KR20060037460A - 이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20060037460A
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시모나 마리아 세싸렐리
게오르그 자에슈케
사빈 콜체우스키
리차드 후그 필립 포터
에릭 비에이라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이미다졸 유도체, 그의 제조방법, 대사향성 글루타메이트 수용체 매개 장애를 치료 또는 예방하기 위한 그의 용도, 이러한 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006015547619-PCT00022
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

이미다졸 유도체{IMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 이미다졸 유도체 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006015547619-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 시아노를 의미하고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴로서, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, CF3 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C(O)H 또는 CH2R5를 의미하고, 이때 R5는 수소, OH, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이고;
R4는 저급 알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬을 의미하고;
X는 N 또는 CH를 의미하고;
Y는 -(CHR)1,2또는3을 의미하고;
R은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제임이 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 가치있는 치료 특성을 가짐을 특징으로 한다. 이들은 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경전달물질의 작용에 의해서 발생하고, 신경전달물질을 신경수용체를 갖는 뉴론에 전달한다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 자극성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경 계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 수행한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나눠진다. 제 1 주요 군, 즉 이온성 수용체는 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 대사향성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2n 주요 군에 속하고, 게다가 G-단백질 커플링 수용체의 가계에 속한다.
최근에, 이 mGluR의 8개의 상이한 일원이 공지되고 심지어 이 일부는 아형을 갖는다. 이 서열 상동성에 따라서, 신호 전달 메커니즘 및 작용제 선택성, 이 8개의 수용체는 3개의 아군으로 분류될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3는 군 II에 속하고 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
군 I에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 만성 및/또는 급성 신경 장애, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 인식 장애 및 기억 결손 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방용으로 사용될 수 있다.
이와 관련해서 다른 치료가능한 징후는 우회로 수술 또는 장기이식, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두분 손상, 임신에 의해 초래되는 저산소증, 심장 마비 및 저혈당에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능이다. 또한, 치료가능한 징후는 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS에 의해 초래되는 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 파킨슨증 뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능, 예컨대 근육 발작, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편제 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증에 의해 초래되는 증상이다.
mGluR5에 의해 전체적 또는 부분적으로 매개된 장애는 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예컨대 알츠하이머 질병, 노인성 치매, 파킨슨 장애, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발 경화증, 정신 질병, 예컨대 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증, 약물 의존증, 흡연 증단 및 알콜 의존성(문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)])이다.
선택적인 mGluR25 길항제는 불안 및 통증을 치료하기 위해 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성 물질로서 상기 언급된 화합물 및 그의 제조에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대해서 개괄된 바와 같이 일반적인 과정에 따라서 화학식 I에 따른 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 또한 mGluR5 수용체 매개 장애, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안 및 급성 또는 만성 통증의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 개괄된 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 일반적인 용어의 다음 정의는 질문에서 용어가 단독을 또는 조합으로 제시되는 것에 상관 없이 적용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 O-C1-6-알킬 기를 나타내고, 이때 알킬은 상기에서 정의된 바와 같이, 예컨대 그의 이성질체를 포함하는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 6을 함유하는 포화 탄소환 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상이 천연에서 방향족이고 고리 원으로서 탄소원자수 5 내지 12인, 예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인다닐을 포함할 수 있는 하나 이상의 결합된 고리로 구성된 1가 환식 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 이형원자를 함유하고 고리 원으로서 탄소원자수 3 내지 11을 함유할 수 있고 2개 또는 3개의 이형원자, 예를 들어 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 트라이아진일인 1가 방향족 탄소환식 라디칼을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도되는 임의의 염을 지칭한다.
바람직한 화합물은 R4가 저급 알킬, 훨씬 바람직하게는 메틸인 화합물이다.
이들 화합물중, 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 시아노를 의미하고;
R2가 아릴 또는 헤테로아릴로서, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, CF3 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3이 H를 의미하고;
R4가 메틸을 의미하고;
X가 N 또는 CH를 의미하고;
Y가 -(CHR)1,2또는3을 의미하고;
R은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다.
R1, R3, R4, Y 및 R이 정의된 바와 같고; X가 CH이고; R2가 피리딜로서, 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-피리딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘,
5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-2-메틸-피리딘 또는
3-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴.
R1, R3, R4, Y 및 R이 상기에서 정의된 바와 같고; X가 N이고; R2가 피리딜로서, 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
4-[1-(2-메틸-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
4-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘 또는
4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘.
또한, R1, R3, R4, Y 및 R이 상기에서 정의된 바와 같고; X가 N이고; R2가 페닐로서, 할로겐으로 선택적으로 치환된 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-클로로-피리딘,
라세미-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
(+)-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
(-)-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
라세미-2-클로로-4-[2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
4-[3-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
4-[3-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘 또는
2-메틸-4-(2-메틸-1-펜에틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘.
R1, R3, R4, Y 및 R이 상기에서 정의된 바와 같고; Y는 -(CHR)1,2또는3를 의미하고; R은 저급 알킬인 화합물이 추가로 바람직하다. 이 경우에 Y는 1, 2 또는 3개의 키랄 중심을 형성한다. 상기 키랄 중심은 광학적 이성질체, 예컨대 본 발명의 화합물의 거울상이성질체 또는 라세메이트를 허용한다. 상기 광학적 이성질체 또는 라세메이트가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 이해된다. 상기 인용된 화합물중, 이러한 거울상이성질체 또는 라세메이트의 예는 다음 화합물이다:
라세미-2-메틸-4-[2-메틸-3-(l-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
(+)-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
(-)-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘 및
라세미-2-클로로-4-[2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기에 제시된 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2Yhal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 일반적인 과정에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006015547619-PCT00002
화학식 I
Figure 112006015547619-PCT00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고;
hal은 할로겐, 바람직하게 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
출발 물질은 공지된 화합물이거나 본원에서 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화합물은 하기 반응식에서 제시된 과정에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112006015547619-PCT00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 기술된 바와 같다.
단계 1
화학식 IV의 화합물, 예를 들어 2-클로로-4-요오도-피리딘을 무수 THF 및 트라이에틸 아민에 용해시킨다. 이 혼합물을 비우고 여러번 아르곤으로 채워서 용액으로부터 산소를 제거한다. 트라이페닐포스핀 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 구리(I)요오다이드 및 트라이메틸실리아세틸렌을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 용매를 증발시키고 화학식 III의 화합물을 건조하고 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 2
용액 1: 화학식 III의 화합물의 용액, 예를 들어 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 2-치환된-5-요오도-1H-이미다졸 화합물(예를 들어, 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(합성: 문헌[M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682]))을 무수 THF 및 무수 DMF중에 용해시킨다. 이 혼합물을 비우고 여러번 아르곤으로 채워서 용액으로부터 산소를 제거한다.
용액 2: 트라이페닐포스핀, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드, 구리(I)요오다이드 및 트라이에틸 아민을 무수 THF중에 용해시켰다. 이 혼합물을 또한 비우고 여러번 아르곤으로 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 용액 2를 40℃로 가열하고 용액 1을 적가하였다. 반응 혼합물을 약 60℃로 가열하고 테 트라뷰틸암모늄플루오라이드 용액을 45분동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 용매를 증발시키고, 건조하고 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화학식 II의 화합물을 수득한다.
단계 3
수소화 나트륨을 THF중에 현탁시킨다. 무수 THF중 화학식 II의 화합물의 용액, 예를 들어 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 30분동안 교반한다. 화학식 R2Yhal의 상응하는 화합물, 예를 들어 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드, 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드 또는 (2-브로모에틸)벤젠을 첨가하고 밤새도록 교반을 지속한다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, 추출하고 건조하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 I의 화합물의 2개의 위치이성질체의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물은 결정화에 의해 분리할 수 있다.
화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염을 그자체로 공지된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있고 화합물의 본성을 염으로 전환시키는 것을 고려할 수 있다. 무기 산 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화 합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 이 상기에서 언급된 바와 같이 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제이고, mGluR5 수용체 매개 장애, 예컨대 급성 및/또는 만선 신경 장애, 인식 장애 및 기억 결손 뿐만 아니라 급성 및 만성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 치료가능한 신경 장애는 예를 들어 간질, 정신분열병, 불안, 급성, 외상 또는 신경계의 만성 퇴행성 경과, 예컨대 알츠하이머 질병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발 경화증, AIDS에서 초래되는 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에서 초래되는 파킨슨증 뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 알콜 중독, 니코틴 중독, 정신병, 아편제 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증에서 초래되는 증상이 있다. 기타 치료가능한 징후는 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심박 정지 및 저혈당증이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 진통제로서 유용하다. 통증의 치료가능한 유형은 염증성 통증, 예컨대 관절염 및 류마티스 질병, 혈관염, 신경 통증, 예컨대 삼차신경통 또는 헤스페스성 신경통, 당뇨병성 신경 통증, 작열통, 통각과민, 중증 만성 통증, 수술-후 통증 및 암, 협심증, 신장 또는 쓸개급통증과 같은 다양한 증상과 관련된 통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함한다.
화합물의 약학적인 활성은 다음 방법을 사용하여 시험하였다:
결합 시험을 위해서, mGlu 5a 수용체가 코딩된 cDNA를 슐래저(Schlaeger) 및 크리스텐센(Christensen)에 의해 기술된 과정을 사용하여 EBNA 세포로 일시적으로 형질감염시켰다(문헌[Cytotechnology 15: 1-13(1998)]). 세포막 균질화물을 분석할 때까지 -80℃에서 저장하고 이때 이들을 해동하고 pH 7.4에서 15mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 100mM KCl, 25mM CaCl2, 25mM MgCl2의 결합 완충액중에 최종 분석 농도 20㎍ 단백질/웰로 재현탁하고 폴리트론화시켰다.
이들 막에(총 부피 200㎕)를 1시간동안 4℃에서 12개 [3H] MPEP 농도(0.04 내지 100nM)를 첨가하여 포화 등온선을 측정하였다. 실험의 완료는 11개의 농도(0.3 내지 10,000nM)을 사용하여 평가된 시험 화합물의 [3H] MPEP 농도(2nM) 및 IC50 값의 고정된 농도에서 수행하였다. 1시간동안 4℃에서 배양을 수행하였다.
배양의 마지막에, 막을 필터메이트(Filtermate) 96 수집기(팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 갖는 단일여과기(세척 완충액중 0.1% PEI에서 1시간동안 예비배양시킨 결합된 GF/C 여과기를 갖는 96웰 백색 마이크로플레이트, 팩카드 바이오사이언스, 미국 코넥티컷주 메리덴 소재)에서 여과하고 냉각된 50nM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이적 결합은 10μM MPEP의 존재하에 측정하였다. 여과기 상의 방사활성을 마이크로신트(microscint) 40(캔버라 팩카드 에스. 에이.(Canberra Packard S. A.), 스위스 취리히 소재) 45㎕를 첨가하고 20분동안 진탕한 후 중단 교정하면서 팩카드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기로 계수하였다(3분).
기능적인 분석을 위해서, 포터 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128: 13-20(1999)]에서 이미 기술된 바와 같이 [Ca2+]i 측정을 HEK-293 세포에서 재조합 인간 mGlu 5a 수용체 상에서 수행하였다. 세포를 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(FLUKA)에 의해 수득가능함, 0.2μM 최종 농도)을 사용하여 염색 부하하였다. [Ca2+]i 측정을 플루오메트릭 이미지 플레이트 해독기(플리프르(FLIPR), 몰레큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)를 사용하여 수행하였다. 길항제 평가는 시험 화합물을 이후에 5분 예비배양한 후 작용제의 준최대 첨가물을 첨가함에 의해 수행하였다.
저해(길항제) 커브는 IC50 및 힐(Hill) 계수를 제공하는 4개의 매개변수 논리적 수학식으로 반복적인 비 선형 커브 일치 소프트웨어(크셀(Xcel) 일치)를 사용하여 일치시켰다.
결합 실험에 대해서, 시험된 화합물의 Ki 값을 제공한다. Ki 값은 다음 수학식 I로 정의한다:
Figure 112006015547619-PCT00005
상기 식에서,
IC50 값은 경쟁하는 방사선리간드([3H MPEP])의 50% 저해를 초래하는 시험된 화합물 의 농도이고;
L은 결합 실험에서 사용된 방사선리간드의 농도이고;
방사선리간드의 Kd는 제조된 막의 각각의 회분에 대해서 경험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 상기에서 기술된 분석에서 측정된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 활성은 Ki가 100nM 미만의 범위이다.
Figure 112006015547619-PCT00006
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제를 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌약 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 실행할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 특성에 따라서 통상적으로 담체가 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환 당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액용으로 사용할 수 있지만 대체적으로 필수적이지 않다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유효한 다양한 물질을 함유할 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제 및 치료적으로 불활성 부형제는 또한 본 발명의 목적이고, 이는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성 담체와 함께 생약 투여량 내에 담는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조방법이다.
투여량은 넓은 제한내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특별 경우에 개별적인 요구에 따라 조정할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여 또는 비경구 투여용으로 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 기술된 징후의 모두에서 바람직하다. 따라서, 70kg 중량인 성인용으로 일일 투여량 은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가의 설명을 제공하고 있다.
실시예 1
4-[1-(피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
수소화 나트륨(69mg, 55%, 1.59mmol)을 무수 THF 2㎖중에 용해시켰다. 무수 THF 8㎖중 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘(95mg, 0.48mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(162mg, 0.63mmol)를 첨가하고 밤새도록 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 물 70㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트(각각 70㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상(다이클로로메탄/메탄올 100:0에서 90:10 구배)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 재결정에 의해 분리하여 다이에틸에터 및 목적 화합물을 백색의 고체((35mg, 25%), MS: m/e = 289.1(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 2
4-[1-(피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 309.2(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 3
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 308.1(M+H+))을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 4
4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 303.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 5
4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.2(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 6
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 322.4(M+H+))을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 7
3-[2-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 313.2(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 8
4-[1-(2-메틸-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.4(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 9
4-[1-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 303.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로메틸-3-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 10
3-[2-메틸-1-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 313.2(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-클로로메틸-3-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 11
4-[1-(피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 288.9(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 12
4-[1-(피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 309.3(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 13
3-(2-메틸-l-피리딘-3-일메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 299.2(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)- 벤조나이트릴 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 14
4-[1-(2-메틸-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 303.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 15
5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS): m/e = 322.5(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드.로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 16
4-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 17
4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 3-클로로-5-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 18
3-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물(MS: m/e = 333.1(M+H+))을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 3-클로로-5-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 19
4-[1-(피리딘-4-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 333.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 20
4-[1-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 323.3(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 4-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 21
4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 288.1(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 22
4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-클로로-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 308.2(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 23
라세미-2-메틸-4-[2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 302.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 (1-브로모에틸)벤젠으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 24
(+)-2-메틸-4-[2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
라세미-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 헵탄중 10% 아이소프로판올)을 사용하여 그의 거울상이성 질체로 분리하였다. 보다 짧은 지체 시간을 갖는 거울상이성질체를 (+)거울상이성질체로서 결정하였다.
실시예 25
(-)-2-메틸-4-[2-메틸-1-(l-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
라세미-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 헵탄중 10% 아이소프로판올)을 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 보다 긴 지체 시간을 갖는 거울상이성질체를 (-)거울상이성질체로서 결정하였다.
실시예 26
라세미-2-클로로-4-[2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 322.1(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 (1-브로모에틸)벤젠으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 27
4-[1-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 306.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 4-플루오로-벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 28
4-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 324.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 3,4-다이플루오로-벤질브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 29
2-메틸-4-(2-메틸-1-펜에틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 302.2(M+H+))을 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 (2-브로모에틸)벤젠으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 30
4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘
표제 화합물(MS: m/e = 343.1(M+H+))을 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
중간체의 합성:
실시예 A
2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘
Figure 112006015547619-PCT00007
단계 1
2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘
2-클로로-4-요오도-피리딘(10.0g, 41.8mmol)을 무수 THF 200㎖ 및 트라이에틸 아민 17.5㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 비우고 아르곤으로 수회 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(329mg, 1.25mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(1.47g, 2.09mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 구리(I)요오다이드(239mg, 1.25mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(6.28g, 6.39mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 500㎖중에 채우고 에틸 아세테이트(각각 500㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:20)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 밝은 갈색 반고체(10g, 100% 초과)로서 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리미딘
용액 1 : 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(8.9g, 단계 1에서 제시 된 바와 같이 순도 100% 미만) 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(13.24g, 64mmol, 합성: 문헌[M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682])을 무수 THF 75㎖ 및 무수 DMF 20㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 비우고 아르곤으로 수회 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2: 트라이페닐포스핀(223mg, 0.85mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(1.79g, 2.55mmol), 구리(I)요오다이드(81mg, 0.43mmol) 및 트라이에틸 아민(8.87㎖, 64mmol)을 무수 THF 75㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 비우고 아르곤으로 수회 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2를 40℃로 가열하고 용액 1을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 테트라뷰틸암모늄플루오라이드 용액(THF중 1M, 55㎖, 55mmol)을 45분동안 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 200㎖중에 채우고 에틸 아세테이트(각각 200㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(메틸렌클로라이드/메탄올 95:5)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하였다. 목적 생성물을 밝은 갈색의 고체(2.89g,31%)로서 수득하였다.
실시예 B
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘
Figure 112006015547619-PCT00008
표제 화합물을 4-요오도-2-메틸-피리딘 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다 .
실시예 C
4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-IH-이미다졸
Figure 112006015547619-PCT00009
표제 화합물을 3-클로로-요오도벤젠 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 D
3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴
Figure 112006015547619-PCT00010
표제 화합물을 3-브로모-벤조나이트릴 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 E
2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112006015547619-PCT00011
2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘(3.7g, 29.4mmol)를 0℃에서 티오닐클로라 이드(35㎖, 477mmol)에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 과량의 티오닐클로라이드를 진공하에서 제거하고 조질의 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘 하이드로클로라이드(5.1g, 밝은 갈색의 고체)를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 F
2-클로로메틸-3-메틸-피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112006015547619-PCT00012
표제 화합물을 2-(하이드록시메틸)-3-메틸피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 G
5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112006015547619-PCT00013
표제 화합물을 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 H
3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112006015547619-PCT00014
표제 화합물을 5-(하이드록시메틸)-3-클로로피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 I
4-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112006015547619-PCT00015
표제 화합물을 4-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 E의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
약학 조성물의 제조:
제형실시예 I
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112006015547619-PCT00016
제형실시예 II
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112006015547619-PCT00017
제형실시예 III
다음 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure 112006015547619-PCT00018
적합한 입자 크기, 결정질 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 갖는 활성 성분을 균질하게 서로 혼합하고, 체질한 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내로 충진하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006015547619-PCT00019
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 시아노를 의미하고;
    R2는 아릴 또는 헤테로아릴로서, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, CF3 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, C(O)H 또는 CH2R5를 의미하고, 이때 R5는 수소, OH, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이고;
    R4는 저급 알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬을 의미하고;
    X는 N 또는 CH를 의미하고;
    Y는 -(CHR)1,2또는3을 의미하고;
    R은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, X, Y 및 R이 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R4가 저급 알킬인
    화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 시아노를 의미하고;
    R2가 아릴 또는 헤테로아릴로서, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, CF3 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3이 H를 의미하고;
    R4가 메틸을 의미하고;
    X가 N 또는 CH를 의미하고;
    Y가 -(CHR)1,2또는3을 의미하고;
    R은 수소 또는 저급 알킬을 의미하는
    화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1, R3, R4, Y 및 R이 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X가 CH이고;
    R2가 피리딜로서, 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된
    화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-피리딘,
    2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘,
    5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일메틸]-2-메틸-피리딘 또는
    3-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴인
    화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1, R3, R4, Y 및 R이 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X가 N이고;
    R2가 피리딜로서, 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된
    화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
    4-[1-(2-메틸-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘,
    4-[1-(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-클로로-피리딘 또는
    4-[1-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘인
    화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1, R3, R4, Y 및 R이 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X가 N이고;
    R2가 페닐로서, 할로겐으로 선택적으로 치환된
    화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
    4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-클로로-피리딘,
    라세미-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
    (+)-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
    (-)-2-메틸-4-[2-메틸-3-(1-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
    라세미-2-클로로-4-[2-메틸-1-(1-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
    4-[3-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    4-[3-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘 또는
    2-메틸-4-(2-메틸-1-펜에틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘인
    화학식 I의 화합물.
  10. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2Yhal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제 조방법:
    화학식 II
    Figure 112006015547619-PCT00020
    화학식 I
    Figure 112006015547619-PCT00021
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    hal은 할로겐, 바람직하게 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  11. mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경성 장애, 특히 불안을 치료 및 예방하기 위한 또는 만성 및 급성 통증을 치료하기 위한 약제.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경성 장애, 특히 불안을 치료 및 예방하기 위한 또는 만성 및 급성 통증을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  16. 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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