KR20060045203A - 신규한 ｏ-아실옥심 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용약학 조성물 - Google Patents

신규한 ｏ-아실옥심 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 O-아실옥심 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 O-아실옥심 유도체는 Lp-PLA2 억제효과가 우수함으로, Lp-PLA2로 인해 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색증과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규한 Ｏ-아실옥심 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물{Novel Ｏ-acyloxime derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for prevention and treatment of cardiovascular disease}
본 발명은 신규한 O-아실옥심 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
최근 관상심장질환(coronary heart disease: CHD)으로 인한 사망률이 크게 증가되고 있으며 동맥경화(atherosclerosis)는 그 주요 원인 중의 하나이다. 동맥경화는 동맥벽에 지질과 섬유질 요소가 축적되어 진행되는 염증성 질환으로서, 고혈압, 흡연, 비만, 혈장 저밀도 지질 단백질(low-density lipoprotein: LDL)의 증가 등이 그 주요 원인이다. 그러나 환자의 50% 이상은 위에서 언급한 위험요인과 무관하게 동맥경화가 발병되었다는 사실로부터 동맥경화를 일으키는 새로운 요인이 있음을 암시했다. 스코틀랜드서부 관상동맥질환예방연구(West of Scotland Coronary Prevention Study; WOSCPS)를 통해 관상심장질환을 가진 환자 580명과 정 상인 1,160명을 대상으로 조사한 결과, 정상인에 비해 환자들의 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated Phopholipase A2)의 수준이 현저히 높게 나타남에 따라(N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1148-1155), Lp-PLA2가 관상심장질환의 독립적인 위험인자임이 밝혀졌다(Expert Rev. Mol. Diagn, 2002, 2, 17-22).
Lp-PLA2는 분자량이 45 kDa으로 단핵구(monocyte), 대식세포(macrophage), T-림프구(T-lymphocytes)와 비만세포(mast cell)에 의해 주로 생성되는 포스포리파제 A2 상과(phospholiphase A2 superfamily)의 분비되는 칼슘-독립 멤버(secreted calcium-independent member, type Ⅶ)이며, 혈소판 활성인자 아세틸하이드롤라제(platelet-activating factor acetylhydrolase, PAF-AH, EC 3.1.1.47)와 같은 효소로 알려져 있다(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 591-595). 또한 Lp-PLA2의 80%가 LDL에 부착되어 있으며, 나머지는 HDL과 VLDL(very low-density lipoprotein)에 존재한다(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15, 1764-1773).
동맥벽에 LDL, 특히 ox-LDL의 축적은 동맥경화의 가장 중요한 초기 단계로 알려져 있으며, LDL이 산화/변형되기 전까지 Lp-PLA2는 LDL에 잠복상태로 부착되어 있다가 LDL이 산화되면 활성화되어 빠른 속도로 산화된 포스포리피드를 분해하여 많은 양의 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine; lyso-PC)과 자유 산화된 지방산(free oxidized fatty acids)을 생성한다(Biochem. J. 1999, 338, 479-487). LDL은 내막(intima)에서 산화되어 Lp-PLA2의 기질로 제공되고, 분해산물은 다시 대식세포의 축적과 연관된 만성염증을 촉진하고, 또한 대식세포는 더 많은 Lp-PLA2를 생산케 하는 포지티브 피드백 메커니즘(positive feedback mechanism)이 혈관질환의 진전을 가속화 한다. Lp-PLA2에 의해 생성된 자유 산화된 지방산의 구조가 분명하게 규명되어 있지 않아 생물활성을 모두 정의할 수 없으나, ox-LDL로부터 생성된 마이크로몰(micromolar) 농도의 지방산은 생물학적으로 비활성인 반면, 또 다른 분해산물인 lyso-PC의 염증전구(pro-inflammatory)와 동맥경화전구(pro-atherogenic) 역할에 대한 보고가 1990년대에 기하급수적으로 증가하여 내피-의존(endothelium-dependent) 이완의 손상, 혈관세포(vascular cell)와 세포내 접착분자(intracellular adhesion molecules)의 유발, 단핵구와 T-림프구의 화학주성물질 (chemoattractant)로 작용, 내피-유도된 산화질소(endothelium-derived nitric oxide)의 생성과 방출억제, 대식세포의 이동 억제, 30-50 마이크로몰 이상 농도에서의 독성, 내피세포로부터 아라키돈산의 방출자극 등이 보고되어 있다(Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 121-125).
Lp-PLA2는 고콜레스테롤증 환자에서 관상동맥질환의 독립적인 위험요인으로서, 염증전구체(pro-inflammatory agent)로 제안되고 있으며, 동맥병변(atherosclerosis lesion)의 대식세포에서 발견되었다(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 2909-2971). 최근 연구에서 Lp-PLA2 저해제의 투여로 동맥경 화 모델동물인 와타나베 유전성 과지질 토끼(Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit)의 지방선(fatty streak) 생성이 현저하게 감소되었는바(Atherosclerosis, 2000, 151, 166), 이로부터 Lp-PLA2의 활성저해가 동맥경화 예방 및 치료의 타겟으로 주목받고 있다(N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1148-55). 따라서 Lp-PLA2 저해제 개발연구는 동맥경화 예방 및 치료에 매우 중요할 것으로 사료된다.
글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)이 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)의 발효액으로부터 새로운 계열의 Lp-PLA2 저해물질을 분리하였으며(J. Antibiotics 2000, 53, 664-669), 이들의 유기합성 유도체로부터 새로운 Lp-PLA2 저해제를 개발하여 현재 SB-480848이 임상 2상 단계에 있다.
이에 본 발명자들은 새로운 고지혈증, 동맥경화 치료제를 개발하기 위하여 연구하던 중, O-아실옥심 유도체를 합성하게 되었으며, 이 화합물들에서 Lp-PLA2 효소를 억제하는 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 O-아실옥심 유도체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 O-아실옥심 유도체의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 O-아실옥심 유도체를 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 O-아실옥심 유도체를 제공한다.
Figure 112004052499041-PAT00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 페닐; 할로겐, t-부틸, 메톡시기를 포함하는 페닐; 스티렌, 푸란, 티오펜 그룹이며,
R2는 수소, C1~C9의 알킬이고,
R3는 페닐, 니트로페닐, 3,4-디플루오로페닐, C1~C18의 알킬 또는 알케닐이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 O-아실옥심 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신 산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 O-아실옥심 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같으며, 구조식은 표 1에 나타낸다.
1) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심,
2) (E)-4-플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심,
3) (E)-(3,5-디-t-부틸)-4-메톡시벤즈알데히드 O-벤조일옥심,
4) (E)-3-페닐프로펜알데히드 O-벤조일옥심,
5) (E)-2-푸란-2-카르보알데히드 O-벤조일옥심,
6) (E)-2-티오펜-2-카르보알데히드 O-벤조일옥심,
7) (E)-1-페닐에탄온알데히드 O-벤조일옥심,
8) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-올레일옥심,
9) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-리노레일옥심,
10) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-데카노일옥심,
11) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-(4-니트로)벤조일옥심, 및
12) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-3,4-디플루오로벤조일옥심.
화합물 구조 화합물 구조
1
Figure 112004052499041-PAT00002
 7
Figure 112004052499041-PAT00003
2
Figure 112004052499041-PAT00004
 8
Figure 112004052499041-PAT00005
3
Figure 112004052499041-PAT00006
 9
Figure 112004052499041-PAT00007
4
Figure 112004052499041-PAT00008
 10
Figure 112004052499041-PAT00009
5
Figure 112004052499041-PAT00010
 11
Figure 112004052499041-PAT00011
6
Figure 112004052499041-PAT00012
 12
Figure 112004052499041-PAT00013
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 O-아실옥심 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004052499041-PAT00014
(상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명의 O-아실옥심 유도체의 제조방법은
1) 카르보닐 화합물(2)을 염기 존재하에 히드록시아민과 반응시켜 옥심 화합물(3)을 얻는 단계, 및
2) 상기 1)단계에서 얻은 옥심 화합물(3)을 아실클로라이드와 반응시켜 O-아 실옥심 유도체(1)를 얻는 단계로 이루어진다.
본 발명의 O-아실옥심 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제 1단계에서, 카르보닐 화합물(2)을 에탄올에 녹인 후, 히드록시아민과 트리에틸아민을 첨가한다. 반응용액을 실온에서 교반한 후, 반응용액을 제거하고, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출한다. 얻은 잔사는 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 (E)-옥심 화합물 및 (Z)-옥심 화합물로 분리한다.
상기에서 얻은 (E)-옥심 화합물을 디클로로메탄에 녹인 후, 0 ℃에서 트리에틸아민 존재하에 아실클로라이드를 천천히 가한다. 반응용액을 교반한 후, 1 N 염산으로 반응을 종료시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 얻은 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 순수한 화합물 (E)-O-아실옥심 유도체를 얻는다. 이때, (Z)-옥심화합물은 아실클로라이드와의 반응에서 (E)-O-아실옥심 유도체로 쉽게 변화되기 때문에 원하는 (Z)-O-아실옥심 유도체를 얻을 수 없다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 O-아실옥심 유도체를 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 O-아실옥심 유도체는 Lp-PLA2 효소에 대한 저해 활성이 우수하므로, Lp-PLA2로 인해 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색증과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 O-아실옥심 유도체에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 심장순환계 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 화학식 1의 O-아실옥심 유도체의 일일 투여량은 약 0.1~100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.5~10 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 O-아실옥심 유도체를 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, O-아실옥심 유도체는 경구 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)이 적어도 1,000 ㎎/㎏ 이상인 것으로 나타난다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 : ( E )-벤즈알데히드 O -벤조일옥심의 제조
벤즈알데히드 (5 ㎖, 49 mmol)를 에탄올 (100 ㎖)에 녹인 후, 히드록시아민(NH2OH) (4.4 g, 64.0 mmol)과 트리에틸아민 (9 ㎖, 64.0 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응용액을 제거하고, 물(50 ㎖)을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻은 잔사는 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 (E)-옥심 화합물 (3 g, 50%) 및 (Z)-옥심 화합물 (0.32 g, 5.4%)로 분리하였다.
상기에서 얻은 (E)-옥심 화합물 (0.22 g, 1.8 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 0 ℃에서 트리에틸아민 존재하에 벤조일클로라이드 (0.3 ㎖, 2.3 mmol)를 천천히 가하였다. 반응용액을 1 시간 동안 교반한 후, 1 N 염산으로 반응을 종료시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻은 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 순수한 화합물 (E)-벤즈알데히드 O-벤조일옥심 (0.26 g, 65%)을 얻었다.
또한, 상기에서 얻은 (Z)-옥심화합물 (0.1 g, 0.83 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 반응용액을 -40 ℃로 냉각시키고, 벤조일클로라이드 (0.12 ㎖, 1.07 mmol)을 가한 다음, 20분간 교반한 후, 상기 (E)-옥심 화합물을 이용한 방법과 동일한 방법으로 하여 화합물 (E)-벤즈알데히드 O-벤조일옥심 (0.11g, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.48 (m, 5H), 7.62 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H).
실시예 1 : ( E )-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O -벤조일옥심의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드 (1.0 ㎖, 9.1 mmol)를 에탄올 (20 ㎖)에 녹인 후, 히드록시아민 (0.8 g, 11.8 mmol)과 트리에틸아민 (1.7 ㎖, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응용액을 제거하고, 물(50 ㎖)을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻은 잔사는 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 (E)-옥심 화합물 (1.3 g, 86.5 %) 및 (Z)-옥심 화합물 (0.14 g, 8.5%)로 분리하였다.
상기에서 얻은 (E)-옥심 화합물 (1.3 g, 8.3 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 0 ℃에서 트리에틸아민 존재하에 벤조일클로라이드 (1.3 ㎖, 10.8 mmol)를 천천히 가하였다. 반응용액을 1 시간 동안 교반한 후, 1 N 염산으로 반응을 종료시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻은 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 순수한 화합물 (E)-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심 (1.8 g, 83%)을 얻었다.
또한, 상기에서 얻은 (Z)-옥심화합물 (140 ㎎, 0.9 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 반응용액을 -40 ℃로 냉각시키고, 벤조일클로라이드 (0.13 ㎖, 1.2 mmol)를 가한 다음, 20분간 교반한 후, 상기 (E)-옥심 화합물을 이용한 방법과 동일한 방법으로 하여 화합물 (E)-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심 (89 ㎎, 38%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.25 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 1.8, 9.9 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H).
실시예 2 : ( E )-4-플루오로벤즈알데히드 O -벤조일옥심의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드 대신 4-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.14 (t like, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t like, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t like, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H).
실시예 3 : ( E )-3,5-디- t -부틸-4-메톡시벤즈알데히드 O -벤조일옥심의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드 대신 3,5-디-t-부틸-4-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.44 (s, 18H), 3.72 (s, 3H), 7.44 (m, 5H, 7.66 (s, 2H), 8.51 (s, 1H).
실시예 4 : ( E )-3-페닐프로펜알데히드 O -벤조일옥심의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드 대신 3-페닐프로펜알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.11 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H).
실시예 5 : ( E )-2-푸란-2-카르보알데히드 O -벤조일옥심의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드 대신 푸란-2-카르보알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 6.55 (dd, J = 3.6, 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 8.11 (d, J = 2.1, 6.6 Hz, 2H).
실시예 6 : ( E )-2-티오펜-2-카르보알데히드 O -벤조일옥심의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드 대신 2-티오펜-2-카르보알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.64 (m, 5H), 8.10 (dd, J = 1.8, 6.6 Hz, 2H), 8.71(s, 1H).
실시예 7 : ( E )-1-페닐에탄온알데히드 O -벤조일옥심의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드 대신 아세토페논을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 7.42 - 7.53 (m, 5H), 7.62 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8,14 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 2H).
실시예 8 : ( E )-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O -올레일옥심의 제조
벤조일클로라이드 대신 올레오일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 0.85 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (m, 20H), 1.70 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.28 (s, 1H).
실시예 9 : ( E )-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O -리놀레일옥심의 제조
벤조일클로라이드 대신 리놀레일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.41 (m, 14H), 1.73 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.35 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 10 : ( E )-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O -데카노일옥심의 제조
벤조일클로라이드 대신 데카노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (m, 12H), 1.73 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 11 : ( E )-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O -(4-니트로)벤조일옥심의 제 조
벤조일클로라이드 대신 4-니트로벤조일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.28 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 4H), 8.53 (s, 1H).
실시예 12 : ( E )-3,4-디플루오로벤즈알데히드 O -3,4-디플루오로벤조일옥심의 제조
벤조일클로라이드 대신 3,4-디플루오로벤조일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.28 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.49 (s, 1H).
실험예 1 : 본 발명에 따른 O -아실옥심 유도체의 Lp-PLA 2 활성에 미치는 영향
본 발명에 따른 O-아실옥심 유도체가 Lp-PLA2 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 효소원의 제조
건강한 사람의 혈액을 헌혈받아 원심분리기(Sorvall Instruments RC5C)를 사용하여 3,000 rpm, 4 ℃에서 15 분간 원심 분리하여 혈장과 적혈구로 분리하였다. 이 혈장에 지단백질의 변성을 막기 위하여 0.04% EDTA, 0.05% NaN3, 0.015% PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride)를 넣고, 초원심분리기(Beckman LB-70M Ultracentrifuge)를 사용하여 100,000 x g (55.2 Ti rotor, 45,000 rpm), 4 ℃에서 20 시간 동안 초원심 분리하였다. 상층에 떠있는 킬로미크론(chylomicron)과 VLDL을 분리하고, 나머지 하층은 NaBr(heavy density solution)을 이용하여 하기 수학식 1에 의해 밀도를 1.063 g/㎖로 맞추었다.
V2 = V1 x (D-D1)/(D2-D)
※ V2 : 무거운 밀도 용액의 부피(volume of heavy density solution),
V1 : 용액의 초기부피(initial volume of solution),
D : 필수 밀도(1.063), D1: 최초 밀도,
D2 : 무거운 용액의 밀도(1.40)
다시 100,000 x g, 4 ℃에서 24 시간 동안 초원심 분리한 후, 상층에 떠있는 LDL을 분리하였다. 나머지 하층은 NaBr을 이용해 다시 하기 수학식 2에 의해 밀도를 1.21 g/㎖로 맞춘 후에 100,000 x g, 4 ℃에서 24 시간 동안 초원심 분리한 후, 상층에 떠있는 HDL을 분리하였다.
gNaBr = 부피 x 0.94 x (Pt-Po)/1-(V-Pt)
※ Pt : 마지막 밀도, Po : 초기 밀도,
0.94 : 6%의 혈장 부피는 알부민과 같은 다른 단백질이다.
V : 마지막 밀도에서 NaBr의 부분 부피.
P (g/㎖) V
1.055 0.244
1.063 0.244
1.08 0.245
1.10 0.247
1.12 0.249
1.14 0.250
1.15 0.251
1.19 0.253
1.21 0.254
1.23 0.254
1.25 0.260
1.27 0.264
1.37 0.273
1.40 0.270
이와 같은 과정을 통해 분리한 LDL과 HDL을 PBS (10 mM phosphate, pH 7.4)로 투석하여 고농도의 NaBr을 제거하였다. 투석 후 LDL과 HDL은 4 ℃에서 보관하면서 1 개월 이내에 사용하였다.
2. Lp-PLA 2 활성 측정
Boyd 등의 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2557-2561)을 일부 수정하여 사용하였으며, Lp-PLA2의 활성측정 표준조건은 반응액 200 ㎕에 2.7 mM EDTA, 10 mM PBS (pH 7.4)와 80 μM 혈소판 활성화인자(platelet activating factor, PAF; [3H]PAF, 0.05 μCi/tube)를 포함하였다. 즉, 기질은 유기용매에 녹아있는 10 ㎕ [3H]PAF (250 μCi, 21.50 Ci/mmole)와 12.5 μM 차가운-PAF 20 ㎕를 질소가스 하에서 용매를 완전히 제거한 후, 3.4 mM EDTA를 포함한 10 mM PBS (pH 7.4)를 3.2 ㎖ 첨가하여 미셀(micellar) 형태로 준비하였다(A 용액).
시험관에 희석한 LDL (0.2 ~ 0.3 ㎎/㎖) 20 ㎕와 80 μM의 PAF를 포함한 (A)용액 160 ㎕, DMSO에 녹인 시료(제조예 및 실시예 1~12에서 제조한 화합물) 20 ㎕ 를 첨가하여 37 ℃에서 15 분간 반응 시킨 후, 클로로포름/메탄올 (2:1) 용액 600 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 대조군에는 시료 대신 DMSO 20 ㎕를 첨가하고, 공시험은 효소원 대신에 10 mM PBS (pH 7.4) 20 ㎕를 첨가한 것을 사용하였다. Bligh와 Dyer의 방법에 의해 1,500 x g에서 3 분간 원심분리하여 유기용매층과 물층을 분리하였다. 상층액 (물층) 250 ㎕를 취하고 250 ㎕ 클로로포름을 첨가하여 위의 분액실험을 반복하였다. 최종 상층액 100 ㎕를 취해서 섬광 바이알(scintillation vial)에 넣고 섬광 칵테일(scintillation cocktail, Lumagel, Lumac Co.) 3 ㎖을 첨가하여 액체섬광 계수기(liquid scintillation counter, 1450 Microbeta Trilux, Wallac Oy, Turku, Finland)를 이용하여 [3H]PAF (1-0-hexadecyl-acetyl-3H(N)-phosphatidylcholine)로부터 생성된 [3H] 아세테이트의 양을 측정하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
화합물 IC50(μM)a
제조예
Figure 112004052499041-PAT00015
 3.8
실시예 1
Figure 112004052499041-PAT00016
 2.0
실시예 2
Figure 112004052499041-PAT00017
 4.4
실시예 3
Figure 112004052499041-PAT00018
 11%b
실시예 4
Figure 112004052499041-PAT00019
 25.0
실시예 5
Figure 112004052499041-PAT00020
 26.0
실시예 6
Figure 112004052499041-PAT00021
 11.2
실시예 7
Figure 112004052499041-PAT00022
 29%b
실시예 8
Figure 112004052499041-PAT00023
 16%b
실시예 9
Figure 112004052499041-PAT00024
 20%b
실시예 10
Figure 112004052499041-PAT00025
 12%b
실시예 11
Figure 112004052499041-PAT00026
 17%b
실시예 12
Figure 112004052499041-PAT00027
 38.0
※ a : 정제된 Lp-PLA2 사용. 데이타는 두번 실험의 평균값이다.
b : 25 μM 에서 억제율.
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 O-아실옥심 유도체는 Lp-PLA2 효 소에 대한 저해 활성이 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 O-아실옥심 유도체는 Lp-PLA2로 인해 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색증과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
실험예 2 : 마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 O-아실옥심 유도체의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
4주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스로서 암컷 12 마리와 숫컷 12 마리(암수 각각 3 마리/용량군)를 온도 22±3℃, 습도 55±10%, 조명 12L/12D의 동물실내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료((주)제일제당, 마우스 및 랫트용) 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유섭취시켰다.
상기 실시예 1에서 제조한 (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심에 0.5% 트윈 80을 용매로 하여 50 mg/㎖ 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20 g 당 0.04 ㎖ (100 mg/kg), 0.2 ㎖(500 mg/kg), 0.4 ㎖(1,000 mg/kg)씩 경구 투여하였다. 시료는 단회 경구 투여하였으며, 투여 후 7 일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여당일은 투여 후 1 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 뒤에, 그리고 투여 익일부터 7 일째까지는 매일 오전, 오후 1 회 이상씩 일반증 상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다.
또한, 투여 7 일째에 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 마우스도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심은 모든 마우스에서 1,000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)이 적어도 1,000 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
화학식 1의 O-아실옥심 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 O-아실옥심 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 O-아실옥심 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
화학식 1의 O-아실옥심 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 O-아실옥심 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
본 발명의 O-아실옥심 유도체는 Lp-PLA2 억제효과가 우수함으로, Lp-PLA2로 인해 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색증과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 O-아실옥심 유도체.
    <화학식 1>
    Figure 112004052499041-PAT00028
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 페닐; 할로겐, t-부틸, 메톡시기를 포함하는 페닐; 스티렌, 푸란, 티오펜 그룹이며,
    R2는 수소, C1~C9의 알킬이고,
    R3는 페닐, 니트로페닐, 3,4-디플루오로페닐, C1~C18의 알킬 또는 알케닐이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 O-아실옥심 유도체는
    1) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심,
    2) (E)-4-플루오로벤즈알데히드 O-벤조일옥심,
    3) (E)-(3,5-디-t-부틸)-4-메톡시벤즈알데히드 O-벤조일옥심,
    4) (E)-3-페닐프로펜알데히드 O-벤조일옥심,
    5) (E)-2-푸란-2-카르보알데히드 O-벤조일옥심,
    6) (E)-2-티오펜-2-카르보알데히드 O-벤조일옥심,
    7) (E)-1-페닐에탄온알데히드 O-벤조일옥심,
    8) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-올레일옥심,
    9) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-리노레일옥심,
    10) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-데카노일옥심,
    11) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-(4-니트로)벤조일옥심, 및
    12) (E)-3,4-디-플루오로벤즈알데히드 O-3,4-디플루오로벤조일옥심인 것을 특징으로 하는 O-아실옥심 유도체.
  3. 1) 카르보닐 화합물(2)을 염기 존재하에 히드록시아민과 반응시켜 옥심 화합물(3)을 얻는 단계, 및
    2) 상기 1)단계에서 얻은 옥심 화합물(3)을 아실클로라이드와 반응시켜 O-아실옥심 유도체(1)를 얻는 단계로 이루어지는
    하기 반응식 1로 표시되는 제 1항의 O-아실옥심 유도체의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112004052499041-PAT00029
    (상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  4. 제 1항의 O-아실옥심 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 심장순환계 질환은 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화증 및 심근경색증 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
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