KR20060054317A - 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 무스카린성(muscarinic) 아세틸콜린 수용체 길항제 및 그의 사용방법에 관한 것이다.

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제, 만성 폐쇄성 폐질환, 흡입, 흡입기.

Description

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 {MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 3-치환된-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄, 약제학적 조성물, 및 호흡기계의 무스카린성(muscarinic) 아세틸콜린 수용체 매개된 질환을 치료하는데 있어서 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

말초 및 중추신경계에서 콜린성 뉴론으로부터 유리된 아세틸콜린은 아세틸콜린 수용체의 두가지 종류, 즉 니코틴성 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체와의 상호작용을 통해서 다양한 생물학적 과정에 영향을 미친다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 7개의 막횡단 도메인을 갖는 G-단백질 결합된 수용체의 거대 군에 속한다. 여기에는 M₁-M₅라 불리는 mAChR의 5가지 서브타입이 있고, 이들 각각은 별개의 유전자의 생성물이다. 이들 5가지 서브타입의 각각은 독특한 약물학적 특성을 나타낸다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 척추동물 기관에 광범위하게 분포되어 있으며, 다수의 생명기능을 매개한다. 무스카린성 수용체는 억제성 및 흥분성 작용 둘 다를 매개할 수 있다. 예를 들어, 기도에 존재하는 평활근에서 M₃ mAChR은 수축성 반응을 매개한다. 검토를 위해서는 본원에 참고로 포함되는 문헌 (Caulfield, 1993 Pharmac . Ther . 58:319-79)을 참고로 한다.

폐에서, mAChR은 기관 및 기관지, 점막하선, 및 부교감신경성 신경절 (ganglia) 내의 평활근에 국재화되어 있다. 무스카린성 수용체 밀도는 부교감신경성 신경절에서 최대이며, 그 다음에 점막하선으로부터 기관, 그 다음에는 기관지 평활근으로 밀도가 감소한다. 무스카린성 수용체는 폐포에는 거의 존재하지 않는다. 폐에서의 mAChR 발현 및 기능을 검토하기 위해서는 문헌 (Fryer and Jacoby, 1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 154-60)을 참고로 한다.

mAChR의 3가지 서브타입 M₁, M₂ 및 M₃ mAChR이 폐에서 중요한 것으로 확인되었다. 기도 평활근에 국재화된 M₃ mAChR은 근육수축을 매개한다. M₃ mAChR의 자극은 자극성 G 단백질 Gq/11 (Gs)의 결합을 통해서 효소 포스포리파제 C를 활성화시켜 포스파티딜 이노시톨-4,5-비스포스페이트의 유리를 유도하여 수축성 단백질의 인산화를 야기한다. M₃ mAChR은 또한, 폐 점막하선에 존재한다. 이러한 M₃ mAChR 집단의 자극은 점액 분비를 야기한다.

M₂ mAChR은 기도 평활근 상의 콜린성 수용체 집단의 약 50-80％를 구성한다. 정확한 기능은 아직 알려지지 않았지만, 이들은 cAMP 생성의 억제를 통해서 기도 평활근의 카테콜아민성 이완을 억제한다. 뉴론성 M₂ mAChR은 신경절후 부교감신경 상에 위치한다. 정상적인 생리적 조건 하에서 뉴론성 M₂ mAChR은 부교감신경으로부터의 아세틸콜린 유리의 엄밀한 조절을 제공한다. 억제성 M₂ mAChR은 또한, 몇가지 종의 폐에서 교감신경 상에서 나타났다. 이들 수용체는 노르아드레날린의 유리를 억제함으로써 폐에 대한 교감신경성 유입을 감소시킨다.

M₁ mAChR은 폐 부교감신경성 신경절에 존재하며, 신경전달을 증진시키는 작용을 한다. 이들 수용체는 또한, 말초 폐실질에 국재화되지만, 실질에서의 그들의 기능은 알려지지 않았다.

폐에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능부전은 여러가지 다양한 병태생리학적 상태에서 나타났다. 특히, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)에서 염증성 상태는 폐평활근을 공급하는 부교감신경 상에서 억제성 M₂ 무스카린성 아세틸콜린 자가수용체 기능의 상실을 유도하여 미주신경 자극에 이어서 증가된 아세틸콜린 유리를 야기한다 (Fryer et al. 1990 Life Sci 64(6-7) 449-55). 이러한 mAChR 기능부전은 M₃ mAChR의 증가된 자극에 의해서 매개된 기도 활동항진 및 과민반응성을 나타낸다. 따라서, 강력한 mAChR 길항제를 확인하는 것이 이들 mAChR-매개된 질환 상태에서 치료제로서 유용할 수 있다.

COPD는 만성 기관지염, 만성 세기관지염 및 폐기종을 포함하는 다양한 진행성의 건강상 문제를 포함하는 포괄적인 용어이며, 이것은 세계적으로 사망율 및 이환율의 주된 원인이다. 흡연은 COPD의 발병에서 주된 위험인자이며; 미국에서만 거의 5000만의 사람들이 담배를 피우고, 추정상 3000명은 매일 습관이 되었다. 그 결과로, COPD는 2020년에 세계적인 건강상의 문제로서 상위 5개 중에 자리를 차지할 것으로 예상된다. 흡입된 항-콜린성 치료법이 현재 COPD에 대한 가장 우수한 치료법으로서 "최상의 기준 (gold standard)"으로 간주되고 있다 (본원에 참고로 포함되는 문헌 [Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir . Crit . Care Med . 163:1256-1276] 참조).

기도 활동항진성 질환의 치료를 위한 항-콜린성 치료법의 사용을 지지하는 다수의 증거에도 불구하고, 비교적 소수의 항-콜린성 화합물이 임상에서 폐 적응증을 위해 사용될 수 있다. 더욱 특히, 미국에서는 이프라트로피움 브로마이드 (아트로벤트 (Atrovent™); 및 알부테롤과 조합된 콤비벤트 (Combivent™))가 현재 기도 활동항진성 질환의 치료를 위해서 시판되고 있는 유일한 흡입 항-콜린제이다. 이 화합물은 강력한 항-무스카린제이지만, 이것은 단시간 작용성이며, 따라서 COPD 환자에게 완화를 제공하기 위해서는 매일 4회 정도로 많이 투여되어야 한다. 유럽과 아시아에서는 장시간-작용성 항-콜린성 티오트로피움 브로마이드 (스피리바 (Spiriva™))가 최근에 승인되었지만, 이 제품은 미국에서는 현재 이용할 수 없다. 따라서, mAChR에서 차단을 야기할 수 있으며, 장시간 작용성이고, 천식 및 COPD와 같은 기도 활동항진성 질환의 치료를 위해서 1일 1회 투여될 수 있는 신규한 화합물이 여전히 필요하다.

mAChR은 신체 전체에 걸쳐서 광범위하게 분포되어 있기 때문에, 호흡기계에 국부적으로 및(또는) 국소적으로 항-콜린제를 적용할 수 있는 능력이 특히 유익한데, 이것은 약물을 더 소량으로 이용할 수 있게 허용하기 때문이다. 또한, 긴 작용 지속기간을 가지며, 특히 수용체에서 또는 폐에 의해서 보유되는 국소적으로 활성인 약물을 디자인하는 능력은 전신적인 항-콜린제의 사용에 의해서 나타날 수 있 는 원치 않는 부작용을 피할 수 있게 한다.

발명의 요약

본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 M₃ mAChR (무스카린성 아세틸콜린 수용체)에 결합하는 mAChR 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 유효량의 화학식 I의 화합물을, 아세틸콜린과 수용체의 결합의 억제가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 아세틸콜린과 수용체의 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물 및 약제학적 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따르는 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는다:

상기 식에서, 트로판 환에 부착된 알킬 쇄의 바람직한 배향은 엔도이다.

R2 및 R3는 독립적으로, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 5 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬-알킬, 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 4개를 초과하 지 않는 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해서 치환된 페닐, 및 4개를 초과하지 않는 탄소원자를 갖는 알콕시기에 의해서 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.

X^-는 N 원자의 양전하와 결합된 음이온을 나타낸다. X^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트, 톨루엔 설포네이트일 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.

본 발명의 설명적 예로는 (3-엔도)-3-(2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및 (3-엔도)-3-(2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트가 포함된다.

제조 방법

화학식 I의 화합물은 전체 개시내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 특허 US2800478에 기술된 것과 같이 본 기술분야에서 잘 알려진 합성방법을 적용함으로써 수득될 수 있다.

합성 실시예

본 발명에서 상기의 합성 실시예는 전체 개시내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 특허 US2800478에 기술된 예를 참고로 한다.

생물학적 실시예

본 발명의 화합물의 M₃ mAChR에서의 억제효과는 이하의 시험관내 및 생체내 기능 분석에 의해서 측정된다.

칼슘 동원 ( mobilization )에 의한 수용체 활성화의 억제 분석

CHO 세포 상에서 발현된 mAChR의 자극은 문헌 (H. M. Sarau et al., 1999. Mol . Pharmacol . 56, 657-663)에 이미 기술된 바와 같은 수용체-활성화된 칼슘 동원을 모니터함으로써 분석되었다. M₃ mAChR을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 96 웰의 검은 벽/투명 바닥 플레이트에 도말하였다. 18 내지 24시간 후에, 배지를 흡인하고 100 ㎕의 부하배지 (load media)(얼스염 (Earl's salts), 0.1％ RIA-등급 BSA (Sigma, St. Louis MO), 및 4 μM 플루오 (Fluo)-3-아세톡시메틸 에스테르 형광성 지시염료 (Fluo-3 AM, Molecular Probes, Eugene, OR)를 함유하는 EMEM)로 치환시키고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 염료-함유 배지를 흡인하고, 신선한 배지 (Fluo-3 AM 비함유)로 치환시키고, 세포를 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 3회 세척하고, 100 ㎕의 분석 완충액(0.1％ 젤라틴 (Sigma), 120 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1 mM KH₂PO₄, 25 mM NaHCO₃, 1.0 mM CaCl₂, 1.1 mM MgCl₂, 11 mM 글루코즈, 20 mM HEPES (pH 7.4)) 중에서 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 50 ㎕의 화합물 (분석에서 최종 1×10^-11-1×10^-5 M)을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 그 후에, 플레이트를 형광성 광강도 플레이트 판독기 (FLIPR, Molecular Probes)에 놓고, 여기에서 염료 부하된 세포를 6 와트의 아르곤 레이저로부터의 여기광선 (excitation light)(488 ㎚)에 노출시켰다. 0.1％ BSA를 함유하는 완충액 중에서 제조된 50 ㎕의 아세틸콜린(최종 농도는 0.1 내지 10 nM임)을 50 ㎕/초의 속도로 첨가함으로써 세포를 활성화시켰다. 세포질 칼슘 농도의 변화로 모니터된 칼슘 동원은 566 ㎚ 방출강도에서의 변화로 측정되었다. 방출강 도의 변화는 세포질 칼슘 수준과 직접적으로 관련되어 있다. 96 웰 모두로부터 방출된 형광은 냉각된 CCD 카메라를 사용하여 동시에 측정된다. 데이타 포인트는 매 초마다 수집된다. 그 후, 이 데이타를 도시하고, 그래프패드 프리즘 (GraphPad PRISM) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

무스카린성 수용체 방사성리간드 결합 분석

SPA 포맷으로 0.5 nM [³H]-N-메틸 스코폴라민 (NMS)을 사용하는 방사성리간드 결합 연구를 이용하여 M₁, M₂, M₃, M₄ 및 M₅ 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 무스카린성 길항제의 결합을 평가한다. 96-웰 플레이트에서, SPA 비드를 수용체-함유 막과 함께 4℃에서 30분 동안 예비-배양한다. 그 후, 50 mM HEPES 및 시험화합물을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 (진탕하면서) 배양하였다. 그 후, 비드를 스핀다운시키고, 섬광계수기를 사용하여 계수한다.

단리된 기니 피그 기관에서의 효능 및 작용 지속성의 평가

기관(trachea)을 성체 수컷 하틀리 (Hartely) 기니 피그 (Charles River, Raleigh, NC; 400-600 그람)로부터 분리하고, 개질된 크렙스-헨셀라이트 (Krebs-Henseleit) 용액 내에 넣었다. 용액의 조성은 NaCl 113.0, KCl 4.8, CaCl₂ 2.5, KH₂PO₄ 1.2, MgSO₄ 1.2, NaHCO₃ 25.0 및 덱스트로즈 11.0 (mM)이었으며, 95％ O₂:5％ CO₂로 가스를 공급하고 37℃에서 유지시켰다. 각각의 기관으로부터 부착 조직을 제거하고 세로로 개방하였다. 상피는 면봉 도포기 (cotton-tipped applicator)로 내 강 표면을 온화하게 문질러 줌으로써 제거하였다. 각각의 스트립을 약 2 연골링의 폭으로 절단하고, 크렙스-헨셀라이트 용액을 함유하며 그래스 (Grass) FT03C 힘-변위 변환기에 연결된 10-㎖ 워터-쟈켓 기관욕 내에 실크 봉합사에 의해서 현수시켰다. 기계적 반응은 애플 (Apple) G4 컴퓨터 상에서 구동되는 MP100WS/긍정응답 데이타 획득 시스템 (Acknowledge data acquisition system)(BIOPAC Systems, Goleta, CA, www.biopac.com)에 의해서 등척으로 기록되었다. 조직을 길이-장력 평가에 의해서 최적인 것으로 결정된 1.5 g의 정지장력 (resting tension) 하에서 평형화시키고, 1시간 동안 매 15분 마다 크렙스-헨셀라이트 용액으로 세척하였다. 평형화 기간 후에, 폐조직을 평탄역 (plateau)에 도달할 때까지 10 μM 카바콜로 수축시켰으며, 이것은 데이타 분석을 위한 기준 수축으로 작용하였다. 그 후, 조직을 기준선 긴장 (tone)에 도달할 때까지 1시간에 걸쳐서 매 15분 마다 세정하였다. 그 후, 제제는 실험을 시작하기 전에 적어도 30분 동안 정지시켰다.

농도-반응곡선은 1 nM에서 시작하여 반-로그 증가량 (half-log increment)으로 카바콜을 누적 첨가함으로써 수득되었다 (Van Rossum, 1963, Arch. Int. Pharmacodyn., 143:299). 각각의 농도는 후속 카바콜 농도를 첨가하기 전에 반응이 평탄역에 도달할 때까지 제제와 접촉하도록 유지시켰다. 쌍을 이룬 조직을 30분 동안 mAChR 길항제 화합물 또는 비히클에 노출시킨 후에 카바콜 누적 농도-반응곡선을 작성하였다. 모든 데이타는 평균±평균의 표준오차 (s.e.m.)으로 제시되며, n은 상이한 동물의 수이다.

슈퍼퓨전 (Superfusion)(작용의 지속기간) 연구를 위해서는, 조직을 실험의 지속기간 동안, 크렙스-헨셀라이트 용액에 의해서 2 ㎖/분의 속도로 연속적으로 슈퍼퓨전하였다. 작용제 및 길항제의 저장용액을 슈퍼퓨전 튜빙 (tubing) 내에 삽입된 22-게이지 니들을 통해서 주입하였다 (0.02 ㎖/분). 기계적 반응은 매킨토시 (Macintosh) G4 컴퓨터 (Apple, Cupertino, CA www.apple.com)와 접속된 시판되는 데이타 획득시스템 (MP100WS/Acknowledge; BIOPAC Systems, Goleta, CA, www.biopac.com)을 사용하여 등척으로 기록되었다. 조직을 1.5 g의 최적 정지장력 하에서 현탁시켰다. 60분의 평형화 기간 후에, 조직을 실험의 지속기간 동안에 카바콜 (1 μM)로 수축시켰다. 지속적인 수축에 도달하면, 이소프로테레놀 (10 μM)을 투여하여 조직을 최대로 이완시켰으며, 이 변화는 기준으로 제시되었다. 이소프로테레놀 노출을 정지시키고, 카바콜-유도된 장력을 회복시켰다. 지속적인 억제 수준이 얻어질 때까지 조직당, 단일 농도의 무스카린성 수용체 길항제를 주입하였다. 그 후, 화합물을 제거하고, 다시 한번 카바콜-유도된 장력이 회복되도록 하였다.

이하의 파라메터는 길항제의 각각의 농도에 대해서 측정되었으며, n마리의 개개 동물에 대한 평균±S.E.M.으로 표현되었다. 카바콜-유도된 수축의 억제는 기준반응 (이소프로테레놀)의 백분율로서 표현되었으며, 이러한 이완의 1/2에 도달하는데 필요한 시간을 측정하였다 (반응의 온셋 (onset)). 화합물을 제거한 후의 장력 회복은 최대 장력 회복의 1/2에 도달하는데 필요한 시간으로서 측정되었다 (반응의 오프셋 (offset)). 길항제를 제거한 후 60 및 180분에 잔류하는 억제 수준을 측정하고, 이소프로테레놀 기준의 백분율로서 표현하였다.

길항제 농도-반응곡선은 길항제 중지 후에 0, 60 및 180-분에서의 최대 이완 데이타를 도시함으로써 수득되었다. 쉬프트 (shift)로 불리는 회복은 0-분 억제곡선 IC₅₀과 60 및 180분에서 유사한 장력 회복을 나타내는 화합물의 농도의 비로부터 계산되었다.

반응의 온셋 및 오프셋에 대한 하프타임(halftime)은 상응하는 농도에 대비하여 도시되었으며, 데이타는 비-선형 회귀와 일치하였다. 이들 값을 IC₅₀ (억제농도-반응곡선으로부터 측정됨)에서 외삽되었으며, Ot₅₀ (IC₅₀ 농도에서 온셋 반응의 절반에 도달하는데 필요한 시간) 및 Rt₅₀ (IC₅₀ 농도에서 회복반응의 절반에 도달하는데 필요한 시간)으로 지정되었다.

메타콜린 -유도된 기관지수축 - 효능 및 작용의 지속시간

메타콜린에 대한 기도 반응성은 깨어있고 구속되지 않은 Balb C 마우스 (n= 각 군 당 6)에서 측정하였다. 기압성 혈량측정법 (barometric plethysmography)을 사용하여, 메타콜린(2)에 의한 기관지 공격 중에 나타나는 기도저항과 상관관계가 있는 것으로 나타난 단위가 없는 측정치인 증진된 포우즈 (pause)(Penh)를 측정하였다. 마우스는 50 ㎕의 비히클 (10％ DMSO) 중의 50 ㎕의 화합물 (0.003-10 ㎍/마우스)로 비내 (i.n.) 전처리한 다음에, 약물을 투여한 후에 소정의 기간 동안 (15분-96시간), 혈량측정 챔버 내에 넣었다. 효능 측정을 위해서는, 소정의 약물에 대한 용량 반응을 실시하고, 모든 측정은 i.n. 약물 투여한 지 15분 후에 수행하였다. 작용의 지속시간을 측정하기 위해서, 측정은 i.n. 약물 투여를 한 후 15 분부터 96시간까지 어디에서라도 이루어졌다.

일단 챔버 내에서, 마우스는 5분 동안 기준선 Penh 측정을 수행하기 전에 10분 동안 평형화시켰다. 그 후, 마우스는 2분 동안 메타콜린의 에어로졸 (10 ㎎/㎖)로 공격하였다. Penh는 메타콜린 에어로졸을 시작할 때부터 시작하여 7분 동안 연속적으로 기록하고, 그 후에 5분 동안 계속하였다. 각각의 마우스에 대한 데이타를 분석하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 도시하였다. 본 실험에서는 투여된 화합물의 활성의 지속시간을 측정하도록 하였다.

본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡폐쇄, 폐섬유증, 폐기종 및 앨러지성 비염과 같은 호흡기도 장애를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 다양한 적응증을 치료하는데 유용하다.

제제 - 투여

따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체 (예를 들어, 염 및 에스테르), 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 치료학적 성분을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

이하에서, 용어 "활성성분"은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 의미한다.

화학식 I의 화합물은 입 또는 코를 통한 흡입에 의해서 투여될 수 있다.

흡입에 의해서 폐에 국소 송달하기 위한 건조 분말 조성물은 예를 들어, 흡입기 (inhaler) 또는 취입기 (insufflator)에서 사용하기 위하여, 예를 들어, 젤라 틴으로 만든 캅셀 및 캐트리지 (cartridge), 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일로 만들어진 블리스터 (blister) 내에 제공될 수 있다. 분말 블렌드 제제는 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 모노-, 디- 또는 폴리-사카라이드 (예를 들어, 락토즈 또는 전분), 유기 또는 무기 염류 (예를 들어, 염화칼슘, 인산칼슘 또는 염화나트륨), 폴리알콜 (예를 들어, 만니톨) 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 분말 기제 (담체/희석제/부형제 물질)의 흡입용 분말 혼합물을, 대안으로 이하에 언급하는 것과 같은 제제의 화학적 및(또는) 물리적 안정성 또는 성능을 개선시키기 위해서 블렌드 제제에 포함되는 첨가제 또는 이들의 혼합물과 같은 하나 또는 그 이상의 추가의 물질과 함께 함유한다. 락토즈를 사용하는 것이 바람직하다. 각각의 캅셀 또는 캐트리지는 일반적으로, 임의로 또 다른 치료학적 활성성분과의 배합물로 화학식 I의 화합물 20 ㎍-10 ㎎을 함유할 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 부형제가 없이 제공될 수 있거나 또는 예를 들어 공침전 또는 코팅에 의해 본 발명의 화합물, 임의로 그 밖의 치료학적 활성물질, 및 부형제 물질을 포함하는 입자로 형성될 수도 있다.

적합하게는, 의약 분배기 (dispenser)는 저장소 건조 분말 흡입기 (RDPI), 수회-용량 (multi-dose) 건조 분말 흡입기 (MDPI), 및 계량 용량 흡입기 (MDI)로 구성된 군으로부터 선택되는 유형의 것이다.

저장소 건조 분말 흡입기 (RDPI)는 건조 분말 형태의 다수 (비계량 용량)의 의약을 포함하는데 적합한 저장소 형태의 팩 (pack)을 가지며, 저장소로부터 송달위치에 의약 용량을 계량하는 수단을 포함하는 흡입기를 의미한다. 계량수단은 예 를 들어, 저장소로부터 의약을 컵에 충진할 수 있는 제 1 위치로부터, 계량된 의약 용량이 흡입을 위해서 환자에 의해서 이용될 수 있는 제 2 위치로 이동가능한 계량컵 또는 다공성 플레이트를 포함할 수 있다.

수회-용량 건조 분말 흡입기 (MDPI)는 건조 분말 형태의 의약을 분배하기에 적합한 흡입기를 의미하며, 여기에서 의약은 다수의 규정 용량 (또는 그의 일부분)의 의약을 함유하는 (또는 다른 식으로 보유하는) 수회-용량 팩 내에 포함된다. 바람직한 관점에서, 담체는 블리스터 팩 형태를 갖지만, 이것은 또한, 예를 들어, 캅셀-기본 팩 형태 또는 프린팅, 페인팅 및 진공 폐색을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해서 의약이 위에 적용된 담체를 포함할 수도 있다.

제제는 미리 계량될 수 있거나 (예를 들어, 디스커스 (Diskus)(GB 2242134 참조) 또는 디스크할러 (Diskhaler)(GB 2178965, 2129691 및 2169265 참조)에서와 같이 함), 또는 사용시에 계량될 수 있다 (예를 들어, 터부할러 (Turbuhaler)(EP 69715 참조)에서와 같이 함). 단위-용량 장치의 예는 로타할러 (Rotahaler)(GB 2064336 참조)이다. 디스커스 흡입장치는 길이를 따라서 간격을 두고 다수의 함요부 (recesses)를 갖는 기본 시트 (base sheet) 및 여기에 기밀하지만 박리시킬 수 있게 밀봉되어 다수의 용기 (여기에서, 각각의 용기는 그 안에 바람직하게는 락토즈와 배합된 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입가능한 제제를 갖는다)를 형성시키는 리드 시트 (lid sheet)로부터 형성된 신장된 스트립 (elongate strip)을 포함한다. 바람직하게는, 스트립은 롤 (roll)로 권취되도록 충분하게 유연하다. 리드 시트와 기본 시트는 바람직하게는 서로 밀봉되지 않은 선도 말단부분을 가질 수 있 으며, 상기의 선도 말단부분의 적어도 하나는 권취수단에 부착되도록 제작된다. 또한, 바람직하게는 기본 시트와 리드 시트 사이의 기밀 밀봉 (hermetic seal)은 그들의 전체 폭에 걸쳐서 연장된다. 리드 시트는 바람직하게는 기본 시트의 제 1 말단으로부터 세로 방향으로 기본 시트로부터 박리될 수 있다.

한가지 관점에서, 수회-용량 팩은 건조 분말형태의 의약을 포함시키기 위한 다수의 블리스터를 포함하는 블리스터 팩이다. 블리스터는 일반적으로 그들로부터 의약의 유리를 용이하게 하도록 규칙적인 방식으로 배열된다.

한가지 관점에서, 수회-용량 블리스터 팩은 일반적으로, 디스크-형태의 블리스터 팩 상에 원형 방식으로 배열된 다수의 블리스터를 포함한다. 또 다른 관점에서, 수회-용량 블리스터 팩은 예를 들어, 스트립 또는 테이프를 포함하는 긴 형태이다.

바람직하게는, 수회-용량 블리스터 팩은 서로 박리가능하게 고착된 두개의 부재 사이에 한정된다. 미국 특허 제 5,860,419 호, 동 제 5,873,360 호 및 동 제 5,590,645 호는 이러한 일반적 유형의 의약 팩을 기술하고 있다. 이러한 관점에서, 장치에는 통상적으로 각각의 의약 용량을 이용하도록 분리된 부재들을 박리시키는 박리수단을 포함하는 개방구역 (opening station)이 제공된다. 적합하게는, 박리가능한 부재가 그의 길이를 따라서 간격을 두고 다수의 의약 용기를 규정하는 신장된 시트인 장치가 사용하기에 적합하며, 여기에서 장치에는 각각의 용기들을 다시 표시하기 위한 표시수단이 제공된다. 더욱 바람직하게는, 시트 중의 하나가 다수의 포켓을 갖는 기본 시트이고, 다른 시트는 리드 시트이며, 각각의 포켓과 리 드 시트의 인접한 부분이 각각의 용기를 규정하는 장치가 사용하기에 적합하고, 여기에서 장치는 개방구역에서 리드 시트와 기본 시트를 떨어지도록 잡아당기는 조종수단 (driving means)을 포함한다.

계량 용량 흡입기 (MDI)는 에어로졸 형태의 의약을 분배하는데 적합한 의약 분배기를 의미하며, 여기에서 의약은 추진제-기본 에어로졸 의약 제제를 함유하는데 적합한 에어로졸 용기 내에 포함된다. 에어로졸 용기에는 일반적으로, 에어로졸 형태의 의약 제제를 환자에게 방출시키기 위한 계량밸브, 예를 들어, 슬라이드 밸브가 제공된다. 에어로졸 용기는 일반적으로, 용기는 정지상태로 유지시키면서 밸브를 누르거나, 밸브는 정지상태로 유지시키면서 용기를 눌러서 개방시킬 수 있는 밸브를 이용하여 각각을 작동시키면 의약의 예정된 용량을 송달하도록 디자인된다.

흡입에 의해서 폐에 국소 송달하기 위한 스프레이 조성물은 예를 들어, 수용액 또는 현탁액으로서, 또는 적합한 액화 추진제를 사용하여 계량 용량 흡입기와 같은 가압팩으로부터 송달되는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액이거나 용액일 수 있으며, 일반적으로는 임의로 또 다른 치료학적 활성성분과 배합된 화학식 I의 화합물, 및 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 추진제, 특히 하이드로플루오로알칸, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 그 밖의 다른 적합 한 가스도 추진제로 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제를 함유하지 않거나, 임의로 계면활성제, 예를 들어, 올레산 또는 레시틴, 및 공용매, 예를 들어, 에탄올과 같이 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 추가의 제제화 부형제를 함유할 수도 있다. 가압된 제제는 일반적으로 밸브(예, 계량 밸브)에 의해서 밀폐되고 마우스피스 (mouthpiece)가 제공된 작동기 (actuator)에 조립된 캐니스터 (canister)(예를 들어, 알루미늄 캐니스터) 내에 보유될 수 있다.

흡입에 의해서 투여하기 위한 의약은 바람직하게는, 조절된 입자 크기를 갖는다. 폐로의 국재화된 송달을 위해서 기관지계 내로 흡입시키는데 최적의 공기역학적 입자 크기는 일반적으로 1-10 ㎛, 바람직하게는 2-5 ㎛이다. 폐로의 체계적 송달을 이루기 위해서 폐포 부위 내로 흡입시키기 위한 최적의 공기역학적 입자 크기는 약 0.5-3 ㎛, 바람직하게는 1-3 ㎛이다. 20 ㎛가 넘는 공기역학적 크기를 갖는 입자는 일반적으로 작은 기도에 도달하도록 흡입하는 경우에 너무 크다. 제제의 평균 공기역학적 입자 크기는 예를 들어, 단계적 충돌 (cascade impaction)에 의해서 측정될 수 있다. 평균 기하학적 입자 크기는 예를 들어, 레이저 회절, 광학수단에 의해서 측정될 수 있다.

목적하는 입자 크기를 수득하기 위해서, 생산된 활성성분의 입자는 통상적인 수단에 의해서, 예를 들어, 조절된 결정화, 미분화 (micronisation) 또는 나노분쇄 (nanomilling)에 의해서 크기를 감소시킬 수 있다. 목적하는 분획을 공기 분류에 의해서 분리시킬 수 있다. 다른 방식으로는, 목적하는 크기의 입자는 예를 들어, 스프레이 건조에 의해서 목적하는 크기 범위의 입자를 생성하도록 스프레이 건조 파라메터를 조절함으로써 직접 생산될 수도 있다. 바람직하게는, 입자는 결정성일 수 있지만, 무정형 물질이 바람직한 것으로서 사용될 수도 있다. 락토즈와 같은 부형제가 사용되는 경우에, 일반적으로 부형제 입자 크기는 "조질의 (coarse)" 담체가 비-호흡성일 정도로 본 발명에서 흡입되는 의약보다 훨씬 더 크다. 부형제가 락토즈이면, 이것은 일반적으로 분쇄된 락토즈로서 존재할 수 있으며, 여기에서 락토즈 입자의 85％ 이하는 60-90 ㎛의 MMD를 갖고, 15％ 이상은 15 ㎛ 미만의 MMD를 가질 수 있다. 담체 이외에 건조 분말 블렌드 내에 존재하는 첨가제 물질은 호흡이 가능하거나, 즉 공기역학적으로 10 미크론 미만이거나, 비-호흡성, 즉 공기역학적으로 10 미크론 보다 클 수 있다.

사용될 수 있는 적합한 첨가제 물질에는 로이신과 같은 아미노산; 레시틴 (예를 들어, 대두 레시틴) 및 고체상 지방산 (예를 들어, 라우르산, 팔미트산 및 스테아르산) 및 그의 유도체 (예를 들어, 염 및 에스테르)와 같은 수용성 또는 수불용성의 천연 또는 합성 계면활성제; 포스파티딜콜린; 당 에스테르가 포함된다. 첨가제 물질은 또한, 착색제, 미각차폐제 (예를 들어, 사카린), 대전방지제, 윤활제 (예를 들어, 그의 기술된 내용이 본원에 참고로 포함되는 공개된 PCT 특허출원 제 WO 87/905213 호 참조), 화학적 안정화제, 완충제, 보존제, 흡수증진제, 및 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 그 밖의 물질을 포함할 수 있다.

또한, 서방성 코팅물질 (예를 들어, 스테아르산 또는 폴리머, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리락트산)이 활성물질 또는 활성물질 함유 입자 상에서 사용될 수 있다 (예를 들어, 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되는 특허 US 3,634,582, GB 1,230,087, GB 1,381,872 참조).

비내 스프레이는 농조화제, 완충제 염류, 또는 pH를 조절하기 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 성분을 첨가하고 수성 또는 비-수성 비히클을 사용하여 제제화될 수 있다.

분무 (nebulation)에 의해서 흡입시키기 위한 용액은 산 또는 알칼리, 완충제 염류, 등장성 조정제 또는 항미생물제와 같은 성분을 첨가하고 수성 비히클을 사용하여 제제화될 수 있다. 이들은 여과하거나 또는 오토클레이브 내에서 가열함으로써 멸균될 수 있거나, 비-멸균 제품으로 제공될 수 있다.

바람직한 단위 투약형 제제는 본 명세서에서 전술한 바와 같은 활성성분의 유효용량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

명세서 및 이하의 특허청구범위 전체에 걸쳐서, 문맥을 달리 나타내지 않는다면, 용어 '포함하다 (comprise),' 및 '포함하다 (comprises)' 및 '포함하는 (comprising)'과 같은 그의 변형은 언급된 완전체 (integer) 또는 단계, 또는 완전체의 군을 포함하는 것을 의미하지만, 어떤 다른 완전체 또는 단계, 또는 완전체 또는 단계의 군을 배제하는 것을 의미하지는 않는 것으로 이해될 수 있다.

본 명세서에서 언급된 특허 및 특허출원을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 모든 문헌들은 각각의 개별적인 문헌들이 마치 완전히 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 같이 참고로 본 명세서에 포함된다.

상기한 설명은 본 발명을 그의 바람직한 구체예를 포함하여 상세히 기술한 것이다. 본 명세서에 구체적으로 기술된 구체예의 변형 및 개선은 이하의 특허청구범위의 범위 내에 포함된다. 더 상세히 설명하지 않더라도, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 전술한 설명을 이용하여 본 발명을 그의 최대 범위까지 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 따라서, 본 명세서에 실시예는 단순히 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지는 않는 것으로 해석된다. 배타적인 소유 또는 권리가 특허청구되는 본 발명의 구체예는 이하에 정의되어 있다.

Claims (13)

1. 하기 화학식 I의 화합물.

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   R1은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되고; R2 및 R3는 독립적으로, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 (1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다), 시클로알킬기 (5 내지 6개의 탄소원자를 갖는다), 시클로알킬-알킬 (6 내지 10개의 탄소원자를 갖는다), 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 4개를 초과하지 않는 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해서 치환된 페닐, 및 4개를 초과하지 않는 탄소원자를 갖는 알콕시기에 의해서 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; X^-는 N 원자의 양전하와 결합된 음이온을 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서, 트로판 환에 부착된 알킬 쇄의 배향이 엔도인 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, (3-엔도)-3-(2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아비시 클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및 (3-엔도)-3-(2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, X^-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
5. 제 1 항에 따르는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 무스카린성(muscarinic) 아세틸콜린 수용체 매개된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물.
6. 제 1 항에 따르는 화합물의 안전한 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 아세틸콜린과 그의 수용체의 결합을 억제하는 방법.
7. 제 1 항에 따르는 화합물의 안전한 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 결합하는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개된 질환을 치료하는 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 질환이 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡폐쇄, 폐섬유증, 폐기종 및 앨러지성 비염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방 법.
9. 제 7 항에 있어서, 투여가 입 또는 코를 통한 흡입에 의해서 이루어지는 방법.
10. 제 7 항에 있어서, 투여가 저장소 건조 분말 흡입기, 수회-용량 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기로부터 선택된 의약 분배기를 통해서 이루어지는 방법.
11. 제 7 항에 있어서, 화합물이 인간에게 투여되며, 1 ㎎ 이하의 용량에 대해서 12 시간 또는 그 이상의 작용 지속시간을 갖는 방법.
12. 제 11 항에 있어서, 화합물이 24 시간 또는 그 이상의 작용 지속시간을 갖는 방법.
13. 제 12 항에 있어서, 화합물이 36 시간 또는 그 이상의 작용 지속시간을 갖는 방법.