고, 이는 직쇄 또는 분지쇄이고, 선택적으로 하이드록시 또는 보호된-하이드록시 치환체를 갖고, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 중수소, 중수소알킬, 수소, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 C1 -5-알킬로부터 선택되고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 선택적으로 하이드록시 또는 보호된-하이드록시 치환체를 함유하고, R1 및 R2는 함께 옥소 기를 나타내거나, 알킬리덴 기, 즉 =CR2R3, 또는 기 -(CH2)p-(이때, p는 2 내지 5의 정수이다)를 나타내고, R3 및 R4는 함께 옥소기, 또는 -(CH2)q-(이때, q는 2 내지 5의 정수이다)이고, R5는 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 또는 C1 -5 알킬이고, 측쇄에서 위치 20, 22 또는 23에서 임의의 CH-기가 질소원자에 의해 대체될 수 있거나, 각각 위치 20, 22 및 23에서 -CH(CH3)-, -CH(R3)- 또는 -CH(R2)-는 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있다.
C-20에서 메틸 치환체에 대한 파선은 탄소 20이 R 또는 S 배열일 수 있음을 지시한다.
자연 20R-배열을 갖는 측쇄의 특정 중요한 예는 하기 화학식 a, b, c, d 및 e의 구조를 갖는 것으로, 즉 25-하이드록시비타민 D3(a); 비타민 D3(b); 25-하이드록시비타민 D2(c); 비타민 D2(d); 및 25-하이드록시비타민 D2의 C-24 에피머(e)에서 발생하는 측쇄이다:
Figure 112006018980231-PCT00004
Figure 112006018980231-PCT00005
Figure 112006018980231-PCT00006
Figure 112006018980231-PCT00007
Figure 112006018980231-PCT00008
본원에서 사용된, "하이드록시-보호기"란 하이드록시 작용기의 일시적 보호를 위해 통상적으로 사용된 임의의 기, 예를 들면, 알콕시카본일, 아실, 알킬실릴 또는 알킬아릴실릴기(이후 간략히 "실릴"기로 칭함) 및 알콕시알킬기를 의미한다. 알콕시카본일 보호기는 메톡시카본일, 에톡시카본일, 프로폭시카본일, 아이소프로폭시카본일, 부톡시카본일, 아이소부톡시카본일, t-부톡시카본일, 벤질옥시카본일 또는 알릴옥시카본일과 같은 알킬-O-CO-기이다. "아실"이란 탄소수 1 내지 6의 알카노일 기(그 이성질체 형태 모두), 또는 탄소수 1 내지 6의 카복시알카노일 기, 예를 들면 옥살릴, 말론일, 석신일, 또는 글루타릴기, 또는 방향족 아실기, 예를 들면 벤조일, 또는 할로, 나이트로 또는 알킬 치환된 벤조일기를 의미한다. "알킬"이란 용어는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄(모든 그의 이성질체 형태로)를 말한다. 알콕시알킬 보호기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 또는 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일과 같은 기이다. 바람직한 실릴-보호기는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, t- 부틸다이메틸실릴, 다이부틸메틸실릴, 다이페닐메틸실릴, 페닐다이메틸실릴, 다이페닐-t-부틸실릴 및 유사 알킬화 실릴 라디칼이다. "아릴"이란 용어는 페닐-, 또는 임의의 알킬-, 나이트로- 또는 할로-치환된 페닐기를 지시한다.
"보호된 하이드록시"란 위에서 정의된 바와 같이, 하이드록시 작용기의 일시적 또는 영구적 보호를 위해 통상적으로 사용된 상기 임의의 기, 예를 들면 실릴, 알콕시알킬, 아실 또는 알콕시카본일 기에 의해 유도되거나 보호된 하이드록시기이다. "하이드록시알킬", "중수소알킬" 및 "플루오로알킬"이란 각각 하나 이상의 하이드록시, 중수소 또는 플루오로기에 의해 치환된 임의의 알킬 라디칼을 말한다.
본원에서 "24-호모"란 용어는 하나의 메틸렌 기의 부가를 말하고 "24-다이호모"란 용어는 측쇄에서 탄소 24 위치에서 2개의 메틸렌 기의 부가를 말한다는 것을 주목해야 한다. 마찬가지로, "트라이호모"란 3개의 메틸렌 기의 부가를 말한다. 또한, "26,27-다이메틸"이란 예를 들면 R3 및 R4가 에틸기가 되도록 탄소 26 및 27 위치에서 메틸 기가 부가된 것이다. 마찬가지로, "26,27-다이에틸"이란 용어는 R3 및 R4가 프로필기가 되도록 26 및 27 위치에서 에틸 기가 부가된 것이다.
다음 화합물 목록에서, 탄소 2 위치에서 부착된 특정 알킬리덴 치환체가 명명법에 부가되어야 한다. 예를 들면 메틸렌 기가 알킬리덴 치환체이면, "2-메틸렌"은 명명된 화합물 각각의 앞에 놓여야 한다. 에틸렌 기가 알킬리덴 치환체이면, "2-에틸렌"이란 용어가 명명된 화합물 각각의 앞에 놓여야 한다. 또한, 탄소 20 위치에 부착된 메틸기가 에피머 또는 부자연스런 배치이면, "20(S)" 또는 "20- epi"가 하기 명명된 화합물 각각 안에 포함되어야 한다. 명명된 화합물은 또한 경우에 따라 비타민 D2 유형일 수 있다.
화학식 I의 2-알킬리덴-화합물의 구체적이고 바람직한 예는 측쇄가 불포화된 때는,
19-노르-24-호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-24-다이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이메틸-24-호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이메틸-24-다이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이메틸-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이에틸-24-호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이에틸-24-다이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이에틸-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이프로필-24-호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3;
19-노르-26,27-다이프로필-24-다이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3 및
19-노르-26,27-다이프로필-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시-22-데하이드로비타민 D3이다.
화학식 I의 2-알킬리덴-화합물의 구체적이고 바람직한 예는 측쇄가 포화되면
19-노르-24-호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-24-다이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,26-다이메틸-24-호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-다이메틸-24-다이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-다이메틸-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-다이에틸-24-호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-다이에틸-24-다이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-다이에틸-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-다이프로필-24-호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-다이프로필-24-다이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3 및
19-노르-26,27-다이프로필-24-트라이호모-1,25-다이하이드록시비타민 D3이다.
골감소증은 뼈의 얇아짐, 즉 골다공증보다는 덜하고 실제 골다공증 전 단계이다. 국제보건기구(The World Health Organization)는 환자의 뼈가 정상인지, 골감소증인지 골다공증인지를 지시하기 위해 골량 밀도(BMD)을 기준으로 진단 카테고리를 개발하였다. 정상 골밀도는 젊은 성인 평균 골밀도의 1 표준편차 이내(+1 또는 -1)에 있다. 골감소증(낮은 골량)은 젊은 성인 평균보다 1 내지 2.5 낮은 표준편차의 골밀도(-1 내지 -2.5)로서 정의되고, 골다공증은 젊은 성인 평균보다 2.5 표준편차 이상 낮은 골밀도(-2.5 초과)로서 정의된다.
본 발명은 또한 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 담체, 용매, 희석제 등을, 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
화합물이 본원에서 논의될 때, 이러한 화합물은 환자에게 약학적으로 허용가능한 염, 전구체 또는 전구체의 염으로서 투여될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 이러한 모든 변형을 본 발명에 포함하고자 한다.
"이를 필요로 하는 환자"란 용어는 골감소증, 남성 골다공증을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간 및 다른 동물을 의미한다.
본원에서 "치료하는", "치료"란 용어는 방지(예: 예방), 완화 및 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염 또는 전구체가 환자에게 해가 되지 않고 배합물의 다른 성분들과 양립해야함을 의미한다.
"전구체"란 용어는 생체내에서 본 발명의 화합물을 수득하도록 전환되는 화 합물을 의미한다. 이러한 전환은 다양한 메카니즘, 예를 들어 혈액내 가수분해에 의해 일어날 수 있다. 전구체의 사용에 대해 문헌[히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(W. Stella), "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유할 때, 전구체는 산 기의 수소원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12) 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시) 에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카본일옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카본일옥시) 에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카본일옥시) 에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카본일) 아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카본일) 아미노) 에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락톤일, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3) 알킬(예: β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2) 알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3) 알킬과 같은 기로 대체하여 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함할 때, 전구체는 알콜 기의 수소원자가 (C1-C6) 알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6) 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1- ((C1-C6) 알카노일옥시)에틸, (C1-C6) 알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6) 알콕시카본일아미노메틸, 석시노일, (C1-C6) 알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(이때, 각각의 α-아미노아실기는 독립적으로 자연적으로 발생하는 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(카보하이드레이트의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생긴 라디칼)로부터 선택된다)와 같은 기로 대체되어 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함할 때, 전구체는 아민기의 수소 원자를 Rx-카본일, RXO-카본일, NRXRX'-카본일(이때, RX 및 RX'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, Rx-카본일은 자연 α-아미노아실 또는 자연 α-아미노아실-자연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OYX(이때, YX는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OYX0)YX1(이때, YX0은 (C1-C4) 알킬이고 YX1은 (C1-C6) 알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6) 알킬아미노알킬이다), -C(YX2)YX3(이때, YX2는 H 또는 할로겐 또는 메틸이고 YX3는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)와 같은 기로 대체하여 형성될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 (비제한적으로) 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타트레이트, 사이트레이트, 글루코네이트, 메테인설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트와 같은 음이온을 함유하는 무독성 음이온 염을 말한다. 이러한 표현은 또한 (비제한적으로) 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화 벤자틴(N,N'-다이벤질에틸렌다이아민), 콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글아민(N-메틸-글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드로시메틸-1,3-프로페인다이올)과 같은 무독성 양이온성 염을 말한다.
본 발명의 화합물은 방사표지된 형태로 존재할 수 있고, 즉 상기 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 원자수와는 상이한 원자량 또는 원자수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사동소체는 각각 3H, 14C, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 이러한 방사동소체 및/또는 다른 원자의 방사동소체를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 안에 있다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 방사동소체가 특히 제조 및 검출의 용이성 때문에 바람직하다. 본 발명의 방사표지된 화합물은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련인에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 방사표지된 화합물은 비-방사표지된 시약을 용이하게 입수가능한 방사표지된 시약으로 대신한 것을 제외하고는 본원에 개시된 절차를 수행 하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물중 몇몇은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 갖고 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체라는 것을 당해 기술분야의 숙련인들은 알 것이다. 부분입체이성질체 혼합물은 자체 공지된 방법(예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화)에 의해 그들의 물리화학적 차이를 기준으로 개별적 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 알콜)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고 각각의 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시켜(예를 들면, 화학적 가수분해법 및 미생물 리파아제 가수분해법, 예를 들면 효소 촉매 가수분해를 모두 포함하는 가수분해 방법) 분리할 수 있다. 이러한 모든 이성질체(부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 그들의 혼합물을 포함)는 본 발명의 일부로서 간주된다. 또한 본 발명의 화합물중 일부는 아트로프이성질체(예: 치환된 바이아릴)이고 본 발명의 일부로서 간주된다.
또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물이 하이드레이트 또는 용매화물을 형성할 때, 이들은 또한 본 발명의 범위 안에 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신성으로 및/또는 국부적으로 전달하는 임의의 방법을 통해 이루어질 수 있다. 이러한 방법은, 경구, 비경구, 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여되지만, 비경구 투여(예: 정맥내, 근육내, 경피, 피하, 직장 또는 골수내)가 사용될 수 있고, 예를 들면 경구 투여가 타겟에 부적절하거나 환자가 약품을 소화 할 수 없는 경우 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국부적으로 부위 안에 투여되거나 또는 적절한 담체 또는 부형제로 환자에게 투여된다.
본 발명의 2MD 및 다른 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체는 사람 환자에게 약 0.01 ㎍/day 내지 약 10 ㎍/day의 양으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량은 약 0.05 ㎍/day 내지 약 1 ㎍/day이고 더욱 바람직한 투여량은 약 0.1 ㎍/day 내지 약 0.4 ㎍/day이다. 투여량 및 시기는 물론 치료될 개체, 고통의 중증도, 투여방법 및 담당 의사의 판단에 달려있다. 따라서, 환자마다 다르기 때문에, 본원에 주어된 투여량은 지침이고 의사들은 의사가 환자에게 적절하다고 판단되는 치료를 위해 약품 투여량을 적정할 수 있다. 의도하는 치료 정도를 고려하면, 의사는 환자의 연령, 기존 질병의 존재 뿐 아니라 다른 질병의 존재와 같은 다양한 인자들을 고려하여 균형을 맞춰야한다. 투여량은 매일 1회 또는 1회 이상 투여될 수 있고 서방성 또는 조절된 방출 배합물로 주어질 수 있다. 또한 즉각적인 방출과 조절된 방출 및/또는 서방성 배합물의 조합을 사용하여 화합물을 투여할 수 있다.
2MD 또는 다른 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체의 투여는 임의의 연속적 또는 간헐적 투여 스케줄에 따를 수 있다. 매일 1회, 매일 다수회, 주 1회, 주 다수회, 2주에 1회, 2주에 다수회, 1개월에 1회, 1개월에 다수회, 2개월에 한번, 3개월에 한번, 6개월에 한번 및 1년에 한번 투여가 2MD 또는 또 다른 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체를 위한 투여 스케줄의 비제한적 예이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 본 발명의 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 필제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 소듐 사이트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 다양한 붕해제(예: 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트), 결합제(예: 폴리바이닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용될 수 있다. 또한 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화용으로 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용되고, 이와 관련된 바람직한 물질은 또한 락토오즈 또는 우유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제는 경구 투여에 바람직하고, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 사용될 수 있다. 2MD 및 다른 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체에 대해 허용가능한 배합물의 한가지 예는 2MD 또는 다른 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체가 용해된 연질 젤라틴 캡슐 함유 네오브 오일이다. 다른 적절한 배합물은 당해 기술분야의 숙련인에게 명백할 것이다.
비경구 투여의 목적으로, 참깨 또는 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜중 용액 뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되고, 일단 액체 희석제를 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장상태로 만든다. 이들 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 주입 용도에 적절하다. 이와 관련해서 사용된 멸균 수성 매질은 당해 기술분야의 숙련인에게 잘 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득될 수 있다.
경피(예: 국소) 투여의 목적으로, 묽은 멸균 수성 또는 부분적 수성 용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도)(그렇지 않으면 상기 비경구 용액과 유사)이 제조된다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조방법이 공지되거나, 본 문헌의 내용에 비추어 당해 기술분야의 숙련인에게 명백할 것이다. 약학 조성물의 제조방법의 예로서 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition(1995)]을 참조한다.
유리하게, 본 발명은 또한 소비자가 골감소증 또는 남성 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 (a) 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체, 특히 화합물 2-메틸리덴-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 (b) 골감소증 또는 남성 골다공증을 치료하는 약학 조성물의 사용 방법을 기술하는 지침을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "키트"는 약학 조성물을 함유하는 컨테이너를 포 함하고 또한 분할된 컨테이너, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있다. 컨테이너는 임의의 통상적인 형상 또는 약학적으로 허용가능한 물질로 구성된 당분야에 공지된 유형, 예를 들어 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉 백(예를 들어, 상이한 컨테이너 내로 배치하기 위한 정제의 "보충물"을 함유함) 또는 치료 스케줄에 따른 팩의 압착을 위한 개별 투여량과 함께 블리스터 팩일 수 있다. 사용되는 컨테이너는 포함된 정확한 투여 형태에 의존할 수 있고, 예를 들어 통상적인 카드보드 박스가 일반적으로 액체 현탁액을 담는데 사용될 수 없다. 하나 이상의 컨테이너가 단일 팩키지와 함께 사용되어 단일 투여 유형으로 시판 가능하다. 예를 들어, 정제는 병내에 함유될 수 있고, 교대로 박스내에 함유된다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 팩키징 산업에 잘 공지되어 있고 약제 단위 투여 형태의 팩키징을 위해 널리 사용되고 있다(정제, 캡슐 등). 블리스터 팩은, 일반적으로 바람직하게 투명한 플라스틱 물질의 호일로 커버된 비교적 강성 물질의 시이트로 구성된다. 팩키징 과정중, 플라스틱 호일 안에 공동이 형성된다. 공동은 팩킹될 개별적인 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖거나 다중 정제 및/또는 캡슐을 팩킹하도록 조정하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 공동 안에 두고 따라서 상대적으로 강성인 물질의 시이트를 호일의 앞쪽 면(공동이 형성된 방향의 반대쪽)에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐을 플라스틱 호일과 시이트 사이에 공동 안에 개별적으로 밀봉하거나 필요한 경우 집합적으로 밀봉한다. 바람직하게는, 시이 트의 강도는, 정제 또는 캡슐이 공동 위에 손으로 압력을 가하여 블리스터 팩으로부터 제거되고, 이로써 공동의 위치에서 시이트에 구멍이 형성되도록 하는 정도이다. 이어서 정제 또는 캡슐을 상기 구멍을 통해 꺼낼 수 있다.
의사, 약사 또는 환자를 위한 정보 및/또는 지침을 포함하는 유형인 기록 기억 보조장치를 예를 들면 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태로 제공하여, 숫자는 이렇게 구체화된 정제 또는 캡슐이 소화되는 요법의 일수 또는 정보의 동일한 유형을 포함하는 카드에 상응하게 하는 것이 바람직하다. 이러한 기억보조장치의 또 다른 예는 카드상에 인쇄된 칼렌더로서 예를 들면 "첫주, 월요일, 화요일 등..두번째 주, 월요일, 화요일...등"과 같다. 기억 보조장치의 다른 변형이 물론 쉽게 이루어질 것이다. "매일 투여량"은 주어진 날에 먹어야 할 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇몇 정제 또는 캡슐이다.
키트의 또 다른 구체적인 실시태양은 매일 투여량을 한번에 나눠주도록 고안된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는, 디스펜서에는 요법과 더욱 쉽게 순응할 수 있도록 기억-보조장치가 장착된다. 이러한 기억-보조장치의 예는 나눠준 매일 투여량의 수를 지시하는 기계적 카운터이다. 이러한 기억-보조장치의 또 다른 예는 액정 판독장치, 또는 들을 수 있는 리마인더 신호(이는 예를 들면 가장 마지막 매일 투여량이 복용된 날짜를 읽고/읽거나 다음 투여량이 복용될 날을 상기시킨다)가 장착된 배터리-구동된 마이크로칩 메모리이다.
1α-하이드록시-2-알킬-19-노르-비타민 D 화합물, 특히 기본 구조 화학식 I을 갖는 1α-하이드록시-2-메틸-19-노르-비타민 D 화합물은 통상 일반적인 방법, 즉 바이사이클릭 윈다우스-그룬드만 형(Windaus-Grundmann type) 케톤(화학식 II)을 알릴릭 포스핀 산화물(화학식 III)을 사용하여 축합하여 상응하는 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 유사체(화학식 IV)를 제조한 후 이 화합물에서 C-1 및 C-3에서 탈보호하여 제조될 수 있다.
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화학식 II, III, 및 IV에서, 기 Y1 및 Y2 및 R은 상기 정의된 기를 나타내고, Y1 및 Y2는 바람직하게는 하이드록시-보호기이며, 이는 또한 민감한 R에서의 임의의 작용기, 또는 축합반응을 간섭하는 임의의 작용기가 당해 기술분야에 잘 공지된 방법대로 적절히 보호되는 것으로 이해된다. 상기 나타낸 방법은 수렴 합성 개념을 적용한 것으로, 이는 비타민 D 화합물의 제조에 효율적으로 적용되었다[문헌: Lythgoe 등, J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1,590(1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev . 9,449(1983); Toh 등, J. Org . Chem . 48,1414(1983); Baggiolini 등, J. Org . Chem. 51, 3098(1986) ; Sardina 등. J. Pro. Chem . 51, 1264(1986); J. Org . Chem. 51, 1269(1986); DeLuca 등, 미국 특허 제 5,086,191 호; DeLuca 등, 미국 특허 제 5,536,713 호].
화학식 II의 하이드린단온은 공지되어 있거나, 공지 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 공지의 바이사이클릭 케톤의 구체적인 중요 예는 위에서 설명한 측쇄 (a), (b), (c) 및 (d)를 갖는 구조, 즉 25-하이드록시 그룬드만 케톤(화학식 f)[Baggiolini 등, J. Org . Chem . 51, 3098(1986)]; 그룬드만 케톤(화학식 g) [Inhoffen 등, Chem . Ber. 90, 664(1957)]; 25-하이드록시 윈다우스 케톤(화학식 h) [Baggiolini 등, J. Or. Chem . 51, 3098(1986)] 및 윈다우스 케톤(화학식 i)[Windaus 등, Ann., 524, 297(1936)]이다;
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Figure 112006018980231-PCT00013
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필요한 화학식 III의 포스핀 산화물의 제조에 있어서, 신규한 합성 경로가 문헌[Perlman 등, Tetrahedron Lett . 32, 7663(1991) 및 DeLuca 등, 미국 특허 제 5,086,191 호]에 의해 기술되는 바와 같이 시판되는 (1R,3R,4S,5R)-(-)-퀸산으로부터 용이하게 수득되는 메틸 퀴니케이트 유도체(1)로부터 출발하여 개발되었다. 출발 메틸 에스터(1)의 의도하는 A-고리 합성단위체로의 변형의 총 과정은 반응식 I로 요약된다. 따라서, 화합물(1)의 2급 4-하이드록실기를 Ru04로 산화하였다(공-산화제로서 RuCl3 및 NaIO4를 사용하는 촉매적 방법). 이러한 강한 산화제의 사용이 이러한 심하게 장애된 하이드록실의 효과적인 산화방법에 필요하다. 그러나, 반응이 통상적으로 완료되기 위해서 더욱 긴 시간을 요하지만, 다른 더욱 통상적으로 사용된 산화제가 또한 사용될 수 있다(예를 들면, 피리디늄 다이크로메이트). 합성의 제 2 단계는 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 및 n-부틸리튬으로부터 제조된 일라이드와 입체적으로 장애된 4-케토 화합물(2)의 비티그(Wittig) 반응을 포함한다. t-BuOK, NaNH2, NaH, K/HMPT, NaN(TMS)2 등과 같은 다른 염기가 또한 반응성 메틸렌포스포레인의 생성을 위해 사용될 수 있다. 4-메틸렌 화합물(3)의 제조에 있어서 비티그 방법의 기술한 변형이 사용될 수 있다. 예를 들면, 화합물(2)을 활성 메틸렌트라이페닐포스포레인과 반응시키는 것[문헌: Corey 등, Tetrahedron Lett . 26,555(1985)]. 선택적으로, 미반응성 케톤의 메틸렌화를 위해 널리 사용된 다른 방법이 사용될 수 있으며, 예를 들면 n-부틸리튬[Schosse 등, Chimia 30, 197(1976)]과의 탈양성자시 메틸다이페닐포스핀 산화물로부터 수득된 PO-일라이드와의 비티그-호너 반응[Wittig-Horner reaction], 또는 케톤과 소듐 메틸설피네이트[Corey 등, J. Org. Chem. 28, 1128(1963)] 및 칼륨 메틸설피네이트[Greene 등, Tetrahedron Lett. 3755(1976)]의 반응이 사용될 수 있다. 에스터(3)를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다른 적절한 환원제(예: DIBALH)로 환원하여 다이올(4)을 제공하고, 이를 후속적으로 소듐 페리오데이트에 의해 산화하여 사이클로헥산온 유도체(5)를 수득하였다. 이러한 방법의 다음 단계는 케톤(5)을 메틸(트라이메틸실릴)아세테이트와 페터슨(Peterson) 반응시키는 것을 포함한다. 생성된 알릴릭 에스터(6)를 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하고 형성된 알릴 알콜(7)을 목적하는 A-고리 포스핀 산화물(8)로 변형하였다. 화합물(7)을 화합물(8)로 전 환시키는 것은 3가지 단계, 즉 n-부틸리튬 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 동일자리 토실화, 이어서 다이페닐포스핀 리튬 염과의 반응 및 과산화수소와의 산화를 포함한다.
화학식 IV의 몇가지 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물은 A-고리 합성단위체(8) 및 의도하는 측쇄 구조를 갖는 적절한 윈다우스-그룬드만 케톤(화학식 II)을 사용하여 합성될 수 있다. 따라서, 예를 들면 화합물(8) 및 n-부틸리튬과 문헌[Sicinski 등, J. Med . Chem . 37, 3730(1994)]에 개시된 절차에 따라 제조된 보호된 25-하이드록시 그룬드만 케톤(9)으로부터 생성된 리튬 포스핀옥시 카보 음이온의 비티그-호너 커플링(Wittig-Horner coupling)으로, 예상되는 보호된 비타민 화합물(10)을 수득하였다. 이는 AG 50W-X4 양이온 교환수지와의 탈보호후, 1α,25-다이하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(11)를 수득하였다.
C-20 에피머화는 포스핀 산화물(8)을 보호된 (20S)-25-하이드록시 그룬드만 케톤(13)으로 유사 커플링하여 이루어지고(반응식 II) 19-노르-비타민(14)를 제공하고, 하이드록시-보호기의 가수분해 후 (20S)-1α,25-다이하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(15)를 수득하였다. 위에서 지시한 바와 같이, 다른 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 유사체를 본원에 개시한 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들면, 1α-하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3는 그룬드만 케톤(g)을 제공함으로써 수득될 수 있다.
본원에 인용된 특허 및 특허 명세서를 포함하는 모든 문헌은 참조로서 인용 된다. 하기 실시예는 본 발명의 특정 실시태양을 설명하기 위한 것으로 청구의 범위를 포함한 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
하기 약어가 본원에 사용된다.
Figure 112006018980231-PCT00016
화학식 I의 화합물의 제조방법은 아래와 같이 미국 특허 제 5,843,928 호에 설명되어 있다:
이러한 실시예에서, 아라비아 숫자로 나타낸 구체적 생성물(예를 들면, 1, 2, 3 등)은 앞에서 기술한 내용 및 반응식 I 및 II에 나타낸 바와 같은 구체적 구조를 말한다.
실시예 1
1α,25-다이하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(11)의 제조
반응식 I을 참조하면, 출발 메틸 퀴니케이트 유도체(1)는 위에서 설명하는 바와 같은 시판되는 (-)-퀸산으로부터 수득되었다[문헌: Perlman 등, Tetrahedron Lett. 32, 7663(1991) 및 DeLuca 등, 미국 특허 제 5,086,191 호]. 1: mp. 82 -82.5℃. (헥세인으로부터), 1H NMR(CDC13) δ 0.098, 0.110, 0.142, 및 0.159(각각 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.896 및 0.911(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 1.820(1H, dd, J=13.1, 10.3 Hz), 2.02(1H, ddd, J=14.3, 4.3, 2.4 Hz), 2.09(1H, dd, J=14.3, 2.8 Hz), 2.19(1H, ddd, J=13.1, 4.4, 2.4 Hz), 2.31(1H, d, J=2.8 Hz, OH), 3.42(1H, m; D2O 후 dd, J=8.6, 2.6 Hz), 3.77(3H, s), 4.12(1H, m), 4.37(1H, m), 4.53(1H, br s, OH).
(a) 메틸 퀴니케이트 유도체(1)에서 4-하이드록시기의 산화
(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시-4-옥소사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(2).
물(42 ㎖)중 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트(434 mg, 2.1mmol) 및 소듐 페리오데이트(10.8 g, 50.6mmol)의 교반된 혼합물에 CCl4/CH3CN(1:1, 64 ㎖)중 메틸 퀴니케이트(1)(6.09 g, 14mmol)의 용액을 첨가하였다. 8시간 동안 계속해서 격렬하게 교반하였다. 2-프로판올 몇방울을 첨가하였고, 혼합물을 물에 부어넣고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출액을 결합하고 물로 세척하고 건조시키고(MgS04) 증발시켜 어두운 오일성 잔사(약 5 g)를 수득하고, 이를 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥세인/에틸 아세테이트(8:2)로 용리하여 순수한 오일성 4-케톤(2)(3.4 g, 56%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ 0.054, 0.091, 0.127, 및 0.132(각각 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.908 및 0.913(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 2.22(1H, dd, J=13.2, 11.7 Hz), 2.28(1H,~dt J=14.9, 3.6 Hz), 2.37(1H, dd, J=14.9, 3.2 Hz), 2.55(1H, ddd, J=13.2, 6.4, 3.4 Hz), 3.79(3H, s), 4.41(1H, t, J-3.5 Hz), 4.64(1H, s, OH), 5.04(1H, dd, J=11.7, 6.4 Hz); MS m/z(상대강도) no M+, 375(M+-t-Bu, 32), 357(M+-t-Bu-H20, 47), 243(31), 225(57), 73(100).
(b) 4-케톤(2)의 비티그 반응
(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시-4-메틸렌사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(3).
0℃에서 무수성 THF(32 ㎖)중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(2.813 g, 7.88mmol)에 교반하면서 아르곤하에 n-BuLi(헥세인중 2.5M, 6.0 ㎖, 15mmol)을 적가하였다. 이어서 또 다른 소정량의 MePh3P+Br-(2.813 g, 7.88mmol)를 첨가하고 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 40분 동안 교반하였다. 오렌지-레드 혼합물을 다시 0℃까지 냉각하고 무수성 THF(16+2 ㎖)중 4-케톤(2)(1.558 g, 3.6mmol)의 용액을 20분 동안 반응 플라스크로 빨아옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 실온에서 3시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 염수 1% HCl로 조심스럽게 부어넣고 에틸 아세테이트 및 벤젠으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 희석된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 오렌지색 오일성 잔사(약 2.6 g)을 수득하고 이를 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥세인/에틸 아세테이트(9:1)로 용리하여 순수한 4-메틸렌 화합물(3)을 무색 오일로서 수득하였다(368 mg, 24%).: 1H NMR(CDCl3) δ 0.078, 0.083, 0.092, 및 0.115(각각 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.889 및 0.920(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 1.811(1H, dd, J=12.6, 11.2 Hz), 2.10(2H, m), 2.31(1H, dd, J=12.6, 5.1 Hz), 3.76(3H, s), 4.69(1H, t, J=3.1 Hz), 4.78(1H, m), 4.96(2H, m; D2O 후 1H, br s), 5.17(1H, t, J=1.9 Hz); MS m/z(상대강도) no M+, 373(M+-t-Bu, 57), 355(M+-t-Bu-H2O, 13), 341(19), 313(25), 241(33), 223(37), 209(56), 73(100).
(c) 4-메틸렌 화합물(3)에서 에스 기의 환원
[(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시-4-메틸렌사이클로헥실]메탄올(4).
(i) 무수성 THF(8 ㎖)중 에스터(3)(90 mg, 0.21mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(60 mg, 1.6mmol)을 아르곤하에 0℃에서 첨가하였다. 냉각 욕을 1시간 후에 제거하고 교반을 6℃에서 12시간 동안 계속하고 실온에서 6시간 동안 계속했다. 과량의 시약을 포화 수성 Na2SO4로 분해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에터로 추출하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 헥세인/에틸 아세테이트(9:1)로 잔사를 속성 크로마토그래피하여 미반응된 기질(12 mg) 및 순수한 결정성 다이올(4)(35 mg, 회수된 에스터(3)를 기준으로 48%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3+D20) δ 0.079, 0.091, 0.100, 및 0.121(각각 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.895 및 0.927(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 1.339(1H, t, J~12 Hz), 1.510(1H, dd, J=14.3, 2.7 Hz), 2.10(2H, m), 3.29 및 3.40(1H 및 1H, 각각 d, J=11.0 Hz), 4.66(1H, t, J∼2.8 Hz), 4.78(1H, m), 4.92(1H, t, J=1.7 Hz), 5.13(1H, t, J=2.0 Hz); MS m/z(상대강도) no M+, 345(M+-t-Bu, 8), 327(M+-t-Bu-H20, 22), 213(28), 195(11), 73(100).
(ii) 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 1.5M, 2.0 ㎖, 3mmol)를 -78℃에서 아르곤하에 무수성 에터(3 ㎖)중 에스터(3)(215 mg, 0.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 -24℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 에터(10 ㎖)로 희석하고 2N 칼륨 소듐 타타레이트를 서서히 첨가하여 급랭시켰다. 상기 용액을 실온까지 가온하고 15분 동안 교반하고, 염수 안에 부어넣고 에틸 아세테이트 및 에터로 추출하였다. 유기 추출액을 결합하고 묽은(약 1%) HCl 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 결정성 잔사를 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥세인/에틸 아세테이트(9:1)로 용리하여 결정성 다이올(4)(43 mg, 24%)을 수득하였다.
(d) 인접 다이올(4)의 분해
(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-4-메틸렌사이클로헥산온(5).
소듐 페리오데이트 포화된 물(2.2 ㎖)을 0℃에서 메탄올(9 ㎖)중 다이올(4)(146 mg, 0.36mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교 반하고 염수로 부어넣고 에터 및 벤젠으로 추출하였다. 유기추출액을 결합하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 오일성 잔사를 헥세인중 용해하고(1 ㎖) 실리카 Sep-Pak 카트릿지상에 적용하였다. 순수한 4-메틸렌사이클로헥산온 유도체(5)(110 mg, 82%)를 헥세인/에틸 아세테이트(95:5)로 무색 오일로서 용리하였다: 1H NMR(CDCl3) δ 0.050 및 0.069(6H 및 6H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.881(18H, s, 2xSi-t-Bu), 2.45(2H, ddd, J=14.2, 6.9, 1.4 Hz), 2.64(2H, ddd, J=14.2, 4.6, 1.4 Hz), 4.69(2H, dd, J=6.9, 4.6 Hz), 5.16(2H, s); MS M/z(상대강도) no M+, 355(M+-Me, 3), 313(M+-t-Bu, 100), 73(76).
(e) 알릴릭 에스터(6)의 제조
[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-4'-메틸렌사이클로헥실리덴] 아세트산 메틸 에스터(6).
무수성 THF(200 ㎕)중 다이아이소프로필아민(37 ㎕, 0.28mmol)의 용액에 아르곤하에 -78℃에서 n-BuLi(헥세인중 2.5M, 113 ㎕, 0.28mmol)을 교반하면서 첨가하고 메틸(트라이메틸실릴)아세테이트(46 ㎕, 0.28mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 무수성 THF(200+80 ㎕)중 케토 화합물(5)(49 mg, 0.132mmol)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급랭하고 염수 안에 부어넣고 에터 및 벤젠으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgS04) 증발시켰다. 잔사를 헥세인(1 ㎖)중 용해하고 실리카 Sep-Pak 카트릿지상에 적용하였다. 헥세인 및 헥세인/에틸 아세테이트(98:2)로 용리하여 순수한 알릴릭 에스터(6)(50 mg, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 0.039, 0.064, 및 0.076(6H, 3H, 및 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.864 및 0.884(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 2.26(1H, dd, J=12.8, 7.4 Hz), 2.47(1H, dd, J=12.8, 4.2 Hz), 2.98(1H, dd, J=13.3, 4.0 Hz), 3.06(1H, dd, J=13.3, 6.6 Hz), 3.69(3H, s), 4.48(2H, m), 4.99(2H, s), 5.74(1H, s); MS m/z(상대강도) 426(M+, 2), 411(M+-Me, 4), 369(M+-t-Bu, 100), 263(69).
(f) 알릴릭 에스터(6)의 환원
2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-4'-메틸렌사이클로헥실리덴]에탄올(7).
다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 1.5M, 1.6 ㎖, 2.4mmol)를 톨루엔/메틸렌 클로라이드(2:1, 5.7 ㎖)중 알릴릭 에스터(6)(143 mg, 0.33mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 아르곤하에 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 -46℃에서(사이클로헥산온/드라이 아이스 욕) 25분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 칼륨 소듐 타타레이트(2N, 3 ㎖), 수성 HCl(2N, 3 ㎖) 및 H2O(12 ㎖)을 서서히 첨가하여 급랭하였고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고(12 ㎖) 에터 및 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출액을 결합하고 묽은(약 1%) HCl 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥세인/ 에틸 아세테이트(9:1)으로 용리하여 결정성 알릴릭 알콜(7)(130 mg, 97%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ 0.038, 0.050 및 0.075 (3H, 3H, 및 6H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.876 및 0.904(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 2.12(1H, dd, J=12.3, 8.8 Hz), 2.23(1H, dd, J=13.3, 2.7 Hz), 2.45(1H, dd, J=12.3, 4.8 Hz), 2.51(1H, dd, J=13.3, 5.4 Hz), 4.04(1H, m; D2O 후 dd, J=12.0, 7.0 Hz), 4.17(1H, m; D20 후 dd, J=12.0, 7.4 Hz), 4.38(1H, m), 4.49(1H, m), 4.95(1H, br s), 5.05(1H, t, J=1.7 Hz), 5.69(1 H, ∼t, J=7.2 Hz); MS m/z(상대강도) 398(M+, 2), 383(M+-Me, 2), 365(M+-Me-H20, 4), 341(M+-t-Bu, 78), 323(M+-t-Bu-H20, 10), 73(100).
(g) 알릴릭 알콜(7)의 포스핀 산화물(8)로의 전환
[2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-4'메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]다이페닐포스핀 옥사이드(8).
무수성 THF(2.4 ㎖)중 알릴릭 알콜(7)(105 mg, 0.263mmol)에 아르곤하에 0℃에서 n-BuLi(헥세인중 2.5M, 105 ㎕, 0.263mmol)를 첨가하였다. 새로 재결정화한 토실 클로라이드(50.4 mg, 0.264mmol)를 무수성 THF(480 ㎕)중 용해하였고 알릴릭 알콜-BuLi 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 0℃에서 방치하였다. 공기가 아르곤으로 대체된 또 다른 무수 플라스크 안에서, n-BuLi(헥세인중 2.5M, 210 ㎕, 0.525mmol)를 무수성 THF(750 ㎕) 중 Ph2PH(93 ㎕, 0.534mmol)에 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 적색 용액을 아르곤 압력하에 토실 레이트의 용액에 오렌지 색이 사라질 때까지 빨아옮겼다(용액의 약 1/2가 첨가됨). 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고 H20(30 ㎕)을 첨가하여 급랭하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드(2.4 ㎖)안에 재용해하고 10% H202로 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 차가운 수성 황화나트륨 및 H2O로 세척하고 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피에 도입하였다. 벤젠/에틸 아세테이트(6:4)로 용리하여 반결정성 포스핀 산화물(8)(134 mg, 87%)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3)δ 0.002, 0.011 및 0.019(3H, 3H, 및 6H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.855 및 0.860(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 2.0-2.1(3H, br m), 2.34(1H, m), 3.08(1H, m), 3.19(1H, m), 4.34(2H, m), 4.90 및 4.94(1H 및 1H, 각각 s), 5.35(1H, ∼q, J=7.4 Hz), 7.46(4H, m), 7.52(2H, m), 7.72(4H, m); MS m/z(상대강도) no M+, 581(M+-1, 1), 567(M+-Me, 3) 525(M+-t-Bu, 100), 450(10), 393(48).
(h) 보호된 25-하이드록시 그룬드만 케톤(9)을 포스핀 산화물(8)로 비티그-호너 커플링함
1α,25-다이하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(11).
0℃에서 무수성 THF(450 ㎕)중 포스핀 산화물(8)(33.1 mg, 56.8μmol)의 용액에 n-BuLi(헥세인중 2.5M, 23 ㎕, 57.5μmol)을 아르곤하에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 용액은 진한 오렌지색으로 변했다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 무수성 THF(200+100 ㎕)중 문헌[Sicinski 등, J. Med . Chem . 37, 3730(1994)]에 개시된 절차에 따라 제조된 미리 냉각된(-78℃) 보호화 하이드록시 케톤(9)(9.0 mg, 22.8μmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 -78℃에서 1시간 동안 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 헥세인중 용해하고 실리카 Sep-Pak 카트릿지상에 적용하고, 헥세인/에틸 아세테이트(99:1, 20 ㎖)로 세척하여 19-노르-비타민 유도체(10)(13.5 mg, 78%)를 수득하였다. 이어서 Sep-Pak을 헥세인/에틸 아세테이트(96:4, 10 ㎖)로 세척하여 몇몇 변화되지 않은 C,D-고리 케톤(9)(2 mg)을 회수하고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 세척하여 다이페닐포스핀 산화물(20 mg)을 회수하였다. 분석을 목적으로 보호된 비타민(10)의 샘플을 헥세인/에틸 아세테이트(99.9:0.1) 용매 시스템을 사용하여 HPLC(6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 ㎕/min)에 의해 추가로 정제하였다. 순수 화합물(10)을 Rv 26 ㎖에서 무색 오일로서 용리하였다: UV(헥세인중) λmax 224, 253, 263 nm; 1H NMR(CDCl3)δ 0.025, 0.049, 0.066 및 0.080(각각 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.546(3H, s, 18-H3), 0.565(6H, q, J=7.9 Hz, 3xSiCH2), 0.864 및 0.896(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 0.931(3H, d, J=6.0 Hz, 21-H3), 0.947(9H, t, J=7.9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.188(6H, s, 26- 및 27-H3), 2.00(2H, m), 2.18(1H, dd, J=12.5, 8.5 Hz, 4β-H), 2.33(1H, dd, J=13.1, 2.9 Hz, 10β-H), 2.46(1H, dd, J=12.5, 4.5 Hz, 4α-H), 2.52(1H, dd, J=13.1, 5.8 Hz, 10α-H), 2.82(1H, br d, J=12 Hz, 9β-H), 4.43(2H, m, 1β- 및 3α-H), 4.92 및 4.97(1H 및 1H, 각각 s, =CH2), 5.84 및 6.22(1H 및 1H, 각각 d, J=11.0 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대강도) 758(M+, 17), 729(M+-Et, 6), 701(M+-t-Bu, 4), 626(100), 494(23), 366(50), 73(92).
보호된 비타민(10)(4.3 mg)을 벤젠(150 ㎕)중에 용해하고 메탄올(800 ㎕)중 수지(AG 50W-X4, 60 mg; 메탄올로 미리 세척됨)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤하에 17시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트/에터(1:1, 4 ㎖)로 희석하고 따라냈다. 수지를 에터(8 ㎖)로 세척하고 결합된 유기상을 염수 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조하고(MgS04) 증발하였다. 잔사를 헥세인/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하여 HPLC(62 mm x 25 cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 ㎖/min)에 의해 정제하였다. 분석적으로 순수한 2-메틸렌-19-노르-비타민(11)(2.3 mg, 97%)을 Rv 29 ㎖(1α,25-다이하이드록시비타민 D3를 동일한 시스템으로 Rv 52 ㎖에서 용리하였다)에서 백색 고형물로서 수거하였다: UV(EtOH중) λmax 243.5, 252, 262.5 nm; 1H NMR(CDCl3)δ 0.552(3H, s, 18-H3), 0.941(3H, d, J=6.4 Hz, 21-H3), 1.222(6H, s, 26- 및 27-H3), 2.01(2H, m), 2.27-2.36(2H, m), 2.58(1H, m), 2.80-2.88(2H, m), 4.49(2H, m, 1β- 및 3α-H), 5.10 및 5.11(1H 및 1H, 각각 s, =CH2), 5.89 및 6.37(1H 및 1H, 각각 d, J=11.3 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대강도) 416(M+, 83), 398(25), 384(31), 380(14), 351(20), 313(100).
실시예 2
(20S)-1α,25-다이하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(15)의 제조
반응식 II는 보호된 (20S)-25-하이드록시 그룬드만 케톤(13)의 제조, 및 그의 포스핀 산화물(8)(실시예 1에 개시된 바와 같이 수득됨)과의 커플링을 설명한다.
(a) 하이드록시 케톤(12)의 실릴화
(20S)-25-[(트라이에틸실릴)옥시]-데스-A,B-콜레스탄-8-온(13).
무수성 DMF(1.2 ㎖)중 케톤(12)(미국 위스콘신 메디슨 소재의 테트리오닉스, 인크(Tetrionics, Inc.); 56 mg, 0.2mmol) 및 이미다졸(65 mg, 0.95mmol)의 용액을 트라이에틸실릴 클로라이드(95 ㎕, 0.56mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 아르곤하에 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 물 및 유기층을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 물 및 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 헥세인/에틸 아세테이트(9:1)중 실리카 Sep-Pak 카트릿지를 통과시키고, 증발 후, 헥세인/에틸 아세테이트(9:1) 용매 시스템을 사용하여 HPLC(9.4 mm x 25 cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 ㎖/min)에 의해 정제하였다. 순수한 보호된 하이드록시 케톤(13)(55mg, 70%)을 Rv 35 ㎖에서 무색 오일로서 용리하였다: 1H NMR(CDCl3) δ 0.566(6H, q, J=7.9 Hz, 3xSiCH2), 0.638(3H, s, 18-H3), 0.859(3H, d, J=6.0 Hz, 21-H3), 0.947(9H, t, J=7.9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.196(6H, s, 26- 및 27-H3), 2.45(1H, dd, J=11.4, 7.5 Hz, 14α-H).
(b) 보호된 (20S)-25-하이드록시 그룬드만 케톤(13)을 포스핀 산화물(8)로 비티그-호머 커플링함
(20S)-1α,25-다이하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(15).
무수성 THF(200 ㎕)중 포스핀 산화물(8)(15.8 mg, 27.1μmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 교반하면서 n-BuLi(헥세인중 2.5M, 11 ㎕, 27.5μmol)을 첨가하였다. 용액은 진한 오렌지색으로 변했다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 무수성 THF(100 ㎕)중 보호된 하이드록시 케톤(13)(8.0 mg, 20.3μmol)의 미리 냉각된(-78℃) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 -78℃에서 1시간 동안 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 염수로 세척하고 건조시켜(MgS04) 증발시켰다. 잔사를 헥세인중 용해하고 실리카 Sep-Pak 카트릿지상에 적용하고, 헥세인/에틸 아세테이트(99.5:0.5, 20 ㎖)로 세척하여 19-노르-비타민 유도체(14)(7 mg, 45%)를 무색 오일로서 수득하였다. 이어서 Sep-Pak을 헥세인/에틸 아세테이트(96:4, 10 ㎖)로 세척하고 몇몇 변화하지 않은 C,D-고리 케톤(13)(4 mg)을 회수하고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 세척하여 다이페닐포스핀 산화물(9 mg)을 회수하였다. 분석을 목적으로, 보호된 비타민(14)의 샘플을 헥세인/에틸 아세테이트(99.9:0.1) 용매 시스템을 사용하여 HPLC(6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 ㎖/min)에 의해 추가로 정제하였다.
14: UV(헥세인중) λmax 244, 253.5, 263 nm; 1H NMR(CDCl3) δ 0.026, 0.049, 0.066 및 0.080(각각 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.541(3H, s, 18-H3), 0.564(6H, q, J=7.9 Hz, 3xSiCH2), 0.848(3H, d, J=6.5 Hz, 21-H3), 0.864 및 0.896(9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 0.945(9H, t, J=7.9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.188(6H, s, 26- 및 27-H3), 2.15-2.35(4H, br m), 2.43-2.53(3H, br m), 2.82(1H, br d, J=12.9 Hz, 9β-H), 4.42(2H, m, 1β 및 3α-H), 4.92 및 4.97(1H 및 1H, 각각 s, =CH2), 5.84 및 6.22(1H 및 1H, 각각 d, J=11.1 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대 강도) 758(M+, 33), 729(M+-Et, 7), 701(M+-t-Bu, 5), 626(100), 494(25), 366(52), 75(82), 73(69).
보호된 비타민(14)(5.0 mg)을 벤젠(160 ㎕)중에 용해하고 메탄올(900 ㎕)중 수지(AG 50W-X4, 70 mg; 메탄올로 미리 세척함)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 19시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트/에터(1:1, 4 ㎖)로 희석하고 따라낸다. 수지를 에터(8 ㎖)로 세척하고 결합된 유기 상을 염수 및 포화된 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 잔사를 헥세인/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하여 HPLC(6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 ㎖/min)에 의해 정제하였다. 분석적으로 순수한 2-메틸렌-19-노르-비타민(15)(2.6 mg, 95%)을 Rv 28 ㎖[(20R)-유사체를 Rv 29 ㎖에서 용리하고 1α,25-다이하이드록시비타민 D3를 Rv 52 ㎖에서 동일 시스템에서 용리하였다]에서 백색 고형물로서 수거하였다: UV(EtOH중) λmax 243.5, 252.5, 262.5 nm; 3H NMR(CDCl3) δ 0.551(3H, s, 18-H3), 0.858(3H, d, J=6.6 Hz, 21-H3), 1.215(6H, s, 26- 및 27-H3), 1.95-2.04(2H, m), 2.27-2.35(2H, m), 2.58(1H, dd, J=13.3, 3.0 Hz), 2.80-2.87(2H, m), (2H, m, 1β- 및 3α-H), 5.09 및 5.11(1H 및 1H, 각각 s, =CH2), 5.89 및 6.36(1H 및 1H, 각각 d, J=11.3 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대강도) 416(M+,100), 398(26), 380(13), 366(21), 313(31).
2-메틸렌-치환된 19- 노르 -1,25-(OH) 2 D 3 화합물 및 그들의 20S-이성질체의 생물학적 활성
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성이 미국 특허 제 5,843,928 호에 다음과 같이 설명되어 있다. 19-노르-1,25-(OH)2D3 또는 그의 20S-이성질체의 2-위치로 메틸렌기를 도입하면 돼지 장 비타민 D 수용체에 결합하는데 영향이 거의 없거나 전혀 없었다. 모든 화합물은 표준 1,25-(OH)2D3를 포함하는 돼지 수용체에 동등하게 잘 결합되었다. 이들 화합물 모두는 등가의 생물학적 활성을 갖는다는 것을 이러한 결과로부터 예측할 수 있다. 그러나 놀랍게도, 2-메틸렌 치환은 뼈에 대한 그 1차 작용에 대해 고도로 선택적인 유사체를 생성하였다. 만성 모드로 7일 동안 주어질 때, 시험된 가장 유력한 화합물은 2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)2D3(표 1)이 었다. 130pmol/day로 주어질 때, 뼈 칼슘 동원(혈청 칼슘)에 대한 그의 활성은 고유의 호르몬보다 10 이상의 차수 및 가능하게는 100 내지 1,000배 많았다. 동일한 조건하에, 1,25-(OH)2D3의 투여량을 두배로 하면 130pmol 투여량에서 혈청 칼슘의 100 ㎖당 13.8 mg의 혈청 칼슘값을 제공하였다. 260pmol/day로 주어질 때, 뼈의 대가로 혈청 칼슘 100 ㎖당 14 mg의 놀라운 값을 생성하였다. 그 선택성을 나타내기 위해, 이들 화합물은 130 또는 260pmol 투여량에서 장 칼슘 수송에서의 상당한 변화를 전혀 생성하지 않았고, 1,25-(OH)2D3는 시험된 유일한 투여량, 즉 260pmol/day에서 장 칼슘 수송의 기대되는 상승을 생성하였다. 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)2D3는 또한 양쪽 투여량에서 극도로 강한 뼈 칼슘 동원을 나타냈지만, 장 칼슘 수송활성은 또한 전혀 나타내지 않았다. 본 발명의 화합물의 뼈 칼슘 동원 활성은 거의 1,25-(OH)2D3의 10 내지 100배이다. 이들 결과는, 19-노르-1,25-(OH)2D3의 2-메틸렌 및 20S-2-메틸렌 유도체가 뼈로부터 칼슘의 동원에 대해 선택적임을 설명한다. 표 2는 장 및 혈청 칼슘 모두의 다양한 화합물의 단일 대량 투여량에 대한 반응을 설명하며, 표 1로부터 유도된 결론을 다시 지지한다.
결과는 2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)2D3가 단핵세포로의 HL-60의 분화를 유도하는데 극도로 유능함을 설명한다. 2-메틸렌-19-노르 화합물은 1,25-(OH)2D3와 유사한 활성을 가졌다. 이들 결과는 2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)2D3 및 2-메틸렌- 19-노르-1,25-(OH)2D3 화합물의 항암제로서, 특히 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암에 대한 항암제로서, 또는 건선 치료에서 시약으로서 잠재성을 설명한다.
돼지 장 수용체에 대한 유사체의 경쟁적 결합은 문헌[Dame 등 Biochemistry 25, 4523-4534, 1986]에 개시된 방법에 의해 수행되었다.
HL-60 전골수구성의 단핵세포로의 분화는 문헌[Ostrem 등 (J. Biol . Chem . 262,14164-14171,1987)]에 의해 개시된 바와 같이 결정되었다.
Figure 112006018980231-PCT00017
젖을 뗀 수컷 래트를 스프라그 돌리 캄파니(Sprague Dawley Co.)(인디아나주 인디아나폴리스 소재)로부터 입수하여 1주일동안 0.47% 칼슘, 0.3% 인 비타민 D-결핍 식이요법으로 먹이를 주고 2주 동안 0.02% 칼슘, 0.3% 인을 함유하는 동일한 식이요법을 제공하였다. 마지막 주중, 화합물의 지시된 투여량을 7일동안 각 날에 0.1 mL 95% 프로필렌 글리콜 및 5% 에탄올중에 복막내 주사에 의해 제공하였다. 대조 동물은 95% 프로필렌 글리콜 0.1mL, 5% 에탄올만을 수용하였다. 마지막 투여 24시간 후, 래트를 죽이고 장 칼슘 수송을 위에서 기술한 바와 같이 적출반전장관법에 의해 판단하고 모델 3110 퍼킨 엘머 기기(Perkin Elmer, 코넥티컷주 노웍)상에서 원자 흡수 분광법에 의해 혈청 칼슘을 판단하였다. 그룹당 5마리의 래트가 존재하였고 값은 평균 (±)SEM을 나타낸다.
Figure 112006018980231-PCT00018
젖을 뗀 수컷 홀츠만 스트레인(Holtzman strain) 래트를 스프라그 돌리 캄파니(인디아나주 인디아나폴리스 소재)로부터 입수하고 문헌[Suda 등 (J. Nutr. 100,1049-1052, 1970)]에 개시된 바와 같이 1주일 동안 0.47% 칼슘, 0.3% 인 식이요법으로 먹이를 주고 추가의 2주 동안 0.02% 칼슘 및 0.3% 인을 함유하는 동일한 식이요법으로 먹이를 주었다. 이 시점에서, 95% 프로필렌 글리콜/5% 에탄올의 0.1 mL중 용해된 지시된 투여량의 단일 목정맥내 주사를 투여하였다. 24시간 후, 래트들을 죽이고 장 칼슘 수송 및 혈청 칼슘을 표 1에 개시된 바와 같이 판단하였다. 화합물의 투여량은 650 pmol이고 이들은 그룹당 5마리 동물이었다. 데이터를 평균 (±)SEM으로 표현한다.
따라서, 하기 화학식 Ia의 화합물은 화학식 I의 화합물과 함께 본 발명에 포함된다.
Figure 112006018980231-PCT00019
상기 화학식 Ia에서, Y1, Y2, R6, R8 및 Z의 정의는 본원에서 앞서 설명한 바와 같다. X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9에 대해, 이들 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 저급 알킬, 즉 C1-C5 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 n-프로필로부터 선택된다. 또한 치환체 쌍들, X1 및 X4, 또는 X5, X2 또는 X3 및 X6 또는 X7, X4 또는 X5 및 X8 또는 X9는 화합물의 중심 부분의 3개의 인접한 탄소원자와 함께 취해질 때(각각 위치 8, 14, 13 또는 14, 13, 17 또는 13, 17, 20에 상응함), 동일하거나 상이할 수 있고 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환된 카보사이클릭 3, 4, 5, 6 또는 7원환을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih중 하나로 표현될 수 있다:
Figure 112006018980231-PCT00020
Figure 112006018980231-PCT00021
Figure 112006018980231-PCT00022
Figure 112006018980231-PCT00023
Figure 112006018980231-PCT00024
Figure 112006018980231-PCT00025
Figure 112006018980231-PCT00026
상기 화학식 Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih에서, Y1, Y2, R6, R8, R, Z, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8는 본원에 앞서 설명한 바와 같다. 치환체 Q는 탄소수 0, 1, 2, 3 또는 4의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄를 나타내고, 바람직하게는 기 -(CH2)k-(이때 k는 2 또는 3의 정수이다)이다.
화학식 Ia 내지 Ih의 화합물의 제조방법이 공지되어 있다. 구체적으로, 1994년 7월 7일자로 출원되고 1995년 1월 19일자로 국제 공개번호 제 WO95/01960 호로 공개된 국제 특허출원 번호 제 PCT/EP94/02294 호를 참조한다.
Figure 112006018980231-PCT00027
Figure 112006018980231-PCT00028
Figure 112006018980231-PCT00029

Claims (6)

  1. 치료 효과량의 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3를 필요로하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 골감소증 또는 남성 골다공증의 치료방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3를 경구적으로 투여하는 치료방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3를 비경구적으로 투여하는 치료방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-다이하이드록시비타민 D3를 경피적으로 투여하는 치료방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    골감소증의 치료방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    남성 골다공증의 치료방법.
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