KR20050111382A

KR20050111382A - 추진제로 하이드로-플루오로-알칸을 사용한 정량식 흡입제제형

Info

Publication number: KR20050111382A
Application number: KR1020057017414A
Authority: KR
Inventors: 조지 데스테파노; 린다 진 켈라쉬-칸나보
Original assignee: 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2003-03-20
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2005-11-24
Also published as: PT1608336E; WO2004084858A3; CA2519523A1; CA2519523C; NO20054839L; EA009087B1; RS20050705A; CO5640070A2; DE602004012718D1; WO2004084858A2; CY1108137T1; DE602004012718T2; NZ542957A; KR101113003B1; JP2006520797A; US7914770B2; UA89751C2; CN1761455A; EA200501363A1; RS51663B

Abstract

본 발명은 추진제로 하이드로-플루오로-알칸을 사용하는 정량식 흡입제에 사용되는 현탁액 제형에 관한 것으로서, 개선점은 소량의 조절된 물을 첨가함으로써 재분산성을 향상시켰다는 데 있다.

Description

추진제로 하이드로-플루오로-알칸을 사용한 정량식 흡입제 제형{Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants}

비수성 현탁액의 정량식 흡입제(MDI) 제형의 물리적 안정성(입자 크기 성장, 응고율, 침전/크림 작용)은 의약품의 약제학적 효능(performance characteristics)에 영향을 미치는 중요한 요소이다. 현탁액 MDI에서, 제형의 중요한 약제학적 효능은 재현가능한 용량, 현탁된 의약품의 분산 용이성, 및 시간 경과에 따른 입자 크기의 최소한의 변화를 포함한다.

물은 비수성 현탁액의 물리적 안정성에 부정적 영향을 미치는 것으로 오랫 동안 간주되어 왔다. 문헌에서, 다음 두 양태가 잘 정립되어 왔다:

a) 과량의 물은 침전성을 변화시켜 빠른 침전을 일으켜 현탁액 활성 성분의 용량에 변화를 일으키고,

b) 과량의 물은 입자 크기 분포를 변화시켜 개별의 약물 입자의 응고체와 응집체 형성에 기여하거나 약물 입자의 가용화와 재결정화를 일으킬 수 있다.

본 발명의 요약

본 발명의 목적은 생성물 제형에서 물의 양이 약 0.13 내지 0.18(중량/중량)%인 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 제형을 포함하는 정량식 흡입제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 현탁된 활성 성분을 적합하게 재분산시키는 데 필요한 최소 물의 양을 결정하였다. 용어 "생성물 제형"은 본원에 기술된 바와 같이 정량식 흡입기에 포함된 모든 구성요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 생성물 제형 중 물의 양(중량/중량)은 최종 용량이며 하나 이상의 구성 요소가 이미 물을 포함할 수 있음을 고려하여야 한다. 생성물 제형에서 목적 양을 달성하기 위해 첨가되는 물의 양은 당업자가 이 출원서에 기재된 내용과 해당 기술분야에서 공지된 방법을 통해 불필요한 실험 없이 결정할 수 있다. 바람직하게 물의 양은 생성물 제형의 0.16 중량/중량%이다. 이 경우, 본 발명의 발명자는 하기 표에 나타난 바와 같이 약 0.13 또는 0.14%의 물을 기타 구성 요소에 첨가함으로써 바람직한 양이 획득될 수 있음을 밝혀 내었다.

활성 성분이 용이하게 재분산되지 않은 경우 환자의 비사용 기간이 경과한 후에 활성 성분 양이 작동시마다 정확하지 않을 것이다(과량이거나 미량). 특정량의 물을 첨가함으로써 계량실(metering chamber) 내 활성 성분의 재분산성이 준비되는 것을 도울 수 있다. 이러한 발견은 추진제로 하이드로-플루오로-알칸(HFA)을 사용한 정량식 흡입용 현탁액/용액 제형에 적용된다. 특히, 다양한 기타 부형제 및 담체와 함께, 당해 분야에서 134a로 공지된 HFA를 사용한 알부테롤 설페이트 및 이프라트리피움 브로마이드를 포함하는 제형이 기재되어 있다.

적합한 부형제는 당업자에게 자명할 것이다. 이는 다음을 포함하며 이에 제한되는 것은 아니다: 구연산과 같은 유기산, 올레산, 에탄올과 같은 윤활제 및 담체.

적합한 담체는 당업자에게 자명할 것이다. 이는 다음을 포함하며 이에 제한되는 것은 아니다: 대두 레시틴, 폴리비닐피롤리돈, 유기 중합체, 포스포리피드.

미국 공개공보 제2003/0066525호, 제2003/0089368호, US제2001031244호, US제2003089369호, US제2003190287호, US제2003206870호, US 특허 번호 제5,225,183호, 제5,919,435호, 제6,306,368호, 제5,836,299호, 제6,092,696호, 제6,234,362호, 제6,036,942호, 제5,682,875호, 제6,305,371호 및 PCT 공개공보 WO제95/02651호, WO제97/01611호, WO제03/002169호, WO제00/30607호, WO제00/30608호 및 WO제98/56349호 및 EP제1 241 113호를 포함한 문헌을 통해 다양한 MDI가 공개되었고, 이 중 상당수가 모든 양태의 HFA 제형을 다루고 있다. 그러나, 이 중 어떤 특허 공보에서도 성과를 향상시키기 위해 제형에 물을 첨가하는 것을 요구하거나 추천하는 현탁액 MDI 제형에 대한 기재가 없음을 본 발명의 발명자가 인지하게 되었다.

따라서, 본 발명의 한 양태에서 다음을 제공한다:

생성물 제형의 약 0.13 내지 약 0.18%(중량/중량)의 물, 추진제로 하나 이상의 HFA, 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제형.

다른 양태에서 다음을 제공한다:

생성물 제형의 약 0.13 내지 0.18%(중량/중량)의 물, 추진제로 하나 이상의 HFA, 알부테롤 설페이트, 이프라트로피움 브로마이드 및 하나 이상의 부형제.

하기 3개의 표는 본 발명에 혼입된 제형, 즉 추진제로 하나 이상의 HFA를 사용한 MDI에 사용되는 제형에 물을 계획적으로 첨가한 제형에 대해 보여주고 있다. 처음 2개의 표는 활성 성분으로 알부테롤 설페이트와 이프라트로피움 브로마이드를 포함하는 제형에 대해 상세한 설명을 제공한다. 표 1은 과충전(overfill)되지 않은 용기(canister) 제형을 제공한다.

구성 요소	용기 당 중량	%
알부테롤 설페이트(미분화된)	0.0240g	0.208
이프라트로피움 브로마이드(일수화물)	0.0042g	0.036
에탄올(탈수된, USP)	1.153g	10
물	0.0150g	0.13
폴리비닐피롤리돈(PVP, K-25)	0.0058g	0.050
구연산(무수물)	0.0005g	0.004
HFA 134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄)	10.3285g	89.542
총계	11.5310g	100

표 2는 분사된 과충전 용기를 포함하는 동일한 알부테롤 설페이트와 이프라트로피움 브로마이드가 포함된 제형을 제공한다.

구성 요소	용기 당 중량	%
알부테롤 설페이트(미분화된)	0.0309g	0.208
이프라트로피움 브로마이드(일수화물)	0.0054g	0.036
에탄올(탈수된, USP)	1.482g	10
물	0.0193g	0.13
폴리비닐피롤리돈(PVP, K-25)	0.0074g	0.050
구연산(무수물)	0.0006g	0.004
HFA 134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄)	13.2744g	89.542
총계	14.82g	100

표 3은 본 발명에 따른 알부테롤 설페이트/이프라트로피움 브로마이드 제형의 예상 범위를 제공한다.

구성 요소	용기 당 중량	%
알부테롤 설페이트(미분화된)	0.0240g0.0216-0.0264(+/- 10%)	0.208
이프라트로피움 브로마이드(일수화물)	0.0042g0.0038-0.0046(+/- 10%)	0.036
에탄올(탈수된, USP)	1.153g	10
폴리비닐피롤리돈(PVP, K-25)	0.0058g0.0049-0.0067g(+/- 15%)	0.050
구연산(무수물)	0.0005g	0.004
HFA 134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및/또는 HFA 227	10.325g	89.542
총계	11.5125g	100

본 발명은 추진제로 하나 이상의 HFA를 포함하는 MDI에 사용되는 제형에 있어서 작동 가변성 문제에 대한 해결책을 제공할 것이다:

a) 제형은 현탁된 고형 의약품을 포함하고

b) 밸브는 계량실을 포함하도록 고안되어 있고, 제형이 투여되거나 분산되는 구역은 작동기이나 투여기 사이에 위치한다.

이 두 조건이 결합한 경우, 물을 소량, 조절된 양으로 첨가함으로써 계량실 내 제형의 재분산가능성을 향상시킬 수 있다. 이러한 가능성은 제형이 "순수한" 현탁액인지 여부, 즉 어떤 약물이나 활성 성분도 제형에 용해되어 있지 않은 현탁액인지 여부와 관계없이 존재한다. 또한, 이러한 가능성은 고형 의약품, 안정화제(사용되는 경우), 사용된 추진제 또는 바람직하다면 사용된 공용매 유형과 무관하다.

따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 상기에 기재된 바와 같이 제형 내 알부테롤 설페이트 및 이프라트로피움 브로마이드가 현탁된 제형; 투여되거나 분산되는 제형이 작동기 또는 투여기 사이에 존재하는 구역인 계량실을 포함하는 밸브를 포함하는 정량식 흡입제를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 기재된 바와 같은 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:

에탄올, 구연산, 이프라프로피움 브로마이드 일수화물, 폴리비닐피롤리돈 및 알부테롤 설페이트를 첨가함으로써 농축액을 제조;

추진제, 에탄올 및 물 혼합물의 제조, 이 혼합물은 다음을 포함한다: 추진제 HFA 134a, 에탄올과 물 혼합물;

농축액을 추진제-에탄올-물 혼합물에 첨가함으로써 제형을 제공한다.

본 발명에 따른 제형은 다음과 같이 제조된다.

1. 농축액 제조

에탄올, 구연산, 이프라트로피움 브로마이드 일수화물, PVP, 알부테롤 설페이트를 포함하는 농축액을 제조한다. 물은 첨가하지 않는다.

2. 추진제, 에탄올과 물을 분산시킴

추진제 HFA 134a, 에탄올/물 혼합물로 제형 용기를 충전시킨다.

이 공정 단계에서 제형 농도:

추진제 95.45%

에탄올 4.38%

물 0.17%

3. 최종 생성물 제형

농축액(단계 1)을 추진제-에탄올-물의 혼합물에 첨가시킨다.

이 공정 단계에서 제형 농도:

추진제 89.84%

에탄올 10.00%

물 0.16%

활성제 극미량

PVP 극미량

구연산 극미량

이 출원에 인용된 모든 간행물은 참조에 의해 그 전부가 본원에 혼입된다.

출원 자료

이 출원은 2003년 3월 20일에 출원된 미국 가출원 제60/456,113호에 우선권 이익을 주장한다.

Claims

생성물 제형에 약 0.13 내지 약 0.18%(중량/중량)의 물, 추진제로 하나 이상의 HFA, 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제형.
제1항에 있어서, 물의 양이 생성물 제형의 0.13 내지 0.16%(중량/중량)인 제형.
제1항에 있어서, 활성 성분이 알부테롤 설페이트와 이프라트로피움 브로마이드인 제형.
제3항에 있어서, HFA 추진제가 HFA 134a인 제형.
제4항에 있어서, 부형제가 에탄올, 구연산 및 폴리비닐피롤리돈인 제형.
알부테롤 설페이트 및 이프라트로피움 브로마이드가 현탁되어 있는 제3항에 따른 제형 및 제형이 투여되거나 분산되는 구역이 작동기이나 투여기 사이에 위치하고 있는 계량실을 포함하는 밸브를 포함하는 정량식 흡입제.
에탄올, 구연산, 이프라트로피움 브로마이드 일수화물, 폴리비닐피롤리돈 및 알부테롤 설페이트를 첨가함으로써 농축액을 제조하고, 추진제, 에탄올 및 물의 혼합물을 제조하며, 당해 혼합물은 추진제 HFA 134a, 에탄올 및 물의 혼합물을 포함하고, 농축액을 추진제-에탄올-물 혼합물에 첨가함으로써 제형을 제공하는 것을 포함하는, 제5항에 따른 제형의 제조 방법.