CN1852717A - 治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的2－亚烷基－19－去甲－维生素d衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法，该方法包括对有此需要的患者给予2－亚烷基－19－去甲－维生素D衍生物。特别地，本发明涉及治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法，该方法包括对有此需要的患者给予2－亚甲基－19－去甲－20(S)－1a，25二羟维生素D3。

Description

治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的 2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物
                      发明领域
本发明涉及治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法，该方法包括对有此需要的患者给予2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物。尤其本发明涉及治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法，该方法包括对有此需要的患者给予2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
                      发明背景
维生素D是一个综合术语，它是指一组类固醇分子。维生素D的活性形式被称作1，25-二羟基维生素D3(1，25-二羟基胆钙化醇)，它在人体内通过7-脱氢胆固醇转化成维生素D3(胆钙化醇)被生物合成。这种转化在皮肤中进行并且需要一般来自日光的UV照射。然后维生素D3在肝中被代谢成25-羟基维生素D3(25-羟基胆骨化醇)，25-羟基维生素D3随后进一步在肾中被代谢成维生素D的活性形式1，25-二羟基维生素D3。然后1，25-二羟基维生素D3在全身分布，其中它与胞内维生素D受体结合。
维生素D的活性形式为一种激素，已知它参与矿物质代谢和骨生长并且有利于肠钙的吸收。
在1998年12月1日授权的美国专利No.5,843,928中披露了维生素D类似物。所披露的化合物为2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物且与1，25-二羟基维生素D3相比，其特征在于低的肠钙转运活性和高的骨钙动员活性。
已经发现2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物，特别是化合物2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3(也称作2MD)可被用于治疗骨质稀少或雄性骨质疏松。
                      发明概述
本发明提供了治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法，该方法包括对由此需要的患者给予治疗有效量的2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3或其药物上可接受的盐或前体药物。
                      发明详述
本发明涉及使用2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物治疗骨质稀少或雄性骨质疏松。在优选的实施方案中，本发明涉及使用2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法。可以用于本发明的2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物被披露在美国专利No.5,843,928中，这些衍生物的特征在于如下所示的通式，：
其中Y1和Y2可以相同或不同，它们各自选自由氢和羟基保护基组成的组，R6和R8，可以相同或不同，它们各自选自由氢、烷基、羟基烷基和氟烷基组成的组，或者当它们合在一起时表示基团-(CH2)X-，其中X为2-5的整数且其中基团R表示对于维生素D类化合物已知的任意的典型侧链。
更具体地说，R可以表示1-35个碳的饱和或不饱和烃基，它可以为直链、支链或环状的并且可以含有一个或多个其它取代基，诸如羟基或被保护的羟基、氟、羰基、酯、环氧、氨基或其它杂原子基团。该类中优选的侧链由如下结构表示：
其中立体化学中心(对应于甾体化合物位次编排中的C-20)可以具有R或S构型(即有关C20的天然构型或20-表构型)，并且其中Z选自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY和-CH＝CHY，其中双键可以具有顺式或反式几何结构，且其中Y选自氢、甲基、-COR5和如下结构的基团：
其中m和n独立地表示0-5的整数，其中R1选自氢、氘、羟基、被保护的羟基、氟、三氟甲基和可以为直链或支链的并且可选地带有羟基或被保护的羟基取代基的C1-5-烷基，且其中R2、R3和R4各自独立地选自氘、含氘烷基、氢、氟、三氟甲基和可以为直链或支链的并且可选地带有羟基或被保护的羟基取代基的C1-5-烷基，且其中R1和R2合在一起表示氧代基团或亚烷基、＝CR2R3或基团-(CH2)p-，其中p为2-5的整数，并且其中R3和R4合在一起表示氧代基团或基团-(CH2)q-，其中q为2-5的整数，并且其中R5表示氢、羟基、被保护的羟基或C1-5-烷基，且其中侧链上20、22或23位上的任意CH-基团可以被氮原子取代，或其中20、22和23位上基团-CH(CH3)-、-CH(R3)-或-CH(R2)-中的任意一个可以分别被氧或硫原子取代。
与C-20上的甲基取代基连接的波状线表示C20可以具有R或S构型。
具有天然20R-构型的侧链的特别重要的实例为由下式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)表示的结构，即在它出现在如下结构中时的侧链：25-羟基维生素D3(a)；维生素D3(b)；25-羟基维生素D2(c)；维生素D2(d)；和25-羟基维生素D2的C-24差向异构体(e)：
Figure A20048002694600061
本文所用的术语″羟基-保护基″表示常用于临时保护羟基官能的任意基团，诸如烷氧羰基、酰基、烷基甲硅烷基或烷芳基甲硅烷基(下文简称为″甲硅烷基″)和烷氧基烷基基团。烷氧羰基保护基为烷基-O-CO-基团，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基。术语″酰基″表示1-6个碳的烷酰基，以其所有的异构体形式；或1-6个碳的羧基烷酰基，诸如草酰基、丙二酰基、琥珀酰基或戊二酰基；或芳族酰基，诸如苯甲酰基，或卤素、硝基或烷基取代的苯甲酰基。本说明书或权利要求中所用的词″烷基″表示1-10个碳的直链或支链烷基，以其所有的异构体形式。烷氧基烷基保护基为这类基团，诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或四氢呋喃基和四氢吡喃基。优选的甲硅烷基保护基为三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基-叔丁基甲硅烷基和类似的烷基化甲硅烷基。术语″芳基″特别指的是苯基-或任意的烷基-、硝基-或卤素-取代的苯基。
″被保护的羟基″为如上所述由常用于临时或永久保护羟基官能的任意上述基团衍生化或保护的羟基，例如甲硅烷基、烷氧基烷基、酰基或烷氧羰基基团。术语″羟基烷基″、″含氘烷基″和″氟烷基″分别指被一个或多个羟基、氘或氟基团取代的任意烷基。
在本说明书中应注意术语″24-高″指的是添加一个亚甲基且术语″24-二高″指的是在侧链的C24位上添加两个亚甲基。同样，术语″三高″指的是添加三个亚甲基。此外，术语″26，27-二甲基″指的是在C26和27位上添加甲基，使得例如R3和R4为乙基。同样，术语″26，27-二乙基″指的是在C26和27位上添加乙基，使得R3和R4为丙基。
在下列化合物中，应将在C2位上连接的特定亚烷基取代基添加到该命名中。例如，如果亚甲基为亚烷基取代基，那么术语″2-亚甲基″应位于各命名的化合物之前。如果亚乙基为亚烷基取代基，那么术语″2-亚乙基″应位于各命名的化合物之前等。此外，如果在C20位上连接的甲基为其表或非天然构型，那么术语″20(S)″或″20-表″应被包括在下列各命名的化合物中。如果需要，命名的化合物还可以具有维生素D2型。
在侧链不饱和时，结构I的2-亚烷基-化合物的具体和优选实例为：
19-去甲-24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-24-二高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二甲基-24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二甲基-24-二高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二乙基-24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二乙基-24-二高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二丙基-24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
19-去甲-26，27-二丙基-24-二高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；和
19-去甲-26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3。
在侧链饱和时，结构I的2-亚烷基-化合物的具体和优选实例为：
19-去甲-24-高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-24-二高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-24-三高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，26-二甲基-24-高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，27-二甲基-24-二高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，27-二乙基-24-高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，27-二乙基-24-二高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，27-二丙基-24-高-1，25-二羟基维生素D3；
19-去甲-26，27-二丙基-24-二高-1，25-二羟基维生素D3；和
19-去甲-26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羟基维生素D3。
骨质稀少是骨变薄，但是低于在骨质疏松中观察到的情况，并且是真的骨质疏松前的阶段。世界卫生组织已经基于骨质密度(BMD)开发了诊断分类，来表示人是否具有正常的骨、具有骨质稀少或具有骨质疏松。正常的骨密度在年轻成年人平均骨密度的一个标准偏差范围内(+1或-1)。将骨质稀少(低骨质)定义为低于年轻成年人平均值1-2.5个标准偏差的骨密度(-1至-2.5)，并且将骨质疏松定义为低于年轻成年人平均值2.5个标准偏差或2.5个以上标准偏差的骨密度(＞-2.5)。
本发明还涉及用于治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的药物组合物，包括对有此需要的患者给予的2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物，诸如式I的化合物和载体、溶剂、稀释剂等。
注意当在本文讨论化合物时，想到了可以对患者给予药物上可接受的盐、前体药物或前体药物的盐形式的所述化合物。所有这类变化形式均包括在本发明中。
术语″有此需要的患者″指的是具有骨质稀少或雄性骨质疏松或具有骨质稀少或雄性骨质疏松风险的人和其它动物。
本文所用的术语″治疗(treating)″、″治疗(treat)″或″治疗(treatment)″包括预防(例如预防性)、减轻和治愈性治疗。
所谓″药物上可接受的″是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐或前体药物必须与制剂中的其它组分相容并且对患者无害。
术语″前体药物″指的是在体内转化生成本发明化合物的化合物。转化可以通过不同机理发生，诸如通过在血液中水解。前体药物应用的讨论由T.Higuchi和W.Stella提供在“作为新递送系统的前体药物(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”- A.C.S.Symposium Series的14卷和 Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987中。
例如，当本发明的化合物含有羧酸官能团时，前体药物可以包括通过用如下基团取代酸基中的氢原子而形成的酯：所述基团诸如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、带有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子个1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、带有3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、带有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、带有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、带有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、带有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和派啶子基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基。
类似地，当本发明的化合物含有醇官能团时，可以通过用如下基团取代醇基中的氢原子而形成前体药物：所述基团诸如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(因除去碳水化合物半缩醛形式的羟基而得到的基团)。
当本发明的化合物含有胺官能团时，可以通过用如下基团取代胺基中的氢原子而形成前体药物：所述基团诸如RX-羰基、RXO-羰基、NRxRx’-羰基，其中Rx和RX′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或RX-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OYX，其中Yx为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OYx0)Yx1，其中Yx0为(C1-C4)烷基且YX1为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基、-C(Yx2)Yx3，其中YX2为氢或甲基且Yx3为一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
表达方式″药物上可接受的盐″指的是含有阴离子的无毒性阴离子盐，诸如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯-磺酸盐。该表达方式还指无毒性的阳离子盐，诸如(但不限于)钠、钾、钙、镁、铵或质子化苄星(N，N′-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglamine)(N-甲基-葡糖胺)、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、哌嗪或氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)。
将要认识到本发明的化合物可以以放射性标记的形式存在，即所述的化合物可以含有一个或多个含有不同于通常在自然界中发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发明化合物属于本发明的范围。特别优选氚化，即3H和碳-14，即14C放射性同位素，因为它们易于制备且可检测性。一般可以通过本领域技术人员众所周知的方法制备本发明放射性标记的化合物。便利的是，可以通过实施本文披露的操作步骤制备这类放射性标记的化合物，但其中用易于获得的放射性标记的试剂取代非放射性标记的试剂。
本领域技术人员将认识到，本发明的某些化合物带有至少一个不对称碳原子并且由此为对映体或非对映体。可以基于它们的物化差异，通过本身公知的方法，例如色谱法和/或分级结晶将非对映异构体混合物分离成其单独的非对映体。可以通过下列步骤分离对映体：通过与适宜的旋光活性化合物(例如醇)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将单独的非对映体转化(例如水解，包括化学水解法和微生物脂酶水解法，例如酶催化的水解)成相应的纯对映体。认为所有这类异构体，包括非对映体、对映体及其混合物均为本发明的组成部分。此外，本发明的某些化合物为阻转异构体(例如取代的联芳)并且认为它们为本发明的组成部分。
此外，当本发明的化合物，包括式I的化合物形成水合物或溶剂合物时，它们也属于本发明的范围。
可以通过经全身和/或局部递送本发明化合物的任意方法给予本发明的化合物。这些方法包括口服、胃肠道外和十二指肠内途经等。一般来说，通过口服给予本发明的化合物，不过，例如，当口服给药不适于靶或当患者不能摄食药物时，可以使用胃肠道外给药(例如静脉内、肌内、透皮、皮下、直肠或髓内)。
还可以将本发明的化合物在合适的载体或稀释剂中经局部施用到患者体内或表面上的部位。
可以将约0.01μg/天-约10μg/天范围的本发明2MD和其它2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物给予人体患者。优选的剂量范围为约0.05μg/天-约1μg/天并且更优选的剂量范围为约0.1μg/天-约0.4μg/天。当然，给药的量和时间选择将取决于所治疗的受试者、疾病的严重程度、给药方式和处方医师的判断。因此，由于患者与患者之间变异性，所以本文给出的剂量为指导原则，并且临床医师可以试着增加(titrate)药物剂量，以便获得临床医师认为适合于患者的治疗。在考虑所需治疗程度的过程中，临床医师必须平衡诸如患者年龄、存在预先存在的疾病以及存在其它疾病多种因素。可以将所述剂量一天一次给予或一天多次给予，并且可以以缓释或控释制剂形式给予。还能够使用即刻释放和控释和/或缓释制剂的组合给予所述化合物。
可以按照任何连续或间断给药方案给予2MD或其它2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物。每天一次、每天多次、每周一次、每周多次、每两周一次、每两周多次、每月一次、每月多次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次和每年一次的给药是2MD或另一种2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物给药方案的非限制性实例。
一般以药物组合物形式给予本发明的化合物，该药物组合物包含本发明化合物中的至少一种与药物上可接受的载体或稀释剂。因此，可以以任意常规的口服、胃肠道外、直肠或透皮剂型给予本发明的化合物。
就口服给药而言，药物组合物可以采用溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等形式。使用含有各种赋形剂与各种崩解剂的片剂，所述的赋形剂诸如为柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，所述的崩解剂诸如为淀粉且优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常对压片目的而言是非常有用的。相似类型的固体组合物也用作软和硬-填充明胶胶囊中的填充剂；在这方面优选的物质还包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类。当需要含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，可以将本发明的化合物与各种增甜剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂合并，所述的稀释剂诸如为水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同类似的组合。对于2MD和其它2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物来说，可接受制剂的一个实例为含有其中已经溶解了2MD或其它2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物的neobe油的软明胶胶囊。其它合适的制剂对本领域技术人员而言显而易见。
为了胃肠道外给药的目的，可以使用在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果必要，可以将这类水溶液适当缓冲，并且首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这方面，所用的无菌含水介质均易于通过本领域技术人员众所周知的标准技术获得。
为了透皮(例如局部)给药的目的，制备稀释无菌、含水或部分含水溶液(通常在约0.1％-5％的浓度)，其它与上述胃肠道外溶液类似。
制备含有一定量活性组分的各种药物组合物的方法是已知的或根据本公开内容对于本领域技术人员而言将是显而易见的。就制备药物组合物的方法的实例而言，参见 Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
有利的是，本发明还提供了消费者使用的治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的试剂盒，该试剂盒包括：a)药物组合物，它包含2-亚烷基-19-去甲-维生素D衍生物且特别是化合物2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3和药物上可接受的载体、媒介物或稀释剂；和b)描述使用所述药物组合物治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法的说明书。
本申请中使用的″试剂盒″包括含有所述药物组合物的容器并且还可以包括诸如分开的小瓶或分开的箔袋的分开的容器。该容器可以为本领域中公知的任意常规形状或形式，它由药物上可接受的材料制成，例如纸或厚纸板盒、玻璃或塑料瓶或缸、可再密封的袋(例如容纳放入不同容器中的″再填充″片剂)或可按照治疗方案从包装中挤压出的具有单独剂量的泡眼包装。所用的容器可取决于所涉及的确切剂型，例如常规的厚纸板盒一般将不用于容纳液体混悬液。切实可行的是可以在单一包装中共同使用一种以上容器以便上市单一剂型。例如，瓶中可以含有片剂，依次盒子中包含瓶。
这类试剂盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装是包装工业中众所周知的并且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡眼包装一般由相对坚硬覆盖有优选透明塑料材料的箔的材料薄片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成隐窝。隐窝具有要包装的单个片剂或胶囊的大小和形状或具有容纳要包装的多片和/或多粒胶囊的大小和形状。接下来，相应地将片剂或胶囊放入隐窝并在面对形成隐窝的反方向的箔表面上对塑料箔密封相对坚硬的材料薄片。作为结果，根据需要，将片剂或胶囊单个地密封或共同密封在塑料箔与薄片之间的隐窝。优选薄片的强度使得可以通过用手在隐窝上施压、由此在薄片的隐窝位置上形成开口而从泡眼包装中取出片剂或胶囊。然后可以通过所述的开口取出片剂或胶囊。
提供书面的记忆辅助设备可能是理想的，其中所述的书面记忆辅助设备具有含有临床医师、药剂师或患者的信息和/或说明材料，例如呈紧邻着片剂或胶囊的数字形式，由此该数字对应于应摄取如此规定的片剂或胶囊的方案的天数，或含有相同类型信息的卡片。这类记忆辅助设备的另一个实例是印刷在卡片上的日程表，例如如下：“第一周，星期一、星期二、...等....″第二周，星期一、星期二、...”等。记忆辅助设备的其它变化形式将是轻易显而易见的。″每日剂量″可以是在指定当天服用的单片或单粒胶囊或几片或几粒胶囊。
试剂盒的另一个具体实施方案为设计用于每次一剂分配每日剂量的分配器。优选该分配器安装有记忆辅助设备，以便进一步有利于与方案的依从性。这类记忆辅助设备的实例是机械计数器，它指示了已经配好的每日剂量数。这类记忆辅助设备的另一个实例是以电池为能量的微芯片储存器，它配有液晶读出器，或例如读出已经摄取最后一次每日剂量的日期和/或当要服用下一次剂量时提示患者的声音提醒信号。
可以通过常用的一般方法完成具有基本结构I的1α-羟基-2-烷基-19-去甲-维生素D化合物，特别是1α-羟基-2-甲基-19-去甲-维生素D化合物的制备，所述的方法为使双环Windaus-格伦德曼型酮II与烯丙型氧膦III缩合成相应的2-亚甲基-19-去甲-维生素D类似物IV，随后在后者化合物中的C-1和C-3上脱保护：
Figure A20048002694600151
在结构II、III和IV中，基团Y1和Y2和R表示如上所定义的基团；Y1和Y2优选是羟基-保护基，还可以理解如本领域众所周知的，适当保护可能是敏感性的或干扰缩合反应的R上的任意官能度。上述所示的方法代表了汇集合成概念的应用，它已经有效地用于制备维生素D化合物[例如Lythgoe等， J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，590(1978)；Lythgoe， Chem.Soc.Rev.9，449(1983)；Toh等， J.Org. Chem.48，1414(1983)；Baggiolini等， J.Org.Chem.51，3098(1986)；Sardina等. J.Org.Chem.51，1264(1986)； J.Org.Chem.51，1269(1986)；DeLuca等美国专利No.5,086，191；DeLuca等美国专利No.5,536，713]。
一般结构II的茚烷酮类是已知的，或可以通过公知方法制备。这类已知的双环酮类的特别重要的实例为带有上述侧链(a)、(b)、(c)和(d)的结构，即25-羟基格伦德曼酮(f)[Baggiolini等， J.Org.Chem.51，3098(1986)]；格伦德曼酮(g)[Inhoffen等， Chem.Ber.90，664(1957)]；25-羟基Windaus酮(h)[Baggiolini等， J.Org.Chem.51，3098(1986)]和Windaus酮(i)[Windaus等， Ann.，524，297(1936)]：
为了制备一般结构III的所需氧膦类，已经研发了新的合成途经，从奎尼酸甲酯衍生物1开始，它易于获自如Perlman等在 Tetrahedron Lett.32，7663(1991)和DeLuca等在美国专利No.5,086,191中所述的商品(1R，3R，4S，5R)-(-)-奎尼酸。方案I中概括了将原料甲酯1转化成所需的A-环合成子的总体过程。因此，用RuO4氧化l的仲4-羟基(使用RuCl3和NaIO4作为共氧化剂的催化方法)。这类强氧化剂的应用对于这种极为受阻的羟基的有效氧化方法是必需的。然而，也可以使用其它更为常用的氧化剂(例如重铬酸吡啶鎓)，不过，反应通常需要更长得多的时间完成。合成的第二个步骤包括位阻的4-酮基化合物2与由溴化甲基三苯鏻和正丁基锂制备的内鎓盐的维悌希反应。其它碱也可以用于生产反应性亚甲基正膦，如t-BuOK、NaNH2、NaH、K/HMPT、NaN(TMS)2等。为了制备4-亚甲基化合物3，可以使用一些所述的维悌希法的改进，例如使2与活化的亚甲基三苯基正膦反应[Corey等，Tetrahedron Lett.26，555(1985)]。或者，可以使用广泛用于非反应性酮类的亚甲基化的其它方法，例如在用正丁基锂脱质子化后，与获自氧化甲基二苯基膦的PO-内鎓盐的Wittig-Horner反应[Schosse等，Chimia30，197(1976)]，或酮与甲基亚磺酸钠[Corey等， J.Org.Chem.28，1128(1963)]和甲基亚磺酸钾[Greene等， Tetrahedron Lett.3755(1976)]反应。用氢化铝锂或其它合适的还原剂(例如DIBALH)还原酯3得到二醇4，随后将其用高碘酸钠氧化成环己酮衍生物5。该方法的下一步包括酮5与甲基(三甲代甲硅烷基)乙酸酯的Peterson反应。用二异丁基铝氢化物处理所得到的烯丙酯6且然后将形成的烯丙醇7转化成所需的A-环氧膦8。从7到8的转化包括3步，即用正丁基锂和对甲苯磺酰氯在原位甲苯磺酰化，随后与二苯膦锂盐反应和用过氧化氢氧化。
可以使用A-环合成子8和带有所需侧链结构的适宜Windaus-格伦德曼酮II合成一般结构IV的几种2-亚甲基-19-去甲-维生素D化合物。因此，例如，由8和正丁基锂产生的膦氧基负碳离子锂与按照公布的操作步骤[Sicinski等， J.Med.Chem.37，3730(1994)]制备的被保护的25-羟基格伦德曼酮9的Wittig-Horner偶联得到预计的被保护的维生素化合物10。使用AG 50W-X4阳离子交换树脂脱保护后得到1α，25-二羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素D3(11)。
通过使氧膦8与被保护的(20S)-25-羟基格伦德曼酮13进行类似的偶联完成C-20的表异构化(方案II)并且得到19-去甲-维生素14，在水解羟基-保护基后得到(20S)-1α，25-二羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素D3(15)。如上所述，可以通过本文披露的方法合成其它2-亚甲基-19-去甲-维生素D类似物。例如，可以通过提供格伦德曼酮(g)获得1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素D3。
将本申请中引述的所有文件，包括专利和专利申请引入本文作为参考。下列实施例用于举例说明本发明的具体实施方案，但不以任何方式用来限定本发明，包括权利要求。
                        实施例
在本申请中使用了下列缩写。
NMR                     核磁共振
mp                      熔点
H                       氢
h                       小时
min                     分钟
t-Bu                    叔丁基
THF                     氢呋喃
n-BuLi                  正丁基锂
MS                      质谱
HPLC                    高效液相色谱法
SEM                     标准误差测量
Ph                      苯基
Me                      甲基
Et                      基
DIBALH                     二异丁基铝氢化物
LDA                        二异丙基酰胺锂
通式I化合物的制备如美国专利No.5,843,928中所述，如下：
在这些实施例中，由阿拉伯数字(例如1、2、3等)所确定的具体产物指的是在上述描述和方案I和方案II中鉴定的具体结构。
实施例1
1α，25-二羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素D3(11)的制备
首先涉及方案I，原料奎尼酸甲酯衍生物1如上所述获自商品(-)-奎尼酸[Perlman等， Tetrahedron Lett.32，7663(1991)和DeLuca等，美国专利No.5,086，191]。1：mp.82℃-82.5℃(来自己烷)，1HNMR(CDCl3)δ0.098，0.110，0.142，和0.159(各自为3H，各自为s，4xSiCH3)，0.896和0.911(9H和9H，每个s，2xSi-t-Bu)，1.820(1H，dd，J＝13.1，10.3Hz)，2.02(1H，ddd，J＝14.3，4.3，2.4Hz)，2.09(1H，dd，J＝14.3，2.8Hz)，2.19(1H，ddd，J＝13.1，4.4，2.4Hz)，2.31(1H，d，J＝2.8Hz，OH)，3.42(1H，m；D2O dd后，J＝8.6，2.6Hz)，3.77(3H，s)，4.12(1H，m)，4.37(1H，m)，4.53(1H，br s，OH)。
(a)奎尼酸甲酯衍生物1上4-羟基的氢化
(3R，5R)-3，5-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-羟基-4-氧代环己烷羧酸甲酯(2)。向搅拌的氯化钌(III)水合物(434mg，2.1mmol)和高碘酸钠(10.8g，50.6mmol)在水(42mL)中的混合物中加入奎尼酸甲酯1(6.09g，14mmol)在CCl4/CH3CN(1∶1，64mL)中的溶液。持续剧烈搅拌8小时。加入几滴2-丙醇，将该混合物倾入水并用氯仿提取。合并有机提取物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至得到深色油状残余物(约5g)，将其通过急骤色谱法纯化。用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱而得到纯的、油状4-酮2(3.4g，56％)：1H NMR(CDCl3)δ0.054，0.091，0.127，和0.132(各自为3H，各自为s，4xSiCH3)，0.908和0.913(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，2.22(1H，dd，J＝13.2，11.7Hz)，2.28(1H，～dtJ＝14.9，3.6Hz)，2.37(1H，dd，J＝14.9，3.2Hz)，2.55(1H，ddd，J＝13.2，6.4，3.4Hz)，3.79(3H，s)，4.41(1H，t，J～3.5Hz)，4.64(1H，s，OH)，5.04(1H，dd，J＝11.7，6.4Hz)；MSm/z(相对强度)无M+，375(M+-t-Bu，32)，357(M+-t-Bu-H2O，47)，243(31)，225(57)，73(100)。
(b)4-酮2的维悌希反应
(3R，5R)-3，5-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-羟基-4-亚甲基环己烷羧酸甲酯(3)。在氩气环境中和搅拌下向在08℃下在无水THF(32mL)中的溴化甲基三苯鏻(2.813g，7.88mmol)中滴加n-BuLi(在己烷中2.5M，6.0mL，15mmol)。然后加入另一部分MePh3P+Br-(2.813g，7.88mmol)并在0℃下将该溶液搅拌10min.且在室温下搅拌40min。将橙红色混合物再次冷却至0℃并在20min过程中使4-酮2(1.558g，3.6mmol)在无水THF(16+2mL)中的溶液虹吸入反应烧瓶。将该反应混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌3h。然后将该混合物谨慎地倾入盐水浓度1％HCl并用乙酸乙酯和苯提取。用稀NaHCO3和盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)并蒸发至得到橙色油状残余物(约2.6g)，将其通过急骤色谱法纯化。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱而得到纯的4-亚甲基化合物3，为无色油状物(368mg，24％)：1HNMR(CDCl3)δ0.078，0.083，0.092，和0.115(各自为3H，各自为s，4xSiCH3)，0.889和0.920(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，1.811(1H，dd，J＝12.6，11.2Hz)，2.10(2H，m)，2.31(1H，dd，J＝12.6，5.1Hz)，3.76(3H，s)，4.69(1H，t，J＝3.1Hz)，4.78(1H，m)，4.96(2H，m；D2O 1H后，brs)，5.17(1H，t，J＝1.9Hz)；MS m/z(相对强度)无M+，373(M+-t-Bu，57)，355(M+-t-Bu-H2O，13)，341(19)，313(25)，241(33)，223(37)，209(56)，73(100)。
(c)4-亚甲基化合物3上酯基的还原
[(3R，5R)-3，5-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-羟基-4-亚甲基环己基]甲醇(4)。(i)在0℃下和氩气环境中向搅拌的酯3(90mg，0.21mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中加入氢化铝锂(60mg，1.6mmol)。1h后除去冷却浴并在6℃下持续搅拌12h且在室温下搅拌6h。用饱和Na2SO4水溶液分解过量的试剂并用乙酸乙酯和醚提取该混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)对残余物进行急骤色谱而得到未反应的底物(12mg)和纯的、结晶二醇4(35mg，基于回收的酯3为48％)：1H NMR(CDCl3+D2O)δ0.079，0.091，0.100，和0.121(各自为3H，各自为s，4xSiCH3)，0.895和0.927(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，1.339(1H，t，J～12Hz)，1.510(1H，dd，J＝14.3，2.7Hz)，2.10(2H，m)，3.29和3.40(1H和1H，各自为d，J＝11.0Hz)，4.66(1H，t，J～2.8Hz)，4.78(1H，m)，4.92(1H，t，J＝1.7Hz)，5.13(1H，t，J＝2.0Hz)；MSm/z(相对强度)无M+，345(M+-t-Bu，8)，327(M+-t-Bu-H2O，22)，213(28)，195(11)，73(100)。
(ii)在-78℃下和氩气环境中将二异丁基铝氢化物(在甲苯中1.5M，2.0mL，3mmol)加入到酯3(215mg，0.5mmol)在无水醚(3mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌3h并在-24℃下搅拌1.5h，用醚(10mL)稀释并通过缓慢加入2N酒石酸钾钠猝灭。将该溶液温至室温并搅拌15min.，倾入盐水并用乙酸乙酯和醚提取。合并有机提取物，用稀(约1％)HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过急骤色谱法纯化结晶残余物。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱而得到结晶二醇4(43mg，24％)。
(d)连位二醇4的裂解
(3R，5R)-3，5-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-亚甲基环己酮(5)。在0℃下将高碘酸钠饱和的水(2.2mL)加入到二醇4(146mg，0.36mmol)在甲醇(9mL)中的溶液中。将该溶液在0℃下搅拌1h.，倾入盐水并用醚和苯提取。合并有机提取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将油状残余物溶于己烷(1mL)并上二氧化硅Sep-Pak筒。用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱纯的4-亚甲基环己酮衍生物5(110mg，82％)，为无色油状物：1H NMR(CDCl3)δ0.050和0.069(6H和6H，各自为s，4xSiCH3)，0.881(18H，s，2xSi-t-Bu)，2.45(2H，ddd，J＝14.2，6.9，1.4Hz)，2.64(2H，ddd，J＝14.2，4.6，1.4Hz)，4.69(2H，dd，J＝6.9，4.6Hz)，5.16(2H，s)；MSM/z(相对强度)无M+，355(M+-Me，3)，313(M+-t-Bu，100)，73(76)。
(e)烯丙型酯6的制备
[(3′R，5′R)-3′，5′-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4′-亚甲基环亚己基]乙酸甲酯(6)。在-78℃下和氩气环境中以及搅拌的同时向二异丙基胺(37μL，0.28mmol)在无水THF(200μl)中的溶液中加入n-BuLi(在己烷中2.5M，113μL，0.28mmol)，然后加入甲基(三甲代甲硅烷基)乙酸酯(46μL，0.28mmol)。15min.后，滴加在无水THF(200+80μL)中的酮基化合物5(49mg，0.132mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌2h并用饱和NH4Cl使反应混合物猝灭，倾入盐水并用醚和苯提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)并蒸发。将从残余物溶于己烷(1mL)并上二氧化硅Sep-Pak筒。用己烷和己烷/乙酸乙酯(98∶2)洗脱而得到纯的烯丙型酯6(50mg，89％)，为无色油状物：1H NMR(CDCl3)δ0.039，0.064，和0.076(6H，3H，和3H，各自为s，4xSiCH3)，0.864和0.884(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，2.26(1H，dd，J＝12.8，7.4Hz)，2.47(1H，dd，J＝12.8，4.2Hz)，2.98(1H，dd，J＝13.3，4.0Hz)，3.06(1H，dd，J＝13.3，6.6Hz)，3.69(3H，s)，4.48(2H，m)，4.99(2H，s)，5.74(1H，s)；MS m/z(相对强度)426(M+，2)，411(M+-Me，4)，369(M+-t-Bu，100)，263(69)。
(f)烯丙型酯6的还原
2-[(3′R，5′R)-3′，5′-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4′-亚甲基环亚己基]乙醇(7)。在-78℃下和氩气环境中将二异丁基铝氢化物(在甲苯中的1.5M，1.6mL，2.4mmol)缓慢加入到烯丙型酯6(143mg，0.33mmol)在甲苯/二氯甲烷(2∶1，5.7mL)中的溶液中。在-78℃下持续搅拌1h并在-46℃下搅拌(环己酮/干冰浴)25min.。通过缓慢加入酒石酸钾钠(2N，3mL)、HCl水溶液(2N，3mL)和H2O(12mL)使该混合物猝灭且然后用二氯甲烷(12mL)稀释并用醚和苯提取。合并有机提取物，用稀(约1％)HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过急骤色谱法纯化残余物。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱而得到结晶烯丙型醇7(130mg，97％)：1H NMR(CDCl3)δ0.038，0.050，和0.075(3H，3H，和6H，各自为s，4xSiCH3)，0.876和0.904(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，2.12(1H，ddJ＝12.3，8.8Hz)，2.23(1H，dd，J＝13.3，2.7Hz)，2.45(1H，dd，J＝12.3，4.8Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.3，5.4Hz)，4.04(1H，m；D2O dd后，J＝12.0，7.0Hz)，4.17(1H，m；D2O dd后，J＝12.0，7.4Hz)，4.38(1H，m)，4.49(1H，m)，4.95(1H，brs)，5.05(1H，t，J＝1.7Hz)，5.69(1H，～t，J＝7.2Hz)；MSm/z(相对强度)398(M+，2)，383(M+-Me，2)，365(M+-Me-H2O，4)，341(M+-t-Bu，78)，323(M+-t-Bu-H2O，10)，73(100)。
(g)烯丙型醇7转化成氧膦8
[2-[(3′R，5′R)-3′，5′-双[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4′-亚甲基环亚己基]乙基]二苯膦氧化物(8)。在0℃下和氩气环境中向在无水THF(2.4mL)中的烯丙型醇7(105mg，0.263mmol)中加入n-BuLi(在己烷中2.5M，105μL，0.263mmol)。将刚刚重结晶的甲苯磺酰氯(50.4mg，0.264mmol)溶于无水THF(480μL)并加入到烯丙型醇-BuLi溶液中。将该混合物在0℃下搅拌5min.放置在0℃下。在空气被氩气替换的另一个干燥烧瓶中，在0℃下和搅拌的同时将n-BuLi(在己烷中2.5M，210μL，0.525mmol)加入到在无水THF(750μL)中的Ph2PH(93μL，0.534mmol)中。在氩气压力下使红色溶液虹吸至甲苯磺酸酯溶液，直到持续出现橙色(加入约1/2的溶液)。将所得混合物在0℃下再搅拌30min并通过添加H2O(30μL)猝灭。在减压下蒸发溶剂并将残余物重新溶于二氯甲烷(2.4mL)并在0℃下与10％H2O2一起搅拌1h。分离有机层，用冷的亚硫酸钠水溶液和H2O洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。使残余物进行急骤色谱。用苯/乙酸乙酯(6∶4)洗脱而得到半结晶氧膦8(134mg，87％)：1H NMR(CDCl3)δ0.002，0.011和0.019(3H，3H，和6H，各自为s，4xSiCH3)，0.855和0.860(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，2.0-2.1(3H，brm)，2.34(1H，m)，3.08(1H，m)，3.19(1H，m)，4.34(2H，m)，4.90和4.94(1H和1H，各自为s，)，5.35(1H，～q，J＝7.4Hz)，7.46(4H，m)，7.52(2H，m)，7.72(4H，m)；MSm/z(相对强度)无M+，581(M+-1，1)，567(M+-Me，3)525(M+-t-Bu，100)，450(10)，393(48)。
(h)被保护的25-羟基格伦德曼酮9与氧膦8的Wittig-Horner偶联
1α，25-二羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素D3(11)。在氩气环境中和搅拌下向0℃氧膦8(33.1mg，56.8μmol)在无水THF(450μL)中的溶液中缓慢加入n-BuLi(在己烷中2.5M，23μL，57.5μmol)。该溶液变成深橙色。将该混合物冷却至-78℃并缓慢加入按照公布的操作步骤[Sicinski等， J.Med.Chem.37，3730(1994)]制备的被保护的羟基酮9(9.0mg，22.8μmol)在无水THF(200+100μL)中的预冷却(-78℃)溶液。将该混合物在氩气环境中和-78℃下搅拌1h并在0℃下搅拌18h。加入乙酸乙酯并用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于己烷并上二氧化硅Sep-Pak筒并用己烷/乙酸乙酯(99∶1，20mL)洗涤而得到19-去甲-维生素衍生物10(13.5mg，78％)。然后用己烷/乙酸乙酯(96∶4)，10mL)洗涤Sep-Pak以回收一些未改变的C，D-环酮9(2mg)，并且用乙酸乙酯(10mL)洗涤以回收二苯膦氧化物(20mg)。为了分析目的，通过HPLC(6.2mm×25cm Zorbax-Sil柱，4mL/min)，使用己烷/乙酸乙酯(99.9∶0.1)溶剂系统进一步纯化被保护的维生素10的样品。以Rv26mL洗脱化合物10，为无色油状物：UV(在己烷中)λmax224，253，263nm；1H NMR(CDCl3)δ0.025，0.049，0.066，和0.080(各自为3H，各自为s，4xSiCH3)，0.546(3H，s，18-H3)，0.565(6H，q，J＝7.9Hz，3xSiCH2)，0.864和0.896(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，0.931(3H，d，J＝6.0Hz，21-H3)，0.947(9H，t，J＝7.9Hz，3xSiCH2CH3)，1.188(6H，s，26-和27-H3)，2.00(2H，m)，2.18(1H，dd，J＝12.5，8.5Hz，4β-H)，2.33(1H，dd，J＝13.1，2.9Hz，10β-H)，2.46(1H，dd J＝12.5，4.5Hz，4α-H)，2.52(1H，dd，J＝13.1，5.8Hz，10α-H)，2.82(1H，br d，J＝12Hz，9β-H)，4.43(2H，m，1β-和3α-H)，4.92和4.97(1H和1H，各自为s，＝CH2)，5.84和6.22(1H和1H，各自为d，J＝11.0Hz，7-和6-H)；MSm/z(相对强度)758(M+，17)，729(M+-Et，6)，701(M+-t-Bu，4)，626(100)，494(23)，366(50)，73(92)。
将被保护的维生素10(4.3mg)溶于苯(150μL)并加入在甲醇(800μL)中的树脂(AG 50W-X4，60mg；用甲醇预洗涤)。将该混合物在室温下和氩气环境中搅拌17h，用乙酸乙酯/醚(1∶1，4mL)稀释并且滗析。用醚(8mL)洗涤树脂并用盐水和饱和NaHCO3洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。通过HPLC(62mm×25cm Zorbax-Sil柱，4mL/min.)，使用己烷/2-丙醇(9∶1)溶剂系统纯化残余物。在Rv 29mL收集分析纯的2-亚甲基-19-去甲-维生素11(2.3mg，97％)(在Rv 52mL在相同系统中洗脱1α，25-二羟基维生素D3)，为白色固体：UV(在EtOH中)λmax 243.5，252，262.5nm；1H NMR(CDCl3)δ0.552(3H，s，18-H3)，0.941(3H，d，J＝6.4Hz，21-H3)，1.222(6H，s，26-和27-H3)，2.01(2H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.58(1H，m)，2.80-2.88(2H，m)，4.49(2H，m，1β-和3α-H)，5.10和5.11(1H和1H，各自为s，＝CH2)，5.89和6.37(1H和1H，各自为d，J＝11.3Hz，7-和6-H)；MSm/z(相对强度)416(M+，83)，398(25)，384(31)，380(14)，351(20)，313(100)。
实施例2
(20S)-1α，25-二羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素D3(15)的制备
方案II举例说明了被保护的(20S)-25-羟基格伦德曼酮13的制备及其与氧膦8(如实施例1中所述获得)的偶联。
(a)羟基酮12的甲硅烷基化
(20S)-25-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-脱-A，B-胆甾烷-8-酮(13)。用三乙基甲硅烷基氯(95μL，0.56mmol)处理酮12(Tetrionics，Inc.Madison，WI.；56mg，0.2mmol)和咪唑(65mg，0.95mmol)在无水DMF(1.2mL)中的溶液并且将该混合物在室温下和氩气环境中搅拌4h.，加入乙酸乙酯和水并分离有机层。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)并蒸发。使残余物通过在己烷/乙酸乙酯(9∶1)中的二氧化硅Sep-Pak筒，并且在蒸发后，通过HPLC(9.4mm×25cm Zorbax-Sil柱，4mL/min)，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶剂系统进行纯化。在Rv 35mL洗脱纯的被保护的羟基酮13(55mg，70％)，为无色油状物：1HNMR(CDCl3)δ0.566(6H，q，J＝7.9Hz，3xSiCH2)，0.638(3H，s，18-H3)，0.859(3H，d，J＝6.0Hz，21-H3)，0.947(9H，t，J＝7.9Hz，3xSiCH2CH3)，1.196(6H，s，26-和27-H3)，2.45(1H，dd，J＝11.4，7.5Hz，14α-H)。
(b)被保护的(20S)-25-羟基格伦德曼酮13与氧膦8的Wittig-Horner偶联
(20S)-1α，25-二羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素D3(15)。在氩气环境中和搅拌下向在0℃下氧膦8(15.8mg，27.1μmol)在无水THF(200μL)中的溶液中缓慢加入n-BuLi(在己烷中2.5M，11μL，27.5μmol)。该溶液变成深橙色。将该混合物冷却至-78℃并缓慢加入被保护的羟基酮13(8.0mg，20.3μmol)在无水THF(100，μL)中的预冷却(-78℃)溶液。将该混合物在氩气环境中和-78℃下搅拌1h并且在0℃下搅拌18h。加入乙酸乙酯并用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于己烷并上二氧化硅Sep-Pak筒且用己烷/乙酸乙酯(99.5∶0.5，20mL)洗涤而得到19-去甲-维生素衍生物14(7mg，45％)，为无色油状物。然后用己烷/乙酸乙酯(96∶4，10mL)洗涤Sep-Pak以便回收一些未改变的C，D-环酮13(4mg)，并且用乙酸乙酯(10mL)洗涤以回收二苯膦氧化物(9mg)。为了分析目的，通过HPLC(6.2mm×25cm Zorbax-Sil柱，4mL/min)，使用己烷/乙酸乙酯(99.9∶0.1)溶剂系统进一步纯化被保护的维生素14样品。
14：UV(在己烷中)λmax 244，253.5，263nm；1H NMR(CDCl3)δ0.026，0.049，0.066和0.080(各自为3H，各自为s，4xSiCH3)，0.541(3H，s，18-H3)，0.564(6H，q，J＝7.9Hz，3xSiCH2)，0.848(3H，d，J＝6.5Hz，21-H3)，0.864和0.896(9H和9H，各自为s，2xSi-t-Bu)，0.945(9H，t，J＝7.9Hz，3xSiCH2CH3)，1.188(6H，s，26-和27-H3)，2.15-2.35(4H，brm)，2.43-2.53(3H，brm)，2.82(1H，br d，J＝12.9Hz，9β-H)，4.42(2H，m，1β-和3α-H)，4.92和4.97(1H和1H，各自为s，＝CH2)，5.84和6.22(1H和1H，各自为d，J＝11.1Hz，7-和6-H)；MS m/z(相对强度)758(M+，33)，729(M+-Et，7)，701(M+-t-Bu，5)，626(100)，494(25)，366(52)，75(82)，73(69)。
将被保护的维生素14(5.0mg)溶于苯(160μL)并加入在甲醇(900μL)中的树脂(AG 50W-X4，70mg；用甲醇预洗涤)。将该混合物在室温下和氩气环境中搅拌19h，用乙酸乙酯/醚(1∶1，4mL)稀释并且滗析。用醚(8mL)洗涤树脂并用盐水和饱和NaHCO3洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。通过HPLC(6.2mm×25cm Zorbax-Sil柱，4mL/min.)，使用己烷/2-丙醇(9∶1)溶剂系统纯化残余物。在Rv 28mL收集分析纯的2-亚甲基-19-去甲-维生素15(2.6mg，95％)[在相同系统中在Rv 29mL洗脱(20R)-类似物并在Rv 52mL洗脱1α，25-二羟基维生素D3]，为白色固体：UV(在EtOH中)λmax 243.5，252.5，262.5nm；3H NMR(CDCl3)δ0.551(3H，s，18-H3)，0.858(3H，d，J＝6.6Hz，21-H3)，1.215(6H，s，26-和27-H3)，1.95-2.04(2H，m)，2.27-2.35(2H，m)，2.58(1H，dd，J＝13.3，3.0Hz)，2.80-2.87(2H，m)，(2H，m，1β-和3α-H)，5.09和5.11(1H和1H，各自为s，＝CH2)，5.89和6.36(1H和1H，各自为d，J＝11.3Hz，7-和6-H)；MSm/z(相对强度)416(M+，100)，398(26)，380(13)，366(21)，313(31)。
2-亚甲基-取代的19-去甲-1，25-(OH)2D3化合物及其20S-异构体的生物活性
如下在美国专利No.5,843,928中描述了式I化合物的生物活性。将亚甲基引入19-去甲-1，25-(OH)2D3或其20S-异构体的2-位对猪的肠维生素D受体几乎没有或没有作用。所有的化合物与猪的受体均等同充分地结合，包括标准品1，25-(OH)2D3。可以从这些结果中预计所有这些化合物均可能具有等同的生物活性。然而，令人意外的是，2-亚甲基取代产生了其主要对骨作用的高度选择性类似物。当以长期方式给予7天时，测试的最强效的化合物为2-亚甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3(表1)。当以130pmol/天给予时，其对钙动员(血清钙)的活性大于天然激素活性约至少10倍并且可能为100-1,000倍。在相同条件下，2倍剂量的1，25-(OH)2D3在130pmol剂量下产生13.8mg/100ml血清钙的血清钙值。当以260pmol/天给予时，它在以骨为代价下产生了令人震惊的14mg/100ml血清钙的值。为了显示其选择性，该化合物在130或260pmol剂量下在肠钙转运上没有产生显著性改变，而1，25-(OH)2D3仅在测试剂量，即260pmol/天下产生了预计的肠钙转运升高。2-亚甲基-19-去甲-1，25-(OH)2D3在两种剂量水平下也具有极强的骨钙动员作用，而且没有表现出肠钙转运活性。该化合物的骨钙动员活性可能为1，25-(OH)2D3活性的10-100倍。这些结果说明19-去甲-1，25-(OH)2D3的2-亚甲基和20S-2-亚甲基衍生物对从骨的钙动员具有选择性。表2说明了肠和血清钙对单次大剂量的不同化合物的反应；此外，支持了来源于表1的结论。
结果说明2-亚甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3在诱导HL-60细胞分化成单核细胞方面作用非常强。2-亚甲基-19-去甲化合物具有与1，25-(OH)2D3类似的活性。这些结果说明了2-亚甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3和2-亚甲基-19-去甲-1，25-(OH)2D3化合物作为抗癌药，尤其是抗白血病、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌药或作为治疗银屑病的药剂的可能性。
通过Dame等所述的方法( Biochemistry25，4523-4534，1986)实施了所述类似物与猪的肠受体的竞争性结合。
如Ostrem等所述( J.Biol.Chem.262，14164-14171，1987)测定了HL-60前髓细胞分化成单核细胞。
表1
  肠钙转运和血清钙(骨钙动员)活性对长期剂量的19-去甲-1，25-(OH)2D3的2-亚甲基衍生物及其20S异构体的反应
  组   剂量(pmol/天/7天)   肠钙转运(S/M)   血清钙(mg/100ml)
  维生素D缺乏1，25-(OH)2D3治疗的2-亚甲基-19-去甲-1，25-(OH)2D32-亚甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3   载体260130260130260   5.5±0.26.2±0.45.3±0.44.9±0.65.7±0.84.6±0.7   5.1±0.167.2±0.59.9±0.29.6±0.313.8±0.514.4±0.6
雄性刚断奶的大鼠获自Sprague Dawley Co.(Indianapolis，ind.)并且给它们饲喂0.47％钙、0.3％磷的维生素D-缺乏膳食1周且然后给予含有0.02％钙、0.3％磷的相同膳食2周。在最后1周中，每天通过腹膜内注射对它们给予在0.1ml 95％丙二醇和5％乙醇中的所示剂量的化合物，持续7天。对照组动物仅接受0.1ml 95％丙二醇、5％乙醇。最后一次剂量后24小时，处死大鼠并如上所述通过外翻囊技术测定肠钙转运并且在3110型Perkin Elmer仪器(Norwalk Conn.)上通过原子吸收光谱法来测定血清钙。每组5只大鼠并且数值表示平均值±SEM。
表2
  肠钙转运和血清钙(骨钙动员)活性对长期剂量的19-去甲-1，25-(OH)2D3的2-亚甲基衍生物及其20S异构体的反应
组   肠钙转运(S/M)   血清钙(mg/100ml)
  -D对照1，25-(OH)2D32-亚甲基-19-去甲-1，25-(OH)2D32-亚甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3   4.2±0.35.8±0.35.3±0.55.5±0.6   4.7±0.15.7±0.26.4±0.18.0±0.1
雄性Holtzman品系的刚断奶的大鼠获自Sprague DawleyCo.(Indianapolis，Ind.)并给它们饲喂Suda等(J.Nutr.100，1049-1052，1970)所述的0.47％钙、0.3％磷膳食1周且然后再饲喂2周含有0.02％钙和0.3％磷的相同膳食。此时，它们接受单一颈静脉内注射溶于0.1ml的95％丙二醇/5％乙醇中的所示剂量。24小时后，处死这些大鼠并如表1中所述测定肠钙转运和血清钙。化合物的剂量为650pmol并且每组有5只动物。将数据表示为平均值(±)SEM。
因此，下式Ia的化合物与式I的那些化合物也包括在本发明中：
在上式Ia中，Y1、Y2、R6、R8和Z的定义如上文所述。就X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9而言，这些取代基可以相同或不同并且选自氢或低级烷基，即C1-5烷基，诸如甲基、乙基或正丙基。此外，配对的取代基X1和X4或X5、X2或X3和X6或X7、X4或X5和X8或X9在与分别对应于8、14、13或14、13、17或13、17、20位的化合物中心部分的三个相邻碳原子结合时，可以相同或不同并且形成饱和或不饱和的、取代或未被取代的碳环、3、4、5、6或7元环。
本发明优选的化合物可以由下式之一表示：
Figure A20048002694600331
Figure A20048002694600341
Figure A20048002694600351
在上式Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih中，Y1、Y2、R6、R8、R、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8如上文所述。取代基Q表示饱和或不饱和的、取代或未被取代的、由0、1、2、3或4个碳原子组成的烃链，但优选基团-(CH2)k-，其中k为等于2或3的整数。
已知制备式Ia-Ih的化合物的方法。特别地，参见1994年7月7日提交和1995年1月19日以国际公开号WO95/01960公布的国际申请号PCT/EP94/02294。
方案1
方案1(续上)
Figure A20048002694600371
方案II

Claims (6)

1.治疗骨质稀少或雄性骨质疏松的方法，该方法包括对有此需要的患者给予治疗有效量的2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
2.权利要求1所述的方法，其中通过口服给予2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
3.权利要求1所述的方法，其中通过肠胃外给予2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
4.权利要求1所述的方法，其中通过透皮给予2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
5.权利要求1所述的方法，其中治疗骨质稀少。
6.权利要求1所述的方法，其中治疗雄性骨质疏松。
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