KR20060017541A - 무스카린 수용체 길항제인1-(알킬아미노알킬-피롤리딘-/피페리디닐)-2,2-디페닐아세트아미드 유도체 - Google Patents

무스카린 수용체 길항제인1-(알킬아미노알킬-피롤리딘-/피페리디닐)-2,2-디페닐아세트아미드 유도체 Download PDF

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KR20060017541A
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마다이 맴멘
아담 휴즈
위-후아 지
리 리
웨이지앙 쟝
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세라밴스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112005072119908-PCT00056
상기 화학식 I에서, R1-R5 및 a-e는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 그 제조에 유용한 중간체; 그리고 그러한 화합물을 이용하여 무스카린 수용체에 의해 매개되는 질병상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

무스카린 수용체 길항제인 1-(알킬아미노알킬-피롤리딘-/피페리디닐)-2,2-디페닐아세트아미드 유도체{1-(Alkylaminoalkyl-pyrolidin-/piperidinyl)-2,2-diphenylacetamide derivatives as muscarinic receptor antagonists}
본 발명은 무스카린 수용체 길항제 또는 항콜린 활성을 갖는, 치환된 피롤리딘 및 관련 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 그러한 화합물을 무스카린 수용체에 의해 매개되는 의학적 상태를 치료하기 위해 사용하는 방법; 및 그러한 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 폐질환으로 인해 전세계적으로 수백만의 사람들이 시달리고 있으며, 그러한 질병은 이환율(morbidity) 및 사망율(mortality)의 주된 원인이다.
무스카린 수용체 길항제는 기관지 보호 효과를 제공하는 것으로 알려져 있으며, 그러한 화합물들은 COPD 및 천식과 같은 호흡기 질환을 치료하는데 유용하다. 그러한 질환을 치료하는데 사용될 때, 무스카린 수용체 길항제는 전형적으로 흡입에 의해 투여한다. 그러나, 흡입에 의해 투여할 경우에도, 현저한 양의 무스카린 수용체 길항제가 종종 전신순환으로 흡수되어 구갈, 요정체(ruinary retention), 동공산대, 및 심혈관계 부작용과 같은 전신적인 부작용을 유발한다.
또한, 많은 흡입용 무스카린 수용체 길항제는 상대적으로 짧은 지속효과를 가져 하루에 여러 번 투여하는 것이 요구된다. 그러한 하루에 여러 번 투여하는 요법은 불편할 뿐만 아니라, 빈도가 높은 투여 스케줄을 필요로 하여 환자의 복약 불순응을 유발하게 되어 부적절한 치료가 이루어질 위험이 현저하다.
따라서, 새로운 무스카린 수용체 길항제의 필요성이 존재한다. 특히, 높은 효능을 가지며 전신 부작용의 감소된 새로운 무스카린 수용체 길항제의 필요성이 존재한다. 또한, 오랜 지속시간을 가지고 그럼으로써 하루 한번 또는 매주 한번 투여까지도 가능하게 하는 무스카린 수용체 길항제가 필요하다. 그러한 화합물은 COPD 및 천식과 같은 폐질환을 치료하면서도 구갈과 같은 부작용을 감소시키거나 제거하는데 특히 유효한 것으로 기대된다.
발명의 요약
본 발명은 무스카린 수용체 길항제 또는 항콜린 활성을 갖는, 신규한 치환된 피롤리딘 및 관련 화합물을 제공한다. 다른 특성 중에서도, 본 발명의 화합물은 다른 관련 화합물에 비해 hM2 및 hM3 무스카린 수용체 서브타입에 대해 놀랍고도 예기치 못한 결합 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여 시 놀랍고도 예기치 못한 폐 선택성을 가져, 전신 부작용이 감소된 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여 시 기관지 보호의 놀랍고도 예기치 못한 지속시간을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 조성물의 측면 중 하나에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다:
Figure 112005072119908-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로, -ORa, -SRa, -S(O)Ra,-S(O)2Ra, 및 -NRbRc로부터 선택되거나; 두 개의 인접한 Rl기 또는 두 개의 인접한 R2기는 결합하여 C3 -6 알킬렌, -(C2 -4 알킬렌)-O- 또는 -O-(C1 -4 알킬렌)-O-을 형성하며;
R3는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 및 플루오로로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로 알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -CH2-R6 및 -CH2CH2-R7으로부터 선택되거나; 두 개의 R4 기 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C3-6 헤테로시클릭을 형성하고;
R5는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 및 -CH2-R8으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 선택적으로 -OH 또는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 치환되고;
R6는 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -OH, -O(C1 -6 알킬), -O(C3 -6 시클로알킬), -O(C6 -10 아릴), -O(C2 -9 헤테로아릴), -S(C1 -6 알킬), -S(O)(C1 -6 알킬), -S(O)2(C1-6 알킬), -S(C3 -6 시클로알킬), -S(O)(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(C6 -10 아릴), -S(O)(C6 -10 아릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(C2 -9 헤테로아릴), -S(O)(C2 -9 헤테로아릴) 및 -S(O)2(C2-9 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴 및 C3 -6 헤 테로시클릭으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 수소, Cl-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나; Rb 및 Rc 는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합되어 C3 -6 헤테로시클릭을 형성하고;
a는 0 내지 3의 정수이고;
b는 0 내지 3의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
d는 1 또는 2이고;
e는 8 또는 9이고;
여기에서, R1, R2, R3, R4, R7, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, 할로, -O(C1-4 알킬), -S(C1 -4 알킬), -S(O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알 킬) 및 -N(Cl-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; -(CH2)e-에서의 각각의 -CH2-기는 Cl-2 알킬, -OH, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 조성물의 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다:
Figure 112005072119908-PCT00002
상기 화학식 Ⅱ에서, R5 및 e는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
별도의 구별되는 구현예에서, 본 발명은 또한 피롤리딘 고리의 3-위치에서의 입체화학이 (R) 배위를 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물; 및 피롤리딘 고리의 3-위치에서의 입체화학이 (S) 배위를 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 조성물의 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용해화물, 또는 그의 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 선택적으로 다른 치료제를 함유할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드 항염증제; β2 아드레날린 수용체 작용제; 포스포디에스터라제-4 억제제; 또는 그들의 조합을 더 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제이다. 따라서, 방법의 일 측면에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 무스카린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 의학적 상태를 갖는 포유류를 치료하는 방법을 제공한다.
방법의 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐질환을 치료하는 방법을 제공한다.
방법의 또 다른 측면에서, 본 발명은 기관지 이완을 생성시키는 양의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 환자의 기관지 이완을 생성시키는 방법을 제공한다.
방법의 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐색성 폐질환 또는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖기 때문에, 그러한 화합물은 또한, 무스카린 수용체를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플 연구 또는 다른 화합물의 활성을 연구하기 위한 연구 도구(tool)로서 유용하다. 따라서, 방법의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 생물학적 시스템 또는 샘플, 또는 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 새로운 화합물을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제조하는데 유용한 방법 및 신규 중간체에 관한 것이다. 따라서, 방법의 또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 화학식 Ⅲ의 화합물을 환원제의 존재 하에서 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재 하에서 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시키는 단계;
(c) 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계;
또는
(d) 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시키는 단계;
그런 다음,
(e) 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 포함하는(여기에서, 화학식 I 및 화학식 Ⅲ 내지 Ⅷ의 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같다), 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성시키는 추가적인 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 방법의 측면에 있어서, 본 발명은
하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 산과 함께 접촉시켜, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112005072119908-PCT00003
상기 화학식 Ⅸ에서, R1-R5 및 a-e는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며; Pa는 산에 불안정한 아미노 보호기이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 다른 방법; 및 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
조성물의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용하기 위한 하기 화학식 X의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다:
Figure 112005072119908-PCT00004
상기 화학식에서, R1-R5 및 a-e는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며; P는 아미노 보호기이다.
조성물의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용하기 위한 하기 화학식 XI의 화합물, 그의 염, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다:
Figure 112005072119908-PCT00005
상기 화학식에서,
R5 및 e는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
P는 아미노-보호기이고;
G는 -CHO, -CH(ORf)2, -CH2OH, 및 -CH2-L로부터 선택되며, 여기에서 Rf는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이거나 두 개의 Rf기 모두가 결합하여 C2 -6 알킬렌을 형성하며; L은 이탈기이고;
단, L이 클로로일 경우 P는 에톡시카르보닐(즉, CH3CH2OC(O)-)이 아니다.
추가적인 별개의 그리고 구별되는 측면에서, 본 발명은
치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체;
의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체;
만성 폐색성 폐질환 및 천식을 포함하는 폐질환을 치료하는데 유용한, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체;
화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 함유하는 의약;
만성 폐색성 폐질환 및 천식을 포함하는 폐질환을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체의 용도;
만성 폐색성 폐질환 및 천식을 포함하는 폐질환을 치료하기 위한 의약으로서 의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체의 용도;
의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체의 용도; 및
만성 폐색성 폐질환 및 천식을 포함하는 폐질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 신규한 화학식 I의 치환된 피롤리딘 및 관련 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다. 이러한 화합물들은 하나 이상의 키랄 센터를 함유할 수 있으며, 그러한 키랄 센터 또는 키랄 센터들이 존재할 경우 본 발명은 달리 언급하지 않는다면 라세믹 혼합물; 순수한 입체이성질체(즉, 개별적인 에난티오머 또는 다이아스테레오머); 및 입체이성질체가 풍부한 그러한 이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 특정 입체이성질체를 나타낼 경우, 전체로서의 조성물의 용도가 다른 이성질체의 존재에 의해 제거되지 않는다면, 달리 언급하지 않을 경우 소량의 그러한 다른 입체이성질체가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 여러 염기성 그룹(예: 아미노기)을 함유하며, 그러므로, 화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 또는 다양한 염 형태로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 형태들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 그의 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 적용 가능한 경우에, 화학식 I의 화합물의 모든 cis-trans 또는 E/Z 이성질체(기하 이성질체), 호변이성체, 및 토포아이소머는 달리 특정하지 않는다면 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 명명하기 위해 본 명세서에 사용된 명명법은 본 명세서의 실시예에 예시되어 있다. 일반적으로, 이러한 명명법은 상업적으로 입수 가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, San Leandro, California)를 이용하여 유래되었다.
대표적인 구현예
다음 치환기 및 값은 본 발명의 다양한 측면의 대표적인 실시예 및 구현예를 제공하기 위한 것이다. 이러한 대표적인 값은 그러한 측면 및 구현예를 더욱 한정하기 위한 것이며, 본 발명의 다른 구현예를 배제하거나 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 이와 관련하여, 특정 값 또는 치환기가 바람직하다는 표현은 달리 언급하지 않는 한 어떤 식으로든 본 발명으로부터 다른 값 또는 치환기를 배제하기 위한 것이 아니다.
특정 구현예에서, 존재할 경우 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 특정 구현예에서, R1 및 R2는 각각 C1 -2 알킬 또는 플루오로이다. 대표적인 R1 및 R2 그룹으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 존재할 경우 R3는 각각 C1 -2 알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 두 개의 R3 치환기가 존재할 경우, 그들은 동일하거나 다른 탄소 원자일 수 있다. 대표적인 R3 그룹으로는 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 플루오로 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, R4는 각각 수소 또는 C1 -4 알킬이거나; R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -2 알킬이거나; R4는 각각 수소이다. 대표적인 R4 그룹으로는 수소, 메틸, 및 에틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
택일적으로, 또 다른 특정 구현예에서, 두 개의 R4 기 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 C3 -5 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 대표적인 헤테로시클릭 고리로는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 몰폴린-4-일, 및 티오몰폴린-4-일 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, R5는 C1 -5 알킬이거나; R5는 C1 -4 알킬이거나; R5는 C1 -3 알킬이거나; R5는 C1 -2 알킬이며; 여기에서, 알킬기는 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 구현예에서의 대표적인 R5 기로는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 이소프로필, 1-히드록시프로프-2-일, n-부틸, 및 이소부틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구현예에서, R5는 메틸이다.
다른 특정 구현예에서, R5는 C3 -5 시클로알킬이거나; R5는 C3 -4 시클로알킬이고; 여기에서, 시클로알킬기는 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오우로 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 구현예에서의 대표적인 R5 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 특정 구현예에서, R5는 -CH2-R8이며, 여기에서 R8은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 이러한 구현예의 다른 측면에서, R5(즉, -CH2-R8)은
(a) 시클로알킬기가 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 -CH2-(C3 -5 시클로알킬); 또는 -CH2-(C3 -5 시클로알킬);
(b) 페닐기가 C1 -4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1 -4 알킬), 및 S(O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된, -CH2-(페닐)로부터 선택된다.
이러한 구현예에서 대표적인 R5 기로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 및 시클로펜틸메틸; 그리고 벤질, 4-시아노벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 및 4-플루오로벤질 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, R6는 각각 독립적으로 페닐이며; 여기에서 각각의 페닐기는 C1 -4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1 -4 알킬), 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R7은 각각 독립적으로 페닐, -OH, 및 -O(C1 -2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 페닐기는 C1 -4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C1-4 알킬), -S(C1 -4 알킬), 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, Ra는 각각 독립적으로 수소 및 Cl-3 알킬; 또는 수소 및 C1 -2 알킬로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 대표적인 Ra 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 2,2,2-트리플루오로메틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 및 Cl-3 알킬; 또는 수소 및 C1 -2 알킬로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 대표적인 Rb 및 Rc 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 2,2,2-트리플루오로메틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
택일적으로는, 또 다른 특정 구현예에서, Rb 및 Rc 는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합되어, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 C3 -5 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 대표적인 헤테로시클릭 고리로는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 몰폴린-4-일, 및 티오몰폴린-4-일 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, a는 0, 1, 또는 2 이거나; a는 0 또는 1이거나; a는 0 이다.
특정 구현예에서, b는 0, 1, 또는 2 이거나; b는 0 또는 1이거나; b는 0 이다.
특정 구현예에서, c는 0, 1, 또는 2 이거나; c는 0 또는 1이거나; c는 0 이다.
d가 1 일 경우, 즉 d에 의해 정해진 고리가 피롤리딘 고리일 경우, 일 구현예에서 피롤리딘 고리의 3-위치에서의 스테레오센터(즉, 1-카바모일-1,1-디페닐메틸기를 갖는 탄소 원자)는 (S) 입체화학을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 이러한 스테레오센터는 (R) 입체화학을 갖는다.
일 구현예에서, e는 8이다. 또 다른 구현예에서,e는 9 이다.
본 발명의 특정 구현예는 두 개의 R4 기 모두가 수소이고, a, b, 및 c가 0이고; d는 1이고; e는 8 또는 9 이며; R5는 C1 -3 알킬 또는 C1 -2 알킬인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는 두 개의 R4 기 모두가 수소이고, a, b, 및 c가 0 이고; d는 1이고; e는 8 또는 9 이며; R5는 C3 -5 시클로알킬 또는 C3 -4 시클로알킬인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 R5는 메틸이고; R1, R2, R3, R4, a, b, c, d, 및 e는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체이다.
본 발명이 다른 특정 구현예는 하기 화학식 Ⅱa의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이다:
Figure 112005072119908-PCT00006
상기 화학식 Ⅱa에서, R5 및 e는 하기 표 1에서 정의된 바와 같다.
Figure 112005072119908-PCT00007
Figure 112005072119908-PCT00008
본 발명의 또 다른 특정 구현예는 화학식 Ⅱb의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이다:
Figure 112005072119908-PCT00009
상기 화학식 Ⅱb에서, R5 및 e는 하기 표 2에서 정의된 바와 같다.
Figure 112005072119908-PCT00010
Figure 112005072119908-PCT00011
본 발명의 또 다른 구체적인 구현에는 하기 화학식 Ⅶ의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이다:
Figure 112005072119908-PCT00012
상기 화학식에서, R5 및 e는 표 3에서 정의된 바와 같다.
Figure 112005072119908-PCT00013
Figure 112005072119908-PCT00014
화학식 X 및 XI의 화합물에서, P는 아미노-보호기이다. 일 구현예에서, P는 산에 불안정한 아미노-보호기(Pa)이다. 또 다른 구현예에서, P는 벤질, 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된다. 특정 구현예에서, P는 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 XI의 화합물에서, L은 이탈기이다. 일 구현예에서, L은 클로로, 브로모, 또는 요오도 이다. 또 다른 구현예에서, L은 메탄술포닐옥시(메실레이트) 또는 p-톨루엔술포닐옥시(토실레이트) 이다. 특정 구현예에서, L은 p-톨루엔술포닐옥시 이다.
일 구현예에서, Rf는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 구현예에서, 두 개의 Rf기는 모두 결합하여 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-를 형성한다.
관심이 있는 화학식 X의 특정 화합물은
2-[(S)-1-(8-N-벤질-N-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드; 및
2-{(S)-1-[8-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드이다.
관심이 있는 화학식 XI의 특정 화합물은
8-(N-벤질-N-메틸아미노)옥탄-1-올;
8-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)옥탄-1-올; 및
톨루엔-4-술폰산 8-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)옥틸 에스테르이다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법, 및 공정을 기재할 때, 다음 용어는 달리 나타내지 않으면 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형의 일가의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 알킬기는 전형적으로 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알킬기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 있다.
용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형의 2 가의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 알킬렌기는 전형적으로 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알킬렌기로는 예를 들어, 메틸렌, 에탄-1,2-디일("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 페탄-1,5-디일 등이 있다.
용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형이며 적어도 하나, 전형적으로는 1, 2, 또는 3 개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 1 가의 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 알케닐기는 전형적으로 2 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알케닐기로는 예를 들어, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 등이 있다.
용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형이며 적어도 하나, 전형적으로는 1, 2, 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 1 가의 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 알키닐기는 전형적으로 2 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알키닐기로는 예를 들어, 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리(즉, 페닐) 또는 융합된 고리(즉, 나프탈렌)을 갖는 일가의 방향족 탄화수소를 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 아릴기는 전형적으로 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 아릴기로는 예를 들어, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 1 가의 포화 카보시클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 시클로알킬기는 전형적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 시클로알킬기로는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 두 개의 융합된 고리를 가지며 고리 내에 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나(전형적으로는 1 내지 3 개)의 헤테로 원자를 함유하는 1 가의 방향족 그룹을 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 10 개의 총 고리원자를 함유한다. 대표적인 헤테로아릴 그룹으로는 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 퓨란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등의 1 가의 화학종이 있으며, 그들의 부착 지점은 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에서 이루어진다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 다중의 융합된 고리를 가지며 고리 상에 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나(전형적으로는 1 내지 3 개의 헤테로 원자)의 헤테로 원자를 함유하는 1 가의 포화 또는 불포화 (비-방향족) 그룹을 의미한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 헤테로시클릭기는 전형적으로는 2 내지 9 개의 총 고리원자를 함유한다. 대표적인 헤테로시클릭기로는 예를 들어, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-디옥산, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 3-피롤린 등의 1 가의 화학종 등이 있으며, 그들의 부착 지점은 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에서 이루어진다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 포유류와 같은 환자에게 투여하기에 적절한 염(예: 주어진 투여량 요법 내에서 허용 가능한 포유류의 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 그러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 무기 염기로부터 유래된 염으로는 암모늄, 칼슘, 구리, 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 제 1 망간, 제 2 망간, 칼륨, 소듐, 아연 등이 있다. 특히 관심이 있는 염으로는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 소듐염이다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유래된 염으로는 일차 아민, 이차 아민, 및 삼차 아민의 염을 포함하며, 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연-유래 아민을 포함하며, 그러한 예로는 아르기닌, 베테인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, n-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 레진, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산으로부터 유래된 염으로는 아세틱, 아스코르빅, 벤젠술포닉, 벤조익, 캄포술포닉, 시트릭, 에탄술포닉, 에디실릭, 푸마릭, 글루코닉, 글루코로닉, 글루타믹, 히푸릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉, 락틱, 락토바이오닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄술포닉, 뮤식, 나프탈렌술포닉, 나프탈렌-1,5-디술포닉, 나프탈렌-2,6-디술포닉, 니코티닉, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 숙시닉, 술퍼릭, 타르타릭, p-톨루엔술포닉, 크시나포익(xinafoic) 등이 있다. 관심이 있는 특정 염으로는 시트릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉, 말레익, 포스포릭, 술퍼릭, 및 타르타릭 산이다.
용어 "그들의 염"은 산의 수소가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등과 같은 양이온으로 치환될 경우 형성되는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 그것이 환자에게 투여하기 위한 것이 아닌 중간체 화합물의 염에 대해서는 요구되지 않는다고 하더라도 그 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질, 즉 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그리고 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 의미한다. 그러한 용매화물은 전형적으로 실질적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정성 고체이다. 이러한 용어는 또한 물과의 포접 화합물(clathrate)을 포함한 포접 화합물을 포함한다. 대표적인 용매로는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 있다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
용어 "기관지 보호" 또는 "기관지 보호적"은 호흡기 질병 또는 질환의 증상을 예방, 경감, 억제, 또는 완화시키는 것을 의미한다. 기관지 보호의 지속시간을 결정하기 위해, 달리 나타내지 않는 한 아세틸콜린에 의해 기관지 수축이 유도된 기니아 피크 모델을 이용한다.
용어 "치료학적으로 유효한 양"이란 치료가 필요한 환자에게 투여될 경우 치료를 나타내기에 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에 기재된 용어 "치료하는 것" 또는 "치료"는 포유류와 같은 환자(특히 인간 또는 애완동물)에서 질병 또는 의학적 상태(예: COPD 또는 천식)을 치료하는 것 또는 치료를 의미하며;
(a) 질병 또는 의학적 상태가 발생되는 것을 예방하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질병 또는 의학적 상태를 경감시키는 것, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 경감을 유도하는 것;
(c) 질병 또는 의학적 상태를 억제하는것, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태의 발전을 늦추거나 저지하는 것; 또는
(d) 환자의 질병 또는 의학적 상태의 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로는 클로로, 브로모, 및 요오도기; 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등과 같은 술포닉 에스테르기; 및 아세톡시, 트리플루오로아세톡시기 등과 같은 아실옥시기 등이 있다.
용어 "그의 보호된 유도체"는 화합물의 하나 이상의 작용기가 보호기 또는 차단기를 이용하여 원치 않는 작용으로부터 보호된 특정 화합물의 유도체를 의미한다. 보호될 수 있는 작용기로는 예를 들어, 카르복실기, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 카르보닐기 등이 있다. 카르복실기의 대표적인 보호기로는 에스테르(예: p-메톡시벤질 에스테르), 아미드, 및 하이드라지드 등이 있고; 아미노기의 대표적인 보호기로는 카바메이트(예: t-부톡시카르보닐) 및 아미드 등이 있고; 히드록실기의 대표적인 보호기로는 에테르 및 에스테르 등이 있고; 티올기의 대표적인 보호기로는 티오에테르 및 티오에스테르 등이 있고; 카르보닐기의 대표적인 보호기로는 아세탈 및 케탈 등이 있다. 그러한 보호기는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 거기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노기에서 바람직하지 않은 반응을 억제하는데 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기로는 벤질, t-부톡시카르보닐(BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), p-메톡시벤질옥시카르보닐(Moz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBS) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "산에 불안정한 아미노-보호기"는 예를 들어, 카르복실산 또는 술폰산과 같은 무기산 또는 유기산을 포함한 산으로 처리함으로써 제거되는 아미노-보호기를 의미한다. 대표적인 산에 불안정한 아미노-보호기로는 t-부톡시카르보닐(BOC), p-메톡시벤질옥시카르보닐(Moz) 등과 같은 카바메이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "카르복시-보호기"는 카르복시기에서의 원치 않는 반응을 억제하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 카르복실-보호기로는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴, 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 등과 같은 에스테르 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "선택적으로 치환된"은 알킬기, 페닐기 등과 같은 특정 그룹 또는 모이어티가 비치환되거나 특정 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
일반적인 합성방법
본 발명의 치환된 피롤린 및 관련 화합물은 다음과 같은 일반적인 방법 및 공정을 이용하여 용이하게 입수 가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 하기 반응식에서 본 발명의 특정 구현예를 나타내거나 기재할 수 있다고 하더라도, 당업자는 본 발명의 모든 구현예 또는 측면이 본 명세서에 기재되어 있는 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법, 시약, 및 출발물질을 이용함으로써 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우에, 달리 언급하지 않는다면 다른 공정조건이 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있으며, 그러한 조건은 통상적인 최적화 방법에 의해 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 종래의 보호기는 원치 않는 반응으로부터 소정의 작용기를 보호하기 위해 필수적이거나 바람직할 수 있다. 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택, 뿐만 아니라 그러한 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 필요할 경우 본 명세서에 기재된 방법에서 나타낸 것 이외의 보호기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 그들의 도입 및 제거는 T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 거기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은,
(a) 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112005072119908-PCT00015
Figure 112005072119908-PCT00016
상기 화학식에서, P1은 아미노 보호기이다;
(b) 하기 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112005072119908-PCT00017
Figure 112005072119908-PCT00018
상기 화학식에서, P2는 아미노 보호기이다;
(c) 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 Ⅶ]
Figure 112005072119908-PCT00019
상기 화학식에서, L1은 이탈기이다;
또는
(d) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112005072119908-PCT00020
상기 화학식에서, L2는 이탈기이고, P3는 아미노 보호기이다;
그런 다음,
(e) 보호기 P1, P2, 또는 P3를 제거하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 화학식에서 R1 -5 및 a-e는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단계 (e)에서 직접적으로, 또는 단계 (e)의 생성물로부터 별도의 추가적인 단계로서 제조될 수 있다.
단계 (a)에서, P1은 벤질 등과 같은 적절한 아미노 보호기일 수 있다. 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 환원제를 포함한 임의의 적절한 환원제일 수 있다. 반응의 완료 시, 아미노-보호기 P1은 종래의 방법 및 시약을 이용하여 제거할 수 있다. 예를 들어, 벤질 보호기는 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서 수소분해반응에 의해 제거될 수 있다.
단계 (b)에서, P2는 벤질, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, t-부틸디메틸실릴 등과 같은 적절한 아미노 보호기일 수 있다. 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 환원제를 포함한 임의의 적절한 환원제일 수 있다. 반응의 완료 시, 아미노-보호기 P2는 종래의 방법 및 시약을 이용하여 제거할 수 있다. 예를 들어, 벤질 보호기는 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서 수소분해반응에 의해 제거될 수 있고; t-부톡시카르보닐기는 염산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며; t-부틸디메틸실릴기는 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드와 같은 플루오로라이드 이온의 공급원으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
단계 (c)에서, L1은 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 할로, 또는 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 술포닉 에스테르기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 이탈기일 수 있으며; P1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
단계 (d)에서, L2는 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 할로, 또는 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 술포닉 에스테르기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 이탈기일 수 있으며; P3은 벤질, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, t-부틸디메틸실릴 등과 같은 임의의 적절한 아미노 보호기일 수 있다. 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 환원제를 포함한 적절한 환원제일 수 있다. 반응의 완료 시, 아미노-보호기 P2는 종래의 방법 및 시약을 이용하여 제거할 수 있다. 예를 들어, 벤질 보호기는 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서 수소분해반응에 의해 제거될 수 있고; t-부톡시카르보닐기는 염산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며; t-부틸디메틸실릴기는 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드와 같은 플루오로라이드 이온의 공급원으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
단계 (b) 및 (d)의 특정 구현예에서, P2 및 P3는 약제학적으로 허용 가능한 산으로 처리함으로써 제거되어 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 in situ로 합성하는 t-부톡시카르보닐기이다.
추가적인 설명을 위해, 화학식 I의 대표적인 화합물의 제조를 반응식 A에 나타내었다(여기에서, 치환기 및 변수는 달리 나타내지 않는다면 본 명세서에 기재된 정의를 갖는다).
Figure 112005072119908-PCT00021
상기 반응식 A에 나타낸 바와 같이, 화학식 1 의 화합물을 우선 알콜 2 (여기에서, L3는 클로로, 브로모, 요오도, 토실, 메실 등과 같은 적절한 이탈기이다)와 반응시켜, 중간체 3 을 생성시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 아세토니트릴 등과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 1 을 적어도 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 알콜 2 와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 트리알킬아민, 바람직하게는 과량의(바람직하게는 약 2 내지 약 4 당량의) 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행한다. 전형적으로, 이러한 반응은 약 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서, 약 1 내지 24 시간동안, 또는 반응이 실질적으로 완결될 때까지 수행한다. 필요하다면, 그 결과 생성된 중간체 3 을 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준방법에 의해 용이하게 정제한다.
이러한 반응에 사용되는 화학식 2 의 알콜은 상업적으로 입수 가능하거나 상업적으로 입수 가능한 출발물질 및 시약으로부터 공지의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 2 의 대표적인 알콜로는 예를 들어, 8-클로로-1-옥탄올, 9-클로로-1-노나놀, 8-브로모-1-옥탄올, 9-브로모-1-노나놀, 8-요오도-1-옥탄올, 9-요오도-1-노나놀 등이 있다.
그런 다음, 중간체 3 의 히드록실기를 해당 알데히드로 산화시켜 중간체 4 를 생성시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 화합물 3 을 과량의 적절한 산화제와 접촉시킴으로써 수행한다. 히드록실기를 알데히드로 산화시킬 수 있는 임의의 산화제가 사용될 수 있으며, 이러한 산화제로는 크로뮴(Ⅵ) 시약(예: 디피리딘 크로뮴(Ⅵ) 옥사이드, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 등); 및 활성탄된 디메틸 술폭시드 시약(예: 옥살릴 클로라이드/DMSO, 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체/DMSO/트리알킬아민 등) 등이 있다.
바람직하게는 이러한 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 트리알킬아민의 존재 하에서 과량의 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 및 디메틸 술폭시드를 이용하여 수행한다. 전형적으로, 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 과량의, 바람직하게는 약 5 당량의 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 화합물 3 을 약 2.5 내지 약 3.5 당량의 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 및 과량의, 바람직하게는 약 10 당량의 디메틸술폭시드와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 -20℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 2 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 수행한다. 그런 다음, 선택적으로, 그 결과 생성된 알데히드 중간체 4 를 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준 방법을 이용하여 정제한다.
택일적으로, 알데히드 중간체 4 는 우선 화합물 1 을 하기 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112005072119908-PCT00022
상기 화학식에서, L4 및 L5는 클로로, 브로모, 요오도, 토실, 메실 등과 같 은 적절한 이탈기이고, e는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, Rd는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 두개의 Rd기 모두는 결합하여 C2 -6 알킬렌을 형성한다. 그런 다음, 아세탈을 가수분해하거나(즉, 수성 산을 이용) 또는 올레핀을 오존첨가분해(ozonolysis)하여(즉, O3를 사용한 다음, 오조나이드를 트리메틸 포스파이트, 디메틸 술파이드 등과 같은 환원제로 분해) 알데히드 4 를 생성시킨다.
그런 다음, 알데히드 중간체 4 를 아민 5 와 결합반응시켜 화학식 6 의 화합물을 생성시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 과량, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.5 당량의 적절한 환원제의 존재 하에서 알데히드 4 를 약 1.0 내지 약 1.2 당량과 같은 과량의 화합물 5 와 접촉시킴으로써 수행한다. 적절한 환원제로는 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등이 있다. 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 6 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 수행한다. 그 결과 생성된 화학식 6 의 화합물은 전형적으로 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준 방법을 이용하여 정제한다.
종래의 시약 및 반응조건을 이용하여 화합물 6 으로부터 벤질기를 제거한 다음, 화합물 7 을 생성시킨다. 예를 들어, 탄소상의 팔라듐(Pd/C) 또는 팔라듐 히드록시드와 같은 촉매를 이용하여 화합물 6 를 수소첨가반응하면 용이하게 벤질기가 제거되어 화합물 7 이 생성된다. 전형적으로, 이러한 반응은 10% Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에서 약 40 내지 60 psi 범위의 압력에서 화합물 6 을 수소와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 불활성 희석제 중에서 약 12 내지 120 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행한다.
택일적으로, 알데히드 중간체 5 를 화학식 R5-NH2의 아민(여기에서, R5는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화합물 7 을 직접적으로 생성시킬 수 있다. 또한, 필요하다면 다른 아미노 보호기가 반응식 A에서의 벤질기 대신 이용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 반응에 사용하기에 적절한 아민 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 공지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 사용하기에 적절한 아민 화합물로는 N-메틸-N-벤질아민, N-에틸-N-벤질아민, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, 2-히드록시에틸아민, DL-2-아미노-1-프로판올, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올, (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올, 2,2,2-트리플루오로에틸아민, 벤질아민, 시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 시클로펜틸아민 등이 있다.
본 명세서에 기재된 반응에 이용되는 화학식 1 의 화합물은 반응식 B에 기재된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
Figure 112005072119908-PCT00023
반응식 B에 나타낸 바와 같이, 디페닐아세토니트릴 8 을 중간체 9 와 반응시켜 중간체 10 을 생성시킨다(여기에서, L6는 클로로, 브로모, 요오도, 토실, 메실 등과 같은 적절한 이탈기이고, P4는 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 에톡시카르보닐, 페닐카르보닐 등과 같은 아미노 보호기이다). 전형적으로, 이러한 반응은 약 -10℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.0 시간동안 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 8 을 과량, 바람직하게는 약 1.4 내지 약 1.6 당량의 포타슘 t-부톡시드와 같은 강염기와 접촉시킴으로써 화합물 8 의 음이온을 우선 형성시키는 반응을 수행한다. 그런 다음, 그 결과 생성된 음이온을 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 10 내지 48 시간동안, 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 in situ에서 약 0.95 내지 약 1.05 당량의 화합물 9 와 반응시킨다. 화학식 9 의 화합물(여기에서, L6는 술포네이트 에스테르 이탈기이다)은 종래의 방법 및 시약을 이용하여 해당 알콜로부터 용이하게 제조한다. 예를 들어, (S)-1-벤질-3-피롤리디놀은 약 1.1 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 약 1.2 당량의 1,4-디아자시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)로 처리함으로써 용이하게 (S)-1-벤질-3-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘으로 전환시킨다. 화학식 9 의 다른 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발물질 및 시약을 이용하여 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
그런 다음, 화합물 10 을 종래의 방법 및 시약을 이용하여 탈보호 하여 화합물 11 을 생성시킨다. 예를 들어, 화합물 10 에서의 P4가 벤질 보호기라면, 벤질기는 암모늄 포르메이트와 같은 수소원 및 Pd/C와 같은 촉매를 이용하여 수소분해반응시킴으로써 용이하게 제거한다. 바람직하게는 이러한 반응은 화합물 10 의 염산염 또는 브롬산염을 이용하여, 또는 염산, 브롬산, 포름산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산 등과 같은 산의 존재 하에서 수행한다. 이러한 수소분해반응 또한 산의 존재 하에서 수소 및 촉매를 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, N. Mori et al에게 1999년 12월 21일에 등록된 미국특허 6,005,119를 참조하면 알 수 있다.
그런 다음, 화합물 11 의 니트릴기를 해당 아미드(즉, -C(O)NH2)로 가수분해하여, 화학식 10 의 화합물을 생성시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 약 70℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 약 12 내지 36 시간동안 바람직하게는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 화합물 11 을 황산 수용액, 바람직하게는 80% 황산 수용액과 접촉시킴으로써 수행한다. 반응식 B에 나타낸 바와 같이, 니트릴기의 아미드로의 가수분해는 보호기를 제거하기 전에 수행하여 화합물 13 을 생성시킨 다음, 탈보호하여 화합물 12 를 생성시킨다.
필요하다면, 화합물 10 또는 11 의 니트릴기는 예를 들어, 약 6 내지 12% 과산화수소를 함유하는 수산화나트륨 수용액을 이용하여 해당 카르복실산(즉, -COOH) 으로 가수분해할 수 있다. 그런 다음, 그 결과 생성된 카르복실산을 공지의 방법과 시약을 이용하여 다양한 아민(즉, ReReNH, 여기에서 Re는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)과 결합반응시켜 치환된 아미드를 형성시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 C에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112005072119908-PCT00024
반응식 C에 나타낸 바와 같이, 알콜 2 (여기에서, L7은 클로로, 브로모, 요오도, 토실, 메실 등과 같은 적절한 이탈기이다)를 벤질아민 5 와 반응시켜 중간체 14 를 생성시킬 수 있다. 전형적으로 이러한 반응은 아세토니트릴 등과 같은 불활성 희석제 중에서 알콜 2 를 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 벤질아민 5 와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 과량의 염기; 바람직하게는 약 2 내지 약 4 당량의 트리알킬아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행한다. 전형적으로 이러한 반응은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 24 시간동안, 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 수행한다. 필요하다면, 그 결과 생성된 중간체 14 를 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준방법에 의해 용이하게 수행한다.
그런 다음, 중간체 14 의 히드록시기를 해당 알데히드로 산화시켜 중간체 15 를 생성시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 화합물 14 를 과량의 적절한 산화제와 접촉시킴으로써 수행한다. 히드록실기를 알데히드로 산화시킬 수 있는 임의의 산화제가 이러한 반응에 이용될 수 있으며, 그러한 산화제의 예로는 크로뮴(Ⅵ) 시약(예: 디피리딘 크로뮴(Ⅵ) 옥사이드, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 등); 및 활성탄된 디메틸 술폭시드 시약(예: 옥살릴 클로라이드/DMSO, 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체/DMSO/트리알킬아민 등) 등이 있다.
바람직하게는, 이러한 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 트리알킬아민의 존재 하에서 과량의 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 및 디메틸 술폭시드를 이용하여 수행한다. 전형적으로, 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 과량의, 바람직하게는 약 5 당량의 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 화합물 14 를 약 2.5 내지 약 3.5 당량의 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 및 과량의, 바람직하게는 약 10 당량의 디메틸술폭시드와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 -20℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 6 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 수행한다. 그런 다음, 선택적으로, 그 결과 생성된 알데히드 중간체 15 를 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준 방법을 이용하여 정제한다.
그런 다음, 알데히드 중간체 15 를 화합물 1 과 결합시켜 화학식 6 의 화합물을 생성시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 과량의, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.5 당량의 적절한 환원제의 존재 하에서 알데히드 15 를 약 1 당량 이상의 화합물 1 과 접촉시킴으로써 수행한다. 적절한 환원 제로는 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등이 있다. 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 수행한다. 그 결과 생성된 화학식 6 의 화합물은 전형적으로 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준 방법을 이용하여 정제한다. 그런 다음, 화합물 6 으로부터 벤질기를 제거하여 상기 논의된 바와 같이 화합물 7 을 생성시킬 수 있다.
부가적으로, 반응식 A, B, 및 C에 나타낸 합성 단계는 나타낸 것과 다른 순서로 수행하거나 나타낸 것과 다른 시약을 이용하여 수행하여, 화학식 7 의 화합물을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 중간체 3 또는 14 의 히드록실기를 알데히드로 산화시키는 대신에, 이러한 히드록실기를 종래의 시약 및 반응 공정을 이용하여 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 변환시킬 수 있다. 그런 다음, 그 결과 생성된 이탈기를 아민 5 또는 중간체 1 로 용이하게 치환시켜 화합물 6을 생성시킨다.
추가적인 예로서, 화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 반응식 D에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112005072119908-PCT00025
상기 반응식 D에 나타낸 바와 같이, 화합물 14 의 벤질 아미노-보호기를 제거하고 종래의 방법 및 시약(즉, 벤질기 및 디-t-부틸 디카르보네이트를 제거하여 t부톡시카르보닐기를 형성시키는 수소분해반응)을 이용하여 t-부톡시카르보닐 아미노-보호기로 치환시켜 화합물 16 을 생성시킬 수 있다.
그런 다음, 화합물 16 의 히드록실기를 종래의 시약 및 반응 공정을 이용하여 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시켜 화학식 17 의 화합물을 생성시킨다. 예를 들어, 히드록실기를 1,4-디아자바이시클 로[2.2.2]옥탄과 같은 삼급 아민을 포함한 적절한 염기의 존재 하에서 토실 클로라이드(p-톨루엔술포닐 클로라이드)와의 반응에 의해 토실레이트 이탈기로 전환시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 메틸 t-부틸 에테르와 같은 불활성 희석제 중에서 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 6 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행한다.
그런 다음, 화합물 17 의 이탈기를 화학식 1 의 화합물로 치환시켜 화학식 18 의 화합물을 생성시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 디이소프로필에틸아민과 같은 삼급 아민의 존재 하에서 화합물 17 을 약 0.95 내지 약 1.1 몰당량의 화학식 1 의 화합물과 접촉시킴으로써 수행한다. 반응은 일반적으로 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 12 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 아세토니트릴과 같은 불활성 희석제 중에서 수행한다.
그런 다음, 화합물 18 의 t-부톡시카르보닐 아미노-보호기를 종래의 시약 및 반응조건을 이용해서 제거하여 화학식 7 의 화합물 또는 그의 염을 생성시킨다. 예를 들어, t-부톡시카르보닐 아미노 보호기는 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 산으로 처리함으로써 용이하게 제거할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 18 의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 산과 접촉시켜 유리 염기의 분리 없이 직접적으로 화합물 7 의 약제학적으로 허용 가능한 염을 생성시킨다. 예를 들어, 화합물 18 을 나프탈렌-1,5-디술폰산과 접촉시켜 화합물 7 의 나프탈렌-1,5-디술폰산염을 형성시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 이소프로판올과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 18 을 나프탈렌-1,5-디술폰산 2 당량과 같은 약 1 내지 약 3 당량과 접촉시킴으로서 수행한다. 일 구현예에서, 약 2 내지 약 10 부피%의 물을 함유하는 이소프로판올을 희석제로서 이용하여 결정성 나프탈렌-1,5-디술폰산염을 생성시킨다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 중간체를 제조하기 위한 특정 반응 조건 및 다른 공정에 대한 추가적인 세부사항은 하기 실시예에 기재하였다.
약제학적 조성물
본 발명의 치환된 피롤리딘 및 유사 화합물을 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여한다. 그러한 약제학적 조성물은 경구, 흡입, 경비, 국소(경피 포함), 및 주사 투여방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여할 수 있다.
특정 투여방법에 적절한 본 발명의 임의의 형태의 화합물(즉, 유리 염기, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물)이 본 명세서에서 논의된 약제학적 조성물에 이용될 수 있다.
따라서, 조성물의 일 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제, 그리고 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 선택적으로, 그러한 약제학적 조성물은 필요하다면 다른 치료제 및/또는 다른 제제화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유한다. 전형적으로, 그러 한 약제학적 조성물은 약 0.01 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 활성약물을 함유할 것이다.
임의의 종래의 담체 또는 부형제는 본 발명의 약제학적 조성물에 이용될 수 있다. 특정 담체 또는 부형제의 선택, 또는 담체 또는 부형제의 조합은 특정 환자 또는 의학적 상태나 질병 상태를 치료하기 위해 사용되는 투여방법에 의존할 것이다. 이와 관련하여, 특정 투여방법을 위해 적절한 약제학적 조성물의 제조는 약제학적 기술분야의 통상의 기술 범위 내에 해당한다. 부가적으로, 그러한 조성물에 적절한 구성성분은 예를 들어 Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178로부터 상업적으로 입수 가능하다. 추가적으로 설명하자면, 종래의 제제화 기술은 Remington: The science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland(2000); 및 H.C.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland(1999).
약제학적으로 허용 가능한 염으로서 작용할 수 있는 물질의 대표적인 예로는 (1) 락토오스, 글루코오스, 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스, 및 그 유도체; (4) 트라가칸트 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌제형 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유와 같은 오일; (10) 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충화제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 제거된 물(pyrogen-free water); (17) 등장 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산 완충용액; (21) 클로로플루오로카본 및 하이드로플루오로카본과 같은 압축된 추진체 기체; 및 (22) 약제학적 조성물에 이용된 다른 비독성의 적합한 물질 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 추가적인 성분과 완전하게 또는 긴밀하게 혼합함으로써 제조한다. 필요하거나 바람직하다면, 그 결과 생성된 균일하게 혼합된 혼합물은 종래의 방법 및 장치를 이용하여 정제, 캅셀제, 환제, 캐니스터, 카트리지, 디스펜서 등의 형태로 하거나 거기에 로딩할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 흡입 투여에 적절하다. 흡입 투여에 적절한 약제학적 조성물은 전형적으로 에어로졸 또는 파우더의 형태일 것이다. 그러한 조성물은 네불라이저 흡입기, MDI(metered-dose inhaler), DPI(dry powder inhaler) 또는 유사한 전달장치와 같이 일반적으로 잘 알려진 투여 장치를 이용하여 투여한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물은 네불라이저 흡입기를 이용하여 흡입에 의해 투여한다. 그러한 네불라이저 장치는 전형적 으로 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물을 미스트로서의 스프레이를 유발하는 높은 속도의 공기 증기를 생성시킨다. 따라서, 네불라이저 흡입기에 사용하기 위해 제제화할 경우, 활성성분을 전형적으로 적절한 담체 중에 용해하여 용액을 형성시킨다. 택일적으로는, 활성성분을 미분화하고 적절한 담체와 혼합하여 흡입 가능한 크기의 미분화된 입자의 현탁액을 형성시킬 수 있으며, 여기에서 미분화란 입자의 90% 이상이 약 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 것으로 정의된다. 적절한 네불라이저 장치는 예를 들어, PARI GmbH(Starnberg, German)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 다른 네불라이저 장치는 예를 들어, 미국특허 6,123,068 및 WO 97/12687에 개시되어 있다.
네불라이저 흡입기에 사용하기 위한 대표적인 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체 약 0.05 ㎍/mL 내지 약 10 mg/mL를 포함하는 등장의 식염수를 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 조성물의 pH는 약 4 내지 6의 범위이다. 특정 구현예에서, 이러한 조성물은 약 pH 5의 시트레이트 완충액을 이용하여 선택적으로 완충화 한다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물을 건조 분말 흡입기를 이용하여 흡입에 의해 투여한다. 그러한 건조 분말 흡입기는 활성성분을, 환자의 흡입동안 환자의 공기 흐름 중에 분산되는 자유롭게 유동하는 분말로서 투여한다. 자유롭게 유동하는 분말을 얻기 위해서는, 활성성분을 전형적으로 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 부형제와 함께 제제화한다.
건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 대표적인 약제학적 조성물은 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 건조 락토오스, 그리고 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체의 미분화된 입자를 포함한다.
그러한 건조 분말 제제는 예를 들어, 락토오스를 활성성분과 조합한 다음, 그 구성성분을 건조혼합 함으로써 제조할 수 있다. 택일적으로는, 필요하다면, 활성성분을 부형제 없이 제조할 수 있다. 그런 다음, 약제학적 조성물을 건조 분말 전달 장치에 사용하기 위해 전형적으로 건조 분말 디스펜서 또는 흡입 카트리지 또는 캡슐에 로딩한다.
건조 분말 흡입기 전달장치의 예로는 Diskhaler(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC)(예를 들어, 미국특허 5,035,237 참조); Diskus(GlaxoSmithkline)(예를 들어, 미국특허 6,378,519); Turbuhaler(AstraZeneca, Wilmington, DE)(예를 들어, 미국특허 4,524,769 참조); 및 Rotahaler(GlaxoSmithKline)(예를 들어, 미국특허 4,353,365 참조) 등이 있다. 적절한 DPI 장치의 또 다른 예는 미국특허 5,415,162, 5,239,993, 및 5,715,810 및 거기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물은 MDI를 이용하여 흡입에 의해 투여한다. 그러한 MDI는 전형적으로 측량된 양의 활성성분 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 압축된 추진체 기체를 이용하여 배출한다. 따라서, MDI를 이용하여 투여된 약제학적 조성물은 전형적으로 액화 추진체 중에서의 활성성분의 용액 또는 현탁액을 포함한다. CCl3F와 같은 클로로플루오로카본, 그리고 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227)과 같은 하이드로플루오로알칸(HFAs)을 포함한 임의의 적절한 액화된 추진체를 이용할 수 있다. 클로로플루오로카본은 오존층에 영향을 주는 것에 대한 우려 때문에, 일반적으로 HFAs를 함유하는 제제가 바람직하다. HFA 제제의 추가적인 선택적 구성성분으로는 에탄올 또는 펜탄과 같은 공용매, 그리고 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 레시틴, 및 글리세린과 같은 계면활성제 등이 있다. 예를 들어, 미국특허 5,225,183, EP 0717987 A2, 그리고 WO 92/22286을 참조하면 알 수 있다.
MDI에 사용하기 위한 대표적인 약제학적 조성물을 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%; 에탄올 약 0 중량% 내지 약 20 중량%; 및 계면활성제 약 0 중량% 내지 약 5 중량%를 포함하며, 나머지는 HFA 추진체이다.
그러한 조성물은 전형적으로 냉각되거나 가압된 하이드로플루오로알칸을 활성성분, 에탄올(존재할 경우), 및 계면활성제(존재할 경우)를 함유하는 적절한 용기에 부가함으로써 제조한다. 현탁제를 제조하기 위해, 활성성분을 미분화한 다음, 추진체와 함께 조합한다. 그런 다음, MDI 장치의 일부를 형성하는 캐니스터에 그 제제를 로딩한다. HFA 추진체와 함께 사용하기 위해 특이적으로 개발된 MDI 장치의 예는 미국특허 6,006,745 및 6,143,277에 개시되어 있다. 택일적으로는, 현 탁제제는 활성성분의 미분화된 입자상에 계면활성제 코팅을 분무 건조함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, WO 99/53901 및 WO 00/61108를 참조하면 알 수 있다.
흡입 가능한 입자를 제조하는 방법 및 제제화, 그리고 흡입 투여에 적절한 장치의 추가적인 예에 대해서는 예를 들어, 미국특허 6,268,533, 5,983,956, 5,874,063, 및 6,221,398, 그리고 WO 99/55319 및 WO 00/30614를 참조하면 알 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적절하다. 경구투여에 적절한 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 로젠지, 카켓, 드라제(dragee), 분말, 과립제의 형태이거나; 수성 또는 비수성 액체 중에서의 용액 또는 현탁액; 또는 o/w 또는 w/o 액체 유제; 또는 엘릭실 또는 시럽제일 수 있으며, 각각은 기결정된 양의 본 발명의 화합물을 활성성분으로서 함유한다.
고체 제형(즉, 캅셀, 정제, 환제 등)으로 경구 투여하고자 할 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 활성성분으로서 본 발명의 화합물 및 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 선택적으로 또는 택일적으로, 그러한 고체 제형은 또한 (1) 필러 또는 증량제(예: 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산); (2) 결합제(예: 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및/또는 아카시아); (3) 습윤제(예: 글리세롤); (4) 붕해제(예: 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 규산염, 및/또는 탄산나트륨); (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화 합물); (7) 세틸 알콜 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 흡습제(예: 카올린 및/또는 벤토나이트 클레이); (9) 활택제(예: 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴술페이트, 및/또는 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 완충화제를 포함할 수 있다.
이형제, 습윤제, 코팅제, 감미제, 방향제 및 향신료, 보존제 및 항산화제가 본 발명의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제(예: 아스코르브산, 시스테인 염산, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 소듐 설파이트 등); (2) 지용성 항산화제(예: 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파 토코페롤 등); 및 (3) 금속-킬레이트화제(예: 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등)이 있다. 정제, 캅셀제, 환제 등의 코팅제로는 장용성 코팅에 사용되는 것(예: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 등)을 포함한다.
필요하다면, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; 또는 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀, 및/또는 마이크로스피어를 이용하여 활성성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성성분만을 유일하게, 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부위에서, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스가 있다. 활성성분은 또한 상기 하나 이상의 부형제와 함께 바람직하게는 마이크로 캅셀화 형태일 수 있다.
경구투여에 적절한 액체 제형으로는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 유제, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등이 있다. 그러한 액체 제형은 전형적으로 활성성분 그리고 예를 들어, 물 또는 다른 용매와 같은 불활성 희석제, 가용화제, 및 유화제(예: 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 점 오일(germ oil), 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴알콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 그리고 그들의 혼합물)을 포함한다. 현탁제는 활성성분 이외에 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 및 소르비탄 에스테르와 같은 현탁화제, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트라가칸트, 그리고 그들의 혼합물을 포함한다.
경구투여를 하고자 할 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 단위 제형으로 포장된다. 용어 "단위 제형"이란 환자에게 투여하기에 적절한 물리적으로 분리된 단위, 즉 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 유닛과 함께 바람직한 치료 효과를 생성시킬 수 있도록 계산된 기결정된 양의 활성성분을 함유하는 각각 의 단위를 의미한다. 예를 들어, 그러한 단위 제형은 캅셀, 정제, 환제 등을 형성한다.
본 발명의 화합물은 또한 공지의 경피 전달 시스템 및 부형제를 이용하여 경피로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 투과 촉진제(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 등)와 혼합될 수 있으며, 팻치 또는 유사한 전달 시스템에 통합될 수 있다. 겔화제, 유화제, 및 완충화제를 포함하는 추가적인 부형제가 필요하다면 그러한 경피 조성물에 이용될 수있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체와 함께 복합투여되는 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 β2-아드레날린 수용체 길항제, 항염증제(예: 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)), 다른 무스카린 수용체 길항제(즉, 항콜린제), 항염증제(예: 항생제 또는 항바이러스제), 및 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 더 포함할 수 있다. 다른 치료제는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 또한, 적절하다면, 다른 치료제를 광학적으로 순수한 입체이성질체로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 β2-아드레날린 수용체 길항제로는 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤, 터부탈린, 알부테롤, 이소에타린, 메타프로테레놀, 비톨테롤, 피르부테롤, 레바부테롤, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 β2 아드레날린 수용체 길항제로는 2002년 8월 29일 공개된 WO 02/066422에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 및 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드 및 관련 화합물;
2002년 9월 12일 공개된 WO 02/070490에 개시된 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]이미다졸린-2,4-디온 및 관련 화합물;
2002년 10월 3일 공개된 WO 02/076933에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]-옥시} 부틸)벤젠술폰아미드, 및 관련 화합물;
2003년 3월 27일 공개된 WO 03/024439에 개시된 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 및 관련 화합물;
2003년 6월 10일 등록된 미국특허 6,576,793 B1에 개시되어 있는 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 및 관련 화합물;
2003년 11월 25일 등록된 미국특허 6,653,323 B2에 개시되어 있는 N-{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민 및 관련 화합물; 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적용할 경우, β2-아드레날린 수용체 작용제는 치료학적으로 유효한 양만큼 약제학적 조성물에 존재할 것이다. 전형적으로, β2-아드레날린 수용체 작용제는 1 회 투여 당 약 0.05 ㎍ 내지 약 500 ㎍을 제공하기에 충분한 양만큼 존재할 것이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 코르티코스테로이드로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디 엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3S-일) 에스테르, 베클로메타손 에스테르(예: 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소나이드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예: 퓨로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포나이드, 시클레소나이드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, ST-126 등 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적용할 경우, 코르티코스테로이드는 약제학적 조성물에 치료학적으로 유효한 양만큼 존재할 것이다. 전형적으로, 스테로이드 항염증제는 1 회 투여당 약 0.05 ㎍ 내지 약 500 ㎍을 제공하기에 충분한 양만큼 존재할 것이다.
다른 적절한 조합은 예를 들어, 항염증제, 예를 들어 NSAIDs(예: 소듐 크로모글리케이트; 네도크로밀 소듐; 포스포디에스터라제(PDE) 억제제(예: 테오필린, PDE4 억제제 또는 PDE3/PDE4 억제제의 혼합물); 류코트리엔 길항제(예: 몬테루카스트); 류코트리엔 합성 억제제; iNOS 억제제; 프로테아제 억제제(예: 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제); 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예; 아데노신 2a 작용제); 시토킨 길항제(예: 인터루킨 항체(αIL 항체), 특히 αIL-4 치료, αIL-13 치료, 또는 이들의 조합과 같은 케모카인 길항제); 또는 시토킨 합성 억제제를 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 대표적인 포스포디에스터라제-4(PDE4) 억제제 또는 PDE3/4 억제제로는 cis 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프 로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온; cis-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]; cis-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 등, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 대표적인 PDE4 또는 혼합된 PDE4/PDE3 억제제로는 AWD-12-281(elbion); NCS-613(INSERM); D-4418 (Chiroscience 및 Schering-Plough); CI-1018 또는 PD-168787(Pfizer); W099/16766 (Kyowa Hakko)에 개시되어 있는 벤조디옥솔 화합물; K-34(Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); 로플루미라스트(Byk-Gulden); W099/47505에 개시되어 있는 프탈라지논 화합물(Byk-Gulden); 푸마펜트린(Byk-Gulden, now Altana); 아로필린(Ahnirall-Prodesfarma); VM554/UM565(Vernalis); T-440(Tanabe Seiyaku); 및 T2585 (Tanabe Seiyaku) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합하여 함께 사용될 수 있는 대표적인 무스카린 길항제(즉, 항콜린제)로는 아트로핀, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 옥사이드, 메틸아트로핀 니트레이트, 호마트로핀 하이드로브로마이드, 히요시아민(d,l) 하이드로브로마이드, 스코폴라민 하이드로브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 메탄텔린, 프로판텔린 브로마이드, 아니소트로핀 메틸 브로마이드, 클리디니움 브로마이드, 코피롤레이트(Robinul), 이소프로파마이드 요오다이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 트리디헥세틸 클로라이드(Pathilone), 헥소시클리움 메틸술페이트, 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 트로픽아미드, 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드, 피렌제핀, 텔렌제핀, AF-DX 116, 및 메토크트라민 등, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 또는 염으로서 열거된 화합물의 경우는 또 다른 약제학적으로 허용 가능한 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 항히스타민제(즉, H1-수용체 길항제)로는 에탄올아민(예: 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 퓨마레이트, 디페닐히드라민 하이드로클로라이드, 및 디멘히드리네이트); 에틸렌디아민(예: 피릴라민 아믈레에이트, 트리펠렌아민 하이드로클로라이드 및 트리펠렌아민 시트레이트); 알킬아민(예: 클로르페니라민 및 아크리바스틴); 피페라진(예: 히드록시진 하이드로클로라이드, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 하이드로클로라이드, 시클리진 락테이트, 메클리진 하이드로클로라이드, 및 세티리진 하이드로클로라이드); 피피레딘(예: 아스테미졸, 레보카바스틴 하이드로클로라이드, 로라타딘 또는 그의 데스카르보에톡시 유사체, 테르페나딘 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드); 아젤라스틴 하이드로클로라이드 등, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 또는 염으로서 열거된 화합물의 경우는 또 다른 약제학적으로 허용 가능한 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 다른 치료제의 적절한 투여량은 약 0.05 ㎍/일 또는 약 100 mg/일의 범위이다.
하기 제제는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 나타낸다:
제제화 예 A
경구 투여용 경질 젤라틴 캅셀을 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00026
대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 혼합한 다음, 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다(캅셀당 조성물 460 mg).
제제화 예 B
경구 투여용 경질 젤라틴 캅셀을 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00027
대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 혼합한 다음, No. 45 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다(캅셀당 조성물 200 mg).
제제화 예 C
경구 투여용 경질 캅셀을 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00028
대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 혼합한 다음, 젤라틴 캅셀에 로딩한다(캅셀당 조성물 300 mg).
제제화 예 D
경구 투여용 정제를 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00029
대표적인 방법: 본 발명의 화합물, 전분, 및 셀룰로오스를 No. 45 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고 완전히 혼합한다. 그 결과 생성된 분말을 폴리비닐피롤리돈의 용액과 혼합하고, 이 혼합물을 No. 14 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 그리하여 형성된 입자를 50-60℃에서 건조하고, No. 18 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 그런 다음, 소듐 카르복시메틸 전분, 마스네슘 스테아레이트, 및 탈크(미리 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통해 통과된 것)을 상기 입자에 부가한다. 혼합한 후, 그 혼합물을 타정기 상에서 압축시켜 중량이 100 mg인 정제를 생산한다.
제제화 예 E
경구 투여용 정제를 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00030
대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 혼합한 다음, 압축하여 정제(정제 당 조성물 665 mg)를 형성한다.
제제화 예 F
경구 투여용 단일 정제(single-scored tablet)를 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00031
대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 혼합한 다음, 압축하여 단일 정제(정제 당 조성물 600 mg)를 형성한다.
제제화 예 G
경구 투여용 현탁제를 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00032
대표적인 방법: 상기 성분들을 혼합하여 현탁제 10 mL 당 활성성분 100 mg을 함유하는 현탁제를 형성한다.
제제화 예 H
흡입투여용 건조분말을 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00033
대표적인 방법: 본 발명의 화합물을 미분화한 다음, 락토오스와 혼합한다. 그런 다음, 이러한 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 로딩한다. 카트리지의 내용물을 분말 흡입기를 이용하여 투여한다.
제제화 예 I
건조분말 흡입장치에 사용하기 위한 건조 분말 제제를 다음과 같이 제조한다:
대표적인 방법: 본 발명의 미분화 조성물의 락토오스에 대한 벌크 제제화 비율이 1:200인 벌크 제제화 비율을 갖는 약제학적 조성물을 제조한다. 상기 조성물은 투여당 본 발명의 화합물 약 10 내지 100 ㎍을 전달할 수 있는 건조분말 흡입장치에 채운다.
제제화 예 J
MDI에서 흡입에 의해 투여하기 위한 건조 분말을 다음과 같이 제조한다:
대표적인 방법: 본 발명의 화합물 5 중량% 및 레시틴 0.1 중량%를 함유하는 현탁제를 평균 크기가 10㎛ 미만인 미분화 입자로서 본 발명의 화합물 10 g을 탈이온수 200 mL중에 용해된 레시틴 0.2 g 용액 중에 현탁시킴으로써 제조한다. 그 현탁제를 분무건조하고, 그 결과 생성된 물질을 평균 직경 1.5 ㎛ 미만을 갖는 입자 로 미분화한다. 그 입자를 가압된 1,1,1,2-트리플루오로에탄과 함께 카트리지에 로딩한다.
제제화 예 K
MDI에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 다음과 같이 제조한다:
대표적인 방법: 본 발명의 화합물 5%, 레시틴 0.5%, 트레할로오스 0.5%를 함유하는 현탁제를, 평균 크기가 10㎛ 미만인 미분화 입자인 본 발명의 화합물 10 g을 탈이온수 100 mL중에 용해된 트레할로오스 0.5 g 및 레시틴 0.5 g의 콜로이드 용액 중에 현탁시킴으로써 제조한다. 그 현탁제를 분무건조하고, 그 결과 생성된 물질을 평균 직경 1.5 ㎛ 미만을 갖는 입자로 미분화한다. 그 입자를 가압된 1,1,1,2-트리플루오로에탄과 함께 캐니스터에 로딩한다.
제제화 예 L
네불라이저 흡입기에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 다음과 같이 제조한다:
대표적인 방법: 네불라이저에서 사용하기 위한 수성 에어로졸 제제를 시트르산으로 산성화된 0.9% 염화나트륨 용액 1 mL 중에 본 발명의 화합물 0.1 mg을 용해함으로써 제조한다. 그 혼합물을 교반하고, 활성성분이 용해될 때까지 초음파 처리한다. 용액의 pH를 NaOH를 서서히 부가함으로써 약 5의 값으로 조정한다.
제제화 예 M
주사 가능한 제제를 다음과 같이 제조한다:
Figure 112005072119908-PCT00034
대표적인 방법: 상기 성분을 혼합하고 pH를 0.5 N HCl 또는 0.5 N NaOH를 이용하여 4±0.5를 이용하여 조정한다.
유용성
본 발명의 치환된 피롤리딘 및 관련 화합물은 무스카린 수용체 길항제로서 유용하므로, 그러한 화합물은 무수카린 수용체에 의해 매개되는 의학적 상태, 즉 무스카린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 의학적 상태는 예를 들어, 호흡기 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 폐섬유증, 알레르기성 비염, 비루); 비뇨생식기 질환(예: 과활동성 방광 또는 배뇨근 과다활동, 및 그들의 증상); 위장관계 질환(예: 과민성 대장 증후군, 게실 질환, 이완불능증, 위장관 과당운동질환, 및 설사); 동서맥과 같은 심장 부정맥; 파킨슨씨병; 알츠하이머병과 같은 인지 장애; 월경곤란증 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 인간 및 애완동물(예: 개, 고양이 등)을 포함한 포유류의 평활근 질환을 치료하는데 유용하다. 그러한 평활근 질환으로는 예를 들어 과활동성 방광, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 과민성대장증후군 등이 있다.
무스카린 수용체에 의해 매개되는 평활근 또는 다른 질환을 치료하기 위해 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 경구, 주사, 또는 흡입에 의해 하루 에 한번 또는 하루에 여러번 투여될 것이다. 1 회 투여 당 투여되는 활성성분의 양 또는 하루에 투여되는 총량은 환자의 내과의사가 정할 것이며 환자상태의 특성 및 중증도, 치료받는 상태, 환자의 나이 및 일반적인 건강상태, 환자의 활성성분에 대한 내약성, 투여 경로 등과 같은 인자에 의존할 것이다.
전형적으로, 평활근 질환 또는 무스카린 수용체에 의해 매개되는 다른 질환을 치료하기 위한 적절한 투여량은 활성성분 약 0.14 ㎍/kg/일 내지 약 7 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.15 ㎍/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 범위일 것이다. 평균 70 kg의 환자의 경우, 이것은 하루에 활성성분 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg이 될 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유동물의 COPD 또는 천식과 같은 호흡기 질환을 치료하는데 유용하다. 호흡기 질환을 치료하는데 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하루에 여러 번, 하루에 한번, 또는 주당 한번 흡입에 의해 투여할 것이다. 일반적으로, 호흡기 질환을 치료하기 위한 투여량은 약 10 ㎍/일 내지 200 ㎍/일의 범위일 것이다.
호흡기 질환을 치료하는데 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 β2-아드레날린 수용체 작용제, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 또는 이들의 조합과 같은 다른 치료제와 함께 투여한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 과활동성 방광을 치료하는데 사용된다. 과활동성 방광을 치료하는데 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하루에 한번, 하루에 여러 번; 바람직하게는 하루에 한 번 경구로 투여할 것이다. 바람직하게는, 과활동성 방광을 치료하기 위한 투여량은 약 1.0 mg/일 내지 500 mg/일의 범위일 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 과민성 대장 증후군을 치료하는데 사용된다. 과민성 대장 증후군을 치료하는데 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 경구 또는 직장으로 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 투여할 것이다. 바람직하게는, 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 투여량은 약 1.0 mg/일 내지 약 500 mg/일의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제이기 때문에, 그러한 화합물은 또한 무스카린을 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하기 위한 연구 도구로서 유용하다. 그러한 생물학적 시스템 또는 샘플은 M1, M2, M3, M4, 및/또는 M5 무스카린 수용체를 포함할 수 있다. 무스카린 수용체를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 샘플은 in vitro 또는 in vivo 중 어느 하나에서 수행될 수 있는 그러한 연구에서 이용될 수 있다. 그러한 연구에 적절한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플로는 세포, 세포 추출물, 세포막, 조직 샘플, 포유류(예: 마우스, 랫트, 기니아피그, 토끼, 개, 돼지 등) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 구현예에서, 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 무스카린 수용체를 길항하는 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킨다. 그런 다음, 무스카린 수용체를 길항하는 효과를 종래의 방법 및 설비(예: 방사성 리간드 결합 어세이 및 기능성 어세이)를 이용하여 결정한다. 그러한 기능적 어세이로는 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP), 효소 아데닐릴 사이클라제(이는 cAMP를 합성함) 활성의 리간드-매개 변화, [35S]GTPγS를 GDP로 수용체 촉매 교환을 경유하여 분리된 막으로 구아노신 5'-O-(γ-티오)트리포스페이트([35S]GTPγS) 통합의 리간드 매개 변화, 유리 세포내 칼슘 이온의 리간드-매개 변화(예를 들어, 형광-결합 영상 플레이트 판독기, 즉 Molecular Devices사의 FLIPR®)를 등이 있다. 본 발명의 화합물은 상기 열거된 임의의 기능적 어세이 또는 유사한 특성의 어세이의 무스카린 수용체 활성탄를 길항 또는 감소시킬 것이다. 무스카린 수용체를 길항하는 양의 본 발명의 화합물은 약 0.1 나노미터 내지 약 100 나노미터 범위일 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항 효과를 갖는 새로운 화합물을 발견하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 시험 화합물 또는 시험 화합물 그룹의 무스카린 수용체 결합 데이터(예를 드렁, in vitro 방사성 리간드 치환 어세이에 의해 결정)를 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체 결합 데이터와 비교하여, 존재한다면 거의 동등하거나 우수한 무스카린 수용체 결합을 갖는 시험 화합물 시험 화합물을 동정한다. 본 발명의 이러한 측면은 별도의 구현예로서 비교 데이터의 생성(적절한 어세이를 이용) 및 관심이 있는 시험 화합물을 동정하기 위한 시험 데이터의 분석 모두를 포함한다.
다른 특징들 중에서도, 본 발명의 화합물은 M3 무스카린 수용체 활성의 강력 한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 M3 무스카린 수용체 서브타입에 대한 억제 해리상수(in vitro 방사능 리간드 치환 어세이)가 100 nM 이하; 또는 50 nM 이하; 또는 10 nM 이하인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여 시 놀랍고도 예상치 못했던 기관지 보호효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 또 다른 특정 구현예에서 본 발명은 약 24 시간보다 긴 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 72 시간동안 기관지 보호효과 지속시간을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 용어 "기관지 보호 지속시간"이란 화합물이 아세틸콜린에 의해 기관지 수축이 유도된 기니아 피그 모델에서 기관지 보호 효과를 제공하는 시간의 길이를 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여 시 놀랍고도 예상치 못했던 폐 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 흡입에 의해 투여한 후 1.5 시간 또는 24 시간에서 10 보다 높은 명백한 폐-선택성 지수를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 용어 "명백한 폐-선택성 지수"란 (a) 항-최타효과 ID50(필로카르핀-유도 타액분비를 50% 억제하는데 필요한 투여량)의 기관지보호 ID50(아세틸콜린-유도 기관지 수축을 50% 억제하는데 필요한 투여량)에 대한 비율; 또는 (b) 항-감압 효과(anti-depressor)ID50(평균 동맥압의 메타콜린-유도 감소를 50% 억제하는데 필요한 투여량)의 기관지보호 ID50(아세틸콜린-유도 기관지 수축을 50% 억제하는데 필요한 투여량)에 대한 비율을 의미한다.
본 발명의 화합물의 유용성뿐만 아니라 이러한 특징들은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 다양한 in vitro 또는 in vivo 어세이를 이용하여 입증할 수 있다. 예를 들어, 대표적인 어세이는 하기 실시예에서 보다 상세하게 설명한다.
하기 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 하기 실시예에서, 다음 약어는 달리 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다. 하기 정의되지 않은 약어는 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다.
AC = 아데닐릴 사이클라아제
ACN = 아세토니트릴
BSA = 소 혈청 알부민
BOC = t-부톡시카르보닐
cAMP = 사이클릭 아데노신 모노포스페이트
CHO = 중국 햄스터 난소
cpm = 분당 수(counts per minute)
DCM ` = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에스테르
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
dPBS = CaCl2 및 MgCl가 없는 Dulbecco's 인산 완충 식염수
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산
EDDA = 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc = 에틸 아세테이트
FBS = 우태아혈청
GDP = 구아노신 5'-디포스페이트
HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산
hM1 = 인간 무스카린 수용체 서브타입 1
hM2 = 인간 무스카린 수용체 서브타입 2
hM2 = 인간 무스카린 수용체 서브타입 3
hM4 = 인간 무스카린 수용체 서브타입 4
hM5 = 인간 무스카린 수용체 서브타입 5
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Ki = 억제 해리상수
MS = 질량 분광분석법
MTBE = 메틸 t-부틸 에테르
[3H]NMS = l-[N-메틸-3H]스코폴라민 메틸 클로라이드
OIS = 옥소트레모린-유도 타액분비
PMB = p-메톡시벤질
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루 오로포스페이트
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
TFA = 트리플루오로아세트산
하기 실시예에 기재된 모든 온도는 달리 한정하지 않는 한 섭씨 온도를 나타낸다. 또한, 달리 나타내지 않는 한 시약, 출발물질, 및 용매는 상업적인 공급원(예: Aldrich, Fluka, Sigma 등)으로부터 구입하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 A
2,2- 디페닐 -2-(S)- 피롤리딘 -3- 일아세트아미드의 제조
단계 A - (S)-1-벤질-3-(p- 톨루엔술포닐옥시 ) 피롤리딘의 제조
0℃의 질소 대기 하에서 t-부틸 메틸 에테르 중의 (S)-1-벤질-3-피롤리디놀(44.3 g 0.25 mol) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(33.7 g 0.3 mol)의 교반 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드(52.4 g 0.275 mol)을 20 분에 걸쳐 나누어 가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. 아이스 배쓰를 제거하 고, 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새(20±5 시간) 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 가한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(250 mL)를 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액(250 mL); 염화암모늄 포화 수용액(250 mL); 염화나트륨 포화 수용액(250 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨(80 g)으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고 에틸아세테이트(20 mL)로 세척하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 회색을 띤 백색의 고체로서 표제 화합물 78.2 g을 수득하였다(수율 94%, HPLC에 의한 순도 95%).
단계 B - (S)-1-벤질-3-(1- 시아노 -1,1- 디페닐메틸 )- 피롤리딘의 제조
무수 THF(120 mL) 중의 디페닐아세토니트릴(12.18 g, 61.8 mmol)의 교반 용액에 포타슘 t-부톡시드(10.60 g 94.6 mmol)을 5 분에 걸쳐 가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. 0℃에서 그 반응 혼합물에 (S)-1-벤질-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-피롤리딘(20.48 g 61.3 mmol)을 한번에 부가하였다. 차가운 배쓰를 제거하고 그 반응 혼합물을 5 내지 10 분동안 교반하여, 그 반응 혼합물이 갈색의 균질한 용액이 되도록 하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 40℃에서 밤새(20±5 시간) 가열하였다. 그 반응 혼합물(황갈색 현탁제)을 물(150 mL)을 가하기 전에 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 대부분의 THF를 감압 하에서 제거하고 이소프로필 아세테이트(200 mL)를 부가하였다. 층을 분리하고 유기층을 염화암모늄 포화 수용액(150 mL); 염화나트륨 포화 수용액(150 mL)으로 세척한 다음, 황산 나트륨(50 g)으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고 이소프로필 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 밝은 갈색의 오일로서 표제 중간체 화합물 23.88 g을 수득하였다(수율 >99%, HPLC에 의한 순도 75%, 주로 과량의 디페닐아세토니트릴로 오염).
단계 C - (S)-3-(1- 시아노 -1,1- 디페닐메틸 ) 피롤리딘의 제조
(S)-1-벤질-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘을 이소프로필 아세테이트 중에 용해하고(약 1 g/10 mL), 그 용액을 동일한 부피의 1 N 염산 수용액과 혼합하였다. 그 결과 생성된 층을 분리하고 수층을 동일한 부피의 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 연황색의 거품 같은 고체로서 (S)-1-벤질-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드를 생성시켰다. (주석: 이러한 하이드로클로라이드 염은 또한 단계 B의 공정동안 제조될 수도 있다).
메탄올(44 mL) 중의 (S)-1-벤질-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(8.55 g 21.98 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(1.71 g) 및 포름산암모늄(6.93 g 109.9 mmol)을 가하였다. 그 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. 그 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물(20 mL)을 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고 메탄올(20 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고 대부분의 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 이소프로필 아세테이트(100 mL) 및 10% 탄산나트륨 수용액(50 mL)과 혼합하였다. 그 결과 생성된 층을 분리하고, 수층을 이소프로필 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산나트륨(20 g)으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고 이소프로필 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 연한 황색의 오일로서 표제 중간체 화합물 5.75 g을 수득하였다(수율 >99.7%, HPLC에 의한 순도 71%).
단계 D - 2,2- 디페닐 -2-(S)- 피롤리딘 -3- 일아세트아미드의 제조
자기 교반 막대 및 질소 투입구를 구비한 200 mL 플라스크에 (S)-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘(2.51 g) 및 80% H2SO4(19.2 mL; 96% H2SO4 16 mL 및 H2O 3.2 mL로 미리 제조)를 가하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 24 시간동안 90℃ 에서 가열하거나 출발물질이 HPLC로 확인 시 완전히 소모될 때까지 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음(약 부피 50 mL)에 부었다. pH가 약 12가 될 때까지 아이스 배쓰 상에서 교반하면서 그 혼합물에 수산화나트륨 50% 수용액을 부가하였다. 디클로로메탄(200 mL)를 부가하고 황산나트륨이 침전되어 나올 때까지 그 수용액과 혼합하고, 그 황산나트륨을 여과하여 제거하였다. 여액을 수집하고 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(100 mL)로 추출하고, 유기층을 합한 다음, 황산나트륨(5 g)으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 연황색의 거품같은 고체로서 수득하였다(약 2.2 g, HPLC에 의한 순도 86%).
조생성물을 교반하면서 에탄올(18 mL) 중에 용해시켰다. 이러한 용액에 에탄올(14 mL) 중의 L-타르타르산(1.8 g)의 따뜻한 용액을 부가하고 그리하여 생성된 혼합물을 밤새(15±5 시간) 교반하였다. 그 결과 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 회색을 띤 백색의 고체(약 3.2 g, HPLCL에 의한 순도 > 95%)를 생성시켰다. 메탄올(15 mL)을 이러한 고체에 부가하고 그 결과 생성된 슬러리를 70℃에서 밤새(15 시간) 교반하였다. 그 슬러리를 주위온도로 냉각시키고 백색 고체(~2.6 g, HPLC에의한 순도 >99%)를 여과 후에 획득하였다. 이러한 고체에 에틸 아세테이트(30 mL) 및 1 N 수산화나트륨 수용액(25 mL)를 부가하였다. 이러한 혼합물을 두 개의 분리된 층이 형성될 때까지 혼합하고, 그런 다음 그 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산나트륨(10 g)으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과에 의해 제거하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 표제 중간체 화합물을 회색을 띤 백색의 거품같은 고체로서 수득하였다(수율: 58%; HPLC에 의한 순도 > 99%).
실시예 1
2-[(S)-1-(8- 메틸아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 합성
단계 A - 8-(N-벤질-N- 메틸아미노 )옥탄-1-올의 제조
아세토니트릴(50 mL) 중의 8-브로모-1-옥탄올(25 g, 119.6 mmol)을 35℃에서 아세토니트릴(250 mL) 중의 N-벤질-N-메틸아민(43.49 g, 358.9 mmol) 및 탄산칼륨(49.52 g, 358.9 mmol)의 교반 용액에 부가하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 35℃에서 7 시간동안 교반한 다음, 주위온도로 냉각시켰다. 탄산칼륨을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔사를 MTBE(400 mL) 중에서 용해하고 유기상을 물, 함수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. N-메틸-2-피롤리돈을 부가하고 그 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 과량의 N-벤질-N-메틸아민을 제거하였다. MTBE(400 mL)를 부가하고 유기상을 물, 함수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켜 표제 중간체 화합물을 오일로서 수득하였다(~ 100% 전환).
분석 데이터: MS m/z 250.3(MH+).
단계 B - 8-(N-벤질-N- 메틸아미노 ) 옥타날의 제조
디클로메탄(200 mL) 중의 단계 A에서 제조된 중간체(20 g, 80 mmol)의 교반 용액에 -10℃ 에서 디메틸술폭시드(22.71 mL, 320 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(55.74 mL, 320 mmol)을 순서대로 부가하였다. 그 반응 혼합물을 -10℃에서 30 분동안 교반한 다음, 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체(38 g, 240 mmol)을 여러 번으로 나누어서 부가하였다. 그 반응 혼합물을 -10℃에서 1 시간동안 더 교반한 다음 물(200 mL)을 부가하였다. 유기층을 분리하고 물(200 mL), 함수(30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 톨루엔(100 mL)을 부가하고 감압 하에서 제거하여 표제 중간체 화합물을 오일로서 수득하였다(~ 100% 전환).
단계 C - 2-[(S)-1-(8-N-벤질-N- 메틸아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐 아세트아미드의 제조
디클로로메탄(250 mL) 중의 단계 B에서 제조된 중간체(5.95 g, 24 mmol) 및 2,2-디페닐-2-(S)-피롤리딘-3-일아세트아미드(7.4 g 26.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 10 분간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(8.4 g, 36 mmol)를 0℃에서 나누어 부가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 부가하고 유기상을 중탄산나트륨(2x), 함수(1x)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH=90/9/1)로 정제하여 표제 중간체 화합물 9 g을 오일로서 수득하였다(수율: 75%).
분석 데이터: MS m/z 512.8 (MH+).
단계 D - 2-[(S)-1-(8- 메틸아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
Pd/C(10 중량%, 600 mg) 및 Pd(OH)2/C(20 중량%, 습한 상태, 600 mg)을 질소 대기 하에서 아세트산(170 mL) 중의 단계 C에서 제조된 중간체(9 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 부가하였다. 그 반응 혼합물을 질소로 3 회 치환한 다음, 실온에서 수소 함유 벌룬(baloon) 하에 두었다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 아세트산으로 세척한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그 결과 생성된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 오일로서 표제 화합물 4.02 g을 비스-트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(수율: 35%).
분석 데이터: MS m/z 422.2 (MH+).
또 다른 방법으로, 표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
단계 A - 8-(N-벤질-N- 메틸아미노 )옥탄-1-올의 제조
8- 브로모옥탄 -1-올로부터: 250 mL 플라스크에 N-벤질-N-메틸아민(24.3 g, 200 mmol), 탄산칼륨(28 g, 200 mmol), 8-브로모옥탄-1-올(14 g, 67 mmol), 및 아세토니트릴(150 mL)를 가하였다. 이러한 반응 혼합물을 35-40℃에서 5 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 고체 물질을 여과하고 여액을 높은 진공 하에서 증발시켜 오일로 하여 과량의 N-벤질-N-메틸아민을 제거하였다. 잔사를 MTBE 150 mL 중에 용해하고, 15% 염화암모늄 용액(2 x 100 mL), 함수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 20 g으로 건조하고 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 13.2 g을 오일로서 수득하였다(수율:79%).
8- 클로로옥탄 -1-올로부터: 2-L 플라스크에 벤질메틸아민(270 g, 2.23 mol), 탄산나트륨(157 g, 1.48 mol), 염화나트륨(11.1 g, 0.074 mol), 8-클로로옥탄올(122 g, 0.74 mol), 및 아세토니트릴(1000 mL)를 가하고, 그 결과 생성된 현탁액을 80℃에서 20-30 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 농축하여 약 500 mL의 부피가 되도록 하고, 물(600 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르(1000 mL)를 가하 였다. 그런 다음, MTBE 층을 분리하고, 물(500 mL)로 세척하였다. MTBE 용액을 진공 하에서 증발에 의해 농축시켜 오일을 생성시키고, 그런 다음 그 오일을 높은 진공 하에서 증발에 의해 더욱 농축시켜 과량의 벤질메틸아민을 제거하였다. 그런 다음, N-메틸-2-피롤리돈(300 mL)를 잔사의 오일에 부가하고, 이 용액을 높은 진공 하에서 증발에 의해 농축시켜 오일을 생성시켰다. 그 오일을 MTBE(1000 mL) 중에 용해하고, 그리하여 생성된 용액을 물(2 x 500 mL), 함수(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨(100 g)으로 건조하고 여과한 다음 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(178 g, 수율:96%, 순도 > 95%).
단계 B - 톨루엔술폰산 8-(N-벤질-N- 메틸아미노 )옥탄-1-일 에스테르의 제조
250 mL 플라스크에 단계 A에서 제조된 중간체(10 g), DABCO(6.72 g), 및 MTBE(100 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 < 10℃로 냉각시키고, MTBE 60 mL 중의 톨루엔술포닉 클로라이드(9.2 g)의 용액을 <15℃에서 가하였다. 이러한 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반한 다음, 헵탄(40 mL)를 부가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 증발시켜 표제 중간체 화합물 16 g을 오일로서 수득하였다(수율: 99%).
단계 C - 2-[(S)-1-(8-N-벤질-N- 메틸아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
질소 투입구를 갖는 1000 mL 플라스크에 단계 B에서 제조된 중간체(16 g), 2,2-디페닐-2-(S)-피롤리딘-3-일아세트아미드(10 g), 디이소프로필에틸아민(10.3 g) 및 아세토니트릴(200 mL)를 가하였다. 그 반응 혼합물을 45-50℃에서 20 시간동안 교반한 다음, 아세틱 안하이드라이드(2 g)을 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. t-부틸 메틸 에테르(300 mL) 및 물(400 mL)를 부가하고 MTBE 층을 분리하고, 물(2 x 150 mL)로 세척한 다음, 1 N HCl(1 x 150 mL)로 세척하였다. 수층을 분리하고 MTBE(3 x100 mL)로 세척한 다음, 27% 수산화암모늄 용액으로 pH >12의 염기성이 되도록 하였다. 그런 다음, 염기성 수층을 MTBE(2 x 200 mL)로 추출하고 MTBE 층을 물(200 mL), 함수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨(20 g)으로 건조하고, 여과한 다음, 증발시켜 표제 중간체 화합물 16.5 g을 오일로서 수득하였다(수율: 90%). 필요하다면, 이러한 반응은 용매로서 N-메틸피롤리돈 중에서 수행하였다. 또한, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 디이소프로필에틸아민 대신 사용할 있으며, 선택적으로 소듐 요오다이드를 반응 혼합물에 부가할 수 있다.
단계 D - 2-[(S)-1-(8- 메틸아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
250 mL 플라스크에 단계 C에서 제조된 중간체(24 g), Pd/C(물 50%가 함유된 10% Pd/C, 5.3 g), 이소프로판올(160 mL), 및 3 M HCl 용액(30 mL)를 가하였다. 그 반응 혼합물을 질소로 가스제거한 다음, 16 시간동안 실온에서 수소화(45-50 psi)하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 약 50 mL의 부피로 하였다. 잔사를 1 N HCl(100 mL) 중에 용해시키고 디클로 로메탄(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 수층을 수산화암모늄을 부가함으로써 pH > 12로 조정한 다음, MTBE(2 x 150 mL)를 이용하여 추출하였다. 그런 다음, MTBE 용액을 물(100 mL), 함수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨(30 g)으로 건조하고, 여과한 다음, 증발시켜 오일로 하고, 그 오일을 높은 압력 하에서 건조시켜 표제 화합물 16.5 g을 생성시켰다(수율: 91%).
또 다른 방법으로, 표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
단계 A - 8,8- 디메톡시옥타날의 제조
1 L 플라스크에 시클로옥탄(50 g), 메탄올(250 mL), 및 디클로로메탄(250 mL)를 가하였다. 오존을 그 용액에 -70℃의 온도에서 8 시간동안 버블링하였다. 그런 다음, 톨루엔술폰산(3 g)을 부가하고 그 반응 혼합물을 -70℃의 온도에서 6 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 중탄산나트륨(20 g)을 부가하고 그 반응 혼합물을 -60℃에서 추가로 2 시간동안 교반하였다. 최종적으로 디메틸술파이트(56 g)를 -60℃ 에서 부가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 여액을 증발시켜 오일로 하였다. 그 오일을 디클로로메탄(300 mL) 중에 용해하고 1% 중탄산나트륨 용액(2 x150 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 디클로로메탄 용액을 황산나트륨(50 g)으로 건조하고, 여과한 다음, 표제 중간체 화합물 60.3 g을 오일로서 수득하였다(수율:71%).
단계 B - 2-[(S)-1-(8- 옥소옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
100 mL 플라스크에 2,2-디페닐-2-(S)-피롤리딘-3-일아세트아미드(2.8 g), 8,8-디메톡시옥타날(2.1 g), 및 디클로로메탄(20 mL)를 가하고 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.18 g)을 부가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 5% 중탄산나트륨 용액(350 mL)을 부가한 다음, 이 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(20 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 약 20 mL의 부피로 농축하고, 실리카 겔 패드(10 g)을 통해 여과한 다음, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 용액(100 mL)로 세척하였다. 그 생성물 용액을 농축하여 오일로 하고, 그 오일을 아세토니트릴 50 mL중에 용해한 다음, 1% HCl(30 mL)과 함께 16 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 28% 수산화나트륨 용액을 부가함으로써 약 pH > 12의 염기성으로 한 다음, MTBE(2 x 100 mL)로 추출하였다. MTBE 층을 함수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 표제 중간체 화합물 3.8 g을 오일로서 수득하였다(수율: 93%).
단계 C - 2-[(S)-1-(8-N-벤질-N-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐 아세트아미드의 제조
질소 투입구를 갖는 100 mL 플라스크에 단계 B에서 제조된 중간체(3 g), N-벤질-N-메틸아민(2.1 g), 및 디클로로메탄(20 mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.18 g)을 부가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 그 반응물을 5% HCl 50 mL를 부가함으로써 급냉시키고 그 결과 생성된 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 세척하였다. 수층을 50% 수산화칼륨을 부가함으로써 pH> 13으로 조정하고, MTBE(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 MTBE 용액을 함수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과한 다음, 표제 중간체 화합물 2.8 g을 오일로서 수득하였다(수율:75%). 상기 단계 D에 기재된 방법을 이용하여, 중간체 화합물을 표제 화합물로 전환시켰다.
또 다른 방법으로, 표제 화합물을 다음과 같은 방법을 이용하여 나프탈렌-1,5-디술폰산염으로서 제조하였다:
단계 A - 8-(N-t- 부톡시카르보닐 -N- 메틸아미노 )옥탄-1-올의 제조
1-L 플라스크에 8-(벤질메틸아미노)옥탄-1-올(49 g, 0.20 mol), 이소프로판올(400 mL), 2 N 염산 수용액(100 mL), 및 활성탄(5 g, DARCO)를 가하고, 그 결과 생성된 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 여과하여 활성탄을 제거하고, 그 여액에 Pd/C(5 g, 10% 건조중량)를 가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 질소로 3 회 가스제거한 다음, 수소로 2 회 가스제거하고; 그런 다음, 그 혼합물을 Parr 혼합기 상에서 20-30 psi 수소로 12-24 시간동안 수소화하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 셀라이트 패드 20 g을 통해 여과하고 증류에 의해 농축하여 약 100 mL의 부피가 되도록 하였다. 이소프로판올(200 mL)를 부가하고 이 용액을 다시 진공 하에서 증류에 의해 농축하여 약 100 mL의 부피로 하였다. 이러한 과정 을 2 회 이상 반복하여 8-메틸아미노옥탄-1-올 하이드로클로라이드를 함유하는 용액을 생성시켰다.
1-L 플라스크에 상기 제조된 이소프로판올 중의 8-메틸아미노옥탄올 하이드로클로라이드 용액 및 트리에틸아민(30.3 g 0.30 mol)을 부가하고, 이 혼합물에 디-t-부틸 디카보네이트(48 g 0.22 mol)을 나누어서 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 2-5 시간동안 교반한 다음, 그 혼합물을 약 300 mL의 부피로 농축시켰다. 물(200 mL) 및 에틸 아세트레이트(400 mL)를 가하고, 그 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고, 물(300 mL), 함수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4(50 g)으로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 감소시켜 표제 화합물을 연황색의 오일로서 수득하였다(40 g, 수율 77%, ~ 95% 순도).
단계 B - 톨루엔-4-술폰산 8-(N-t- 부톡시카르보닐 -N- 메틸아미노 ) 옥틸 에스테르의 제조
250 mL 플라스크 중에서 MTBE(30 mL) 중의 단계 A에서 제조된 생성물(5.2 g, 20 mmol) 및 DABCO(3.13 g, 2.8 mmol)의 용액을 약 10℃로 냉각시키고, MTBE(20 mL) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드(4.2 g, 22 mmol) 용액을 반응온도를 20℃ 이하로 유지하면서 부가하였다. 그런 다음, 그 결과 생성된 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 물(100 mL)를 부가하고, 그 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물(100 mL), 함수(100 mL)로 세척한 다음, 증발에 의해 농축시 켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 C - 2-{(S)-1-[8-(N-t- 부톡시카르보닐 -N- 메틸아미노 ) 옥틸 ] 피롤리딘 -3-일}-2,2-디페닐아세트아미드의 제조
500 mL 플라스크에 단계 B에서 제조된 생성물(17.68 g, 43 mmol), 제조 1(Preparation 1)에서의 생성물(12 g, 43 mmol), 디이소프로필에틸아민(16.55 g, 128 mmol), 및 아세토니트릴(100 mL)를 가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 60℃ 내지 65℃에서 5 내지 7 시간동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공 하에서 감소시키고, 이소프로필 아세테이트(100 mL)를 가하여 잔사를 용해시켰다. 그 결과 생성된 용액을 물(100 mL), NaHCO3 포화 용액(100 mL), 함수(100 mL)로 세척하고, MgSO4( 5 g)으로 건조한 다음, 여과하여 유기용액을 생성시켰다.
실리카겔(115 g, 280-400 메쉬) 패드를 1% 트리에틸아민을 함유하는 이소프로필 아세테이트 400 mL로 예비 처리한 다음, 이소프로필 아세테이트 250 mL로 예비 처리하였다(실리카겔 패드는 직경이 약 6.4 cm이며, 높이는 약 10.2 cm이다). 상기 여액(부피 약 150 mL)을 상기 사전 처리된 실리카 패드 상에 직접적으로 로딩하고 이소프로필 아세테이트(400 mL)로 용리한 다음, 이소프로필 아세테이트 중의 20% 이소프로판올 용액(1000 mL)으로 용리하였다. 생성물 분획을 합하고, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(17.16 g, 수율: 77%, 순도: 97%).
단계 D - 2-[(S)-1-(8- 메틸아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미 드 나프탈렌-1,5- 디술폰산 염의 제조
1000 mL 플라스크에 단계 C에서 제조된 생성물(9.88 g, 19 mmol), 1,5-나프탈렌디술폰산 테트라하이드레이트(13.69 g, 38 mmol), 및 3%의 물을 함유하는 이소프로판올(497 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 85℃로 3 내지 5 시간동안 가열한 다음, 4 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시킨 다음, 실온에서 12 내지 24 시간동안 실온에서 교반하였다. 그 결과 생성된 고체를 여과하고 3% 물 함유 이소프로판올(부피 400 mL)로 세척한 다음, 진공 하에서 10 내지 15 시간동안 실온에서 건조하여 결정성의 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다(12.59 g, 수율: 95%, 순도: ~99%).
필요하다면, 이러한 염기를 다음 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다:
1 L 플라스크에 2-[(S)-1-(8-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 나프탈렌-1,5-디술폰산 염(21.4 g, 30.1 mmol) 및 3% 물 함유 이소프로판올(부피: 637 mL)를 가하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 2 시간동안 80℃에서 교반한 다음, 서서히 실온으로 냉각시키고, 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 결정성 염을 여과하고, 이소프로판올(600 mL)로 세척한 다음, 진공 및 질소 하에서 16 시간동안 실온에서 건조하여 표제 화합물을 백색의 결정성 고체로서 생성시켰다(20.4 g, 수율: 96%).
실시예 2
2-[(S)-1-(8- 이소프로필아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드 의 합성
단계 A - 2-[(S)-1-(8- 히드록시옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드 의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 8-브로모-1-옥탄올(2.51 g, 12 mmol)을 40℃에서 아세토니트릴(90 mL) 중의 2,2-디페닐-2-(S)-피롤리딘-3-일아세트아미드(2.8 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민(4.27 mL, 30 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 그 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해하고 유기상을 탄산나트륨 포화 수용액(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)로 정제하여 표제 중간체 화합물 1.8 g을 오일로서 생성시켰다(수율:44%).
단계 B - 2-[(S)-1-(8- 옥소옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
디클로로메탄(44 mL) 중의 단계 A에서 제조된 중간체(1.8 g, 4.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디메틸술폭시드(1.57 mL, 22.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.85 mL, 22.1 mmol)을 순서대로 부가하였다. 그 반응 혼합물을 -10℃에서 15 분동안 교반한 다음, 술퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체(2.1 g, 13.2 mmol)을 부가하 였다. 그 반응 혼합물을 -10℃에서 2 시간동안 더 교반하였다. 물(50 mL) 및 DCM(50 mL)를 부가하고 유기층을 분리한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 30 mL), 황산구리(Ⅱ) 포화 수용액(2 x 15 mL), 및 함수(30 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 농축시켜 표제 중간체 화합물 1.5 g을 오일로서 수득하였다(수율: 84%).
단계 C - 2-[(S)-1-(8- 이소프로필아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
1,2-디클로로에탄(1 mL) 중의 단계 B에서 제조된 중간체(40.6 mg, 0.1 mmol) 및 이소프로필아민(10.2 ㎕, 0.12 mmol)을 실온에서 1 시간동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(35.1 mg, 1.5 mmol)을 부가하였다. 그 반응 혼합물을 16 시간동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 비스-트리플루오로아세트산염으로서 생성시켰다.
분석 데이터: MS m/z 450.3 (MH+).
본 명세서에 기재된 방법 및 적절한 출발물질을 이용하여, 표 4에 나타낸 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005072119908-PCT00035
추가적으로, 본 명세서에 기재된 방법 및 적절한 출발물질을 이용하여, 표 5에 나타낸 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005072119908-PCT00036
Figure 112005072119908-PCT00037
Figure 112005072119908-PCT00038
Figure 112005072119908-PCT00039
비교예 A
2-[(S)-1-(8- 디메틸아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 합성
50 mL의 건조한 둥근 바닥 플라스크에 2,2-디페닐-2-(S)-피롤리딘-3-일아세트아미드(200 mg, 0.714 mmol) 및 클로로포름(20 mL)를 부가한 다음, 질소로 퍼징하였다. 디메틸아민(535 ㎕, 1.071 mmol)을 부가한 다음, 1,8-디브로모옥탄(131 ㎕, 0.714 mmol)을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 약 60 시간동안 교반하였다. 황색의 균질한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.0 M 염산 수용액으로 추출한 다음, 신선한 클로로포름으로 세척하였다. 산성 수층에 에틸아세테이트를 부가하고, 그 혼합물을 10.0 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 13의 염기성으로 하였다. 그런 다음, 염기성 수층을 추가적인 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음, 증발시켜 조 생성물로 하였다. 조 생성물(223.0 mg)을 제조용 HPLC로 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물을 백색의 흡습성 고체인 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 생성시켰다.
분석 데이터: MS m/z 436.4(C28H41N3O+H)+; 계산치 436.3.
비교예 B
2-[(S)-1-(9- 디메틸아미노노닐 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 합성
본 명세서에 기재된 방법 및 적절한 출발물질을 이용하여, 표제 화합물을 백색의 흡습성 고체인 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
분석 데이터: MS m/z 450.4(C29H43N3O+H)+; 계산치 450.3.
비교예 C
2-{(S)-1-[8-N-(2- 히드록시에틸 )-N- 메틸아미노노닐 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 합성
본 명세서에 기재된 방법 및 적절한 출발물질을 이용하여, 표제 화합물을 백색의 흡습성 고체인 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
분석 데이터: MS m/z 480.2; 계산치 480.4.
비교예 D
2-[(S)-1-(8- 아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 합성
단계 A - 2-[(S)-1-(8- 브로모옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
아세톤 및 DMF(20 mL)의 1:1(v/v) 혼합물 중의 2,2-디페닐-2-(S)-피롤리딘-3-일아세트아미드(1.2 g, 0.004 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.74 mL, 0.004 mol)의 용액에 1,8-디브로모옥탄(0.99 mL, 0.005 mol)을 가하였다. 그 혼합물을 40℃에서 5 시간동안 가열한 다음, 농축하여 건조시키고, 디클로로메탄(20 mL)로 희석시켰다. 그 결과 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 20 mL), 함수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하여 표제 중간체 화합물 315 mg을 백색의 고체로서 생성시켰다(수율: 15%).
분석 데이터: MS m/z 472.5(MH+); 계산치 472.2.
단계 B - 2-[(S)-1-(8-디-t- BOC - 아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
DMF 5 mL 중의 디-t-부틸이미노디카르복실레이트(61 mg, 0.28 mmol)의 용액에 -10℃에서 수소화나트륨(11 mg, 0.28 mmol; 광유 중에 60%)을 부가하였다. 그 용액을 서서히 가온하여 실온으로 하고 2 시간동안 교반한 다음, 디메틸프롬아미드(5 mL) 중의 단계 A에서 생성된 중간체 화합물(0.095 mg, 0.20 mol)을 부가하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 진공 하에서 농축시키고, 디클로로메탄 10 mL로 희석한 다음, 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 10 mL), 함수(1 x 110 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 중간체 화합물 120 mg을 백색의 고체로서 생성시켰다(수율: 99%).
분석 데이터: MS m/z 608.8 (MH+); 계산치 608.5.
단계 C - 2-[(S)-1-(8- 아미노옥틸 ) 피롤리딘 -3-일]-2,2- 디페닐아세트아미드의 제조
디클로로메탄(0.720 mL) 중의 트리플루오로아세트산(0.08 mL)의 혼합물을 단계 B에서 제조된 중간체 화합물(120 mg, 0.16 mmol)에 부가한 다음, 그 반응 혼합물을 4 시간동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조시키고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석한 다음, 1 N 수산화나트륨을 pH가 14가 될 때까지 서서히 가하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 10 mL), 함수(1 x 110 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축시켰다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 27 mg을 비스-트리플루오로아세트산 염으로서, 백색의 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: MS m/z 408.6(MH+); 계산치: 408.3.
어세이 1
방사성 리간드 결합 어세이
A. hM 1 , hM 2 , hM 3 , 및 hM 4 무스카린 수용체 서브타입 발현 세포로부터의 막 제조
복제된 인간 hM1, hM2, hM3, 및 hM4 무스카린 수용체 서브타입을 각각 안정적으로 발현하는 CHO(중국 햄스터 난자) 세포주를, 10% FBS(우태아혈청) 및 250 ㎍/mL Geneticin이 보강된 HAM's F-12로 구성된 배지 중에 컨플루언시에 가깝도록 증식시켰다. 세포를 5% CO2, 37℃의 배양기에서 증식시키고 dPBS 중의 2 mm EDTA로 리프팅 하였다. 세포를 650 x g에서 5 분간 원심분리 함으로써 수집하고, 세포 펠렛을 -80℃에서 냉동 저장하거나 막을 즉각 제조하였다. 막 제조를 위해, 세포 펠렛을 용해 완충용액(lysis buffer) 중에서 재현탁시키고 Polytron PT-2100 조직 파쇄기(Kinematica AG; 20 초 x 2 파열)로 균질화하였다. 조 막(crude membrane)을 4℃, 40,000 x g에서 15 분동안 다시 원심분리하였다. 막 펠렛을 재현탁 완충용액으로 다시 현탁시키고 Polytron 조직 파쇄기로 다시 균질화 하였다. 막 현탁액의 단백질 농도를 Lowry, O. et al., 1951, Journal of Biochemistry: 193, 265에 기재되어 있는 방법을 이용하여 결정하였다 모든 막들은 -80℃에서 분액 상태로 냉동 보관하거나 즉각적을 사용하였다. 이미 제조된 hM5 수용체 막의 분액을 직접 Perkin Elmer로부터 구입하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
B. 무스카린 수용체 서브타입 hM 1 , hM 2 , hM 3 , hM 4 , 및 hM 5 무스카린 수용체 서브타입에 대한 방사성 리간드 결합 어세이
방사성 리간드 결합 어세이를 총 어세이 부피 100 ㎕ 중에서 96-웰 마이크로적정 플레이트에서 수행하였다. hM1, hM2, hM3, hM4 , 또는 hM5를 안정적으로 발현하는 CHO 세포막을 어세이 완충용액 중에서 희석하여 특정 표적 단백질 농도(㎍/웰) 가 hM1 에 대해서는 10 ㎍, hM2에 대해서는 10-15 ㎍, hM3에 대해서는 10-20 ㎍, hM4에 대해서는 10-20 ㎍, 그리고 hM5에 대해서는 10-12 ㎍으로 하였다. 어세이 플레이트 부가 전에, 막을 Polytron 조직 파쇄기(10 초)를 이용하여 간단하게 균질화 하였다. 방사성 리간드의 KD 값을 결정하기 위한 포화 결합 연구를 0.001 nM 내지 20 nM 범위의 농도의 L-[N-메틸-3H]-스코폴라민 메틸 클로라이드([3H]-NMS)(TRK666, 84.0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshier, England)를 이용하여 수행하였다. 시험 화합물의 Ki 값의 결정을 위한 치환 어세이를 1 nM의 [3H]-NMS 및 11 개의 서로 다른 농도의 시험 화합물로 수행하였다. 시험 화합물을 처음에는 희석 완충용액 중에 400 μM의 농도로 용해시킨 다음, 희석 완충용액으로 최종농도까지 5 x로 계열희석하여 10 pM 내지 100 μM 범위가 되도록 하였다. 어세이 플레이트에의 부가 순서 및 부피는 다음과 같이 하였다: 25 ㎕ 방사성 리간드, 25 ㎕ 희석된 시험 화합물, 및 50 ㎕ 막. 어세이 플레이트를 37℃에서 60 분간 배양하였다. 결합 반응을 1% BSA 중에 예비 처리된 GF/B 유리 섬유 필터 플레이트(PerkinElmer Inc., Wellesley, MA)에 대해서 신속히 여과하여 종결시켰다. 필터 플레이트를 세척 완충용액(10 mm HEPES)으로 3 회 세척하여 결합되지 않은 방사능을 제거하였다. 그런 다음, 플레이트를 공기 건조하고, 50 ㎕ Microscint-20 액체 섬광 유체(PerkinElmer Inc., Wellesley, MA)를 각각의 웰에 부가하였다. 그런 다음, 플레이트를 PerkinElmer Topcount 액체 섬광 계수기(PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) 중에서 카운팅 하였다. 결합 데이터를 일 지점 경쟁 모델(one-site competition model)을 이용하여 GraphPad Prism Software 패키지(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다. Cheng-Prusoff 식(Cheng Y; Prosoff WH. (1973) Biochmical Pharmcology, 22(23):3099-108)을 이용하여, 관찰된 IC50 값 및 방사성 리간드의 KD 값으로부터 시험 화합물의 Ki 값을 계산하였다. Ki 값을 pKi 값으로 변환시켜 기하평균값 및 95% 신뢰구간을 결정하였다. 그런 다음, 이러한 요약 통계학을 데이터 보고를 위한 Ki 값으로 변환시켰다.
이러한 어세이에서, 더 낮은 Ki 값은 시험 화합물이 시험하는 수용체에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 이러한 어세이에서 M3 무스카린 수용체 서브타입에 대해 약 0.96 nM의 Ki 값을 갖는 것으로 나타났다.
이러한 어세이에서 더 낮은 Ki 값을 갖는 시험 화합물은 무스카린 수용체에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖는다. 이러한 어세이에서 시험한 본 발명의 화합물은 hM2에 대해 약 200 nM 내지 1 nM 범위의 Ki 값, 전형적으로는 약 100 nM 내지 1 nM 범위의 Ki 값을 가지며; hM3에 대해 약 100 nM 내지 1 nM 범위의 Ki 값, 전형적으로는 약 50 nM 내지 1 nM 범위의 Ki 값을 가졌다. 예를 들어, 실시예 1-11, 14, 26, 27, 및 39의 화합물은 hM3에 대해 약 50 nM 미만의 Ki 값을 가졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 어세이에서 hM2 및 hM3 수용체 서브타입에 강력하게 결합하는 것으로 밝혀졌다.
부가적으로, 하기 화학식의 화합물의 결합 친화도는 하기 표 5에 나타낸 바와 같다(하기 화학식에서, R5, Rx 및 e는 표 5에서 정의된 바와 같다):
Figure 112005072119908-PCT00040
[표 5]
Figure 112005072119908-PCT00041
상기 표 5의 데이터는 부가적인 알킬기(예: 메틸)를 갖는 말단 아미노기의 치환이 hM2 및 hM3 수용체 서브타입에서의 결합 친화도를 현저히 감소시킨다는 것을 입증한다. 또한, 상기 표 5의 데이터는 말단 아미노기에서 메틸기와 같은 알킬기의 제거가 hM2 및 hM3 수용체 서브타입에서의 결합 친화도를 현저히 감소시킨다는 것을 입증한다.
어세이 2
무스카린 수용체 기능적 효능 어세이
A. cAMP 축적의 작용제-매개 억제의 차단
이러한 어세이에서, 시험 화합물의 기능적 효능은 hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서 포스콜린-매개 cAMP 축적의 옥소트레모린(oxotremorine)-억제를 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정함으로써 결정하였다.
cAMP 어세이는 125I-cAMP가 구비된 Flashplate Adenylylcyclase Activation Assay System(NEN SMP004B, PerkinElmer Life Science Inc., Boston, MA)을 이용하여 제조자의 지시에 따라 방사면역측정법 포맷에서 수행하였다.
세포를 dPBS로 1 회 세척하고, 상기 세포 배양 및 막 제조 섹션에 기재된 바와 같이 트립신-EDDA 용액(0.05% 트립신/0.53 mm EDDA)으로 리프팅 하였다. 떼어 낸 세포를 50 mL dPBS 중에서 650 x g에서 5 분동안의 원심분리를 함으로써 2 회 세척하였다. 그런 다음, 세포 펠렛을 10 mL dPBS 중에서 재현탁하고, 세포를 Coulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter, Fullerton, CA)로 계수하였다. 세포를 650 x g에서 5 분동안 원심분리 하고, 자극 완충용액(stimulation buffer) 중에서 어세이 농도 1.6 x 106 - 2.8 x 106 세포/mL의 어세이 농도로 재현탁 하였다.
시험 화합물을 처음에는 희석 완충용액(1 mg/mL BSA(0.1%)가 보강된 dPBS) 중에 400 μM의 농도로 용해시킨 다음, 희석 완충용액으로 계열희석 하여 최종 몰 농도가 100 μM 내지 0.1 nM이 되도록 하였다. 옥소트레모린을 유사한 방법으로 희석시켰다.
아데닐릴 사이클라아제(AC) 활성의 옥소트레모린 억제를 측정하기 위해, 포스콜린 25 ㎕ (dPBS 중에 희석된 25 μM 최종농도), 희석된 옥소메트린 25 ㎕ , 및 세포 50 ㎕를 작용제 어세이 웰에 부가하였다. 옥소메트린에 의해 억제되는 AC 활성을 차단하는 시험 화합물의 능력을 결정하기 위해, 25 ㎕ 포스콜린 및 옥소트레모린(각각 dPBS 중에 희석되어 각각 최종농도가 25 μM 및 5 μM), 희석된 시험 화합물 25 ㎕ , 및 세포 50 ㎕를 남아 있는 어세이 웰에 부가하였다.
반응물을 37℃에서 10 분간 배양하고, 얼음처럼 차가운 검출 완충용액 100 ㎕를 부가함으로써 중단시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 밤새 실온에서 배양한 다음, 다음 날 아침 PerkinElmer TopCount 액체 섬광 계수기(PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) 상에서 계수하였다. 생성된 cAMP의 양(pmol/웰)을 제조자의 사용자 매뉴얼에 기재된 바에 따라 샘플 및 cAMP 표준물질에 대해 관찰되는 수에 기초하여 계산하였다. 데이터를 일-지점 경쟁 식(one-site competition equation)인 비선형 회귀분석을 이용하여 GraphPad Prism Software 패키지(GrphPad Software, Inc., San Die해, CA)로 비선형 회귀분석법에 의해 분석하였다. Cheng-Prusoff 식을 이용하여 Ki 값을 계산하고, 옥소트레모린 농도-반응 곡선 EC50 값 및 옥소트레모린 어세이 농도를 각각 KD 및 [L]로 이용하였다. Ki 값을 pKi 값으로 전환시켜, 기하평균 및 95% 신뢰구간을 결정하였다. 그런 다음, 이러한 요약 통계치를 데이터 보고를 위해 Ki 값으로 변환시켰다.
이러한 어세이에서, 더 낮은 Ki 값은 시험 화합물이 더 높은 기능적 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 실시예 1의 화합물은 hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서 포스콜린-매개 cAMP 축적의 옥소트레모린-억제 차단에 대한 Ki 값이 5 nM 미만을 갖는 것으로 나타났다.
B. 작용제-매개 GTP γ[ 35 S] 결합의 차단
제 2의 기능적 어세이에서, 시험 화합물의 기능적 효능은 hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서 옥소트레모린에 의해 흥분된 [35S]GTPγS 결합을 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정함으로써 결정한다. 사용할 때, 냉동된 막을 해동시킨 다음, 최종 표적 조직 농도가 5-10 ㎍ 단백질/웰이 되도록 어세이 완충용액 중에 희석하였다. 막을 Polytron PT-2100 조직 파쇄기를 이용하여 간단하게 균질화 한 다음, 어세이 플레이트에 부가하였다.
작용제인 옥소트레모린에 의한 [35S]GTPγS 결합 흥분에 대한 EC90 값(최대 반응의 90% 효과가 있는 농도)을 각각의 실험에서 결정하였다.
시험 화합물이 옥소트레모린에 의해 흥분된 [35S]GTPγS 결합을 억제하는 능력을 결정하기 위해, 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 하기 물질을 부가하였다: [35S]GTPγS를 함유하는 어세이 완충용액(0.4 nM) 25 ㎕, 옥소트레모린(EC90) 및 GDP(3uM) 25 ㎕, 희석된 시험 화합물 25 ㎕, 및 hM2 수용체를 발현하는 CHO 세포막 25 ㎕. 그런 다음, 어세이 플레이트를 37℃에서 60 분간 배양하였다. 어세이 플레이트를 PerkinElmer 96-웰 수확기를 이용하여, 1% BSA로 예비처리된 GF/B 필터로 여과하였다. 플레이트를 얼음처럼 차가운 세척 완충용액으로 3 x 3 초 동안 세척한 다음 공기건조 또는 진공건조하였다. Microscint-20 섬광 액체(50 ㎕)를 각각의 웰에 부가하고, 각각의 플레이트를 밀봉하고 방사성 활성을 탑카운터(PerkinElmer) 상에서 측정하였다. 데이터를 일-지점 경쟁 식(one-site competition equation)인 비선형 회귀분석을 이용하여 GraphPad Prism Software 패키지(GrphPad Software, Inc., San Die해, CA)로 비선형 회귀분석법에 의해 분석하였다. Cheng-Prusoff 식을 이용하여 Ki 값을 계산하고, 시험 화합물의 농도-반응 곡선 IC50 값 및 어세이에서의 옥소트레모린 농도를 각각 KD 및 리간드 농도 [L]로 이용하였다.
이러한 어세이에서, 더 낮은 Ki 값은 시험 화합물이 시험한 수용체에 대해 더 높은 기능적 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 실시예 1의 화합물은 hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서 옥소트레모린에 의해 촉진되는 [35S]GTPγS 결합의 차단에 대한 Ki 값이 5 nM 미만인 것으로 나타났다.
C. FLIPR 어세이에 의한 작용제-매개 칼슘 분비의 차단
Gq 단백질과 결합하는 무스카린 수용체 서브타입(M1, M3, 및 M5 수용체)은 작용제가 그 수용체에 결합하면 포스포리파아제 C(PLC) 경로를 활성화시킨다. 그 결과, 활성화된 PLC는 포스포파틸 이노시톨 디포스페이트(PIP2)를 디아실글리세롤(DAG) 및 포스파티딜-1,4,5-트리포스페이트(IP3)로 가수분해하고, 그 결과 세포내 저장소, 즉 소포체 및 근소포체로부터 칼슘이 분비된다. FLIPR(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 어세이는 유리 칼슘이 결합할 경우 형광을 나타내는 칼슘 민감성 염료(Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR)을 이용함으로써 이러한 세포 내 칼슘 증가에 편승한다. 이러한 형광 이벤트는 실시간으로 FLIPR에 의해 측정하여, 인간 M1 및 M3, 그리고 침팬지의 M5 수용체를 갖는 복제된 세포 단일층으로부터의 형광 변화를 검출한다. 길항제 효능은 세포 내 칼슘의 작용제-매개 증가를 억제하는 길항제의 능력에 의해 결정한다.
FLIPR 칼슘 자극 어세이를 위해, 어세이를 수행하기 전날 밤에 hM1, hM3, 및 hM5 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 96-웰 FLIPR 플레이트에 접종하였다. 접종된 세포를 FLIPR 완충용액(칼슘 및 마그네슘이 존재하지 않는 HBSS(Hank's Buffered Salt Solution) 중의 10 mm HEPES, pH 7.4, 2 mm 염화칼슘, 2.5 mm 프로베네시드)으로 Cellwash(MTX Labsystems, Inc.)에 의해 2 회 세척하여, 증식 배지를 제거하고 FLIPR 완충용액 50 ㎕/웰이 남도록 하였다. 그런 다음, 세포를 37℃, 5% 이산화탄소 중에서 40 분동안 50 ㎕/웰의 4μM FLUO-4AM(2X 용액을 제조하였다)과 함께 배양하였다. 염료 배양 시기 후에, 세포를 FLIPR 완충용액을 2 회 세척하여 최종 부피가 50 ㎕/웰이 되도록 하였다.
길항제 효능을 결정하기 위해, EC90 농도에서 옥소트레모린 자극에 대하여 길항제의 효능을 이후에 측정할 있도록 옥소트레모린에 대한 세포 내 Ca2 + 분비의 투여량에 따른 자극을 우선 결정하였다. 세포를 우선 화합물 희석 완충용액과 함께 20 분간 배양한 다음, 작용제를 부가하고, FLIPR을 수행하였다. 옥소트레모린의 EC90 값은, 식 ECF = ((F/100-F)^1/H)*EC50 과 함께 FLIPR 측정에서 상세하게 기재한 방법 및 하기 데이터 축소 섹션에 따라 생성시켰다. 3 x ECF의 옥소트레모린 농도를, EC90 농도의 옥소트레모린을 길항제 억제 어세이 플레이트의 각각의 웰에 부가하도록 자극 플레이트 중에서 제조하였다.
FLIPR에 사용된 파라미터는 다음과 같다: 노출길이 0.4 초, 레이저 강도 0.5 watts, 여기 파장 488 nm, 및 방출 파장 550 nm. 길항제를 부가하기 전에 10 초동안 형광 변화를 측정함으로써 기저선을 결정하였다. 작용제 자극 후에, FLIPR은 최대 형광변화를 알아내기 위해 1.5 분동안 0.5 내지 1 초마다 계속해서 형광 변화를 측정하였다.
형광의 변화를 각각의 웰에 대해 최대 형광 - 기저선 형광으로서 나타내었다. 가공하지 않은 데이터를 S 자형 용량 반응곡선의 고유 모델을 이용하여 GraphPad Prism(GrpphPad Software, Inc., San Die해, CA)으로 비선형 회귀법에 의해 약물 농도의 로그에 대해 분석하였다. KD로서 옥소트레모린 EC50 값을, 그리고 리간드 농도에 대해 EC90 값을 이용하여 Cheng-Prusoff 식(Cheng & Prusoff, 1973)에 따라, 길항제 Ki 값을 Prism에 의해 결정하였다.
이러한 어세이에서, 더 낮은 Ki 값은 시험 화합물이 시험한 수용체에서 더 높은 기능적 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 hM3 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 작용제-매개 칼슘 분비의 차단에 대해 Ki 값이 5 nM 미만인 것으로 밝혀졌다.
어세이 3
아세틸콜린에 의해 기관지 수축이 유도된 기니아피그 모델에서의
기관지보호 지속시간의 결정
이러한 in vivo 어세이는 무스카린 수용체 길항제 활성을 나타내는 시험 화합물의 기관지 보호효과를 평가하는데 사용하였다.
체중이 250 내지 350 g인 6 마리의 수컷 기니아피그(Duncan-Hartley(HsdPocf: DH) Harlan, Madison, WI) 그룹을 개별적으로 케이지 카드에 의해 표시하였다. 연구 내내 동물들은 음식 및 물을 마음껏 섭취하도록 하였다.
몸 전체를 노출시키는 투여 챔버(R&S Molds, San Carlos, CA) 중에서 10 분에 걸쳐 흡입에 의해 시험 화합물을 투여하였다. 에어로졸이 센트럴 매니폴드(central manifold)로부터 6 개의 개별적인 챔버로 동시에 전달될 수 있도록 투여 챔버를 배열하였다. 기니아피그를 시험 화합물의 에어로졸 또는 부형제(WFI)에 노출시켰다. 이러한 에어로졸은 22 psi 압력의 기체의 혼합물(CO2 = 5%, O2 = 21%, 및 N2= 74%)에 의해 구동되는 LC Star Nebulizer Set(Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA)를 이용하여 수용액으로부터 제조하였다. 이러한 작동 압력에서 네불라이저를 통한 기체의 흐름은 약 3 L/분이었다. 생성된 에어로졸을 양압에 의해 챔버로 이동되었다. 에어로졸화 용액을 전달하는 동안 희석 공기는 사용하지 않았다. 10 분의 분무동안, 약 1.8 mL의 용액이 분무되었다. 이것은 분무 전 및 분무 후의 약물이 채워진 네불라이저의 중량을 비교함으로써 측정하였다.
흡입에 의해 투여된 시험 화합물의 기관지 보호 효과는 투여 후 1.5, 24, 48, 및 72 시간에 전신 혈량측정법(plethysmography)을 이용하여 평가하였다.
폐 평가의 개시 45 분전에, 각각의 기니아피그를 케타민(43.75 mg/kg), 크실리진(3.50 mg/kg) 및 아세프로마진(1.05 mg/kg)의 근육내 주사로 마취하였다. 외과 수술 부위를 면도하고 70% 알콜로 닦아내고, 목의 앞면의 2-3 cm 중간선을 절개하였다. 그런 다음, 경정맥을 분리하고 식염수가 채워진 폴리에틸렌 카테타(PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD)로 삽관하여, 식염수 중의 아세틸콜린(Ach)(Sigma, St. Louis, MO) 용액을 정맥내 주입하였다. 그런 다음, 기관을 절단하고 14 G 테프론 튜브(#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL)로 삽관하였다. 필요하다면, 추가적으로 상기 마취 혼합물을 근육 주사하여 마취를 유지하였다. 마취의 깊이를 모니터하여 동물이 발의 자극에 반응한다거나 호흡 속도가 100 호흡/분보다 더 클 경우 조정하였다.
일단 삽관이 완료된 후에는, 동물을 플리티스모그래프(#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT)에 배치하고, 폐 구동 압력을 측정하기 위해 식도압 캐뉼라(PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD)를 삽입하였다. 테프론 기관 튜브를 플레티스모그래프의 입구에 부착시켜 기니아피그가 챔버 외부로부터의 실험실의 공기로 숨쉴 수 있도록 하였다. 그런 다음, 챔버를 밀봉하였다. 가열 램프를 이용하여 신체의 온도를 유지하고, 기니아피그의 폐를 10 mL 캘리브레이션 시린지(#5520 시리즈, Hans Rudolph, Kansas City, MO)를 이용하여 공기 4 mL로 3 회 팽창시켜, 하부 기도가 붕괴되지 않도록 하였으며 동물이 과다호흡으로 고생하지 않도록 하였다.
기저값이 0.3 - 0.9 mL/cm H2O의 범위 내에, 그리고 저항을 위해 초당 0.1 - 0.199 cm H2O/mL 내에 있는 것이 일단 결정되면, 폐의 평가를 개시하였다. Buxco 폐 측정 컴퓨터 프로그램은 폐 수치의 수집 및 유도를 가능하게 하였다.
이러한 프로그램을 개시하여, 실험 프로토콜 및 데이터 수집을 시작하였다. 각각의 호흡에 따라 플레티스모그래프 내에서 개시하는 시간에 따른 부피 변화를 Buxco 압력 변환기를 이용하여 측정하였다. 이러한 시간에 따른 신호를 통합함으로써, 흐름의 측정을 각각의 호흡에 대해 계산하였다. Sensym 압력 변환기(#TRD4100)을 이용하여 수집된 폐의 구동 압력 변화와 함께 이러한 신호를 Buxco(MAX 2270) 증폭기에 의해 데이터 수집 인터페이스(#'s SFT3400 및 SFT3813)로 연결하였다. 모든 다른 폐 파라미터는 이러한 두 가지의 입력으로부터 유래되었다.
5 분동안 기저선 값을 수집한 후, 기니아피그를 Ach로 투여하였다. Ach(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)(0.1 mg/mL)를 실험 개시로부터 다음 투여량 및 시간으로 1 분동안 시린지 펌프(sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)로부터 정맥내 주입 하였다: 5분: 1.9 ㎍/분, 10분: 3.8 ㎍/분, 15분: 7.5 ㎍/분, 20분: 15.0 ㎍/분, 25 분: 30 ㎍/분, 30분: 60 ㎍/분. 저항(resistance) 또는 순응(compliance)이 각각의 Ach 투여 후 3 분에 기저 값으로 돌아오지 않는다면, 기니아피그의 폐를 10 mL 캘리브레이션 시린지로부터 공기 4 mL로 3 회 팽창시켰다. 기록한 폐 파라미터는 호흡 빈도(호흡/분), 순응(mL/cm H2O), 및 폐 저항( 초당 cm H2O/mL). 일단 폐 기능의 측정이 프로토콜의 35 분에 완료되었다면, 기니아피그를 플레티스모그래프로부터 제거하고, 이산화탄소 질식에 의해 안락사시켰다.
데이터를 하기 방식 중 하나 또는 둘 모두에 의해 평가하였다:
(a) 폐 저항(RL, 초당 cm H2O/mL)을 "압력 변화"의 "유속 변화"에 대한 비율로부터 계산하였다.
ACh(60 ㎍/분, IH)에 대한 RL 반응을 부형제 및 시험 화합물 그룹에 대해 계산하였다. 각각의 치료 전에서의 부형제-치료 동물군에서의 평균 ACh 반응을 계산하여, 각각의 시험 화합물 투여의 해당하는 치료 전 시간에서의 ACh 반응 %억제를 계산하는데 사용하였다. 'RL'에 대한 억제 용량-반응 곡선을 GraphPad Prsim, version 3.00 for Windows(GraphPad Software, San Diego, California)을 이용하여 4 개의 파리미터 로그 식으로 맞추어, 기관지 보호 ID50(ACh(60 ㎍/분) 기관지 수축 반응을 50% 억제하는데 필요한 투여량)을 평가하였다. 사용된 식은 다음과 같았다:
Y = Min + (Max - Min)/(1 + 10(( logID50 -X)* Hillslope ))
여기에서, X는 투여량의 로그값이며, Y는 반응(RL의 ACh 유도 증가의 %억제)이다. Y는 Min에서 시작하여, S 자 모양으로 점근적으로 Max에 도달한다.
(b) 기저선의 폐 저항의 두 배를 유발하는데 필요한 ACh 또는 히스타민의 양으로서 정의되는 양 PD2는 소정의 범위의 ACh 또는 히스타민 투여에 대한 기류 및 압력으로부터 유래된 폐 저항 값을 이용하여, 다음 식(American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing - 1999. Am J Respir Crit Care Med . 2000; 161:309-329에 기재되어 있는 PC20 값을 계산하기 위해 사용되는 식으로부터 유래)을 이용하여 계산하였다:
Figure 112005072119908-PCT00042
상기 식에서,
C1 = C2 전의 ACh 또는 히스타민의 농도
C2 = 폐 저항(RL)을 2 배 이상 증가시키는 ACh 또는 히스타민의 농도
R0 = 기저선의 RL 값
R1 = C1 후의 RL 값
R2 = C2 후의 RL 값
유효 투여량은 ACh 50 ㎍/mL 투여량에 대한 기관지 수축 반응을 기저선 폐 저항의 두 배로 제한하는 투여량(PD2 (50))으로서 정의된다.
데이터의 통계학적 분석을 two-tailed Students t-test를 이용하여 수행하였다. P-값 < 0.05 이 유의적인 것으로 여겨졌다.
일반적으로, 이러한 어세이에서 시험 화합물은 투여 후 1.5 시간에 ACh-유도 기관지 수축에 대해 약 200 ㎍/mL 보다 작은 PD2 (50)을 갖는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물은 투여 후 1.5 시간에 ACh-유도 기관지 수축에 대해 약 200 ㎍/mL 미만의 PD2 (50)을 갖는 것으로 밝혀졌다.
어세이 4
기니아피그 타액분비 어세이
체중이 200-350 g인 기니아피그(Charles River, Wilmington, MA)를 도착한지 3일 이상 인하우스 기니아피그 콜로니 환경에 순응시켰다. 시험 화합물 또는 부형제를 파이 모양의 투여 챔버(R+S Molds, San Carlos, CA) 중에서 흡입(IH)에 의해 10 분에 걸쳐 투여하였다. 시험 용액을 멸균수에 용해하고 투여 용액 5.0 mL를 채운 네불라이저를 이용하여 전달하였다. 기니아 피그를 흡입 챔버에서 30 분간 감금하였다. 이러한 시간동안, 기니아피그를 약 110 cm2의 면적으로 감금하였다. 이러한 공간은 동물이 자유롭게 회전하고, 그들 스스로 자세를 다시 잡고, 털손질을 하기에 적절한 공간이다. 20 분간의 환경 순응 후에, 기니아피그를 22 psi 압력의 집안 공기에 의해 구동되는 LS Star Nebulizer Set(Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA)로부터 생성된 에어로졸에 노출시켰다. 분무가 완료된 후, 기니아피그를 치료 후 1.5, 6, 12, 24, 48, 또는 72 시간에 평가하였다.
기니아피그를 시험하기 1 시간 전에, 케타민(43.75 mg/kg), 크실라진(3.5 mg/kg) 및 아세프로마진(1.05 mg/kg)를 0.88 mL/kg의 부피로 근육내 주사에 의해 마취하였다. 동물을 20°경사의 가열된(37℃) 담요 위에 머리를 경사의 아래쪽으로 하고 배쪽을 위로 향하게 하여 배치하였다. 4 겹의 2 x 2 인치 거즈 패드(Nu-Gauze General-use sponges, Johnson and Jonhson Arlington, TX)를 기니아피그의 입에 끼웠다. 5 분 후에, 무스카린 작용제 필로카르핀(3.0 mg/kg, s.c.)를 투여하고, 거즈 패드를 폐기하고 새로운 미리 중량이 측정된 거즈 패드로 대체하였다. 침을 10 분동안 수집한 다음, 거즈 패드의 중량을 측정하고, 축적된 침의 양(mg)을 결정하기 위해 그 중량의 차이를 기록하였다. 부형제 및 각각의 투여량의 시험 화합물 투여한 동물에 대해 수집한 침의 평균 양을 계산하였다. 부형제 그룹의 평균은 100% 침분비인 것으로 하였다. 결과를 결과 평균(n= 3 이상)을 이용하여 계산하였다. 신뢰구간(95%)를 양방향 ANOVA를 이용하여 각각의 시점에서 각각의 투여량에 대해 계산하였다. 이러한 모델은 Rechter, "Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation" Ata Pharmacol Toxicol, 1996, 24:243-254에 기재되어 있는 방법의 변형된 버젼이다.
각각의 예비 치료 시간에서 부형제-치료 동물의 침의 평균 중량을 계산하여, 각각의 투여량에서 해당 예비치료 시간에서의 침분비의 %억제를 계산하는데 사용하였다. 항-최타(항-침분비촉진) ID50(필로카르핀 촉진 침분비를 50% 억제하는데 필요한 투여량)을 평가하기 위해, GraphPad Prism, 윈도우용 버젼 3.00(GraphPad Software, San Diego, California)을 이용하여 억제 용량-반응 데이터를 4 개의 파라미터 로그 식에 맞췄다. 이용한 식은 다음과 같다:
Y = Min + (Max - Min)/(1 + 10(( logID50 -X)* Hillslope ))
상기 식에서, X는 투여량의 로그이며, Y는 반응(침분빈 %억제)이다. Y는 Min에서 시작하여, S 자 모양으로 점근적으로 Max에 도달한다.
시험 화합물의 명백한 폐 선택성 지수를 계산하기 위해 항-최타 ID50의 기관지 보호 ID50에 대한 비율을 이용하였다. 일반적으로, 5 보다 큰 명백한 폐 선택성 지수를 갖는 화합물이 바람직하다. 이러한 어세이에서, 화학식 I의 화합물은 5 보다 큰 명백한 폐 선택성 지수를 갖는 것으로 나타났다.
어세이 5
의식이 있는 기니아피그에서의 메타콜린 유래 혈압강하 반응
체중이 200 내지 300 g 나가는 건강한 성장한 수컷의 Sprague-Dawley 기니아피그(harlan, Indianapolis, IN)를 이 연구에 사용하였다. 이소플루란 마취 하에서, 동물에 통상적인 경동맥 및 경정맥 카테터(PE-50 튜빙)를 설치하였다. 카테터를 견갑하 부위에 피하 터널을 이용하여 노출시켰다. 모든 외과적 절개 부위는 4-0 Ethicon Silk로 꿰매었으며, 카테터를 헤파린(100 units/mL)으로 처리하였다. 외과 시술이 끝난 후에, 각각의 동물에게 식염수(3 mL, SC) 및 부프레노르핀(0.05 mg/kg, IM)을 투여하였다. 동물을 홀딩 룸에 돌려보내기 전에 가열 패드 상에서 회복시켰다.
외과 시술한지 약 18 내지 20 시간 후에, 동물의 체중을 측정하고 각각의 동물의 경동맥 카테터를 동맥압 기록을 위해 변환기에 연결시켰다. 동맥압 및 심장박동 속도를 Biopac MP-100 Acquisition System을 이용하여 기록하였다. 동물을 환경에 순응시키고 20 분 동안 안정화하였다.
각각의 동물에게 경정맥 카테터를 통해 메틸콜린(MCh)(0.3 mg/kg, iv)을 투여하고 심혈관의 반응을 10 분동안 기록하였다. 그런 다음, 동물을 시험 화합물 또는 부형제 용액을 함유하는 네불라이저에 연결되어 있는 전신 투여 챔버에 넣었다. 용액을 3 리터/분의 유속을 갖는 흡입 가능한 공기 및 5% 이산화탄소의 혼합물을 이용하여 10 분동안 분무하였다. 그런 다음, 동물을 전신 챔버에서 꺼내어 각각의 케이지로 돌려보냈다. 투여한 지 1.5 시간 및 24 시간 후에, 동물에게 MCh(0.3 mg/kg, iv)를 다시 투여하고, 혈동역학적 반응을 결정하였다. 그런 다음, 동물을 페노바르비탈 소듐(150 mg/kg, IV)으로 마취하였다.
MCh는 평균 동맥압(MAP)의 하강 및 심장박동 속도의 하강(서맥)을 유발한다. MAP의 기저선으로부터의 피크 감소(혈압강하 반응)를 각각의 MCh 투여에 대해 측정하였다(IH 투여 전 및 후). 서맥 효과는 강력하고 재현성이 있지 않기 때문에 분석을 위해 사용하지는 않았다. MCh 반응에 대한 치료 효과를 대조군 혈압강하 반응의 %억제(평균 ± SEM)로서 표현하였다. 치료효과 및 예비치료 시간을 평가하기 위해 적절한 post-hoc 테스트와 함께 양방향 ANOVA를 이용하였다. MCh에 대한 혈압강하 반응은 부형제를 흡입투여한 후 1.5 시간 및 24 시간에는 상대적으로 변화하지 않았다.
시험 화합물의 명백한 폐 선택성을 계산하기 위해 항-혈압강하 ID50의 기관지 보호 ID50에 대한 비율을 이용하였다. 일반적으로, 5 보다 큰 명백한 폐 선택성 지수를 갖는 화합물이 바람직하다. 이러한 어세이에서, 실시예 1의 화합물은 5 보다 큰 명백한 폐 선택성 지수를 갖는 것으로 나타났다.
본 발명은 본 발명의 특정 측면 및 구현예를 참조하여 기재하였지만, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 진정한 요지 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변화가 가능하며 등가물로 치환될 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 적용 가능한 특허 상태 또는 규칙에 의해 허여되는 정도로, 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허출원은 각각의 문헌이 개별적으로 본 명세서에 참고로 통합되어 있는 것과 동일한 정도로 전체가 참고로 본 명세서에 통합되어 있다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112005072119908-PCT00043
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로, -ORa, -SRa, -S(O)Ra,-S(O)2Ra, 및 -NRbRc로부터 선택되거나; 두 개의 인접한 Rl기 또는 두 개의 인접한 R2기는 결합하여 C3 -6 알킬렌, -(C2 -4 알킬렌)-O- 또는 -O-(C1 -4 알킬렌)-O-을 형성하며;
    R3는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 및 플루오로로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로 알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -CH2-R6 및 -CH2CH2-R7으로부터 선택되거나; 두 개의 R4 기 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C3-6 헤테로시클릭을 형성하고;
    R5는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 및 -CH2-R8으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 선택적으로 -OH 또는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 치환되고;
    R6는 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -OH, -O(C1 -6 알킬), -O(C3 -6 시클로알킬), -O(C6 -10 아릴), -O(C2 -9 헤테로아릴), -S(C1 -6 알킬), -S(O)(C1 -6 알킬), -S(O)2(C1-6 알킬), -S(C3 -6 시클로알킬), -S(O)(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(C6 -10 아릴), -S(O)(C6 -10 아릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(C2 -9 헤테로아릴), -S(O)(C2 -9 헤테로아릴) 및 -S(O)2(C2-9 헤테로아릴)로부터 선택되고;
    R8은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴 및 C3 -6 헤 테로시클릭으로부터 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, Cl-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되거나; Rb 및 Rc 는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합되어 C3 -6 헤테로시클릭을 형성하고;
    a는 0 내지 3의 정수이고;
    b는 0 내지 3의 정수이고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    d는 1 또는 2이고;
    e는 8 또는 9이고;
    여기에서, R1, R2, R3, R4, R7, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, 할로, -O(C1-4 알킬), -S(C1 -4 알킬), -S(O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알 킬) 및 -N(Cl-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; -(CH2)e-에서의 각각의 -CH2-기는 Cl-2 알킬, -OH, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R5는 C1 -5 알킬이고, 그 알킬기는 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R5는 C1 -3 알킬이고, 그 알킬기는 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 이소프로필, 1-히드록시프로프-2-일, n-부틸, 및 이소부틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R5는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R5는 C3 -5 시클로알킬이고, 그 시클로알킬기는 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 선태되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R5는
    (a) 시클로알킬기가 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 -CH2-(C3 -5 시클로알킬); 및
    (b) 페닐기가 C1 -4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1 -4 알킬), 및 S(O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 -CH2-(페닐)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R5는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 벤질, 4-시아노벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 및 4-플루오로벤질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, a, b, 및 c는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, d는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, d는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, e는 8인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, e는 9인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112005072119908-PCT00044
    상기 화학식 Ⅱ에서,
    R5는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 및 -CH2-R8으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 선택적으로 -OH 또는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    e는 8 또는 9이고;
    여기에서, R5 및 R8에서의 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, 할로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1 -4 알킬), -S(O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알킬) 및 -N(Cl-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에 서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; -(CH2)e-에서의 각각의 -CH2-기는 Cl-2 알킬, -OH, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  17. 제 16 항에 있어서, 피롤리딘 고리의 3-위치 상에서의 입체화학은 (S)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서, 피롤리딘 고리의 3-위치 상에서의 입체화학은 (R)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, R5는 알킬기가 -OH 또는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, R5는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:
    2-[(S)-1-(8-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(S)-1-(8-이소프로필아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(S)-1-(8-프로프-1-일아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(S)-1-(8-시클로프로필아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(S)-1-(8-시클로부틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(S)-1-(8-시클로펜틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(S)-l-(8-에틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[8-(2-히드록시에틸)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[8-(R)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2- 디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[8-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[8-(S)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2- 디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[8-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페 닐아세트아미드;
    2-[(S)-l-(8-벤질아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(8-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(8-이소프로필아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(R)-1-(8-프로프-1-일아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(R)-1-(8-시클로프로필아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-l-(8-시클로부틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(8-시클로펜틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(R)-1-(8-에틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[8-(2-히드록시에틸)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[8-(R)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[8-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[8-(S)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2- 디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[8-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(8-벤질아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(S)-1-(9-메틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(S)-l-(9-이소프로필아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(S)-1-(9-프로프-1-일아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(S)-1-(9-시클로프로필아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(S)-1-(9-시클로부틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(S)-1-(9-시클로펜틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(S)-1-(9-에틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[9-(2-히드록시에틸)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[9-(R)-(l-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2- 디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-1-[9-(1-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(S)-l-[9-(S)-(l-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2- 디페닐아세트아미드;
    2-(S)-1-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(S)-1-(9-벤질아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-l-(9-메틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(9-이소프로필아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(9-프로프-1-일아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(R)-l-(9-시클로프로필아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(9-시클로부틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[(R)-1-(9-시클로펜틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(9-에틸아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[9-(2-히드록시에틸)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[9-(R)-(l-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2- 디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-l-[9-(l-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐 아세트아미드;
    2-{(R)-l-[9-(S)-(l-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2- 디페닐아세트아미드;
    2-{(R)-1-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노노닐]피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[(R)-1-(9-벤질아미노노닐)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(8-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2- [l-(8-이소프로필아미노옥틸)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(8-프로프-1-일아미노옥틸)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(8-시클로프로필아미노옥틸)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(8-시클로부틸아미노옥틸)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2- [l-(8-시클로펜틸아미노옥틸)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(8-에틸아미노옥틸)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[8-(2-히드록시에틸)아미노옥틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[8-(R)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[8-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[8-(S)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노옥틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐 아세트아미드;
    2-{1-[8-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노옥틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(8-벤질아미노옥틸)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(9-메틸아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(9-이소프로필아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(9-프로프-1-일아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(9-시클로프로필아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드 ;
    2-[l-(9-시클로부틸아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[l-(9-시클로펜틸아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-[1-(9-에틸아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[9-(2-히드록시에틸)아미노노닐]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[9-(R)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[9-(1-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[9-(S)-(1-히드록시프로프-2-일)아미노노닐]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드;
    2-{1-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노노닐]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아 세트아미드; 및
    2-[1-(9-벤질아미노노닐)피페리딘-4-일]-2,2-디페닐아세트아미드.
  22. 2-[(S)-1-(8-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물.
  23. 2-[(R)-1-(8-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물.
  24. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 조성물은 흡입 투여에 적절한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 상기 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 β2-아드레날린 수용체 작용제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 치료학적으 로 유효한 양의 스테로이드 항염증제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 포스포디에스터라제-4 억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 무스카린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 의학적 상태를 갖는 포유류를 치료하는 방법.
  30. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐질환을 치료하는 방법.
  31. 기관지 이완을 생성시키는 양의 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 환자의 기관지 이완을 생성시키는 방법.
  32. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐색성 폐질환 또는 천식을 치료하는 방법.
  33. (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 화합물이 상기 생물학적 시스템 또는 샘플에 미치는 효과를 결정하는 단계를 포함하는, 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하는 방법.
  34. (a) 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112005072119908-PCT00045
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112005072119908-PCT00046
    상기 화학식에서, P1은 아미노 보호기이다;
    (b) 하기 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅵ의 화합 물과 반응시키는 단계:
    [화학식 V]
    Figure 112005072119908-PCT00047
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112005072119908-PCT00048
    상기 화학식에서, P2는 아미노 보호기이다;
    (c) 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112005072119908-PCT00049
    상기 화학식에서, L1은 이탈기이다;
    또는
    (d) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시키는 단계;
    [화학식 Ⅷ]
    Figure 112005072119908-PCT00050
    상기 화학식에서, L2는 이탈기이고, P3는 아미노 보호기이다;
    그런 다음,
    (e) 보호기 P1, P2, 또는 P3를 제거하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112005072119908-PCT00051
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬, 시아노, 할로, -ORa, -SRa, -S(O)Ra,-S(O)2Ra, 및 -NRbRc로부터 선택되거나; 두 개의 인접한 Rl기 또는 두 개의 인접한 R2기는 결합하여 C3 -6 알킬렌, -(C2 -4 알킬렌 )-O- 또는 -O-(C1 -4 알킬렌)-O-을 형성하며;
    R3는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 및 플루오로로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -CH2-R6 및 -CH2CH2-R7으로부터 선택되거나; 두 개의 R4 기 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C3-6 헤테로시클릭을 형성하고;
    R5는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 및 -CH2-R8으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 선택적으로 -OH 또는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 치환되고;
    R6는 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -OH, -O(C1 -6 알킬), -O(C3 -6 시클로알킬), -O(C6 -10 아릴), -O(C2 -9 헤테로아릴), -S(C1 -6 알킬), -S(O)(C1 -6 알킬), -S(O)2(C1-6 알킬), -S(C3 -6 시클로알킬), -S(O)(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(C6 -10 아릴), -S(O)(C6 -10 아릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(C2 -9 헤테로아릴), -S(O)(C2 -9 헤테로아릴) 및 -S(O)2(C2-9 헤테로아릴)로부터 선택되고;
    R8은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, Cl-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되거나; Rb 및 Rc 는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합되어 C3 -6 헤테로시클릭을 형성하고;
    a는 0 내지 3의 정수이고;
    b는 0 내지 3의 정수이고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    d는 1 또는 2이고;
    e는 8 또는 9이고;
    여기에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 알킬, 알킬 렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, 할로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1-4 알킬), -S(O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알킬) 및 -N(Cl-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; -(CH2)e-에서의 각각의 -CH2-기는 Cl-2 알킬, -OH, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  35. 제 34 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 산과 함께 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112005072119908-PCT00052
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로, -ORa, -SRa, -S(O)Ra,-S(O)2Ra, 및 -NRbRc로부터 선택되거나; 두 개의 인접한 Rl기 또는 두 개의 인접한 R2기는 결합하여 C3 -6 알킬렌, -(C2 -4 알킬렌)-O- 또는 -O-(C1 -4 알킬렌)-O-을 형성하며;
    R3는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 및 플루오로로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -CH2-R6 및 -CH2CH2-R7으로부터 선택되거나; 두 개의 R4 기 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C3-6 헤테로시클릭을 형성하고;
    R5는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 및 -CH2-R8으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 선택적으로 -OH 또는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 치환되고;
    R6는 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -OH, -O(C1 -6 알킬), -O(C3 -6 시클로알킬), -O(C6 -10 아릴), -O(C2 -9 헤테로아릴), -S(C1 -6 알킬), -S(O)(C1 -6 알킬), -S(O)2(C1-6 알킬), -S(C3 -6 시클로알킬), -S(O)(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(C6 -10 아릴), -S(O)(C6 -10 아릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(C2 -9 헤테로아릴), -S(O)(C2 -9 헤테로아릴) 및 -S(O)2(C2-9 헤테로아릴)로부터 선택되고;
    R8은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, Cl-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되거나; Rb 및 Rc 는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합되어 C3 -6 헤테로시클릭을 형성하고;
    a는 0 내지 3의 정수이고;
    b는 0 내지 3의 정수이고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    d는 1 또는 2이고;
    e는 8 또는 9이고;
    여기에서, R1, R2, R3, R4, R7, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, 할로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1 -4 알킬), -S(O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알킬) 및 -N(Cl-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; -(CH2)e-에서의 각각의 -CH2-기는 Cl-2 알 킬, -OH, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다;
    [화학식 Ⅸ]
    Figure 112005072119908-PCT00053
    상기 화학식 Ⅸ에서, Pa는 산에 불안정한 아미노 보호기이다.
  37. 제 34 항, 제 35 항, 및 제 36 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  38. 하기 화학식 X의 화합물:
    [화학식 X]
    Figure 112005072119908-PCT00054
    상기 화학식 X에서,
    P는 아미노 보호기이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로, -ORa, -SRa, -S(O)Ra,-S(O)2Ra, 및 -NRbRc로부터 선택되거나; 두 개의 인접한 Rl기 또는 두 개의 인접한 R2기는 결합하여 C3 -6 알킬렌, -(C2 -4 알킬렌)-O- 또는 -O-(C1 -4 알킬렌)-O-을 형성하며;
    R3는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 및 플루오로로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -CH2-R6 및 -CH2CH2-R7으로부터 선택되거나; 두 개의 R4 기 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C3-6 헤테로시클릭을 형성하고;
    R5는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 및 -CH2-R8으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 선택적으로 -OH 또는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 치환되고;
    R6는 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴, 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로아릴, C3 -6 헤테로시클릭, -OH, -O(C1 -6 알킬), -O(C3 -6 시클로알킬), -O(C6 -10 아릴), -O(C2 -9 헤테로아릴), -S(C1 -6 알킬), -S(O)(C1 -6 알킬), -S(O)2(C1-6 알킬), -S(C3 -6 시클로알킬), -S(O)(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(C6 -10 아릴), -S(O)(C6 -10 아릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(C2 -9 헤테로아릴), -S(O)(C2 -9 헤테로아릴) 및 -S(O)2(C2-9 헤테로아릴)로부터 선택되고;
    R8은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, Cl-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되거나; Rb 및 Rc 는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합되어 C3 -6 헤테로시클릭을 형성하고;
    a는 0 내지 3의 정수이고;
    b는 0 내지 3의 정수이고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    d는 1 또는 2이고;
    e는 8 또는 9이고;
    여기에서, R1, R2, R3, R4, R7, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb 및 Rc에서의 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, 할로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1 -4 알킬), -S(O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알킬) 및 -N(Cl-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; -(CH2)e-에서의 각각의 -CH2-기는 Cl-2 알킬, -OH, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  39. 2-[(S)-1-(8-N-벤질-N-메틸아미노옥틸)피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐아세트아미드 또는 그의 염.
  40. 2-{(S)-1-[8-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)옥틸]피롤리딘-3-일}-2,2-디 페닐아세트아미드 또는 그의 염.
  41. 하기 화학식 XI의 화합물, 그의 염, 또는 그의 입체이성질체:
    [화학식 XI]
    Figure 112005072119908-PCT00055
    상기 화학식 XI에서,
    P는 아미노-보호기이고;
    G는 -CHO, -CH(ORf)2, -CH2OH, 및 -CH2-L로부터 선택되며, 여기에서 Rf는 각각각 독립적으로 C1 -6 알킬이거나 두 개의 Rf기 모두가 결합하여 C2 -6 알킬렌을 형성하며; L은 이탈기이고;
    R5는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 및 -CH2-R8으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 선택적으로 -OH 또는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 C3 -6 시클로알킬, C6 - l0 아릴, C2 -9 헤테로아릴 및 C3 -6 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    e는 8 또는 9이고;
    여기에서, R5 및 R8의 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, 할로, -O(C1 -4 알킬), -S(C1 -4 알킬), -S(O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알킬) 및 -N(Cl-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; -(CH2)e-에서의 각각의 -CH2-기는 Cl-2 알킬, -OH, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    단, L이 클로로일 경우 P는 에톡시카르보닐이 아니다.
  42. 8-(N-벤질-N-메틸아미노)옥탄-1-올 또는 그의 염.
  43. 8-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)옥탄-1-올.
  44. 톨루엔-4-술폰산 8-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)옥틸 에스테르.
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