KR20050086415A - 안트라사이클린 및 탁산으로의 전이성 유방암의 치료법 - Google Patents

안트라사이클린 및 탁산으로의 전이성 유방암의 치료법 Download PDF

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Abstract

환자들이 안트라사이클린 화합요법제 및 탁산 화합요법제가 투여되는 전이성 유방암의 향상된 보조약 치료법이 제공되는데, 여기서 세포간 히스타민 수용체에서 히스타민 결합의 효능있는 길항제인 디페닐화합물은 초기에 화합요법제의 투여전에 투여된다.

Description

안트라사이클린 및 탁산으로의 전이성 유방암의 치료법{Treatment of metastatic breast cancer with anthracyclines and taxanes}
본 발명은 전이성 유방암의 치료법에 관한 것이다.
주요 화합요법성 치료법 중에 하나는 인체에서 악성성장(암)의 것이다. 화학요법의 목적은 환자에 최소한의 손상으로, 클론형성 종양 또는 악성세포들의 완전한 근절이다. 그러나, 인체암을 다루기 위한 화합요법적 치료법의 주요 제한들중에 하나는 항암제가 일반적으로 정상 및 종양성 세포들사이를 구별할 수 없다는데 있다. 항종양제(anti-neoplastic agents)는 인체에 사용되는 약제들의 어떤 종류중에서 가장 낮은 치료적 지수들을 가지고 현저하고 잠재적으로 생명을 위협하는 독성을 나타낸다. 어떤 일반적으로 사용된 항종양제는 특정조직에 대한 독특하고 급성인 독성을 가진다. 예를들어, 식물성 알카로이드(vinca alkaloids)는 신경조직에 대해 현저한 독성을 가지는 반면, 아드리아마이신은 심장조직에 대해 현저한 독성을 가지고 블레오마이신은 폐조직에 독성을 가진다. 일반적으로, 항종양제의 주요 종류의 대부분 모든 요소들은 위장, 표피 및 골수조직의 정상세포에 대해 상당한 독성들을 가진다.
일반적으로, 인체암의 화학적 처치를 위한 투여량 제한의 고려할 사항은 항종양제가 골수조직의 다효능 간세포(pluripotent stem cell)에 대해 가진 독성이다. 이 독성은 대부분 항암제가 우선적으로 증식세포에 대해 작용하지만 주기성 정상 및 주기성 종양조직사이를 구별하는 현저한 능력이 없는 사실에 기인한다.
마니토바대학(University of Manitoba)에게 양도되며 그것의 개시 내용이 참조로 통합되는 미국특허 제6,284,799호, 제5,859,065호, 제5,798,339호 제5,747,543호 및 제5,618,846호에서, 생체안에서 암의 화학요법성 치료법을 위한 개량된 방법이 기술되어 있는데, 여기서 악성세포증식을 촉진하는 동안 특히 정상 및 악성세포들에서 수용체에 대해 세포간 히스타민의 결합을 저해하기에 충분한 양으로, 세포간 히스타민 수용체에 대해 선택적인 효능있는 길항제인 일차 투여된 화합물이 있다. 세포간 히스타민의 결합을 저해하는 충분한 시간후, 화합요법제가 투여된다. 화합요법제로부터 암세포에 향상된 독성 효과가 얻어지는 반면 정상세포, 특히 골수 및 위장세포에 대한 화합요법제의 부작용은 현저하게 개선된다. 악성세포증식동안 정상세포증식을 저해하는 하나의 유용한 화합물은 여기서 DPPE로 생략되는 N,N-디에틸-2-[4-(페닐메틸)-페녹시]에탄아민이다.
특정 물질들의 결합을 사용한 전술한 특허에서 기술된 방법에 따라서 치료한 전이성 유방암 환자들은 보조약 화합요법에 대해 향상된 반응을 나타낸다는 것이 2단계(Phase Ⅱ) 임상실험에서 현재 놀랍게도 알려졌다.
본 발명에서, DPPE 및 독소루비신, 에피루비신 또는 다른 안트라사이틀린 및 탁솔(팍리탁셀), 탁소테르(도세탁셀), 또는 다른 탁산으로의 치료에 의해 뒤따라지는 관련 화합물로의 전처치는 DPPE로의 전처치가 없는 것과 비교하여 향상된 항암효과를 나타낸다.
따라서, 한 측면으로, 본 발명은 전이성 유방암을 가진 환자에서 화합요법적 방법을 제공하고, 이것은 다음으로 구성되며:
(a) 첫 번째로 상기 환자들에게 다음 화학식의 적어도 하나의 디페닐화합물을 투여하고
여기서 X 및 Y는 각각 플루오르, 염소 또는 브롬이고, Z는 1 내지 3 탄소원자의 알킬렌기이거나 =C=O, 또는 페닐기는 트리사이클링(tricyclic ring)을 형성하기 위해 결합되고, o 및 p는 0 또는 1이며, R1 및 R2는 각각 1 내지 3 탄소원자들을 포함하는 알킬기이거나 질소원자와 이종환형링을 형성하기 위해 함께 결합되며 n는 1,2 또는 3, 또는 그것들의 약물학적으로 수용가능한 염들이고,
(b) 세포간 히스타민의 결합을 저해하기 위해 충분한 시간후에, 환자에게 안트라사이클린 화학요법제 및 탁산 화합요법제를 투여한다.
본 발명의 적용에서, 디페닐화합물 및 화합요법제들은 일반적으로 정맥내주입에 의해 투여된다. 하나의 선호되는 방법에서, 디페닐화합물용액은 환자에게 화합요법제 및 디페닐화합물과 결합하여 화합요법제용액의 투여전에 소망의 기간에 걸쳐 환자에게 투여되고나서 화합요법제의 투여시간동안 투여된다. 원한다면, 디페닐화합물 용액이 화합요법제의 투여로부터 부작용을 개선시키기 위하여 소망하는 기간동안 화합요법제의 투여완성후에 투여된다.
본 발명에서는, 디페닐화합물이 사용되는데 이는 세포간 히스타민수용체에서 히스타민결합의 효능있는 길항제이고 정상세포들내 세포간결합위치(HⅠC)에서 세포간 히스타민의 결합을 저해하기에 충분한 양으로 투여된다. 그러한 화합물들은 적어도 약 5, 바람직하게는 적어도 약 5.5의 pKi를 나타낸다.
본 발명에서 유용한 특정 효능있는 화합물들은 다음 화학식을 가진 디페닐화합물이며:
여기서 X 및 Y는 각각 플루오르, 염소 또는 브롬이고, Z는 1 내지 3 탄소원자의 알킬렌기이거나 =C=O이고 p 및 o는 0 또는 1이며, R1 및 R2는 각각 1 내지 3 탄소원자들을 포함하는 알킬기이거나 질소원자와 이종환형링을 형성하기 위해 함께 결합되며 n는 1,2 또는 3이다. 디페닐화합물의 약물학적으로 수용가능한 염들이 적용될 수 있다.
선택적으로, 벤젠링이 다음 구조에 따라서, 트리사이클링을 형성하기 위해 결합될 수 있다:
하나의 바람직한 실시예에서, 다음의 기
는 디메틸아미노와 같은 다른 알킬아미노기가 적용될 수 있는데도 불구하고, 디에틸아미노기이고, 다른 바람직한 실시예에서는 피퍼라지노(piperazino)와 같은, 다른 이종환형링이 적용될 수 있는데로 불구하고 모르폴리노기이다. Z가 알킬렌기이고 n이 2일수 있는 경우 o 및 p는 통상 0이다. 특별히 바람직한 하나의 실시예에서는, Z는 -CH2-, n는 2, o 및 p는 각각 0이고
는 디에틸아미노기이다. 이 화합물, 즉 N,N-디에틸-2-[4-(페닐메틸)-페녹시]에탄아민은, 이는 자유염기 또는 염산염 또는 약물학적으로 수용가능한 염의 형태일 수 있으며, 이는 여기서 DPPE로 생략된다. 벤젠링에 연결하는 메틸렌기에 부가하여, =C=O와 같은 다른 연결기가 적용될 수 있다. 예를들어 이미다졸기인 다른 치환기가 할로겐원소에 부가하여 벤젠링에 제공될 수 있다.
본 발명에서 적용되는 디페닐화합물은 수용성 약물학적으로 적용가능한 운반자에서 그것들의 용액의 정맥내주입에 의함과 같이, 어떤 편리한 방법으로 환자에게 투여된다. 디페닐화합물은 화합요법제의 투여전 어떤 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다.
여기서 적용되는 화합요법제들은 안트라사이클린 및 탁산의 결합이다. 그러한 안트라사이클린은 바람직하게는 독소루비신 및 에피루비신인 반면, 탁산은 바람직하게는 탁솔(팔리탁셀에 대한 브리스톨-메이어스 스큅의 상표) 또는 탁소테르(도세탁셀에 대한 아벤티스 파르마의 상표)이다. 화학요법제의 혼합물은 종래 유방암치료법에서 투여의 정상적인 방법과 일관된 어떤 방법으로, 즉 그것들 용액의 정맥내투여에 의해 투여된다.
화합요법제의 투여전 환자에 디페닐화합물의 투여는 정상 및 악성세포에서 세포간 히스타민의 결합을 저해하기 위한 디페닐화합물을 수용하기 위하여 필요하고, 따라서 실제로 정상세포의 증식을 폐쇄하지만, 악성세포의 증식을 증가시킨다.
디페닐화합물이 투여되는 화합요법제의 투여전 시간길이는 디페닐화합물, 그것의 투여방식 및 환자의 크기에 따른다. 일반적으로, 디페닐화합물은 화합요법제의 투여전, 약 30 내지 약 90분, 바람직하게는 약 60분동안 환자에게 투여된다. 환자에게 투여되는 디페닐화합물의 양은 개선되어지는 부작용에 따르지만, 적어도 정상세포에서 세포간 히스타민 결합을 저해하기 위해 충분해야만 한다. 본 발명의 유리한 효과를 얻기 위하여 요구되는 양은 적용되는 디페닐화합물, 적용되는 화합요법제 및 적용되는 그런 약제의 양에 따른다.
본 발명은 전이성 유방암을 가진 환자내 암세포들에서 향상된 화합요법 효과를 성취할 수 있는 반면에, 동시에 종래 화합요법이 정상세포 또는 질병과정에 관련되지 않은 조직의 손상을 초래하는 넓은 여러 가지 조건들에서 화합요법제에 의한 손상으로부터 정상세포를 보호한다.
일반적으로, 인체에 적용되는 디페닐화합물의 양은 인체의 약 8 내지 약 320 mg/M2으로 디페닐화합물이 투여되며, 위장 및 골수보호를 위해 각각 약 8 내지 240 mg/M2가 최적의 투여량이다. 이 투여량 범위를 넘어서, 본 발명은 유방암세포에서 향상된 화합요법 효과를 성취할 수 있는 반면에, 동시에 종래 화합요법이 정상세포 또는 질병과정에 관련되지 않은 조직의 손상을 초래하는 넓은 여러 가지 조건들에서 화합요법제에 의한 손상으로부터 정상세포를 보호한다.
본 발명에 따른 전이성 유방암의 치료법에서, 디페닐화합물은 바람직하게는 환자의 약 3 내지 10 mg/kg의 양으로 사용되고, 화합요법제의 투여전 약 30 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 정맥으로 투여되고 화합요법제의 투여기간동안 계속된다. 여기서 기술된 특정 2단계 임상실험에서, 마지막 20분간으로 화학요법제 탁솔 또는 탁소테르의 결합으로의 독소루비신 또는 에피루비신의 주입과 함께, 80분간에 걸쳐 그것의 수용액으로서 정맥으로 투여되는 염산염의 형태로 6 mg/kg DPPE가 적용되며, 180분간 탁솔의 주입에 의해 동반되거나 60분간 탁소테르의 주입에 의해 동반되는 2.5 mg/kg의 복용량으로 DPPE 수용액의 정맥내 투여에 의해 뒤따라진다.
DPPE/탁소테르 치료법를 위한 이차 처방계획은 마지막 20분으로 탁소테르의 주입에 의해 동반되는, 80분간 DPPE 수용액의 정맥내투여이고, 40분간 탁소테르 단독 주입으로 뒤따라진다.
여기서 바람직하게 적용되는 화합요법제는 화합요법제의 동일성과 일관되게 환자의 약 75 내지 약 225 mg/M2 양으로 사용된다. 화학요법제는 독소루비신 또는 에피루비신에 대해 환자의 약 50 내지 약 60 mg/M2의 양으로, 탁솔에 대해 약 175 내지 약 225 mg/M2의 양으로, 및 탁소테르의 약 75 내지 약 100 mg/M2의 양으로 투여될 수 있다. 여기서 기술된 특정 2단계 임상실험에서, 독소루비신/에피루비신의 50 mg/M2가 적용되었고, DPPE 용액주입의 마지막 20분간에 걸쳐 투여되는 각각 탁솔은 175 mg/M2 또는 텍소테르는 75 mg/M2이고, DPPE용액의 2.5 mg/kg의 주입에 의해 동반해서는 탁솔에 대해 추가 180분간 또는 탁소테르에 대해 60분간 적용되었다.
전이성 유방암을 가진 환자들은 통상 미리결정된 간격으로 다수의 화합요법 주기에 종속된다. 각 환자에 대해 주기수는 일반적으로 약 5 내지 약 8주기, 각 주기사이에 약 21 내지 28일이다.
여기 나타난 것으로서, 2단계 임상실험은 전이성 유방암을 가진 환자에 대하여 수행되었고, 여기서 환자들은 DPPE로 투여되었으며 탁솔 또는 탁소테르와 결합된 독소루비신 또는 에피루비신에 의해 뒤따라진다. 임상실험으로부터 여러가지 데이타가 수집되었고 분석되었다. 임상실험의 상세는 실시예 1에서 나타나는 반면에 데이타의 분석 및 DPPE를 사용하지 않은 연구들의 비교는 실시예 2에서 나타난다.
실시예 1
이 실시예는 전이성 유방암을 가진 환자들을 포함하는 2단계 임상실험을 기술한다.
전이성 유방암을 가진 29명의 환자들은 DPPE 및 에피루비신/탁솔(N=22)의 결합, DPPE 및 독소루비신/탁솔(N=6)의 결합 또는 DPPE 및 에피루비신/탁소테르(N=1)의 결합으로 처치되었다. DPPE는 80분에 걸쳐 6 mg/M2의 복용량으로 투여되었는데 이는 에피루비신 또는 독소루비신의 결합으로 50 mg/M2의 복용량으로 및 탁솔은 175 mg/M2 복용량 또는 탁소테르는 75 mg/M2의 복용량으로 마지막 20 분간에 걸쳐 복용되었고 탁솔에 대해서는 추가 180분간 또는 텍소테르에 대해서는 60분간 2.5 mg/M2복용량으로 투여되었다. 치료법은 21일 간격으로 8 내지 10 주기로 반복되었다.
전이성 유방암을 가진 29명의 환자들은 사전에 탁산으로 치료받은 적이 없지만 안트라사이클린으로 받은 적이 있거나, 전에 보조약 화합요법 또는 타목시펜(tamoxifen)으로 받은 적일 있을 수도 있다. 환자들은 표 1에서 인구통계를 나타내었다. 표들은 명세서의 마지막에 나타난다.
획득된 결과들은 표 2 및 3에서 요약된다. 여기서 보여진 것처럼, 주요 반응들은 23/29 환자들(79 %)에서 관찰되었고 28/29 환자들(97 %)에서 몇몇 향상들이 보여졌다. 진행에 대한 중위수 시간(TTP)는 9달이고 전체생존(OS)는 26.5달이었다. 이러한 값들은 DPPE 및 독소루비신(Proc. of ASCO, 2001. 추록 118)를 사용한 임상실험에 대한 5.9 달 TTP 및 23.6 달 OS와 비교한다. DPPE/ 에피루비신/ 탁솔(N=22)를 받은 환자들에 대해, 주요 반응들은 19/22 환자들(86 %)에서 관찰되었고 전체적인 향상은 21/22(96 %)에서 관찰되었다. 중위수 TTP는 8 달이고 OS는 30 달이다.
실시예 2
이 실시예는 전이성 유방암을 가진 환자에서 보조약 화합요법의 이용에 대한 공개된 문헌을 요약한다.
전이성 유방암을 가진 환자들에 대해 에피루비신 및 탁솔 또는 탁소테르의 결합을 투여하는, 다섯가지 공개된 연구들이 있었다. 이 연구들은 표 4에서 요약된다. 이 공개들에 포함된 결과들은 실시예 1 및 표 2 및 3에서 나타난 것과 비교될 수 있다. 그런 비교는 표 5에서 나타난다. B1은 표 2에서 요약된 데이타인 반면 B2는 표 3에서 요약된 데이타이다. 표 2, 3 및 5에 포함된 데이타는 집단일 수 있고
그런 집단은 표 6에서 나타난다. 표 6에서, 브렌드(Brandes)는 실시예 1에서 나타난 2단계 연구에 관한 것인 반면에 다른 연구들은 표 4에서 요약된 것들에 관한 것이다.
이런 데이타로부터 보여지는 것처럼, DPPE로의 전처치는 DPPE 처치를 받지 않은 환자에 비해 TTP를 향상시키지 않은 반면, DPPE를 받은 환자들의 전체적인 생존율은 크게 향상되었다. 이런 관점에서, DPPE 연구(실시예 1)에서 중위수 OS는 생존데이타에서 기록된 에피루비신/ 탁소테르 및 에피루비신/ 탁솔의 네가지 연구들에서 집단된 중위수 OS보다 더 긴 33 %였다.
또한 표 4 내지 6에서 제공된 데이타로부터 보여지는 것처럼, 에피루비신 및 탁솔의 가장 낮은 복용량은 실시예 1의 2단계 연구에서 적용되었다. 이런 관점에서, 에피루비신 복용량(50 mg/M2)는 다섯가지 비교 연구들에서 사용된 (96 mg/M2)의 평균 복용량의 48 %였다.
DPPE를 사용한 연구에서(실시예 1) 에피루비신 및 탁솔/ 탁소테르의 더 낮은 복용량에도 불구하고, 전체적인 반응은 90 mg/M2(79 % vs. 65 %)의 복용량으로 에피루비신이 사용된 공개된 연구들에서 평균 전체 반응보다 더 높았다.
다섯 비교연구들에서 사용된 더 높은 에피루비신의 복용량(75 내지 130 mg/M2)에서 기록된 독성에 근거하여, DPPE/ 에피루비신/탁솔 또는 탁소테르를 받고 있는 29 환자들에서 관찰된 독성은 현저하게 더 낮은 것으로 나타났다.
작은 샘플 크기(N=29)에도 불구하고, 실시예 1에서 기록된 2단계 연구의 결과는 DPPE 전처치의 추가가 현저하게 TTP가 증가하는 것 없이 생존잇점을 주는 것으로 나타나는 상기에서 언급한 임상실험의 것과 일관된다.
표 1
2 단계 연구 (1차 - 계열)
환자 인구 통계
전체 환자수 29
평균 연령 : 50
질명위치 : 뼈 17유방 6흉부벽 7간 8폐/ 흉막 7결절 10난소 1연조직 1
ER 상태 : 양성 11 음성 15 모름 2
인체 표피성 성장 수용체 2 : 양성 6
표 2
2 단계 연구 (1차 - 계열) 결과
환자수 주기(전체) 반응* TTP OS
(모스.)
CR PR IMP ST PD 중위수
29 204 5 18 5 0 1 9** 26.5***
*주요 반응 = 23/29 (79%); CR/PR/Imp = 28/29 (97 %)
** vs. MA. 19에서 5.9 모스. DPPE / Dox에 대한 중위수 TTP
*** vs. MA. 19에서 23.6 모스. DPPE / Dox에 대한 중위수 OS
TTP (중위수 ± SE) : 9.1 ± 0.8 모스
OS (중위수 ± SE) : 27.1 ± 2.4 모스
표 3
2 단계 1차 - 계열 연구 결과(CONT.)
DPPE / 에피루비신 / 탁솔 +
(N = 22 ITT / 수치)
환자수 주기(전체) 반응 * TTP OS (모스.)
CR PR IMP ST PD 중위수
22 144 5 14 2 0 1 8** 30***
* 주요 반응 = 19/22 (86 %); CR/PR/Imp = 21/22 (96 %)
** vs. MA. 19에서 5.9 모스. DPPE / Dox에 대한 중위수 TTP
*** vs. MA. 19에서 23.6 모스. DPPE / Dox에 대한 중위수 OS
DPPE / 독소루비신 / 탁솔을 받은 6 환자들과 DPPE / 에피루비신 / 탁소테르를 받은 1 환자를 제외한다 +
표 4
인용문헌
저자 잡지 처방계획
1.Mila-Santos A. 등 Am J. ClinOncol 2001;24: 138-142 N= 31 ITT/수치에피루비신 130 mg/m2텍소테르 100 mg/m2q 2 d × 8 주기 최대
2.Viens P 등 Am J. ClinOncol 2001;24: 328-335 N= 65 ITT/수치에피루비신 60-110(평균 95) mg/m2텍소테르 75 mg/m2q 21 d × 6 주기 최대
3.White J.등 Clin Oncol2000 12:256-259 N= 35 ITT/수치에피루비신 75 mg/m2탁솔 200 mg/m2q 21 d × 8 주기 최대
4.Grasselli G. 등 J.Clin Oncol200119:2222-2231 N= 27 ITT/수치에피루비신 90 mg/m2탁솔 200 mg/m2q 21 d × 9 주기 최대
5.Pagani O.등 Ann Oncol200011:985-991 N= 70 ITT/수치에피루비신 90 mg/m2텍소테르 75 mg/m2q 21 d × 8 주기 최대
표 5
DPPE / 안트라사이클린 / 탁산
공개된 연구
Ref 수 ORR% TTP OS 계열
1 32 87.5 16 19.9 1
2 62 69.4 9.1 22.7 1
3 34 50 6.4 11.4 1-2
4 27 76 29 1
5 68 66 4.5 1
B1 22 86 8 30 1-2
B2 29 79 9 26.5 1-2
표 6
집단된 연구 데이타
다른 연구 브랜드
에피루비신(mg/m2) 96 50
탁솔(mg/m2) 200 175
탁소테르(mg/m2) 83.3 75
ORR (%) 69.8 861 792
중위수 TTP (모스.) 9 81 92
중위수 OS (모스.) 20.1 301 26.52
1 DPPE/ Epi / 탁솔 2 DPPE/ epi(doxo)루비신/탁솔 또는 탁소테르

Claims (17)

  1. 전이성 유방암을 가진 환자에서, 다음으로 구성되는
    (a) 첫 번째로 상기 환자들에게 다음 화학식의 적어도 하나의 디페닐화합물을 투여하고
    여기서 X 및 Y는 각각 플루오르, 염소 또는 브롬이고, Z는 1 내지 3 탄소원자의 알킬렌기이거나 =C=O, 또는 페닐기는 트리사이클링(tricyclic ring)을 형성하기 위해 결합되고, o 및 p는 0 또는 1이며, R1 및 R2는 각각 1 내지 3 탄소원자들을 포함하는 알킬기이거나 질소원자와 이종환형링을 형성하기 위해 함께 결합되며 n는 1,2 또는 3, 또는 그것들의 약물학적으로 수용가능한 염들이고,
    (b) 세포간 히스타민의 결합을 저해하기 위해 충분한 시간후에, 환자에게 안트라사이클린 화학요법제 및 탁산 화합요법제를 투여하는 화합요법적 방법.
  2. 제1항에 있어서, 기는 다음의
    인 디에틸아미노기, 디메틸아미노기, 모르폴리노기 또는 피퍼라지노(piperazino)기인 화합요법적 방법.
  3. 제1항에 있어서, 기는 다음의
    디에틸아미노기, Z는 -CH2-, n는 2이고 o 및 p는 각각 0인 화합요법적 방법.
  4. 제3항에 있어서 디페닐화합물은 염화염의 형태인 화합요법적 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 안트라사이클린 화합요법제는 독소루비신 또는 에피루비신인 화합요법적 방법.
  6. 제4항에 있어서, 유방암에 대해 특수한 상기 안트라사이클린 화합요법제는 독소루비신 또는 에피루비신인 화합요법적 방법.
  7. 제1, 4, 5, 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산 화학요법제는 탁솔 또는 탁소테르인 화합요법적 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 디페닐화합물은 상기 화합요법제의 투여전, 약 30 내지 약 90분에 환자에게 투여되는 화합요법적 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 시간은 약 60분인 화합요법적 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 디페닐화합물은 상기 화합요법제의 투여전 약 90분까지 시간에 걸쳐 그것의 용액의 정맥주입에 의해 투여되고 상기 화합요법제의 투여동안 유지되는 화합요법적 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 디페닐화합물은 상기 화합요법제의 투여전 약 60분간투여되고 상기 화합요법제의 정맥내 투여 약 20분 동안 유지되는 화합요법적 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 디페틸화합물은 상기 환자의 약 0.1 내지 약 75 mg/kg의 양으로 투여되는 화합요법적 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 양은 환자의 약 3 내지 약 10 mg/kg인 화합요법적 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 디페닐화합물은 환자의 약 3 내지 약 10 mg/kg양으로 투여되는 화합요법적 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 디페닐화합물은 약 6 mg/kg양으로 투여되는 화합요법적 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 화합요법제는 환자의 약 10 내지 약 250 mg/M2의 전체양으로 투여되는 화합요법적 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 안트라사이클린 화합요법제는 환자의 약 50 mg/M2양으로 투여되고 탁산 화합요법제는 탁솔에 대해 175 mg/M2 양으로 또는 텍소테르에 대해 75 mg/M2양으로 투여되는 화합요법적 방법.
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