KR20060008321A - 샘플 질량을 결정하기 위한 자기공명 방법 - Google Patents

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더 비오씨 그룹 인코포레이티드
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Abstract

샘플(1)이 분말 고체를 포함할 때, 생산라인에서 상기 샘플 질량을 결정하기 위한 자기공명 방법에 있어서, 개선 방법은, 검사대(interrogation zone)(103)내에 위치한 샘플(1)내부에 순 자화(net magnetisation)를 생성하기 위하여 검사대에 제 1 방향의 제 1 자장을 인가하는 단계, 샘플(1)의 순 자화를 일시적으로 변경시키기 위하여 검사대(103)에 제 2 방향의 교류 자장을 인가하는 단계, 샘플의 순 자화가 그의 원 상태로 복귀함에 따라 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감시하고, 방출되는 에너지에 비례하는 특성을 가진 출력 신호를 발생하는 단계와, 출력신호 특성과, 기지 질량의 적어도 하나인 유사 샘플로부터 얻은 유사 데이터와 비교하는 단계, 샘플(1)의 질량을 결정하는 단계를 포함하고, 대략 0.5T의 자장 세기를 가진 정자장을 발생하거나, 혹은 정자장을 발생하는 자기 프로브(13)의 표면으로부터 약 0.5mm의 거리내에 샘플(1)을 배치하는 단계와, 샘플에 교류 자장을 인가하는 단계와, 샘플의 자유 유도 감쇠 에너지(free induction decay energy)를 감지하고, 이에 대응하는 출력 자유 유도 감쇠 신호를 발생하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

샘플 질량을 결정하기 위한 자기공명 방법{NMR MEASURING SYSTEM FOR WEIGHT AND HUMIDITY OF POWDERS}
본 발명은 NMR 기법을 사용하는 샘플의 비접촉 선별 계량(check weighing)에 관한 것이다.
자기모멘트를 가진 원자핵은 강자장(라모어 주파수(Lamor frequency))에서 명확히 정의된 핵 진동주파수를 가질것이다. 각 원자핵의 진동주파수는 그의 질량, 그의 쌍극자 모멘트, 원자의 화학결합, (근처에 있는 다른 원자로의 전자기 결합에 의해 영향받는) 원자 환경, 그리고 원자에 의해 보여지는 자장 세기에 의존할 것이다. 따라서 진동주파수는 다양한 원자종뿐만 아니라 그들의 분자 환경의 특징을 가질 것이다. 이들 진동을 공명 여기시킴으로써, 원자종과 그들의 환경을 정확하게 결정할 수 있다. 이 현상은 "핵자기 공명(nuclear magnetic resonance)" 또는 NMR로 불린다.
특정한 종 및 환경의 원자(예를 들면, 수중 환경에서 수소 원자)의 공명 주파수에서 RF 에너지 펄스를 인가하면, 이러한 유형 및 환경의 원자핵은 공명 여기 할 것이며, 후에 저상태 여기로 되전이할 것이다. 이 전이는 여기 주파수 또는 기지의 저주파수에서 무선 주파수 신호의 방출에 의해 수반된다. 이 신호는 FID(자유 유도 감쇠:Free Induction Decay)로 알려져 있다. 이 FID 곡선의 형태 및 진폭은 공정에 관련된 핵량, 그리고 환경과 관련된 원자의 속성 및 특정 조건과 관련있다.
측정, 검출 및 이미징(imaging)에 NMR 기법을 사용하는 것은 다수의 과학적 시도 분야에서 바람직한 것이 되었다. NMR의 비침입적이며 비파괴적인 특성은 산업용 기구, 분석 및 제어 작업에 적용하기에 용이하다.
주기표에서 거의 모든 원소는 0이 아닌 핵스핀(nuclear spin)을 가지는 동위원소를 가진다. 이 스핀은 핵을 자기적으로 활성이 되도록 만든다. 자기적으로 활성인 핵들중에서 검출할 수 있을 정도로 충분히 높은 자연 존재비(natural abundance)를 가진 동위원소상에서만 NMR을 수행할 수 있다. 일반적으로 충돌하는 자기 활성핵은 1H, 13C, 19F, 23Na, 31P이다. 가장 일반적인 것은 NMR 분광학 수행을 가장 유리하게 만드는 최대 자기모멘트를 가진 1H이다.
정자장 B0의 샘플에 인가시에, 샘플 핵스핀은 자장의 방향와 평행하게 자장과 정렬한다. 자기모멘트는 정자장에 평행(NSNS)이거나 혹은 반평행(NNMS)하게 정렬할 수 있다. 정자장에 평행한 정렬은 저 에너지 상태이며, 자장에 반평행한 정렬은 고 에너지 상태이다. 실온에서, 저 에너지 레벨에서 스핀을 가지는 핵의 수 N+는 고 에너지 레벨에서의 수 N-를 다소 초과한다. 볼츠만 통계는 다음을 제공한 다:
Figure 112005065996385-PCT00001
여기서, E는 스핀 상태들간의 에너지차, k는 볼츠만 상수, 1.3805×10-23J/Kelvin, T는 캘빈 온도이다. 온도가 내려가면, 비 N-/N+도 감소한다. 온도가 올라가면, 비 N-/N+는 1에 가까워진다.
고 상태에서 스핀을 가진 핵이 다소 불안정하므로, 정자장내 샘플은 정자장에 평행한 자화를 보일 것이다. 자화는 정자장 둘레의 핵 세차운동(precession)(이완:relaxation)으로 인한 결과이다. 이 세차운동의 주파수는 정자장의 세기에 의존하며 다음과 같이 정의된다:
Figure 112005065996385-PCT00002
여기서, B는 자장 세기이며, 감마는 시료에서 적어도 하나의 원자, 전형적으로 수소의 자기회전비이다. 자기회전비는 분석중인 핵의 자기모멘트와 관련있다. 양자의 자기회전비는 42.57 MHz/Tesla이다. 따라서 측정되는 주파수는 라모어 주파수(Lamor frequency) ν로 알려져 있으며, 고 상태와 저 상태간의 전이가 일어날 수 있는 에너지에 대응하는 주파수 또는 정자장에서 핵의 세차운동율로서 개념화될 수 있다.
이들 상이한 정렬간에 전이를 도입함으로써 기본 NMR 신호를 이끌어 낸다. 이러한 전이는 전형적으로 RF 코일에 의해 발생되는 RF 신호의 자기성분에 샘플을 노출시킴으로써 유도될 수 있다. 자기성분을 자장에 수직하게 인가할 때, 공명은 상이한 정렬들간의 전이 동안에 방출되거나 혹은 흡수되는 에너지에 대응하는 (세차운동 주파수, 라모어 주파수와 동일한) 특정 RF 주파수에서 공명이 발생된다. 0.1 - 2 텔사(Tesla)(1T = 10,000 가우스)의 범위와 같이 강자장이 사용될 때, 이 공명은 전형적으로 FM 라디오에 대응하는 메가헤르쯔 주파수범위에서 발생한다. 따라서 이 방사는 무선 주파수(RF) 방사로 알려져 있다.
NMR 분광학에서 신호는 저 에너지 상태로부터 고 에너지 상태로 전이하는 스핀에 흡수되는 에너지와, 동시에 고 에너지 상태로부터 저 에너지 상태로 전이하는 스핀에 의해 방출되는 에너지간의 차로 인한 결과이다. 따라서 이 신호는 이 상태들간의 밀도차에 비례한다. NMR 분광학은 상당히 작은 이들 밀도차를 검출할 수 있으므로 높은 수준의 감도를 얻는다. 이것은 스핀과 분광계간의 특정 주파수에서의 에너지 교환 또는 공명이다.
펄스 NMR 분광학은 자기 버스트(burst) 또는 펄스를 사용하는 기법으로, 먼저 이러한 샘플의 양자를 본질상 정자장에서의 위상이 된 후에 측정되는 샘플의 특정 핵종의 핵을 여기시키도록 설계하는 데, 환언하면 세차운동은 펄스에 의해 변형된다. 전형적으로, 정자장 B0의 방향은 3차원 공간에서 Z축을 따르는 것으로 생각된다. 평형시에, 순 자화 벡터(net magnetism vector)는 인가된 자장 B0의 방향을 따라 놓이며, 평형 자화 M0로 불린다. 이 구성에서, 자화 MZ의 Z 성분은 M0와 동일하다. MZ는 종자화(longitudinal magnetization)로 언급된다. 이러한 경우에 횡자화(MX 또는 MY)는 없다.
스핀 상태들간의 에너지 차와 동일한 주파수 에너지에 핵스핀 시스템을 노출시킴으로써 순 자화를 변경할 수 있다. 시스템에 충분한 에너지를 인가한다면, 스핀 시스템을 포화시키고 MZ = 0으로 만들 수 있다. MZ를 그의 평형값으로 되돌리는 방법을 기술하는 시상수는 스핀격자 이완시간(T1)으로 불린다. 이 변위후에 시간 t 함수로서 이 행동을 제어하는 등식은 다음과 같다:
Figure 112005065996385-PCT00003
따라서 T1은 e 인자에 의해 자화의 Z 성분을 변경하는 데 필요한 시간으로 정의된다. 그러므로 t = T1에서 MZ = 0.63M0 이다. 배경 노이즈(noise)를 감소시키고, 신호질을 향상시키는 데 필요한 반복된 측정을 적절히 수행하기 위하여, M0가 MZ로 복귀할 수 있어야 한다. 환언하면, 포화시에 0과 동일한 종자화 MZ는 +Z 방향으로 충분히 복귀하고, M0의 평형값을 얻을 수 있어야 한다. 이론적으로 이것이 계속되는 동안(즉, 포화후에, t=∞에서 MZ = M0), 일반적으로 t=5T1일 때에 발생되는 MZ = 0.99M0일 때에 충분한 것으로 간주된다. 이것은 검사대(interrogation zone)를 통한 전체 샘플 처리량 또는 샘플을 다수번 측정할 수 있는 속도상에 시간 제한을 둔다.
스핀 시스템이 -Z 방향으로 순 자화를 가하여 과포화된다면, T1에 의해 제어되는 속도로 +Z 축을 따른 그의 평형 위치로 점차 복귀할 것이다. 이 변위후에 시간t 함수로서 이 행동을 제어하는 등식은 다음과 같다:
Figure 112005065996385-PCT00004
스핀-격자 이완시간(T1)은 종자화(MZ)와, e 인자에 의한 그의 평형값간의 차를 감소시키는 데 필요한 시간이다. 여기서도 또한 샘플 처리량에 유사한 시간 제한을 두어, MZ를 0.99 M0 값으로 되돌리는 데는 t = 5T1의 경과시간이 필요하다.
순 자화가 90°펄스에 의해 XY면으로 회전하는 경우, 양자 주파수와 동일한 주파수에서 Z축에 대해 회전하며, 스핀의 두 에너지 레벨들간에 전이에 대응하는 에너지를 가진다. 이 주파수는 라모어 주파수로 불린다. 회전에 부가적으로, 이제 XY면에 있는 순 자화는 이를 구성하는 각 스핀 패킷이 다소 상이한 자장을 겪고 그 자신의 라모어 주파수에서 회전하므로 디패이즈(dephase)하기 시작한다. 펄스에 후속한 경과 시간이 길어 질수록, 위상차는 보다 커진다. 검출기 코일이 X 방향만의 자장 측정에 민감한 경우, 디패이징의 결과는 결국 0에 도달하는 감쇠 신호 이다. 횡자화 MXY의 이 감쇠를 기술하는 시상수는 스핀-스핀 이완시간(spin-spin relaxation time) T2으로 불린다.
Figure 112005065996385-PCT00005
T2는 항상 T1 보다 작거나 혹은 동일하다. Mo가 +Z 방향으로 복귀할 때까지 종자화가 커지는 동안에, XY면에서 순 자화는 0으로 향한다. 임의 횡자화도 동일한 방식으로 행동한다.
스핀-스핀 이완시간 T2는 e 인자에 의해 횡자화를 감소시키기 위한 시간이다. 스핀-격자 이완과 스핀-스핀 이완간의 차이는 전자는 MZ를 M0으로 복귀시키도록 동작하며, 후자는 Mxy를 0으로 복귀하도록 동작한다는 것이다. T1과 T2는 명료성을 위하여 앞에서 개별적으로 기술하였다. 즉, 자화 벡터는 Z축을 따라 뒤로 커지기 전에 XY면을 완전히 채우는 것으로 간주된다. 실제로, 두 공정은 T2이 T1 보다 작거나 혹은 동일하다는 유일한 제약과 함께 동시에 발생된다.
두 인자가 횡자화 감쇠의 원인이 된다-(1) (순수 T2 분자 효과로 이끄는) 분자 상호작용, 그리고 (2) 비균질 T2 효과로 이끄는 변동 B0 (인가된 정자장). 이들 두 인자의 결합으로 사실상 횡자화가 감쇠한다. 결합된 시상수는 "T2 스타"로 불리며 심볼 T2 *이 주어진다. 분자 공정으로부터의 T2와, 자장에서 비균질성으로 인한 T2 간의 관계는:
Figure 112005065996385-PCT00006
비균질 소스는 철 또는 다른 강자성 금속과 같은 자기 오염물 또는 자장을 발생하는 자석에서 불완전성 또는 자장에서 자연 변동일 수 있다.
NMR을 사용하여 실제로 샘플을 측정하기 위해서는 먼저, 기구의 검사대인 정자장 B0에 샘플을 배치한다. 그 다음, 자기 펄스를 인가하여, 원하는 범위, 전형적으로 90°또는 180°인 원하는 범위까지 자화 벡터를 회전시키는 자석 펄스를 인가한다. 예를 들어, 90°펄스는 Z 방향으로부터 XY 면으로 자화 벡터를 회전시키는 데, 이는 수평 자화 MXY이다. 펄스의 인가후에, 여기된 핵과 관련된 자화의 FID(free induction decay)가 발생된다.
전형적인 퓨리에 변환분석은 시영역 스펙트럼(자화 벡터의 진폭 대 시간)을 주파수영역 스펙트럼(주파수 대 상대 진폭)으로 변환함으로써, 다상 스펙트럼으로부터 개별 주파수들을 분리시킨다. 관심의 대상인 핵을 연구하는 데 이 분리를 유리하게 사용할 수 있다. 펄스의 지속기간, 펄스들간 시간, 펄스 위상각 및 샘플의 조성은 매개변수로서 이 기법의 감도에 영향을 준다.
이후에 충분히 기술하는 바와 같이 참조로서 병합된 국제특허출원 No. WO9967606은 생산라인상의 샘플을 위한 선별 계랑 시스템을 기술하는 데, 이는 검사대내에 위치한 샘플내 순 자화를 생성하기 위하여 검사대위에 정자장을 생성하기 위한 자석과, NMR의 원리에 따라서 샘플의 여기를 일으키기 위하여 검사대위에 교류 자장을 인가하기 위한 RF 코일을 포함한다.
생산라인상의 샘플을 선별 계량하는 기법을 위해 NMR을 사용하게 되면, 샘플 콘테이너(container)내 또는 시스템의 다른 곳에서의 금속 입자와 같은 간섭 종의 존재 뿐만 아니라, 자석 또는 전자부품상의 온도효과, 샘플 또는 시스템에서의 습도, 그리고 콘테이너의 기계적 불안정성을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 문제들을 만나게 된다.
NMR 샘플 선별 계량 시스템에 대한 부정확한 측정의 잠재적 원인을 식별하고, 그리고/또는 보상하기 위한 시스템 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 핵자기 공명(NMR)기법에 의해 제품 충진라인, 즉 생산라인을 따라 통과하는 콘테이너에 담긴 물질을 선별 계량하는 것에 관한 것이다.
현재, (100% 프로토콜링으로써) 비접촉 및 비파괴적 방식으로 분말의 중량을 연속적으로 측정하는 측정 방법이 없다. 100% 프로토콜링으로써 NMR 기법을 적용함으로써 연속적으로 분말을 측정하고, 선택사양으로 분말의 수분 함유량 또는 습도를 동시에 측정하는 방법을 제공한다.
샘플이 분말 고체를 포함할 때, 생산라인에서 샘플 질량을 결정하기 위한 자기공명 방법에 있어서, 개선 방법은, 검사대내에 위치한 샘플내부에 순 자화를 생성하기 위하여 검사대에 제 1 방향의 제 1 자장을 인가하는 단계와, 검사대내에 위치한 샘플의 순 자화를 일시적으로 변경하기 위하여 검사대에 제 2 방향의 교류 자장을 인가하는 단계와, 샘플의 순 자화가 그의 원 상태로 복귀함에 따라 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감시하고, 방출되는 에너지에 비례하는 특성을 가진 출력신호를 발생하는 단계와, 이 출력신호 특성과, 기지 질량의 적어도 하나인 유사 샘플로부터 얻은 유사 데이터를 비교하는 단계와, 그리고 샘플 질량을 결정하는 단계를 포함하고, 약 0.1 T 내지 약 1.3T 범위의 자장 세기를 가진 제 1 자장을 인가하는 단계와, 샘플에 교류 자장을 인가하는 단계와, 샘플의 자유 유도 감쇠 에너지를 감시하고, 이에 대응하는 출력 자유 유도 감쇠를 발생하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
샘플이 분말 고체를 포함할 때, 생산라인에서 샘플 질량을 결정하기 위한 자기공명 방법에 있어서, 개선 방법은, 검사대내에 위치한 샘플내에 순 자화를 생성하기 위하여 검사대에 제 1 방향의 제 1 자장을 인가하는 단계와, 검사대내에 위치한 샘플의 순 자화를 일시적으로 변경하기 위하여 프로브(probe)로써 검사대에 제 2 방향으로 교류 자장을 인가하는 단계와, 샘플의 순 자화가 그의 원 상태로 복귀함에 따라 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감시하고, 방출되는 에너지에 비례하는 특성을 가진 출력신호를 발생하는 단계와, 출력신호 특성과, 기지 질량의 적어도 하나의 유사 샘플로부터 얻은 유사 데이터를 비교하는 단계와, 샘플 질량을 결정하는 단계를 포함하고, 프로브 표면으로부터 약 0.1 내지 약 10 nm의 거리내에 샘플을 배치하는 단계와, 샘플에 교류 자장을 인가하는 단계와, 그리고 샘플의 자유 유도 감쇠 에너지를 감시하고, 이에 대응하는 출력 자유 유도 감쇠 신호를 발생하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
도 1은 선별 계량소를 통과하는 각 콘테이너가 바람직한 제품량을 가지는 지를 검사하기 위한 NMR 선별 계량소를 구비한 생산라인을 개략적으로 도시한 도면.
도 1a는 검사대위에 자장 경도를 인가하는 다른 실시예에 따라서 선별 계량소의 형태를 개략적으로 도시한 도면.
도 1b는 또다른 선별 계량소를 개략적으로 도시하는 도면.
도 1c는 또다른 선별 계량소를 개략적으로 도시하는 도면.
도 1d는 또다른 선별 계량소를 개략적으로 도시하는 도면.
도 1e는 NMR 선별 계량소를 구비한 생산라인의 개략적인 평면도.
도 1f는 도 1에 도시된 선별 계량소 부분을 형성하며 제어하는 여기 및 처리 전자부를 도시하는 블록도.
도 2는 분말 샘플에 다양한 레벨의 습도와 관련된 상이한 신호 세기를 도시하는 그래프.
도 3은 스핀을 자기적으로 정렬시키는 데 필요한 시간(T1)을 보여주는 그래프.
도 4는 도 3의 시상수를 결정하는 데 사용되는 통계표를 도시하는 도면.
도 5는 FID에 대한 NMR 신호값의 그래프.
도 6은 기지 중량과 NMR 신호값간의 피트(fit)를 보여주는 교정 곡선.
도 7은 FID에 대한 NMR 신호값의 그래프.
도 8은 기지 중량과 NMR 신호값간의 피트를 보여주는 교정 곡선.
도 9는 T1의 부분시간에 상대 자화를 비교하는 분극 곡선을 도시하는 그래프.
본 발명의 방법은 생산라인을 따라 통과하는 콘테이너에 담긴 물질을 NMR 기법에 의해 선별 계량하는 것에 관한 것이다. 한가지 예를 들면, 선별 계량은 충진동안에 밀봉된 유리병에서 약의 양을 감시 및 조절하는 제약 산업에 이용될 수 있다. 약 계량은 1 그램의 몇분의 1처럼 작을 수 있으며, 초당 몇 계량의 비율로 수십 그램의 유리병 계량시에 혹은 몇 퍼센트 또는 그 이상의 정확성을 갖도록 계량할 필요가 있다. 통상, 필요한 정확성을 얻기 위해서는 콘테이너의 중량을 고려하기 위해 생산라인으로부터 유리병을 제거하고, 충진 이전 및 이후의 모두에 정확성이 균형맞도록 계량할 필요가 있다. 이것은 시간에 민감하므로, 제품의 일부만을 검사할 수 있다. 예상값으로부터의 편차를 검출한 경우, 문제를 확인하기 전에 큰 제품군을 낭비할 수 있다. 유리병을 충진 이전 및 이후의 모두에 계량해야 하므로, 계량을 충진과 밀봉사이의 무균 환경에서 수행해야 한다.
샘플 질량을 결정하기 위한 NMR 장치는 통상적으로 샘플을 통과하는 제 1 방 향의 정자장을 발생하기 위한 수단과, 샘플을 통과하는 상이한 제 2 방향의 교류 여기 자장을 인가하기 위한 수단과, 여기 자장에 반응하여 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감지하고 이에 따라 신호를 출력하기 위한 수단과, 그리고 샘플 질량을 표시하기 위하여 저장된 교정 데이터와 상기 감지 수단에 의해 출력된 신호를 비교하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 장치는 제품 충진라인에서 온라인으로 사용될 수 있다. 이것은 콘테이너가 NMR에 반응하지 않는 물질로 만들어지는 경우에 콘테이너 질량에 관계없이 콘테이너의 내용물의 질량을 비접촉하여 측정할 수 있게 해주며, 20 그램 또는 그이상의 유리 콘테이너에 담길 수 있는 0.1 그램과 10 그램사이의 샘플 계량과 같은 소량의 샘플 질량을 결정하는 데 유용하며, 샘플의 중량이 아니라 질량을 표시해 준다.
이 장치는 콘테이너를 사전결정된 양의 샘플로 채우고, 채워진 콘테이너를 계량부로 이송하고, 각 콘테이너내 샘플을 계량하고, 콘테이너내에 샘플을 밀봉하고, 그리고 사전결정된 허용치내 사전결정된 양의 샘플을 담지 않은 임의 콘테이너를 배출(reject)함으로써, 콘테이너의 내용물을 측정하는 데 사용될 수 있다. 샘플의 계량은 검사대내 위치한 샘플내부에 순 자화를 생성하기 위하여 검사대에 제 1 방향의 정자장을 발생하는 단계와, 검사대내 위치한 샘플의 순 자화를 일시적으로 변경하기 위하여 검사대에 상이한 제 2 방향의 교류 자장의 펄스를 인가하는 단계와, 샘플의 순 자화가 그의 원 상태로 복귀함에 따라 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감지하고 이에 따라 신호를 출력하는 단계와, 그리고 각 콘테이너에 담긴 샘플 질량을 표시하기 위하여 감지 단계에 출력된 대응 신호에 기지 질량의 적어도 하나의 유사 샘플의 질량을 연관시키는 교정 데이터와, 감지 단계에 의해 출력된 신호를 비교하는 단계를 포함한다.
이러한 장치 및 방법은 제약 분야 외에도 화장품, 향수, 산업화학제품, 생물샘플 및 음식제품을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 응용분야에 사용될 수 있다. 100% 샘플링으로 낭비를 줄일 수 있는 고가 제품을 측정할 수 있고, 고체 형태, 분말형태, 액체형태, 기체형태 또는 임의 다른 이들의 조합인 샘플 질량을 결정하는 데 사용될 수 있다.
도 1은 약 샘플로 유리병(1)을 채우는 생산라인의 일부를 도시한다. 통과하는 각 채워진 유리병을 계량하기 위하여 "인-라인"으로 제공되는 계량소(3), 제품 명세를 만족시키기 위해 충분한 양의 약을 가지지 않는 유리병을 라인으로부터 제거하는 배출부(reject station)(5)를 포함한다. 유리병(1)은 회전 콘베이어휠(11)의 동작을 따라 화살표(9)로 표시된 바와 같이 Z 방향으로 컨베이어벨트(7)에 의해 (도시되지 않은) 충진소(그리고 선택적으로 밀봉소)으로부터 계량소(3)로 이송된다. 계량소는 NMR 기법을 사용하여 각 유리병(1)내 약 샘플의 질량을 결정한다. 당업자들이 아는 바와 같이, 유리병들은 측정 공정을 간섭하는 신호를 주지 않으므로 콘테이너로서 유용하다. 본 실시예에서, 계량소(3)는 영구자석(13), RF 코일(15) 및 컴퓨터 제어시스템(17)을 구비한다. 자석(13)은 콘베이어 벨트(7)를 가로지르는 X 방향으로 균질한 직류(DC) 또는 정자장을 생성한다. 유리병의 샘플은 각각 자기모멘트를 가지는 핵, 예를 들어, 1H 핵(양자)을 포함한다. 전술한 이 자기모멘트는 핵 스핀의 결과이다.
대부분의 NMR 시스템에서, 정자장 세기에서 샘플의 라모어 주파수는 전자기 스펙트럼의 무선 주파수 범위에 있다. 샘플의 라모어 주파수에서 샘플에 교류(AC) 자장을 인가하면, 샘플의 순 자화가 발생하여 정자장의 방향으로부터 AC 자장의 축에 대하여 회전할 것이다. 본 실시예에서, 이 자장은 RF 코일(15)로 대응하는 AC 전류를 인가함으로써 발생된다. RF 코일(15)로 전달되는 에너지량을 변경시킴으로써 순 자화의 회전각을 변경시킬 수 있다.
이 실시예에서, 샘플을 여기시키는 데 90°회전을 일으키는 여기 자장을 사용한다. 90°펄스를 샘플에 인가하면, 샘플은 고에너지, 비평형상태로 남게 되며, 그의 평형 상태로 다시 이완할 것이다. 이완함에 따라, 라모어 주파수에서 전자기 에너지가 방출되고, 자기 성분이 RF 코일(15)에 전류를 유도하고, 피크 진폭이 다른 것들중에서 샘플에서의 자기모멘트의 수 및 따라서 샘플에서의 분자의 수에 의해 변한다. 그 후, 수신 신호가 컴퓨터 제어시스템(17)으로 전달되고, 이 시스템은 미지의 샘플로부터 수신한 신호의 피크 진폭과, 기지 질량(또는 중량)을 교정 샘플로부터 수신한 신호의 피크 진폭을 비교함으로써, 검사중인 샘플의 질량(또는 중량)을 결정한다. 선별 계량소(3)는 샘플에서 상이한 NMR 반응성분을 여기시키는 데 필요한 상이한 라모어 주파수에서 신호를 발생 및 수신할 수 있다. 컴퓨터 제어시스템(17)이 각 상이한 샘플에 대한 교정 데이터를 저장할 수 있다면, 선별 계량소는 상이한 NMR 반응성분으로부터의 NMR 신호를 이용하여 다양한 샘플의 질량을 결정할 수 있게 된다.
실시예에서 기술한 바와 같이, RF 프로브는 샘플의 순 자화가 그의 원래 평 형상태로 돌아감에 따라 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감시하고, 전류 진폭과 같이, 방출되는 에너지에 비례하는 특성을 가진 출력신호를 발생한다. 컴퓨터 제어시스템은 RF 프로브 출력신호를 수신한다. 프로세서는 전류 진폭 또는 다른 출력신호 특성과, 기지 질량의 적어도 하나인 유사 샘플로부터 얻은 유사 데이터를 비교한다. 설명을 위하여 실시예가 유도 신호의 피크 진폭을 측정하는 것으로 기술하였지만, 방출되는 에너지 및 발생되는 출력신호로부터 단일 값을 도출하는 데 임의 계량화학 특성기법을 사용할 수 있다. 통상, 비교 기법은 샘플의 FID 특성과, 적어도 하나의 기지 샘플의 유사 FID 특성, 즉 교정 데이터를 비교하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예의 동작은 본 실시예에서 컴퓨터 제어시스템(17)의 주 구성요소의 블록도를 도시하는 도 1f를 참조하여 보다 상세히 설명할 것이다. 제어시스템은 제어시스템을 RF 코일(15)로 연결하기 위한 연결단자(21)를 포함한다. 연결단자(21)는 스위치(23)을 통하여 신호 발생기(25) 및 전력 증폭기(27)에 연결될 수 있으며, 이들은 제각기 RF 코일(15)로 인가되는 여기 신호를 발생 및 증폭시키는 동작을 한다. 또한 연결단자(21)는 스위치(23)을 통하여 수신 증폭기(31)에 연결될 수 있는데, 이 수신 증폭기(31)는 검사동안에 샘플로부터 수신한 신호를 증폭시킨다. 그 후, 필터(33)는 이 증폭신호를 필터링하여 노이즈 성분을 제거하고, 믹서(35)는 이를 입력받아 신호 발생기(25)에 의해 발생된 적절한 혼합 신호와 승산하여 중간 주파수(IF)로 다운변환시킨다(down-convert). 필터(37)는 믹서(35)에 의해 출력되는 IF 신호를 필터링하여 믹서(35)에 의해 발생되는 원치않는 성분을 제 거한다. 그 후, A/D 변환기(39)가 이 필터링된 IF 신호를 대응하는 디지털 신호로 변환시켜 마이크로프로세서(41)로 전달한다.
점선인 제어선(43, 45)에 의해 도시된 바와 같이, 마이크로프로세서(41)는 신호 발생기(25) 및 스위치(23)의 동작을 제어한다. 채워진 유리병(1)이 선별 계량소(3)내 바람직한 위치에 있을 때에, 마이크로프로세서(41)는 신호 발생기(25)로 하여금 여기 신호를 발생하게 할 수 있다. 마이크로프로세서(41)는 선별 계량소(50)에 장착된 광위치센서(50)에 연결 단자(49)를 통해 연결된 위치센서 전자부품(47)으로부터 수신한 신호로부터 유리병(1)의 정확한 위치를 안다. 도 1을 참조하면, 유리병(1)이 광위치센서(50)를 통과시에, 광빔(52)이 끊어진다. 위치센서 전자부품(47)이 이를 탐지하여 마이크로프로세서(41)에게 신호한다. 마이크로프레서는 이 정보와 (콘베이어 제어기(51)에 의해 제공되는) 콘베이어 벨트(7)의 속도를 기반으로 여기 전류 버스트를 인가하기 위한 적절한 타이밍을 결정하고, 그에 따라서 신호 발생기(25)에게 신호한다. 이 대신에, 타이밍 벨트, 또는 연속적으로 위치를 감시하는 임의 다른 시스템을 사용함으로써, 여기 전류 버스트의 인가를 위한 적절한 타이밍을 얻을 수 있다.
자기공명 분야의 당업자들이 아는 바와 같이, 샘플이 X 방향을 따라 전개되도록 샘플의 순 자화를 위해 자석(13)에 의해 발생되는 정자장에 들어간 후에 제한된 주기의 시간이 걸린다. 자화가 충분히 전개되기 전에 RF 코일(15)에 여기 신호를 인가한다면, 샘플에 의해 발생되는 신호 세기는 그의 최대치가 되지 못할 것이다.
순 자화, 그리고 샘플에 의해 생성되는 최종 신호의 세기는 정자장에서 시간에 따라 변한다. 종이완시간(longitudinal relaxation time)은 검사중인 샘플과 정자장의 세기에 의존한다. 따라서 정자장의 세기 및 검사중인 샘플 유형이 주어지면, 이완시간을 결정할 수 있다. 이 정보는 콘베이어 벨트(7)의 속도와 함께 Z 방향에서 자석(13)의 최소 길이를 결정하며, 이는 가능한 한 큰 신호가 검사시에 샘플에 의해 발생되도록 보장하는 데 필요하다. 제한된 양의 시간과, 최대 허용가능한 길이의 자석이 주어지면, 위치 및 속도라는 점에서 연속 샘플을 동일하게 처리하도록 보장하는 것이 중요하다.
일 실시예에서, (도시되지 않은) 커패시터가 RF 코일(15)의 단부를 가로질러 연결됨으로써, 샘플의 라모어 주파수로 튜닝된다. 정적 자석의 DC 자장 세기를 원소에 대한 자기회전비(수소인 경우 42.57 MHz/Telsa)를 승산함으로써 수소와 같은 MR 반응성분의 라모어 주파수를 계산할 수 있다. 다른 MR 반응성분에 대한 자기회전비는 CRC 출판사에 의해 발행된 CRC Handbook of Chemistry & Physics에서 알 수 있다. 이런 방식으로 RF 코일(15)을 튜닝하게 되면, 시스템은 상이한 회전자기비를 가진 핵으로부터의 다른 MR 신호에, 혹은 전자기 간섭에 덜 민감할 수 있다. RF 코일(15)을 통해 흐르는 여기 전류는 Z 방향의 대응하는 자장을 발생한다. 이 여기 자장은 유리병(1)안 샘플의 순 자화가 라모어 주파수에서 Z축에 대해 회전하거나 혹은 세차운동할 수 있다. RF 코일(15)로부터 여기 전류를 제거시에, 샘플에서의 핵은 그들의 평형 위치로 다시 이완하기 시작하며, 이에 따라 라모어 주파수에서 RF 에너지를 방출한다. 이것은 RF 코일(15)에 신호를 유도하며, 이는 지수적 으로 감쇠하는 것처럼 보이고, 횡이완시간(transverse relaxation time)으로 참조된다. 이것은 검사중인 샘플에 의존하며 정자장 세기와는 상관없다.
도시된 바와 같이, 유도 신호의 피크 진폭은 여기 전류가 중단된 후에, 신호 감쇠는 0을 가리킨 후에, 잠시 그의 최대치에 있다. 샘플에 의해 RF 코일(15)에 유도되는 신호의 피크 진폭은 샘플에서 자기모멘트의 수에 직접 비례한다. 결과적으로, 이 실시예에서 마이크로프로세서(41)는 RF 코일(15)로부터 여기 신호를 제거한 후에 A/D 변환기(39)로부터 수신한 피크 신호 레벨을 감시한다. 이 대신에, 마이크로프로세서는 정확성을 향상시키기 위하여 곡선의 형태를 맞추거나 혹은 시간 주기에 걸쳐 평균 신호를 결정할 수 있다.
일 실시예에서, 마이크로프로세서(41)는 그 후에 기지 질량의 유사 샘플 또는 기지 질량의 샘플들을 검사함으로써 얻은 교정 데이터와 이 피크 신호 레벨을 비교함으로써, 현재 검사중인 샘플의 질량을 표시한다. 이 실시예에서, 생산 처리를 시작하기 전에 교정 루틴동안에 상이한 기지 질량을 가진 상당량의 유사 샘플로부터 이 교정 데이터를 얻으며, 이 교정 데이터는 메모리(53)에 저장된다. 이 실시예에서, 교정 데이터는 검사시에 샘플로부터 수신한 MR 신호의 피크 진폭을 샘플 질량과 연관시키는 함수이다.
일 실시예에서, 마이크로프로세서(41)는 분석중인 현 샘플의 질량이 주어진 허용치내 필요한 질량이 아닌 경우, 배출 제어기(57)로 제어선(55)상의 제어 신호를 출력한다. 그 후, 배출 제어기는 배출소(reject station)(5)에 연결된 출력 단자(59)로 신호를 출력함으로써, 병이 배출소(5)에 도달할 때에 콘베이어 벨트(7)로 부터 검사중인 병(1)을 제거할 수 있도록 해준다.
도 1f에 도시된 바와 같이, 컴퓨터 제어시스템(17)은 사용자 인터페이스(61)를 구비함으로써, 사용자가 일정한 제품군을 위해 각 샘플의 정확한 질량을 제어시스템(17)으로 프로그램할 수 있게 해준다.
소정 실시예에서, 각 병에 대하여 샘플 질량의 단일 측정치를 결정한다. 반복된 측정치의 평균을 취함으로써 측정의 정확성을 개선할 수 있다. 그러나 동일한 샘플상에 측정을 행할 수 있는 속도는 전술한 이완시간에 의해 결정된다. 특히, 여기 신호를 제거한 후에, 정자장에서 그들 원래의 정렬 상태로 돌아가는 데는 양자의 이완시간의 약 3배가 걸리는 데, 이 때 다른 여기 전류 버스트를 인가할 수 있다.
Z 방향을 따라 공간적으로 분리된 다수의 상이한 RF 코일을 사용함으로써 개별 측정치를 얻을 수 있다. 이 대신에, 병이 검사대에 도달할때 마다 콘베이어 벨트를 중지시켜 다수의 측정을 행할 시킬 수 있다.
또한 자석 및 RF 코일의 검사대가 콘베이어 벨트의 속도를 고려하여 다수의 측정을 할 수 있을 만큼 큰 경우에, 동일한 샘플을 다수번 측정할 수 있다. 이러한 실시예에서, 시스템의 정확성은 시스템 신호 대 노이즈와, RF 코일의 충진인자 뿐만 아니라 검사대내 자기장 및 RF 코일의 균일성에 의존할 것이다. 자석 및 RF 코일의 자장 패턴을 미리 알고 있다면, 이 지식을 사용하여 상이한 측정 신호에 정정을 행할 수 있다. 또한 (본 기술분야에 shims으로 알려진) 부가적인 X, Y 및 Z 코일을 제공하여 정자장의 균질성을 개선할 수 있다.
일 실시예에서, 단일 병은 한번에 이 RF 코일(15) 검사대내 위치한다. 도 1a는 다른 실시예를 개략적으로 도시하는 데, 여기서 선별 계량소(3)의 구성요소는 다수의 병들을 동시에 RF 코일(15) 검사대내에 위치할 수 있게 해주며, 각 병내 샘플에 대해 개별적으로 질량을 측정할 수 있게 해준다. 이러한 실시예에서 이를 성취하기 위해서는 콘베이어 벨트(7)의 한 면에 정적 자석(13)과 RF 코일(15)에 부가적으로 개별 코일쌍(71, 73)을 위치시키는 데, 콘베이어 벨트(7)를 가로질러 자장 경도를 제공한다. 이 경도로 인하여, 각 유리병이 영향받는 정자장은 상이할 것이므로, 검사대에서 세 병중의 각 병에서 샘플의 라모어 주파수가 상이할 것이다. 결과적으로, 적절한 라모어 주파수에서 상이한 세 협대역 RF 펄스를 인가함으로써 각 병을 개별적으로 검사할 수 있다.
이 대신에, 검사대에 광대역 RF 펄스를 인가할 수 있으며, MR 이미징에서의 표준 실행에서와 같이, 여기 펄스가 종료한 후에 수신 신호의 퓨리에 변환을 행함으로써 샘플로부터 최종 MR 신호를 분석할 수 있다.
도 1a를 참조하면, 자석(13)에 의해 발생되는 정자장과 동일한 방향으로 경도를 인가하도록 경도 코일을 배열한다. 자기공명 이미징 분야에서 잘 알려진 바와 같이, X, Y, Z축중의 하나 이상에서 자장 경도를 제공하도록 경도 코일을 배치함으로써, 검사대의 전체 볼륨을 공간적으로 분석할 수 있다. 도 1b는 두 경도코일(71, 73)을 RF 코일의 검사대의 반대 단부에 제공하는 실시예를 도시한다. 일 실시예에서, RF 코일(15)은 3개의 부분(15a, 15b, 15c)을 포함한다. 당업자들이 잘 아는 바와 같이, 검사대를 통해 콘베이어 벨트(7)의 길이를 따라 자장 경도를 인가 함으로써, 도 1a을 참조하여 기술한 실시예에서와 동일한 방식으로 동시에 혹은 개별적으로 각 샘플을 검사할 수 있다.
도 1a 및 도 1b를 참조하여 기술한 실시예에서, 다수의 샘플을 검사대내 위치시켜 개별적으로 혹은 동시에 검사한다. 이들 실시예에서, 이들 각 샘플은 다소 상이한 자장을 겪게되며, RF 코일과 관련된 상이한 위치에 있을 것이므로, RF 코일에서 혹은 정자장의 비균질성에 의해 일어난 오류를 감소시키기 위하여 각 감지 위치를 위해 개별 교정 데이터를 사용할 수 있다.
전술한 실시예에서, RF 코일은 콘베이어 벨트(7)의 이동 방향을 따라 Z 방향에서 자장을 발생하였다. 발생 자장이 검사중인 샘플위에 비교적 균질하며, 정자장에 직교하는 성분을 포함하는 경우에, RF 코일은 DC 자장에 대해 임의 각에 위치할 수 있다. 도 1c는 세개의 개별 RF 코일(15d, 15e, 15f)를 콘베이어 벨트(7) 아래에 제공하는 실시예를 개략적으로 도시하는 데, 각 코일은 Y 방향에서 AC 자장을 발생하도록 동작가능하다. 이 실시예에서는 세 병의 샘플을 동시에 검사할 수 있다. 또한 시스템이 각 병의 샘플을 각 RF 코일에 의해 한번씩 모두 세번 검사할 수 있도록 해준다.
전술한 실시예에서, 정자장을 발생하는 데 영구자석을 사용하였다. 당업자들이 잘 아는 바와 같이, 영구자석 대신에 전자석, 전류 이송 코일 또는 초전도 자석을 사용하여 필요한 DC 자장을 발생할 수 있다. 또한 전술한 실시예에서, DC 자장을 X 방향에서 콘베이어 벨트를 가로질러 인가하였다. 당업자들이 잘 아는 바와 같이, DC 자장을 임의 방향에서 샘플을 통해 인가할 수 있다. 예를 들면, 제 1 실 시예에서와 동일한 방위에서, RF 코일을 가진 콘베이어 위 및 아래에 예를 들어, 자석의 N극과 S극을 배치할 수 있다. 도 1d는 솔로노이드 코일(75)을 콘베이어 벨트(7)의 길이를 따라 감아서, 콘베이어 벨트(7)의 길이를 따라 즉, Z 방향으로 정자장을 발생시키는 또다른 실시예를 도시한다. 이 실시예에서, 콘베이어(7)의 한면에는 RF 코일(15)을 제공하고, 콘베이어(7)의 반대면에는 개별 검출 코일(77)을 제공한다.
도 1e는 NMR 선별 계량소를 가진 생산라인의 개략적인 평면도이다. 통상, 선별 계량소(100)는 콘베이어 벨트 또는 다른 이송 메카니즘, 자석 RF 안테나 및 일부분 정의된 검사대(103)를 포함한 선별 계량소(102), 배출 버퍼(105)로 이끄는 배출부(104), 아웃피드부(106)를 구비한다. 선별 계량소는 운영자 패널(107)을 포함할 수 있다.
샘플 질량을 측정할 수 있는 다른 구성이 있을 수 있다.
분말의 중량 및 습도 함유량의 연속 측정
NMR 기술에서, 측정 샘플에서 수소원자의 수에 거의 비례하는 신호를 얻을 수 있다. 기지 중량으로써 교정한 후에, 이 신호가 그 샘플 질량의 측정치가 된다. 이송수단이 샘플을 프로브를 통해 공급할 수 있도록 측정 프로브를 조심스럽게 형태화함으로써, 이를 연속적으로 행할 수 있다.
이 절차는 액체에 대해서는 앞에서 기술하였다. 이 방법은 고체에 대한 감 쇠가 액체에 대한 감쇠보다 신속하므로 액체 샘플에 대해 성공적이고, 따라서 이 영향은 보다 쉽게 필터링될 수 있다. 분말은 액체보다 신속한 감쇠를 행하지만, 또한 콘테이너 물질 보다는 느리다.
고체를 측정하기 위해서는 FID가 유체보다 더 신속하게 감쇠한다는 것을 고려해야만 한다. 통상, 여기 및 측정 코일의 전자 공명회로의 행동은 여기 펄스후에 반응 탐지를 위한 대기 시간은 프로브의 링다운 시간(ring-down time)(DEAD1) 및 디지털 검출 대역폭 필터의 정착 시간(DEAD2)에 의해 지시된다는 것이다. 이 대신에, 개별 검출 코일로 여기 펄스후의 대기 시간을 최소화할 수 있다.
충분한 양의 시간후에, 고체 및 분말로부터의 신호에 대한 기여는 소멸되지만, 유체부분의 신호는 여전히 사용가능하다. 그 후, 측정중인 속성 또는 특성에 대한 기지값을 가진 샘플을 나타내는 교정 데이터에 이 신호를 비교함으로써 분말의 습도를 결정할 수 있다. 교정을 설정하기 위해서는 먼저, 고체가 더이상 신호에 기여하지 않을 때 여기 펄스후의 시간량을 결정한다. 그 후, 기지 샘플을 시스템에 제공하여, 전술한 시간에 측정하고, 교정 루틴에 삽입한다.
본 방법에 따라 측정의 분해능이 증가된다. 이 개선방법의 기술적 요소는 자석의 기본 자장 세기를 증가시키고 신호 대 노이즈비를 향상시키기 위해 프로브의 형태를 변형시키는 것과 관련있다. 보다 높은 자장을 인가하게 되면 분해능을 증가시키고 신호/노이즈비를 증가시킨다.
자석: 이 요소의 주된 목적은 자장 세기를 증가시키는 데 있다. 이것은 예를 들면, 자극들간의 거리를 감소시킴으로써, 혹은 보다 많은 볼륨의 자석 물질을 적용하는 것과 같은 몇몇 방식으로 성취될 수 있다. 후자의 경우, 고투자율 물질의 자석 속성은 제한 인자일 수 있다. 일 실시예에서, 이것은 보어 및 허용가능한 최대 병 크기를 제한함으로써 자석의 세기를 약 세베만큼 증가시킴으로써 성취될 수 있다. 통상, 자장 세기는 바람직하게 최대화된다. 영구자석인 경우, 도달할 수 있는 실제값은 약 0.1T 내지 약 1.3T의 범위에 있고, 소정 실시예에서는 약 0.5이다.
프로브: 가능한 샘플에 딱 맞도록(또한 교류 자장을 인가할 수 있는) 프로브를 만드는 것이 바람직하다. 제한 인자는 샘플의 기계적 이송을 위해 필요한 "플레이(play)" 또는 허용치에 의해 결정된다. 충진율(fill factor)(제품 볼륨과 여기장의 효과볼륨간의 비)은 신호 대 노이즈비의 인자를 결정하는 것중에 하나이다: S/N~sqrt(충진율). 병과 프로브면간의 거리 감소는 충진율을 증가시키고, 충진율로 인하여 거리를 감소시켜야 한다. 로컬 B1 자장 비균질성으로 인하여 다소의 거리가 필요하다. 소정 실시예에서, 샘플을 프로브면으로부터 약 0.1 내지 약 10nm의 거리내에 배치한다. 보다 큰 거리를 적용할 수도 있지만, 정확성이 나빠진다. 병과 프로브면간의 실제 거리는 주로 병 직경(일반적으로 약 0.5 nm)의 허용치에 의해 결정된다. 최대 S/N의 경우, 일 실시예에서 병이 결정 인자이므로, 병 직경을 크게 확장하도록 이송 메카니즘을 만들지 않는 다.
펄스열: NMR 기술에서는 단일 90°여기 펄스 및 최종 FID에 부가적으로 펄스열의 적용과 같은 다른 개념이 알려져 있다. 그중 하나가 소위 OW4 시퀀스이다. 이 시퀀스에서 첫 90°펄스 뒤에 일련의 90°펄스들이 뒤따르지만, 90°위상 변경 을 가진다. 이 열의 각 펄스로 인해, 소위, 즉 DEAD1 및 DEAD2를 기다리지 않고 그의 원 상태로 FID를 효과적으로 확장하는 소위 에코가 생긴다. 이 방식으로 신호/노이즈비는 상당히 개선된다. 또한 정확성을 개선하기 위하여 둘 또는 그이상의 연속 에코를 사용할 수 있고 이 결과를 평균하여 정확성을 개선한다.
도 2의 그래프는 분말 샘플에서 다양한 습도 레벨과 관련된 상이한 신호 세기를 도시한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 기지 습도 퍼센트의 진폭을 비교함으로써 NMR 신호로부터 습도 함유량을 결정하기 위한 관계를 설정할 수 있다. 이 신호는 중량 결정 경우와 동일한 유형의 측정으로써 얻을 수 있으며, 따라서 이 신호를 단일 측정 실행으로 결합할 수 있다.
"무효시간(dead times)"을 조사하는 개념에 따라 물질의 물리적 속성들간을 판별할 수 있다. 따라서 NMR 기법을 사용함으로써 물리적 위상 전이 및 점도 변동을 측정할 수 있다. 또한 이들 기법을 사용함으로써 콜로이드(colloids) 및 부유물의 균질성을 평가할 수 있다.
예를 들면, 물질의 물리적 속성을 결정하기 위하여 먼저, 10 마이크로초의 '무효시간'을 가진다. 이런 방식에서, 초기 단계에 FID를 측정하며, 따라서 많은 용적이 있다. 후속하여 '무효시간'을 300 마이크로초로 설정하면, 고체부분은 사라지고 액체 성분만이 측정된다. 이것은 농도에 대한 정보를 끌어낸다. 또한 당업자들이 아는 바와 같이 하나의 실험에서 이를 결정하기 위한 특별한 펄스열이 있다.
점도 및 위상 전이를 결정시에, 점도는 T1 자화 특성과 상당히 관련있다. 샘플이 주 자장에 들어간 후에 비교적 신속하게 샘플을 제공할 때, 충분히 자화되지 않았으므로 T1에서 작은 차이가 FD-진폭에서 큰 진폭차를 만든다.
부유물의 균질성을 결정시에 FID의 형태는 원래 균질한 부유물이 비균질로 될 때에 변할 것이다. 양적 데이터는 기지 샘플에 비해 교정된다. 따라서 먼저 표준화된 기지 샘플을 사용하여 이상적인 FID를 결정한다. 그 후, 분광(통계) 데이터를 사용하여 편차를 결정하여 양을 정할 수 있다.
예
검사 반복도의 예에서, 단일 펄스 측정을 샘플에 적용하였다. 7% 범위가 관찰된다. 이 수단은 1g인 함유물에 인가시에, 이것은 (범위가 6 시그마라고 가정시에) 70/6 시그마 또는 12 mg을 의미한다. 교정 및 재생산력을 검사하면, 각 샘플병을 측정하고 그 결과를 기지 값을 가진 교정표에 입력하면, 결과적으로 교정 곡선이 나오며 표준 편차값을 도출한다. 이 결과는 반복도의 표준 편차가 반복도 결과에 상당히 근접한 14mg이라는 것을 보여준다. 따라서 측정품을 최적화하는 일은 신호/노이즈비를 증가시키는 데 집중할 수 있다.
플라시보(placebo)로 사용되는 포모익 에시드(pomoic acid)에 대해 증명하였다.
방법
NMR에 관련된 이 물질의 속성을 평가하기 위하여 다음의 실험을 행했다:
1. 자화 양상을 통찰하기 위하여 T1을 결정
2. S/N을 평가하기 위하여 정적 신호 변동을 결정
3. 저장 효과로써 정적 신호 결정
4. 기지 중량으로써 교정 결정.
측정 조건은 다음과 같다:
23 MHz 자석,
DEAD1 = 4 마이크로초,
DEAD2 = 3 마이크로초,
필터 설정 = 1 MHz,
FID를 위한 샘플점의 수 = 1024
T1 측정
잘 알려진 역복원 시퀀스를 사용하면, 스핀을 자기적으로 정렬하는 데 필요한 특정 시간을 결정할 수 있다. 측정 속도가 신호 대 노이즈비와 정확성에 영향을 줄 수 있다. T1은 포화값의 63%에 도달하는 데 필요한 시간에 의해 정의된다. 이것은 도 3의 그래프에 도시된 바와 같이 지수함수를 가진 측정 곡선을 맞춤으로써 결정한다. 도 3의 그래프와 같이 시상수를 결정하는 데 사용되는 통계는 도 4의 스크린샷 표에 제공된다.
도 4의 데이터는 T1이 약 5s라는 것을 보여주는 데, 조사한 수용약과 비교할 만 하다. 또한 이것은 초당 50병 이상인 병 속도에서, 물질은 완전히 자화되지 않을 것이며, 따라서 S/N이 중요한 문제라는 것을 의미한다. 그러나 고체에 대한 신호 세기가 높지 않을 지라도, 온도 영향은 아마도 유체에서 보다 적은 영향을 가질것이다. 슬로싱(sloshing) 영향은 중요하지 않으므로, 이송은 보다 용이해질 것이다.
기본 신호 대 노이즈비(S/N)를 결정하기 위한 정적 측정
샘플을 적소에 두어, 시료를 가진 두 튜브를 사용하여 FID 측정을 반복한다. 그 결과는 아래의 표 1에 도시되어 있다:
Figure 112005065996385-PCT00007
태이크 인 앤 아웃(taking in and out)하는 샘플로써 정적 측정
이 실험은 측정전에 완전히 자화되지 않은 샘플의 영향을 결정한다. 그 결과는 아래의 표 2에 도시되어 있다:
Figure 112005065996385-PCT00008
이 결과는 샘플을 태이크 인 앤 아웃하게 되면 측정 오류(시그마)를 3.7%로부터 5.3%로 증가시킨다는 것을 보여준다. 위치된 샘플에 대해 극히 작은 플레이가 있으므로, 이것은 S/N이 주 역활을 한다는 또다른 표시일 것이다.
교정
검사는 두번 행해졌다. 처음에는 사용가능한 자석이 작은 보어를 가지므로 작은 구경을 가진 튜브를 사용했다. 이것은 이 경우에만 250 mg보다 작은 샘플을 사용할 수 있다는 것을 의미한다.
도 6의 교정 곡선은 도 5의 그래프에 도시된 기지 중량 및 NMR 신호값간의 피트(fit)를 도시한다. 이 데이터에 대한 통계는 아래의 표 3에 있다.
Figure 112005065996385-PCT00009
보다 큰 보어를 가진 자석을 사용하면 약 1-2g의 샘플을 취할 수 있다. 교정을 포함한 FID는 보다 넓은 튜브의 결과를 보여주는 도 7 및 도 8에 제공된다. 교정 데이터는 표 4에 도시된다.
Figure 112005065996385-PCT00010
샘플을 준비하는 과정을 따라 제어 방식으로 튜브를 채우는 것이 어려워 보인다. 분말은 다소 달라붙는 반응을 보이므로, 일부 부정확성을 보일 수 있다.
이들 방법에 따라, 정확성은 유사한 환경하의 유체에서 보다 낮음에도 불구하고, 분말의 중량을 결정할 수 있다. 그러나 RF 장과 같은 것에 의해 병 두껑의 영향을 제거할 수 있다. 대부분의 뚜껑이 분말보다 짧은 T2(스핀-스핀 이완시간)를 가진다는 것을 고려함으로써, 뚜껑을 필터링할 수 있다.
특정 뚜껑의 속성을 결정하기 위한 한 교정 기법인 예에서는 고체 성분의 신호를 결정하기 위해 짧은 '무효시간'으로 시작한다. 그 후, 고체 신호가 노이즈에서 사라질 때 까지 '무효시간'을 순차적으로 증가시킨다. 액체 성분 신호는 사라지도록 하는 데 보다 긴 크기의 차수를 가지므로, 보다 큰 안정성 마진을 가질 수 있다.
다른 경우에, RF 자장은 자장의 범위를 제품에 의해 커버되는 높이로 제한하도록 설계할 수 있다. 이런 방식에서는, 뚜껑 영역으로부터의 NMR 신호가 없을 것이다. 뚜껑에 달라붙는 임의 분말은 신호에도 기여하지 않을 것이다.
일 예에서, 샘플 병은 병의 한면에 달라 붙는 경향을 가진 분말을 담고 있다. 또한 이송으로 인하여 확실히 볼 수 있는 분말량이 고무 뚜껑에 달라 붙는다. 두드림으로써 분말의 대부분을 바닥으로 향하게 한다. 이것은 (측정동안에 알루미늄 캔에 의해 밀봉될 수 있는) 뚜껑상의 제품에서는 불가능하다. 뚜껑 물질 및 이에 달라붙는 제품의 영향을 평가하기 위하여 뚜껑을 가지고, 그리고 뚜껑없이 측정을 반복한다. 실시예의 결과는 뚜껑있을 시에 신호 진폭이 뚜껑없을 시의 신호 진폭보다 0.16% 높다는 것을 도시한다. 잠재적으로 온도와 같은 다른 영향으로 인하여 아마 뚜껑의 영향이 소정 실시예에서 중요하지 않을 것이라는 것을 보여준다.
불완전 자화
비고정 방식으로 병과 같은 콘테이너의 내용물의 특성을 결정하기 위해 NMR 기법을 적용할 시에, 샘플은 측정 위치에 있기 전에 자장을 통과해 이동하면서 사전 자화된다(혹은 사전 분극화된다). 측정 위치에서, 샘플은 예를 들어, 90°펄스인 여기 펄스에 의해 여기될 수 있다. 이 펄스는 양자 스핀이 주 자장에 수직한 면에서 세차운동하게 만든다. 이완 공정은 개별 양자의 스핀 세차운동의 디패이징에 의해 조절되며, 이 FID 신호가 측정된다. 이 신호의 진폭은 샘플의 양자량에 거의 비례하며, 따라서 샘플 교정은 이 방법을 계량과 같은 측정 방법으로서 사용할 수 있게 한다.
분극 공정은 전형적인 시상수 T1 (스핀-격자 상수)로써 세차운동한다. 통상, 사전 자화가 완료될 때에 NMR 측정을 행할 수 있다. 자화 주기로서 대략 T1의 5배를 취할 시에 이 단계에 도달한다. 많은 제약품의 경우, T1은 대략 1초이다. 완전히 자화된 NMR 측정의 경우, 5초의 사전자화 단계가 필요하다.
본 방법을 신속이 이동하는 샘플에 적용하는 실시예에서, 이 측정을 불완전하게 자화된 샘플에 적용하며, 이 측정은 모든 후속 샘플의 (자장에 노출된다는 점에서) 히스토리가 동일한 경우일지라도 충분히 정확하고, 예를 들면, T1영향인자를 (특정 교정을 통하여) 알고,이를 측정 계산(예를 들면, 온도)에 병합할 수 있고, 그리고 모든 후속 샘플의 속도는 변하지 않거나, 혹은 정확히 알아내어 이를 보상할 수 있다. 도 9의 그래프는 전형적으로, 단지 39% 자화를 이끌어내는 자화에 이용가능한 T1의 절반만을 가진 시퀀스와 자화 곡선을 도시한다.

Claims (12)

  1. 샘플이 분말 고체를 포함할 때, 생산라인에서 상기 샘플 질량을 결정하기 위한 자기공명 방법으로서,
    검사대(interrogation zone)내에 위치한 샘플 내부에 순 자화(net magnetisation)를 생성하기 위하여 상기 검사대에 제 1 방향의 제 1 자장을 인가하는 단계와,
    상기 검사대내에 위치한 상기 샘플의 순 자화를 일시적으로 변경시키기 위하여 상기 검사대에 제 2 방향의 교류 자장을 인가하는 단계와,
    상기 샘플의 순 자화가 그의 원 상태로 복귀함에 따라 상기 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감시하고, 방출되는 상기 에너지에 비례하는 특성을 가진 출력신호를 발생하는 단계와,
    상기 출력신호 특성과, 기지 질량의 적어도 하나의 유사 샘플로부터 얻은 유사 데이터와 비교하는 단계와,
    상기 샘플 질량을 결정하는 단계
    를 포함하고,
    약 0.1T 내지 약 1.3T의 범위의 자장 세기를 가진 상기 제 1 자장을 인가하는 단계와,
    상기 샘플에 상기 교류 자장을 인가하는 단계와,
    상기 샘플의 자유 유도 감쇠 에너지(free induction decay energy)를 감시하 고, 이에 대응하는 출력 자유 유도 감쇠 신호를 발생하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 샘플이 분말 고체를 포함할 때, 생산라인에서 상기 샘플 질량을 결정하기 위한 자기공명 방법으로서,
    검사대내에 위치한 샘플내부에 순 자화를 생성하기 위하여 상기 검사대에 제 1 방향의 제 1 자장을 인가하는 단계와,
    상기 검사대내에 위치한 샘플의 순 자화를 일시적으로 변경시키기 위하여 상기 검사대에 프로브(probe)로써 제 2 방향의 교류 자장을 인가하는 단계와,
    상기 샘플의 순 자화가 그의 원 상태로 복귀함에 따라 상기 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감시하고, 방출되는 상기 에너지에 비례하는 특성을 가진 출력신호를 발생하는 단계와,
    상기 출력신호 특성과, 기지 질량의 적어도 하나의 유사 샘플로부터 얻은 유사 데이터와 비교하는 단계와,
    상기 샘플 질량을 결정하는 단계
    를 포함하고,
    상기 프로브의 표면으로부터 약 0.1 내지 약 10nm의 거리내에 샘플을 배치하는 단계와,
    상기 샘플에 상기 교류 자장을 인가하는 단계와,
    상기 샘플의 자유 유도 감쇠 에너지를 감시하고, 이에 대응하는 출력 자유 유도 감쇠 신호를 발생하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 2 방향의 교류 자장을 인가하는 상기 단계는 상기 샘플에 일련의 교류 자장 펄스를 인가하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 샘플을 상기 검사대를 통해 연속해서 공급하고, 상기 샘플의 중량에 비례하는 출력신호를 발생하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 샘플에 대해, 상기 고체로부터의 신호에 대한 기여가 소멸되는 때를 결정하는 단계와,
    습도에 대한 기지값을 가진 샘플을 나타내는 유사 데이터와, 임의 액체 부분으로부터 여전히 사용가능한 상기 신호로의 나머지 기여를 비교하는 단계
    에 의해 각 샘플의 습도 함유량을 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 샘플은 스토퍼(stopper)를 가진 콘테이너로 이송되며, 교정 데이터를 기반으로 상기 스토퍼를 상호관련시키는 신호를 필터링하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 샘플은 스토퍼를 가진 콘테이너로 이송되며, 상기 샘플을 담은 콘테이너 부분에 선택적으로 상기 교류 자장을 인가함으로써 상기 스토퍼에 상호관련된 임의 신호를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    기지의 균질한 부유물 샘플을 기반으로 유사 교정 데이터로부터 자유 유도 감쇠 형태편차를 검출함으로써 상기 샘플의 균질성을 감시하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1 자장에 들어간 후에 상기 샘플로 상기 교류 자장을 인가하고, 유사 교정 데이터로부터 자유 유도 감쇠 진폭에서의 큰 차를 검출함으로써 점도 및 위상 전이를 결정하는 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1 자장에 들어간 후에 상기 샘플로 상기 교류 자장을 인가하고, 상기 샘플을 완전히 자화하기 전에 유사 교정 데이터로부터 자유 유도 감쇠 진폭에서 큰 차를 검출함으로써 점도 및 위상 전이를 결정하는 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 샘플에 의해 방출되는 에너지를 감시하고, 상기 샘플이 T1에서 완전한 자화에 도달하기 전에 상기 출력신호를 발생하는 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 출력신호 특성은 출력신호 진폭인 방법.
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