KR20060046239A - 봉입된 완충제를 포함하는 생분해성 의료용 이식물 - Google Patents

봉입된 완충제를 포함하는 생분해성 의료용 이식물 Download PDF

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KR20060046239A
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Abstract

본 발명에 따르는, 환자의 신체내 부위에 배치되고 환자의 신체내 부위에서의 pH 수준을 조절하기 위한 의료장치는 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 하나 이상의 구조 성분 또는 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 피막으로 도포되어 있는 하나 이상의 구조 성분을 포함한다. 당해 의료장치는 완충제 및, 당해 하나 이상의 구조 성분의 표면에 또는 당해 하나 이상의 구조 성분 중에 존재하거나, 당해 하나 이상의 구조 성분에 도포되어 있는 피막의 표면에 또는 피막 중에 존재하는 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질을 추가로 포함한다. 당해 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질은 완충제를 봉입하고 완충제는 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 가수분해에 반응하여 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산된다. 추가로, 당해 의료장치는 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질에 의해 봉입되거나 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질과 함께 포함된 약물을 포함할 수 있다.
의료장치, 완충제, 생분해성, 생흡수성, 스텐트

Description

봉입된 완충제를 포함하는 생분해성 의료용 이식물{Biodegradable medical implant with encapsulated buffering agent}
도 1은 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질 및 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(구(sphere)로부터 절단된 단면 조각으로서 도시됨)을 포함하는 의료장치를 나타낸 개략적인 도면이며, 본 발명에 따라 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질은 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 분해에 의해 생성된 분해 생성물에 의해 분해가 개시된다.
도 2는 도 1의 의료장치에 사용될 수 있는 구조물 또는 피막의 일부를 나타낸 개략적인 도면이며, 본 발명에 따라 당해 구조물 또는 피막은 완충제가 봉입된 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(구로부터 절단된 단면 조각으로서 도시됨)을 포함한다.
도 3은 도 1의 의료장치에 사용될 수 있는 구조물 또는 피막의 일부를 나타낸 개략적인 도면이며, 본 발명에 따라 당해 구조물 또는 피막은 약물 및, 완충제가 봉입된 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(구로부터 절단된 단면 조각으로서 도시됨)을 포함한다.
도 4는 도 1의 의료장치에 사용될 수 있는 구조물 또는 피막의 일부를 나타 낸 개략적인 도면이며, 본 발명에 따라 당해 구조물 또는 피막은 약물과 완충제 둘 다 봉입된 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(구로부터 절단된 단면 조각으로서 도시됨)을 포함한다.
도 5는 도 1의 의료장치에 사용될 수 있는 구조물 또는 피막의 일부를 나타낸 개략적인 도면이며, 본 발명에 따라 당해 구조물 또는 피막은 완충제를 포함한다.
도 6은 도 1의 의료장치에 사용될 수 있는 구조물 또는 피막의 일부를 나타낸 개략적인 도면이며, 본 발명에 따라 당해 구조물 또는 피막은 완충제 및 약물을 포함한다.
도 7은 본 발명에 따르는 도 1의 의료장치의 분해를 기준으로 한 시간 경과에 따른 pH 수준을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 이식가능한 의료장치, 특히 분해의 산성 효과를 조절하기 위한 자가조절 시스템일 수 있는 유용한 생흡수성 의료장치에 관한 것이다. 추가로, 특히 본 발명은 분해의 산성 효과를 조절할 수 있는 혈관 또는 심장혈관용 생흡수성 의료장치에 관한 것이다.
전형적으로 생흡수성 이식물은 중합체 물질, 예를 들면, 락톤계 폴리에스테 로부터 제조된다. 당해 벌크 침식성 물질은 화학적 가수분해에 의해 시간이 경과함에 따라 분해되어 수용성 저분자량 단편들을 생성시킨다. 이어서, 이들 단편들은 효소의 공격을 받아 저분자량 대사물을 생성시킨다. 중합체 주쇄가 분해되는 동안 생성된 산 단편은 국소적 조직 염증을 유발하는 것으로 나타났다. 이러한 염증은 혈관 시스템에서도 관찰되었으며 염증의 정도는 당해 산의 pH에 따라 달라지며, 또한 당해 산의 pH는 분해 동안 생성된 산의 종류 및 양에 따라 달라진다. 전형적으로 이러한 염증은 표면 침식에 의해 분해되는 중합체(예를 들면, 폴리오르토에스테르 및 폴리무수물(polyanhydride))에서는 관찰되지 않는데, 이는 소정 시점에서 방출되는 산의 양이 조직 염증을 유발하기에는 적기 때문이다.
추가로, 생흡수성 이식물 분야에서의 대부분의 선행 연구는 정형외과 용도, 예를 들면, 골 내의 내부 고정장치로서의 생흡수성 이식물의 사용에 관한 것이었다. 따라서, 연구 경향은 특히, 재흡수성 조직 혼화성 생중합체를 사용함으로써 손상된 골을 회복시키기 위한 내부 고정장치에 관한 것이다. 생중합체, 예를 들면, 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락티드)(PLA), 및 락트산과 글리콜산의 공중합체[폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 PLGA]가 이후의 수술과 함께 골을 고정시키거나 골절된 골을 회복시키기 위한 내부 고정장치, 예를 들면, 스크류, 핀 및 막대(rod)를 제조하는 데 사용되었다. 기타 중합체, 예를 들면, 폴리(디옥사논)을 또한 외과용 내부 고정장치 제조시 사용하는 것에 대해 고려된 바 있다. 그러나, 이들 생중합체로부터 제조된 재흡수성 이식물에 대한 조직 반응은 일정하게 허용가능하지는 않은 것으로 관찰되었다[Bostman, J. Bone and Joint Surg. 73, 148-153 (1991)].
당해 생중합체를 기본으로 하는 정형외과용 이식물에 대한 조직 반응은 익히 공지되어 있다. 당해 중합체를 사용하여 회복된 파편의 약 8%에서 후기 무균 염증성 이식물 반응(무균성 농양(sterile abscess))이 나타나는 것으로 보고되었다(Bostman, 위 참조). 금속 ASIF 스크류 및 플레이트 또는 PLGA 막대를 사용하여 발목 복사 골절의 56개의 개방된 감소 및 내부 고정에 대한 무작위적 연구에서, 중합체 막대로 고정시킨 상처를 수술한 지 3 내지 4개월 후에 무균 염증성 상처 구멍이 2개 경우에 관찰되었다(Rokkanen et al., Lancet 1, 1422-1425 (1985); Bostman et al., J. Bone and Joint Surg., 69-B(4), 615-619 (1987)).
또한 다른 정형외과 연구에 의하면, PGA 또는 PLGA 정형외과용 고정장치 이식 후 염증성 반응이 나타났다. 이러한 반응이 나타난 환자의 비율은 4.6 내지 22.5%이다(Bostman et al., Clin. Orthop. 238, 195-203 (1989); Bostman et al., Internat. Orthop. 14, 1-8 (1990); Hirvensalo et al., Acta Orthop. Scandinavica, Supplementum 227, 78-79 (1988); Hoffman et al., Unfallchirurgie 92, 430-434 (1989); Partio et al., Acta Orthop. Scandinavica, Supplementum 237, 43-44 (1990); Bostman et al., Internat. Orthop. 14, 1-8 (1990)).
또한, 염증성 반응은 폴리(글리콜리드) 중합체로부터 제조된 정형외과용 이식물에 제한되지 않는다. 폴리(락티드)로부터 제조된 내부 고정장치도 염증성 반응을 나타내는 것으로 관찰되었다. 아이텐뮐러(Eitenmuller) 등은 폴리(락티드)로 제조된 흡수성 플레이트 및 스크류로 치료받은 발목 골절 환자 19명 중 9명(47.7%) 에게서 염증성 반응이 나타났다고 보고하였다(J. Eitenmuller, A. David, A. Pomoner, and G. Muhyr: "Die Versorgung von Sprunggelenlzsfrakturen unter Verwendung von Platten und Schrauben aus resorbserbarem Polymermaterial", Read at Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft fur Unfallheilkunde, Berlin, Nov. 22, 1989).
추가로, 락티드:글리콜리드의 비가 85:15인 폴리(락티드-코-글리콜리드)로부터 제조된 정형외과용 스크류로부터의 락트산 생성 및 pH 변화와 중량 감소를 모니터링하는 생체내 연구가 수행되었다(Vert et al., J. Controlled Release 16, 15-26 (1991)). 약 10주일 간의 유도 기간 후 배지 pH 또는 중량 감소가 상당히 변화되었다. 이 기간은 정형외과 의사들이 알고 있는 7 내지 20주의 유도 기간에 상응한다. 그러나, 염증 공급원을 감소시키려는 시도는 없었다.
정형외과용 이식물과 관련된 공지된 생체내 연구가 문헌(J Biomed Mater Res (Appl Biomater) 38: 105-114, 1997)에 공지되어 있으며, 이 연구는 분해되는 폴리락트산(PLA) 및 폴리글리콜산(PGA) 중합체 부근에서의 pH 감소가 PLA-PGA 정형외과용 이식물 내에 염기성 염을 혼입함으로써 상쇄되는지 조사하기 위해 수행되었다. 이러한 pH 감소는 역효과를 야기하며, 이는 최근 PLA 및 PGA 중합체에 관해 제기된 생체혼화성 문제와 관련이 있을 수 있다고 제안되었다. 따라서, 당해 연구를 수행하였으며, 그 결과 당해 연구에서 조사된 세 가지 모든 염이 당해 공중합체의 산성 분해 산물로 인한 pH 감소를 성공적으로 억제한 것으로 나타났다. 대조군 그룹의 경우 시험 배지의 pH는 9주 시점에서 3.0으로 감소하였다. 탄산칼슘을 함유하는 이식물은 분해과정 동안 pH가 7.4 내지 6.3으로 유지되었다. 칼슘 하이드록시아파타이트 및 이탄산나트륨을 함유하는 이식물의 경우, pH가 각각 6.9 내지 4.3 및 8.2 내지 4.5로 조절되었다. 3주 시점에서, 탄산칼슘 또는 이탄산나트륨을 함유하는 이식물이 대조군 정형외과용 이식물에 비해 상당히 팽창되었다. 9주 시점에서, 당해 정형외과용 이식물의 분자량 및 질량은 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 따라서, 당해 생체내 연구 결과로부터, 염기성 염을 PLA-PGA 정형외과용 이식물 자체에 혼입함으로써 당해 정형외과용 이식물 부근의 pH가 유의적으로 감소하는 것을 방지할 수 있음을 알 수 있다.
현재까지 분해의 산성 효과를 조절하기 위한 자가조절 시스템일 수 있는 생흡수성 의료장치는 공지되지 않았다. 추가로, 현재까지 분해의 산성 효과를 조절할 수 있는 혈관 또는 심장혈관용 생흡수성 의료장치는 공지되지 않았다.
본 발명의 목적은 분해의 산성 효과를 조절할 수 있는 생분해성 및/또는 생흡수성 물질을 포함하는 의료장치를 제공하는 것이다.
본 발명은 동맥 또는 정맥과 같은 혈관, 관(duct), 또는 심장과 같은 기관에 배치되는 의료장치를 포함하는, 신체 내에 배치되거나 이식되는 의료장치에 관한 것이다. 특히 본 발명은 염증 및 염증의 영향을 억제하는 데 도움이 되고 특정 양 태에서는 치료제를 효율적으로 전달하기 위한, 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조되거나 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 도포된 의료장치에 관한 것이다.
본 발명은 환자의 신체 내에 배치 또는 이식되는 생분해성 및/또는 생흡수성 의료장치로서, 분해의 산성 효과를 조절하기 위한 자가조절 시스템인 의료장치에 관한 것이다. 추가로, 본 발명에 따르는 생분해성 및/또는 생흡수성 의료장치는 혈관 또는 관, 더욱 특히 동맥 또는 정맥과 같은 혈관 구조 내에 배치되고 기관, 더욱 특히 심장의 일부분의 표면, 그 내부, 또는 그 속으로 배치되도록 고안된, 분해의 산성 효과를 조절할 수 있는 장치에 관한 것이다. 보다 더욱 특히, 본 발명은 분해의 산성 효과를 조절할 수 있는 혈관 또는 심장혈관용 장치, 예를 들면, 스텐트 또는 밸브에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 신체내 부위에 배치되고 환자의 신체내 부위에서의 pH 수준을 조절하기 위한 의료장치로서, 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 하나 이상의 구조 성분 또는 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 피막으로 도포되어 있는 하나 이상의 구조 성분을 포함하는 의료장치를 제공한다. 당해 의료장치는 완충제 및, 당해 하나 이상의 구조 성분 표면 또는 당해 하나 이상의 구조 성분 중에 존재하거나, 하나 이상의 구조 성분 표면 위의 피막 표면 또는 당해 피막 중에 존재하는 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질을 추가로 포함한다. 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질에 의해 완충제가 봉입되고 당해 완충제는 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 가수분해에 반응하여 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산된 다. 추가로, 당해 장치는 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질에 의해 봉입되거나 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질과 함께 포함된 약물을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자의 신체내 부위에 배치되고 환자의 신체내 부위에서의 pH 수준을 조절하기 위한 혈관 또는 심장혈관 의료장치로서, 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 하나 이상의 구조 성분 또는 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 피막으로 도포되어 있는 하나 이상의 구조 성분을 포함하는 의료장치에 관한 것이다. 완충제가 당해 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 표면 위에 또는 당해 생분해성 및/또는 생흡수성 물질 중에 제공되며, 당해 완충제는 당해 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 가수분해에 반응하여 당해 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산된다. 추가로, 당해 혈관 또는 심장혈관 의료장치는 생분해성 및/또는 생흡수성 물질과 함께 포함된 약물을 포함할 수 있다. 또한, 당해 혈관 또는 심장혈관 의료장치는 스텐트 또는 밸브일 수 있다.
본 발명의 특징은 특히 첨부된 특허청구범위에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은 추가의 목적 및 이점과 함께 조직 및 공정방법과 관련하여, 첨부된 도면과 함께 아래의 설명을 참조하여 이해될 수 있다.
본 발명은 동맥 또는 정맥과 같은 혈관, 관, 또는 심장과 같은 기관에 배치되는 의료장치를 포함하는, 신체 내에 배치되거나 이식되는 의료장치에 관한 것이다. 특히 본 발명은 염증 및 염증의 영향을 억제하는 데 도움이 되고 특정 양태에서는 치료제를 효율적으로 전달하기 위한, 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조 되거나 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 도포된 의료장치에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생분해성", "분해가능한(degradable)", "분해", "분해된", "생침식성(bioerodible)", "침식성" 또는 "침식"은 서로 교체하여 사용할 수 있으며, 물질 또는 성분이 시간(예를 들면, 일, 주, 달 또는 년) 경과에 따라 생성물, 부산물, 성분 또는 서브성분(subcomponent)으로 파괴 또는 분해되기 쉬운 성질 또는 그러한 분해를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생흡수성", "흡수성(absorbable)", "재흡수성" 및 "생재흡수성(bioresorbable)"은 서로 교체하여 사용할 수 있으며, 대사 및/또는 배설에 의해 생성된 분해 생성물이 생물학적으로 제거됨을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "완충 제제", "완충 화합물", "완충제", "중화용 제제", "중화용 화합물", "중화제" 또는 "중화 화합물"은 서로 교체하여 사용할 수 있으며, 산 또는 염기에 노출될 때 의료장치 또는 의료장치의 국소 환경 또는 부근 환경의 pH 변화 속도를 제한하거나 조절하는 임의의 재료, 제제, 화합물 또는 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "산", "산 성분", "산 생성물", "산 부산물", "산성", "산성 생성물", "산성 성분" 또는 "산성 부산물"은 서로 교체하여 사용할 수 있으며, pH가 7 미만인 수성 용액 또는 환경을 생성시키는 임의의 생성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "복합체(composite)", "생분해성 물질", "생분해성 중합체", "생흡수성 물질", "생흡수성 중합체", "생분해성 및/또는 생흡수성 물질", "생분해성 및/또는 생흡수성 중합체"는 서로 교체하여 사용할 수 있으며, 신체 내에 서 생분해되거나 생흡수될 수 있는 임의의 중합체 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제제", "치료제", "활성제", "약물", "활성 약물" 및 "약제학적 제제"는 서로 교체하여 사용할 수 있으며, 종종 유리한 특정 치료효과를 제공하는 제제, 약물, 화합물, 조성물 또는 이의 혼합물로서 정의된다. 이는 살충제, 제초제, 살균제, 살생물제, 살조제, 쥐약, 살진균제, 살충제, 항산화제, 식물성장 촉진제, 식물성장 억제제, 보존제, 항보존제(antipreservative), 소독제, 살균제, 촉매, 화학반응물, 발효 제제, 식품, 식품 보조제, 영양제, 화장품, 약물, 비타민, 불임제(sex sterilant), 수정 억제제, 수정 촉진제, 미생물 경감제 및 사용환경에 유리한 다른 제제를 포함한다. 본원에 사용된 당해 용어는 온혈 포유동물, 사람 및 영장류; 조류; 가축 또는 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험용 동물, 예를 들면, 마우스, 래트 및 기니 피그; 어류; 파충류; 동물원 동물 및 야생동물 등를 포함하는 동물에서 국소 또는 전신 효과 또는 효과들을 나타내는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 추가로 포함한다. 전달될 수 있는 활성 약물은 말초신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 골격 근육, 심혈관 시스템, 평활근, 혈액 순환 시스템, 시놉틱 부위(synoptic site), 신경효과기 접합 부위(neuroeffector junctional site), 내분비 및 호르몬 시스템, 면역 시스템, 생식 시스템, 골격 시스템, 오타코이드(autacoid) 시스템, 소화 및 배설 시스템, 히스타민 시스템 및 중추신경 시스템에 작용하는 약물을 포함(이로 제한되는 것은 아니다)하는 무기 및 유기 화합물을 포함한다. 적합한 제제는 예를 들면, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵산 단백질, 다당류, 당단백질, 지단백질, 폴리펩티드, 스테로이드, 수면제 및 진정제, 정신 활력제, 신경안정제, 항경련제, 근육이완제, 항파킨슨제, 진통제, 항염증제, 국소 마취제, 근육 수축제, 스타틴을 포함하는 콜레스테롤 저하제 및 혈압약, 항미생물제, 항말라리아제, 피임제를 포함하는 호르몬 제제, 교감신경흥분제, 생리 작용을 유도할 수 있는 폴리펩티드 및 단백질, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제, 항기생충제, 종양제, 항종양제, 혈당강하제, 영양제 및 보조제, 성장 보조제, 지방, 안용 제제(ophthalmics), 항장염제, 전해질 및 진단약로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 유용한 치료 제제 또는 약물(99)의 예는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제1철, 아미노카프로산, 메칵실아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 벤즈페타민 하이드로클로라이드, 이소프로테로놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페닐돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤즈아민, 티에틸페라진 말레에이트, 아니신디온, 디페나디온, 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 하이드로코르티손, 하이드로코 르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 이의 유도체, 예를 들면, 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-β-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산철, 빈카민, 페녹시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 카프트로프릴, 만돌, 콴벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸니날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 칼로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 카프토프릴, 라미프릴, 에날라프릴라트, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트립틸린 및 이미프라민을 포함한다. 추가의 예는 인슐린, 콜키신, 글루카곤, 갑상선 촉진 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선자극 호르몬, 소포자극 호르몬, 융모 생식샘자극 호르몬, 생식샘자극 호르몬 방출 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, 프로팍틴, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 황체형성 호르몬, LHRH, 인터페론, 인터루킨, 성장 호르몬, 예를 들면, 사람 성장 호르몬, 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬, 수정 억제제, 예를 들면, 프로스타글란딘, 수정 촉진제, 성장인자 및 사람 췌장 호르몬 방출인자를 포함하는 단백질 및 펩타이드를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
게다가, 당해 의료장치(50)에 유용한 약물 또는 약제학적 제제(99)는 천연물을 포함하는 항증식/항유사분열 제제, 예를 들면, 빈카 알칼로이드(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(L-아스파라긴을 전신에서 대사하고 자체의 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 제거하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제, 예를 들면, G(GP)IIbIIIa 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제; 항증식/항유사분열 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스타드(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 이의 동족체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 이의 동족체, 스트렙토조신), 트라젠-다카바진(DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물, 예를 들면, 엽산 동족체(메토트렉세이트), 피리미딘 동족체(플루오로우라실, 플록스우리딘 및 시타라빈), 푸린 동족체 및 관련 억제제(머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2- 클로로데옥시아데노신{클라드리빈}); 백금 배위 착물(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 기타 트롬빈 억제제); 섬유소용해제(예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙(abciximab); 항전이제(antimigratory); 항분비제(브레벨딘); 항염증제, 예를 들면, 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손), 비스테로이드제(살리실산 유도체, 즉 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세토미노펜; 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 설린닥 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴,디클로페낙 및 케토롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 이의 유도체), 안트라닐산(메페남산 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레에이트); 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관형성제; 혈관내피성장인자(VEGF), 섬유모세포성장인자(FGF), 혈소판 유도된 성장인자(PDGF), 에리트로포에틴; 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티-센스올리고뉴클레오티드 및 이의 배합물; 세포 주기 억제제, mTOR 억제제, 성장인자 신호전달 키나제 억제제, 화합물, 생물학적 분자, 핵산, 예를 들면, DNA 및 RNA, 아미노산, 펩티드, 단백질 또는 이의 배합물을 포함한다.
용어 "제제", "치료학적 제제", "활성제", "약물", "활성 약물", 및 "약제학적 제제"는 모두 이들의 유도체, 동족체 및 염을 포함하며 둘 이상의 이들 제제, 치료학적 제제, 활성제, 약물, 활성 약물 또는 약제학적 제제의 사용을 배제하지 않는다.
도 1을 참조하여, 본 발명은 환자의 신체에 배치하거나 이식하기 위한 생분해성 및/또는 생흡수성 의료장치(50)를 제공하여, 당해 의료장치(50)는 분해의 산성 효과를 조절하기 위한 자가조절 시스템이다. 추가로, 생분해성 및/또는 생흡수성 의료장치(50)는 혈관 또는 관, 더욱 특히, 정맥 또는 동맥과 같은 혈관구조 내에 배치할 뿐만 아니라, 기관, 더욱 특히, 심장의 일부분의 표면, 내부 또는 그 속으로 배치하도록 고안된 장치이며 분해의 산성 효과를 조절할 수 있다. 보다 더욱 특히, 본 발명은 분해의 산성 효과를 조절할 수 있는 혈관 또는 심장혈관용 장치, 예를 들면, 스텐트 또는 밸브를 제공한다.
의료장치(50)는 임의의 특정 형태로 제한되지는 않지만, 본 발명에 따르는 특정 양태에서, 의료장치(50)는 실질적으로 원기둥 형태를 갖고 이의 장축을 따라 실질적으로 중공성이며 원기둥 형태의 각 말단이 개방되어 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 위에 기재된 의료장치(50)의 형태는 심장혈관 질환, 예를 들면, 협착증, 아테롬성 동맥경화증, 취약 플라크(vulnerable plaque) 또는 허혈성 심장질환을 치료하기 위해 혈관 내에 배치하기 위한 스텐트 또는 혈류를 조절하기 위한 밸브, 예를 들면, 심장 밸브로서 가장 적합하다.
의료장치(50)는 제1 생흡수성 물질(80) 자체로 제조되거나 제1 생분해성 및/ 또는 생흡수성 물질(80)로 도포되어 있는(즉 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)을 포함하는 피막(70)으로서 작용함) 후프, 루프, 굴곡성 연결부 또는 브릿지 또는 확장부(미도시)를 임의로 포함하는 구조, 형태 및 부재(70)를 갖는다.
의료장치(50)는 당해 장치(50)에 사용되는 임의의 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 분해 또는 침식으로부터 발생하는 바람직하지 않은 작용, 예를 들면, 분해 생성물 및 이로부터 생성된 산 또는 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 분해에 의해 생성된 임의의 산성 부산물을 조절하기 위해 선택적인 메카니즘을 갖는 자가조절 생분해성 및/또는 생흡수성 시스템이다.
제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)은 의료장치(50)의 구조적 부재(70), 예를 들면, 스텐트(50)의 후프, 루프, 굴곡성 연결부 또는 브릿지 또는 확장부, 또는 심장 밸브(50)의 하우징, 플랩(flap) 또는 다른 부재(70)를 위한 기재 물질로서 사용된다. 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)이 피막(70)으로서 사용되는 경우, 이는 당해 의료장치 또는 스텐트(50)의 구조적 부재, 예를 들면, 스텐트(50)의 후프, 루프, 굴곡성 연결부 또는 브릿지 또는 확장부, 또는 심장 밸브(50)의 하우징, 플랩(flap) 또는 다른 부재(70)에 도포되는 피복 물질(70)로서 사용된다.
제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)은 벌크 침식성 중합체(단독중합체, 공중합체 또는 중합체 블렌드), 예를 들면, 폴리(α-하이드록시산) 그룹에 속하는 임의의 폴리에스테르이다. 이는 지방족 폴리에스테르, 예를 들면, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(p-디옥사논), 폴리(트리메틸렌 카보네이 트), 및 이의 공중합체 및 블렌드를 포함한다. 제1 생흡수성 물질로서 유용한 다른 중합체는 아미노산 유도된 중합체[예를 들면, 폴리(이미노카보네이트)], 인 함유 중합체[예를 들면, 폴리(포스파젠), 폴리(포스포에스테르)] 및 폴리(에스테르 아미드)를 포함한다.
제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)의 가수분해 속도는 벌크 침식성 중합체 제조에 사용되는 단량체의 종류에 따라 달라진다. 예를 들면, 흡수 시간(분해 종료 시간 또는 완전히 분해되는데 걸리는 시간)은 다음과 같이 평가된다. 폴리(카프로락톤) 및 폴리(트리메틸렌 카보네이트)는 3년 이상, 폴리(락트산)은 약 2년, 폴리(디옥사논)은 약 7개월, 폴리(글리콜산)은 약 3개월 걸린다.
단량체로부터 제조된 공중합체, 예를 들면, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(글리콜산-코-카프로락톤) 및 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트)에 대한 흡수 속도는 단량체의 몰량에 따라 달라진다. 당해 중합체의 분해는 가수분해에 의한 것이며 부산물은 전형적으로 수용성 단편, 예를 들면, 효소 공격에 의해 대사된 후 크렙 사이클(kreb's cycle)에 도입되고 이산화탄소 및 물로서 배출되는 중합체를 제조하는 데 사용되는 단량체(예들 들면, 폴리(락트산)으로부터의 락트산, 폴리(글리콜산)으로부터의 글리콜산)이다. pH 값은 산의 종류 및 양에 따라 달라질 수 있다. 중합체(80)가 느리게 흡수되는 경우, 산 함량이 적기 때문에 pH는 높고, 중합체(80)가 빠르게 흡수되는 경우, 산 함량이 많기 때문에 pH는 낮다. 예를 들면, 소정 시간에서 락트산의 함량이 높으면 pH가 2 내지 4일 수 있다.
도 1 내지 4에 나타낸 바와 같이, 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90) 은 완충제 또는 중화제(95)(다이아몬드 형태로 나타냄)를 봉입(구(sphere)로부터 절단된 단면 조각으로서 도시됨)하는 데 사용된다. 도 2 내지 4에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)은 분해 및 산성 환경 또는, 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)의 분해로부터 생성된 부산물(또는 부산물의 특징)로부터 유도된 염증작용에 반응성인 표면 침식성 중합체 또는 벌크 침식성 중합체이다. 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)은 산에 의해 용이하게 분해되는 중합체 부류로부터 선택된 단독중합체, 공중합체 또는 중합체 블렌드이고, 다당류(예를 들면, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 전분 및 이의 유도체, 키틴, 키토산 등), 단백질 및 폴리펩티드(예를 들면, 콜라겐), 수용성 중합체, PEG계 공중합체, 폴리(오르토에스테르) 등을 포함할 수 있다 .
따라서, 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)은 이의 보호된 환경 또는 봉입된 상태로부터 완충제(95)를 방출하기 위한 선택적 메카니즘 또는 개시(triggering) 메카니즘으로서 작용한다. 따라서, 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)의 염증 및 분해 부산물에 의해 유도된 산성 환경이 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)의 분해를 유발 또는 개시시키며, 이는 또한 의료장치(50)의 국소 영역 또는 국소환경 속으로 완충제(95)를 방출시켜 의료장치(50) 부근의 물질 또는 조직에 대한 바람직하지 않은 영향(예를 들면, 염증 작용)을 상쇄시킨다. 따라서, (본 발명에 따르는 특정 양태에서 완충제(95)를 봉입하는 미세입자 또는 나노입자로서의) 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)은 의료장치(50)에서의 국소 산성 환경을 조정 또는 조절한다. 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)이 다당류로부터 제조된 경우 이의 분해에 의해 생성된 성분 또는 부산물은 저분자량 당 단위를 생성하고, 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)이 단백질로부터 제조된 경우에는 부산물로서 아미노산을 생성한다.
완충제(95)(도 2 및 3) 또는 완충제(95) 및 약물(99)(도 4)(색이 고른(solid) 구 형상으로 나타냄)의 봉입물은 의료장치(50)의 물리적 특성에 악영향을 미치지 않는 미세입자 또는 나노입자 형태일 수 있다. 본 발명에 따르는 한 양태에서는, 완충제(95) 또는 완충제(95)와 약물(99)(도 4)을, 분해 속도가 제1 중합체(80)의 가수분해 또는 분해 속도에 의존하거나 국소 환경 내의 산도 또는 산 함량에 의존하는 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90) 중에 봉입한다. 제1 중합체(80)가 분해되어 산을 방출시킴에 따라, 제2 중합체(90)가 분해되어 완충제(95)(도 4의 양태에서는 완충제(95)와 약물(99))를 방출시켜 제1 중합체(80)로부터 생성된 산의 pH를 상쇄시킨다.
다양한 종류의 완충제(95), 예를 들면, 무기 염기성 충전제를 사용할 수 있다. 이들 염기성 화합물의 몇몇 예는 칼슘 하이드록시아파타이트, 탄산화 아파타이트, 인산삼칼슘, 탄산칼슘, 이탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산화 인산칼슘 및 수산화마그네슘을 포함한다. 또한, 산/염기 적정 화합물(아민 단량체) 및 락테이트 데하이드로게나제(이는 락테이트를, 당분해의 최종 생성물이고 시트르산 사이클의 출발 성분인 피루베이트로 전환시킨다)도 완충제(95)로서 사용될 수 있다.
무기 충전제(95)는 산과 반응하고, 중합체, 예를 들면, 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80) 및 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)의 흡수 동안 형 성된 산을 중화시킨다. 그리하여, 무기 충전제(95)는 완충제로서 작용하고 직접적인 환경에서 산 함량을 억제하여 pH를 약 5 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 6 내지 약 7.4로 유지시킨다. 무기 충전제 또는 완충제(95)의 총량은 분해 과정 동안 생성되는 산의 총량을 중화시키기에 충분한 양이어야 한다. 예를 들면, 1mol의 탄산칼슘이 2mol의 락트산과 반응하는 데 필요하다(아래 참조).
Figure 112005028286959-PAT00001
게다가, 본 발명에 따르는 자가조절 시스템(50)은 완충제(95)와, (제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)과, 사용되는 경우, 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)의 분해로 인해) 당해 장치(50)로부터 방출되는 산의 총량 사이에 화학량론적 균형을 제공한다. 게다가, 당해 장치(50)는 완충제를 균일하게 또는 우선적으로 분포시켜 자가조절 시스템이 양호하게 조절되도록 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 의료장치(50)에 의해 제공되는 자가조절 시스템의 시간의 함수로서의 전형적인 pH 조절 및 조정이 도 7에 도시되어 있다. 약 7의 이상적인 pH(정상 혈액 pH는 약 7.4이다)는 중성이고 조직 염증을 유발시키지 않기 때문에 바람직하다(수평 점선으로 나타냄). 중합체(80)의 분해로부터 방출되는 산으로 인해 pH가 감소되기 시작할 때(예를 들면, 본 발명에 따르는 한 양태에서, pH 약 4일 때), 완충제(95)가 방출되어 pH를 다시 7, 즉 약 7.4로 상승시킨다. 완충제를 방 출시키기 위한 개시(개시 시간 Tt)는 상이한 pH에서 존재하여(예를 들면, 본 발명에 따르는 다른 양태에서, pH 범위 약 3 내지 약 6에서 존재함), 소정 시간에서 시스템(50)의 pH는 염증을 유발 또는 유도하기에 충분한 수준으로 감소하지 않는다.
도 7에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따르는 의료장치(50)에 의한 생분해 작용 및 효과가 그래프에 나타나 있다. 특히, 도 7은 본 발명에 따라 환자의 신체내에 의료장치(50)(도 1)를 배치 또는 이식한 후, 예를 들면, 스텐트(50)를 혈관 내에 배치한 후, 의료장치(50)의 분해를 기준으로 한 시간 경과에 따른 pH 수준을 나타낸다.
이상적으로, 중성 pH 수준, 즉 약 7(정상 혈액 pH는 약 7.4이다)(수평 점선으로 나타냄)을 유지하거나 치료할 조직 내에 장치(50)를 배치하기 전의 pH 수준을 유지하는 것이 바람직하다. 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)이 시간 경과에 따라 분해됨에 따라, 산성 부산물이 형성되고, 결과적으로, pH 감소(장치(50)의 국소 영역에서의 산성 환경 증가)를 나타내는, 시간 경과에 따라 내려가는 실선으로 나타낸 바와 같이, 염증이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 봉입 물질(90)(도 1 내지 4)은 산 분해에 의해 개시 시간 Tt에서 가수분해되고 장치(50) 주위의 국소 환경속으로 완충제(95)를 방출한다.
따라서, 본 발명은 금속 스텐트(50)용 피막(70) 또는 혈관 시스템에 이식되거나 배치되는 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체 스텐트(50)(생분해성 및/또는 생흡수성 물질로만 제조된 스텐트)로서 사용될 수 있고 각각 벌크 침식 및 표면 침식 에 의해 분해되는 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80, 90)(도 1 내지 4)에 의해 유발되는 염증을 조절 또는 조정하는 자가조절 시스템인 의료장치(50)를 제공한다. 봉입물은 장치(50)의 물리적 특성에 악영향을 미치지 않는 미세입자 또는 나노입자일 수 있다. 한 양태에서는, 분해 속도가 제1 중합체의 분해 속도 또는 산도에 의존하는 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질 중에 완충제를 봉입시킨다. 제1 중합체가 분해되어 산을 방출시킴에 따라, 제2 중합체가 분해되어 완충제를 방출시켜 제1 중합체로부터 생성된 산의 pH를 상쇄시킨다. 시간의 함수로서의 전형적인 pH 조절 및 조정이 도 7에 도시되어 있다. 약 7의 이상적인 pH(정상 혈액 pH는 약 7.4이다)는 중성이고 조직 염증을 유발시키지 않기 때문에 바람직하다. 중합체의 분해로부터 방출되는 산으로 인해 pH가 감소되기 시작할 때(예를 들면, pH 5), 완충제가 방출되어 pH를 다시 7, 바람직하게는 약 7.4로 상승시킨다. 완충제를 방출시키기 위한 개시는 상이한 pH에서 존재하여(예를 들면, pH 3 내지 6), 소정 시간에서 시스템의 pH는 염증을 유발하기에 충분한 수준으로 감소하지 않는다. 완충제와, 당해 장치로부터 방출되는 산의 총량 사이에 화학량론적 균형이 존재해야 한다. 당해 장치는 완충제를 균일하게 또는 우선적으로 분포(예를 들면, 층)시켜 자가조절 시스템이 양호하게 조절되도록 제조할 수 있다.
3성분 또는 4성분 시스템(도 1 내지 도 4), 즉 제1 중합체(80), 완충제(95)를 봉입하는 제2 중합체(90) 및 임의로 약물(99)로 이루어진 시스템에서, 당해 3성분 또는 4성분(약물(99)을 포함하는 경우)을 함께 제형화하여 효과적인 자가조절 시스템을 생성한다. 제1 중합체 물질(80)이 분해됨에 따라 제2 중합체 물질(90)이 반응/분해되고 봉입된 완충제(95)(도 4의 양태에서는 완충제(95)와 약물(99))를 방출하며, 이는 산 및 염증의 바람직하지 않은 영향을 상쇄시킨다. 제1 중합체 물질(80)이 빠르게 분해되는 경우 완충제(95)가 빠르게 방출되고, 제1 중합체 물질(80)이 느리게 분해되는 경우 완충제(95)가 느리게 방출되어 장치(50)의 분해 동력학에 대한 조절 수준을 유지한다.
2성분 또는 3성분 시스템(각각, 도 5 및 도 6), 즉 제1 중합체(80), 완충제(95) 및 임의로 약물(99)(도 6)로 이루어진 시스템에서, 당해 2성분 또는 3성분(도 6과 같이 약물(99)을 포함하는 경우)을 함께 제형화하여 효과적인 자가조절 시스템을 생성한다. 제1 중합체 물질(80)이 분해됨에 따라 완충제(95)가 국소 산성 환경과 반응하여 산 및 염증의 바람직하지 않은 영향을 상쇄시킨다. 제1 중합체 물질(80)이 빠르게 분해되는 경우 완충제(95)가 빠르게 방출되고, 제1 중합체 물질(80)이 느리게 분해되는 경우 완충제(95)가 느리게 방출되어 장치(50)의 분해 동력학에 대한 조절 수준을 유지한다. 도 5 및 도 6에 나타낸 양태에서, 완충제(95) 및 약물(99)(도 6)은 제1 생흡수성 중합체(80) 매트릭스에 첨가되어 완충제(95)가 항상 산성 부산물과 반응할 수 있다.
도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 의료장치(50)는 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(80)가 당해 중합체(80)의 주쇄 위에 중화제(95)를 갖도록 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 당해 양태에서, 의료장치(50)는 단지 2성분, 즉 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(80) 및 중화제(95)로만 이루어진 자가조절 시스템(도 5) 또는 단지 3성분, 즉 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(80), 중 화제(95) 및 약물(99)로만 이루어진 자가조절 시스템(도 6)이다. 따라서, 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(80)가 가수분해에 의해 분해되는 경우, 중화제(95)(화학적 존재)가 개시 시간 Tt에서 방출되어 산을 중화시킴으로써, 도 7에 나타낸 바와 같이, 국소 환경의 pH를 다시 중성, 즉 약 7까지 상승시키고, pH 약 7.4의 정상 혈액 pH를 갖는 조직의 경우 바람직하게는 약 7.4까지 상승시킬 것이다. 당해 접근방법의 이점은 산과 중화제가 근접함으로써 pH 조절이 정확하게 조절될 수 있다는 것이다. 또한, 당해 중합체 합성에 사용된 산은 조직에 손상을 주지 않는 pH를 가질 수 있다. 게다가, 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(80)가 분해됨에 따라, 약물(99)이 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(80) 및 장치(50)로부터 분산 또는 방출되어 국소 환경 또는 경우에 따라, 전신의 조직을 치료한다.
완충제(95)를 봉입하도록 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80) 및 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)을 완충제(95)와 함께 사용하여 의료장치(50)의 생물질 구조 또는 피막(70)을 제형화하는 방법이 아래에 더욱 상세하게 기재되어 있다. 또한, 당해 방법은 치료제 또는 약물(99)(색이 고른 구 형상으로 나타냄)과의 배합에도 적용할 수 있으며, 여기서 치료제 또는 약물(99)은, 도 3에 나타낸 바와 같이, 장치 구조(70)(장치(50)가 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80) 자체로 제조된 경우)의 중합체 물질과 함께 혼합되거나, 특히 약물(99)의 안정성 또는 효율을 보호하는 것, 즉 약물의 구조 및 형태에 대한 국소 산성 환경 및 산성 부산물의 손상 효과를 중화 또는 상쇄시키는 것이 중요한 경우, 완충제(95) 및 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)과 혼합되어, 약물(99)과 함께 완충제(95)를 봉입할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은, 본 발명의 당해 복합체(각각 도 2 내지 도 6에 나타낸 양태에 제시되어 있음) 중의, 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)에 대한 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)의 상대적인 양 및 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80) 및/또는 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)에 대한 완충제(95) 및/또는 약물(99)의 상대적인 양은 특히 강도, 강성 및 기타 물리적 및 열적 특성, 흡수율 및 재흡수 속도, 경화 및 고화 속도, 전달성 등의 필요한 수준을 포함하는 각종 파라미터에 따라 달라진다는 것을 알 것이다. 본 발명의 양태에 따르는 복합체의 바람직한 특성 및 이들의 필요 수준은 의료장치(50) 및/또는 완충제(95) 및/또는 약물(99)이 요구되는 신체 구조 영역 또는 해부구조에 따라 달라진다.
본 발명의 복합체는 예를 들면 아래의 방법으로 제조할 수 있다. 예비성형된 중합체, 즉 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80) 및 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90), 완충제(95) 및 임의로 약물(99) 및 이의 필요한 부형제를, 임펠러와 같은 통상적인 혼합장치가 설치된 통상적인 혼합 용기에 개별적으로 넣는다. 즉, 먼저 제2 물질(90)과 완충제(95) 및 (약물이 포함되는 경우) 약물(99)을 혼합하여 봉입된 완충제(95) 및 (약물이 포함되는 경우) 약물(99)을 형성한다. 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(들)(90)과 완충제(95) 및 약물(99)은 당해 분야에 공지되어 있는 당해 중합체에 적합한 온도에서, 균일하게 분산될 때까지 혼합 하여, 완충제(95) 및 임의로 약물(99)이 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(90)에 의해 봉입물의 일부로서 포함되도록 한다(도 4). 이어서, 당해 혼합물을 혼합장치로부터 꺼내어 실온으로 냉각시키고 분쇄한 후, 소정 시간 동안 대기압 미만의 압력 및 승온하에 건조시킴으로써 추가로 가공할 수 있다. 분무 건조, 액적 형성 등을 포함할 수 있는 전형적인 봉입 공정을 사용할 수 있다. 또한, 압출, 트레이 건조, 드럼 건조 등을 수행하여 고체를 형성시킨 후, 이를 목적하는 입자 크기로 분쇄함으로써 봉입물을 제조할 수 있다. 이어서, 봉입된 완충제(95) 및 (약물(99)이 포함되는 경우) 약물(99)을 예를 들면 상기 및 하기에 언급된 바와 같은 적합한 온도 및 공정 단계를 사용하여 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)과 혼합한다.
위에서 개략적으로 설명한 방법은, 장치 구조 또는 장치 구조용 피막(70)을 위한 물질로서 완충제(95)(도 5) 또는 완충제(95) 및 약물(99)(도 6)과 함께 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80)만을 사용(제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)은 사용하지 않음)하는 것이 바람직한 경우에 사용된다.
복합체는 상기 제조방법 뿐만 아니라, 완충제(95) 및 임의로 약물(99)을 방금 제조된 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(90)(봉입이 요구되는 경우) 또는 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체(80)(단지 1종의 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체가 완충제(95) 또는 완충제(95) 및 약물(99)(각각 도 5 및 도 6에 도시되어 있음)과 함께 복합체를 형성하는 것이 요구되는 경우)가 담긴 반응 용기에 넣음으로써 1단계 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 모든 가공기술은 약물(99), 완충제(95), 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(80) 및 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질(90)을 분해시키지 않는 충분한 온도에서 수행됨을 주목해야 한다.
위에 언급한 바와 같이, 의료장치(50) 자체와 같은 제품은 허용되는 온도에서 다양한 통상적인 사출 및 압출 공정과 건조 질소 대기 챔버(들)가 장착된 성형장치를 사용하여 본 발명의 복합체로부터 성형될 수 있다.
본 발명의 복합체를 다수의 통상적인 방법으로 용융 가공하여 유용한 장치(50)들의 거대한 어레이를 제조할 수 있다. 이들 물질을 사출 또는 압축 성형하여 이식가능한 생분해성 및/또는 생흡수성 의료 및 수술 장치, 특히 생분해성 및/또는 생흡수성 혈관 장치, 예를 들면, 스텐트, 예를 들면, 약물 용출 스텐트 및 생분해성 및/또는 생흡수성 심장혈관 장치, 예를 들면, 심장 밸브, 예를 들면, 약물(99)을 용출시킬 수 있는 심장 밸브를 제조할 수 있다.
또한, 당해 복합체를 압출(용융 또는 용액)시켜 섬유 및 필름을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 필라멘트는 다중필라멘트 사(yarn) 또는 메쉬로서 방사시키거나 편물 또는 직물로 제조하고, 통상적인 성형 기술을 사용하여, 강화된 장치(50)로 성형하고, 당해 구조가 높은 인장강도 및 바람직한 수준의 컴플라이언스 및/또는 연성을 갖는 것이 요구되는 경우 사용할 수 있다. 유용한 양태는 심장 밸브를 포함하는 심장 조직 및 혈관이 쉽게 손상되거나 수술로 제거된 또는 제거되는 영역을 위한, 예비성형된 밸브 또는 스텐트를 포함한다.
위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 복합체는 기재, 예를 들면, 생체혼화성 기재, 예를 들면, 메쉬, 의료장치의 다양한 구조 성분 및 부재, 예를 들면, 스텐트(50)의 후프, 루프, 굴곡성 연결부 또는 브릿지 또는 확장부, 또는 심장 밸브(50)의 하우징, 플랩 또는 다른 부재(70)를 피복하는 데 사용될 수 있다. 즉 생분해성 및/또는 생흡수성 중합체 피막(70) 또는 생분해성 및/또는 생흡수성 약물 용출 중합체 피막(70)(도 3 및 도 6)으로서 작용할 수 있다. 피막(70)은 본 발명의 액체 복합체를 통상적인 도포 기술, 예를 들면, 침지, 분무, 브러슁, 롤러 도포 등에 의해 기재에 도포함으로써 제조된다.
추가로, 당해 복합체를 조직 내 약물 전달 매트릭스가 요구되는 용도, 예를 들면, 심장혈관 조직, 예를 들면, 심장의 혈관, 심근, 심장내막, 심장외막 또는 심장막에서의 혈관생성 및/또는 근육발생을 위한 용도에 특히 유용한 필름으로 성형할 수 있다.
추가로, 본 발명의 복합체는 높은 속도의 조직 내증식이 요구되는 경우, 예를 들면, 심장혈관 질환, 예를 들면, 울혈성 심장마비(CHF) 또는 허혈성 심장질환치료를 위해 근육발생 또는 혈관생성을 유도하기 위한 리모델링 심장 조직에 유용한, 개방 또는 패쇄된 기포를 갖는 발포체로 성형될 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명의 필라멘트, 필름, 발포체, 성형품 및 사출가능한 장치의 외과 및 의약 용도는 혈관 또는 심장 조직을 포함하지만, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따르는 의료장치(50)는 클램프, 스크류 및 판; 클립; 스테이플; 후크, 단추 및 스냅; 예비성형된 조직 대체물, 예를 들면, 인공기관(prosthetics) 또는 이식편, 주입가능한 중합체; 척추 디스크; 고정장치(anchoring device), 예를 들면, 봉합 앵커(suture anchor); 중격패쇄장치(septal occlusion device); 주입가능한 결함 충전제(injectable defect filler); 예비성형된 결함 충전제; 골 왁스; 연골 대체물; 척수 고정장치; 약물전달장치; 및 개방 또는 패쇄된 기포를 갖는 발포체 등과 같은 장치용으로 사용될 수 있다.
위의 기재가 본 발명의 바람직한 양태를 포함하므로, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 상기 발명 원리에 따라 변화 및 변경이 가능한 것으로 이해된다.
본원에 본 발명의 바람직한 양태가 기재 및 설명되어 있지만, 당해 분야의 숙련가들은 이러한 양태들이 단지 예시적으로 기재되어 있음을 명백히 알고 있다. 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 다수의 변화, 변경 및 대체가 수행될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구의 정신 및 범위에 의해서만 제한시키고자 한다.
본 발명에 따라, 환자의 신체내 부위에서의 pH 수준을 조절하기 위한 의료장치가 제공된다.

Claims (48)

  1. 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 하나 이상의 구조 성분;
    완충제 및
    당해 하나 이상의 구조 성분의 표면에 또는 당해 하나 이상의 구조 성분 중에 존재하고 완충제를 봉입하는 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질을 포함하고,
    완충제가 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 가수분해에 반응하여 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산되는, 환자의 신체내 부위에 배치되고 환자의 신체내 부위에서의 pH 수준을 조절하기 위한 의료장치.
  2. 제1항에 있어서, 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 단독중합체, 공중합체 또는 중합체 블렌드인 벌크 침식성 중합체인 의료장치.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 표면 침식성 중합체인 의료장치.
  4. 제2항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 벌크 침식성 중합체인 의료장치.
  5. 제2항에 있어서, 벌크 침식성 중합체가 폴리에스테르인 의료장치.
  6. 제5항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리(α-하이드록시산) 그룹에 속하는 의료장치.
  7. 제6항에 있어서, 폴리에스테르가 지방족 폴리에스테르인 의료장치.
  8. 제7항에 있어서, 지방족 폴리에스테르가 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(p-디옥사논) 및 폴리(트리메틸렌 카보네이트)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료장치.
  9. 제2항에 있어서, 벌크 침식성 중합체가 폴리(이미노카보네이트), 인 함유 중합체, 폴리(포스파젠), 폴리(포스포에스테르) 및 폴리(에스테르 아미드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 유도된 중합체인 의료장치.
  10. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 단독중합체, 공중합체 또는 중합체 블렌드인 의료장치.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 다당류, 폴리(오르토에스테르), 단백질, 수용성 중합체 및 PEG계 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체인 의료장치.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 제2 생흡수성 물질이 미세입자 형태인 의료장치.
  13. 제11항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질 나노입자 형태인 의료장치.
  14. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질에 의해 봉입된 약물을 추가로 포함하는 의료장치.
  15. 제1항에 있어서, 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질과 함께 약물을 추가로 포함하는 의료장치.
  16. 제1항에 있어서, 완충제가 칼슘 하이드록시아파타이트, 탄산화 아파타이트, 인산삼칼슘, 탄산칼슘, 이탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산화 인산칼슘, 수산화마그네슘, 아민 단량체 및 락테이트 데하이드로게나제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료장치.
  17. 제1항에 있어서, 완충제가 pH 7.4 미만에서 하나 이상의 제2 생분해성 및/또 는 생흡수성 물질로부터 분산되는 의료장치.
  18. 제17항에 있어서, 완충제가 pH 약 3 내지 약 6에서 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산되는 의료장치.
  19. 제18항에 있어서, 완충제가 pH 약 5에서 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산되는 의료장치.
  20. 제17항에 있어서, 완충제가 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산된 후, 환자의 신체내 부위에서의 pH를 증가시키는 의료장치.
  21. 제20항에 있어서, 완충제가 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산된 후, 환자의 신체내 부위에서의 pH를 약 7.4로 증가시키는 의료장치.
  22. 제1항에 있어서, 스텐트인 의료장치.
  23. 제1항에 있어서, 밸브인 의료장치.
  24. 제1항에 있어서, 클램프, 스크류, 판, 클립, 스테이플, 후크, 단추, 스냅, 인공기관(prosthetics), 이식편, 주입가능한 중합체, 척추 디스크, 고정장치(anchoring device), 봉합 앵커(suture anchor), 중격패쇄장치(septal occlusion device), 주입가능한 결함 충전제(injectable defect filler), 예비성형된 결함 충전제, 골 왁스, 연골 대체물, 척수 고정장치, 약물전달장치 및 발포체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료장치.
  25. 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로 제조된 피막으로 도포되어 있는 하나 이상의 구조 성분;
    완충제 및
    당해 하나 이상의 구조 성분에 도포되어 있는 피막의 표면에 또는 피막 중에 존재하고 완충제를 봉입하는 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질을 포함하고,
    완충제가 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질의 가수분해에 반응하여 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산되는, 환자의 신체내 부위에 배치되고 환자의 신체내 부위에서의 pH 수준을 조절하기 위한 의료장치.
  26. 제25항에 있어서, 제1 생흡수성 물질이 단독중합체, 공중합체 또는 중합체 블렌드인 벌크 침식성 중합체인 의료장치.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 표면 침식성 중합체인 의료장치.
  28. 제26항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 벌크 침식성 중합체인 의료장치.
  29. 제26항에 있어서, 벌크 침식성 중합체가 폴리에스테르인 의료장치.
  30. 제29항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리(α-하이드록시산) 그룹에 속하는 의료장치.
  31. 제30항에 있어서, 폴리에스테르가 지방족 폴리에스테르인 의료장치.
  32. 제31항에 있어서, 지방족 폴리에스테르가 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(p-디옥사논) 및 폴리(트리메틸렌 카보네이트)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료장치.
  33. 제26항에 있어서, 벌크 침식성 중합체가 폴리(이미노카보네이트), 인 함유 중합체, 폴리(포스파젠), 폴리(포스포에스테르) 및 폴리(에스테르 아미드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 유도된 중합체인 의료장치.
  34. 제25항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 단독중합체, 공중합체 또는 중합체 블렌드인 의료장치.
  35. 제34항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 다당류, 폴리(오르토에스테르), 단백질, 수용성 중합체 및 PEG계 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체인 의료장치.
  36. 제35항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질이 미세입자 형태인 의료장치.
  37. 제35항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질 나노입자 형태인 의료장치.
  38. 제25항에 있어서, 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질에 의해 봉입된 약물을 추가로 포함하는 의료장치.
  39. 제25항에 있어서, 제1 생분해성 및/또는 생흡수성 물질과 함께 약물을 추가로 포함하는 의료장치.
  40. 제25항에 있어서, 완충제가 칼슘 하이드록시아파타이트, 탄산화 아파타이트, 인산삼칼슘, 탄산칼슘, 이탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산화 인산칼슘, 수산화마그네슘, 아민 단량체 및 락테이트 데하이드로게나제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료장치.
  41. 제25항에 있어서, 완충제가 pH 7.4 미만에서 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산되는 의료장치.
  42. 제41항에 있어서, 완충제가 pH 약 3 내지 약 6에서 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산되는 의료장치.
  43. 제42항에 있어서, 완충제가 pH 약 5에서 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산되는 의료장치.
  44. 제41항에 있어서, 완충제가 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산된 후, 환자의 신체내 부위에서의 pH를 증가시키는 의료장치.
  45. 제44항에 있어서, 완충제가 하나 이상의 제2 생분해성 및/또는 생흡수성 물질로부터 분산된 후, 환자의 신체내 부위에서의 pH를 약 7.4로 증가시키는 의료장치.
  46. 제25항에 있어서, 스텐트인 의료장치.
  47. 제25항에 있어서, 밸브인 의료장치.
  48. 제25항에 있어서, 클램프, 스크류, 판, 클립, 스테이플, 후크, 단추, 스냅, 인공기관, 이식편, 주입가능한 중합체, 척추 디스크, 고정장치, 봉합 앵커, 중격패쇄장치, 주입가능한 결함 충전제, 예비성형된 결함 충전제, 골 왁스, 연골 대체물, 척수 고정장치, 약물전달장치 및 발포체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료장치.
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