KR20050085188A - 치환된 1h-피리딘-2-온 유도체 - Google Patents

치환된 1h-피리딘-2-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050085188A
KR20050085188A KR1020057009630A KR20057009630A KR20050085188A KR 20050085188 A KR20050085188 A KR 20050085188A KR 1020057009630 A KR1020057009630 A KR 1020057009630A KR 20057009630 A KR20057009630 A KR 20057009630A KR 20050085188 A KR20050085188 A KR 20050085188A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
amino
pyridin
cyclohexyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020057009630A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101154431B1 (ko
Inventor
구본암
남웅현
홍우상
서형식
Original Assignee
주식회사 씨앤드씨신약연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 씨앤드씨신약연구소 filed Critical 주식회사 씨앤드씨신약연구소
Publication of KR20050085188A publication Critical patent/KR20050085188A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101154431B1 publication Critical patent/KR101154431B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 만성 기관지염, 건선, 궤양성 대장염, 크론씨병(국한성 회장염), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 우울증, 기억손상증, 염증 매개성 만성 조직괴사증, 및 PDE4에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]

Description

치환된 1H-피리딘-2-온 유도체{SUBSTITUTED 1H-PYRIDINE-2-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 포스포디에스테라제-4 억제제를 사용하여 치료하는 영역에 속하는 질병을 치료하는 의약의 제조에 유용한 신규한 치환된 1H-피리딘-2-온 유도체에 관한 것이다. 상기 의약은 특히 소염제, 항알레르기제, 기관지확장제, 항천식제 또는 TNF α 억제제로 유용하다.
사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP)는 제 1차 전달자(호르몬, 신경 전달 물질 또는 오타코이드)와 세포 기능 반응자 사이를 매개하는 중간체로서 세포내에 일반적인 제 2차 전달자이다. 제 1차 전달자는 cAMP 합성에 관여하는 효소를 자극하고, 그러면 cAMP는 연관된 세포에 따라 매우 많은 기능(물질 대사, 수축 또는 분비)을 조절한다.
cAMP는 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(cAMP의 가수분해를 촉진하여 불활성 아데노신 5'-모노포스페이트를 만드는 세포내 효소)에 의해 분해되면서 이것의 영향은 사라진다.
11종 이상의 주요 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)과(科)가 포유 동물에서 판별되었고, 그 구조, 동력학적 거동, 기질 특이성, 또는 효과기에 대한 감작성에 따라 1부터 11까지의 번호를 부여하였다(문헌 [Beavo J.A. et al (1990) Trends Pharmacol. Sci., 150-155; Beavo J.A. et al (1994) Molecular Pharmacol., 399-405] 참조). 이중 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소는 cAMP에 특이적이고 롤리프람(rolipram)에 의해 억제되는 효소이다.
비특이적 포스포디에스테라제 억제제 화합물은 공지되어 있고, 이것은 몇몇 효소과(科)를 억제한다. 이것은 테오필린과 같은 특정 메틸 크산틴의 경우에 그러하다. 이 화합물은 특히 목표 세포외의 세포에 존재하는 PDE류에 작용하기 때문에 치료 지수가 낮다. 반대로, 특정 PDE는 다양한 약제에 의해 선택적으로 억제될 수 있다. 사이클릭 뉴클레오티드의 가수분해는 억제제에 민감한 PDE류가 발견되는 세포 내에서만 완화되고, 따라서 그 농도가 증가한다.
중추 신경계, 심장, 맥관(脈管) 내피, 혈관 평활근 및 공기 경로, 골수선 및 임파선의 평활근을 포함하는 많은 조직에서 확인된 포스포디에스테라제 4(PDE4)의 특별한 이점이 알려졌다.
염증에 연관된 세포 내에서 cAMP가 증가하면 세포의 활동을 억제한다: 비만 세포, 단핵 세포, 다형핵(多形核) 호산구 및 호염가구 내에 있는 매개체의 합성 및 분비의 억제, 다형핵 호중구 및 호산구의 화학 주성 및 탈과립의 억제, 임파구의 증식 및 분화의 억제.
T 임파구 및 다형핵 호산구와 같은 다양한 종류의 백혈구에 의해 만들어지는 사이토킨, 특히 TNF 및 인터루킨은 염증 증상의 유발, 특히 호흡기 경로의 알레르기 항원에 의한 자극에 대한 반응에 중요한 역할을 한다.
또한, cAMP는 흡입 경로를 통해 유입되면 평활근을 수축시키는데, PDE4 억제제는 이러한 기관지 이완을 유발한다.
만성 폐색성 폐질환(COPD)는 서서히 발병하는 만성 질환인데, 호흡기 경로의 폐색(호흡기 경로의 염증 및 호중구 개수의 증가와 관련됨)이 특징이다. 폐 기능의 손상은 (기관지 확장제로 사용하의 증상을 개선시킬 수는 있지만) 대부분의 경우에 회복되지 않는다.
만성 폐색성 폐질환의 임상학적 증상은 발병의 심도에 따라, 회복될 수 있는 단순한 기관지염에서부터 만성 호흡 부전과 같은 회복될 수 없는 증상까지 다양하다. 만성 폐색성 폐질환을 앓고 있는 환자의 주요한 임상 특징은 만성 기관지염 및/또는 기종(호흡기 경로의 염증 및/또는 호중구 개수의 증가와 관련됨)이다.
현재 미국에서 45세 이상 연령 인구중에서 사망률이 4번째에 이르는 중대한 질환이고, 전 세계적으로도 발병은 증가 추세이며, 특히 중국 및 동남아시아와 같이 남성 흡연 인구가 많은 나라에서는 10년내 환자가 3배 정도 증가할 것으로 추정되고 있다. 우리나라도 예외는 아니어서 청소년 흡연률이 세계 최고 수준인 점을 감안한다면, 상당 기간 동안은 지속적으로 유병률이 증가할 것으로 판단된다. 그러나, 이 질병에 대한 기초적 지식이 아직 부족하여서, 중대한 질환임에도 불구하고, 연구나 뚜렷한 치료제가 없이 대중치료에 의존하고 있는 실정이다. 현재, COPD 환자를 치료 또는 조절하는데 있어서, 금연을 권장하거나 질환의 진행정도에 따라 기관지 이완제, 항염증제, 또는 이 둘의 병용 투여가 실시되고 있기는 하나, 근본적으로 질병의 진행에는 별 효과를 나타내지 못하고 있다.
한편, 약물 개발 측면에서 보았을때, 현재 다양한 기전으로 약물 개발이 이루어져 오고 있다. 지난 10여년간 제약업계에서 개발하여 왔으나, 아직까지 임상시험에서는 별 효과를 거두지 못한 호중구 엘라스타제 억제제도 있으며, 실제 COPD 환자들이 겪는 기침이나, 빈호흡, 과다한 점액(가래) 형성을 차단해주는 새로운 대증치료 개념으로 약물 개발이 이루어지고 있기도 하며, COPD 질환의 급성 악화에 대한 위험을 줄이는 접근법으로 약물 개발을 진행하고 있기도 하다. 새로운 항염증기전으로서 CCR5 수용체 조절제, LTB4 길항제, IL-8 조절제 등이 개발되고 있으나, 아직 뚜렷한 임상 보고 자료나 임상 진입 약물은 아직 없는 실정이다.
최근에, 제 2세대 선택적 포스포디에스테라제-4 억제제가 만성 폐색성 폐질환의 치료에 잠재적으로 유효한 물질로 제안되었다(특히, 문헌[Doherty, Chemical Biology 1999, 3:466-473], 문헌[Mohammed et al., Anti-inflammatory ＆ Immunodilatory Investigational Drugs 1999 1(1):1-28] 및 문헌 [Schmidt et al., Clinical and Experimental Allergy, 29, supplement 2, 99-109] 참조). 최근에 개발된 여러 종류의 포스포디에스테라제-4 억제제중, GSK 에서 개발중인 아리플로(ariflo)(경구 투여가 가능한 PDE4 억제제)가 만성 폐색성 폐질환의 치료에 가능성이 있음이 제기되었다 (특히, 문헌[Nieman et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157:A413], 문헌[Underwood et al., Eur Respir J 1998, 12:86s] 및 문헌[Compton et al., Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:A522] 참조). 또한, 1999년 10월 12일에 마드리드에서 개최된 '유럽 호흡기 학회('European Respiratory Society')의 회의에서 콤프톤(Compton)이 진술한 구두 보고 및 1999년 6월 27-30일에 파리에서 개최된 염증에 관한 제 4차 세계 회의에서 토르피(Torphy)와 언더우드(Underwood)가 진술한 구두 보고를 참조하라. 아리플로는 현재 만성 폐색성 폐질환 치료를 위해 제 3상 임상 실험 연구중에 있다.
그러나, 아리플로는 많은 결점을 갖고 있다는 것을 지적하지 않을 수 없다. 특히, 일회 복용량으로 20 mg의 투여를 한 후에 구역질 및 구토와 같은 심각한 부작용이 나타났다고 보고되었다(문헌[Murdoch et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157:A409] 참조). 그 정도의 낮은 투여량에서도 부작용이 나타난다는 것은 아리플로의 사용에 제한을 가하는 것이 되고, 매일 일회 투여하는 제약 제제로서의 사용을 방해해, 환자에게 불편을 끼칠 것이다.
강력하고 안전한 PDE4 억제제를 얻고 발전시키기 위한 광범위한 연구가 최근 수년간 이루어져 왔다. 이것은 많은 잠재적인 PDE4 억제제가 다른 과의 포스포디에스테라제에 활성을 나타낸다는 사실 때문에 어려움이 있는 것으로 밝혀졌고, 또한 원인은 정확히 밝혀져 있지 않으나, 중추신경계에서의 PDE4 억제작용으로 인해 구토, 구역질이 유발된다는 보고가 있기도 하다. 현재, cAMP에 의해 조절되는 기능의 정도를 고려하면, PDE4 억제제의 선택성의 부족과 치료농도에서 나타날 수 있는 부작용이 주요한 문제점중의 하나이다. 따라서, 강력하고 선택적인 PDE4 억제제, 즉, 다른 과에 속하는 PDE들에는 작용하지 않는 억제제가 필요하며, 치료 농도에서 구토나 구역질이 나타나지 않는 약제 그리고 직접적인 기관지 이완작용과 항염증작용을 통해 COPD 질환의 급성 악화를 막고, 환자의 삶의 질을 개선시키며, 무엇보다도 질병의 점진적인 악화를 치료할수 있는 약제의 개발이 필요한 실정이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 치환된 1H-피리딘-2-온 유도체 및 임의의 이들의 라세미체, 이성질체 및 제약학적으로 가능한 이들의 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
(상기식에서,
R1 은 R7이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 C6-C12 아릴 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 1-3개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화된 C2-C11 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되고,
R2 는 R8이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 C6-C12 아릴 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 1-3개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화된 C2-C11 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되며,
R3 및 R4는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7 알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
R5 및 R6는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C3 알킬, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
R7 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐, C6-C12 아릴, 1-4개의 헤테로원자를 함유하고 있는 C1-C5 헤테로아릴, 할로겐, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHNH2, NHCOCH3로 구성된 군에서 선택되고,
R8 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, CH, CO2H로 구성된 군에서 선택되며,
R1 과 R4는 선택적으로 고리로 연결되어 방향족 고리를 형성할 수 있다).
본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제 효소, 특히 효소 PDE4 억제제, 특히 선택적 억제제로 유용하다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명에서 언급된 알킬과 본 발명에서 언급된 다른 기(예를 들어 알콕시)의 알킬 잔기는, 선행 또는 분지쇄일 수 있다. 또한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 C3-C8 사이클로알킬은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이 바람직하며, 그 중에서도 사이클로헥실이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화된 C2-C11, 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴은 예를 들어 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 퓨라닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리다지닐, 이소벤조피라닐, 크로멘닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 피롤리닐, 크로만닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐이 바람직하며, 그 중에도 이미다졸릴이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 C6-C12 아릴은 예를 들어 페닐, 나프틸이 바람직하며, 그 중에서도 페닐이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
1-아미노-6-사이클로헥실-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 1);
1-아미노-4,6-비스(사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (화합물 2);
1-아미노-6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 3);
1-아미노-6-사이클로헥실-3-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 4);
1-아미노-6-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 5);
1-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 6);
1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 7);
1-아미노-6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 8);
1-아미노-4-페닐-6-o-토일-1H-피리딘-2-온 (화합물 9);
1-아미노-6-사이클로프로필-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 10);
1-아미노-6-사이클로펜틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 11);
1-아미노-4-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 12);
1-아미노-6-(4-매톡시페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 13);
1-아미노-6-사이클로헵틸-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 14);
1-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 15);
1-아미노-4-사이클로펜틸-6-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 16);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-나프탈렌-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 17);
1-메틸아미노-4,6-디페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 18);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 19);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 20);
1-아미노-6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화할물 21);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 22);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 23);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 24);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 25);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 26);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 27);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 28);
1-(아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 하이드라지드 (화합물 29);
1-아미노-4-벤즈이미다졸-1-일-6-사이클로헥실-1H-피리딘-2-온 (화합물 30);
2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (화합물 31);
4-아세틸-2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (화합물 32);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (화합물 33);
1-아미노-6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 34);
4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 35);
4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 36);
4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 37);
4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 38);
4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤즈아마이드 (화합물 39);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 40);
1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴 (화합물 41);
1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아마이드 (화합물 42);
(6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-카르밤산 메틸에스테르 (화합물 43);
4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산-카보나이트릴 (화합물 44);
4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카르복실산 (화합물 45);
1'-아미노-6'-사이클로헥실-1'H-[2,4']비피리디닐-2'-온 (화합물 46);
N-[3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-아세트아마이드 (화합물 47);
1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카보나이트릴 (화합물 48);
1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카르복실산 아마이드 (화합물 49);
1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (화합물 50);
1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르 (화합물 51);
4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-벤조산 (화합물 52);
4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-벤조나이트릴 (화합물 53);
3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 54);
3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 55);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-[4-(5H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-피리딘-2-온 (화합물 56).
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함되며, 아울러 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염이 포함된다. 그밖에도, 방향족 아미딘 유도체 또는 락탐유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
상기 정의한 바와 같은 신규한 화학식 1의 화합물은 하기 기술하는 방법에 의거하여 제조할 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 이러한 화학식 1화합물의 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
좀더 구체적으로, 화학식 1의 화합물은, 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하고, 화학식 7의 화합물을 고리화반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고, 화학식 6의 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하고, 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물과 커플링반응시켜 치환된 화학식 3의 화합물을 수득하고, 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물과 치환반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
R5R6N-NH2
[화학식 3]
[화학식 4]
R1-H
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
(상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 앞에서 정의한 바와 같고,
X는 반응성 이탈기, 바람직하게는 하이드록시 또는 할로겐을 나타낸다).
상기 제조방법을 아래에서 보다 구체적으로 설명한다.
화학식 9의 화합물과 화학식 8의 화합물의 축합반응은 적절한 용매 및 축합제의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다. 이때, 용매로는, 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸에틸렌과 같은 극성 비양성자성 용매로, 디메틸에틸렌이 특히 바람직하다. 반응에 첨가되는 염기로는, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐에톡사이드, 소듐하이드라이드와 같은 일반적인 염기로, 소듐하이드라이드가 바람직하다. 반응은 약 5시간 내지 24시간으로, 바람직하게는 8시간동안, 실온 내지 100 ℃로, 바람직하게는 100 ℃에서 수행된다.
출발물질로 사용된 화학식 9와 8의 화합물은 다음 (문헌[JACS. 89. 25. 1967. 6623-6628], 문헌 [Tetrahedron, 52. 16. 1967. 5799-5804], 문헌[Yakugaku Zashi, 87. 1967. 1209] 및 문헌[Chem. Ber, 27. 1894. 1141])의 방법을 참고하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 Sigma Aldrich, Merck 등의 시약회사에서 구입할 수 있다.
다음 단계로, 상기 방법에 따라 수득된 화학식 7의 화합물을 적절한 용매 및 촉매제의 존재하에 통상적인 방법에 따라 고리화반응을 수행한다. 이때, 용매로는, 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 디메틸에틸렌과 같은 극성 비양성자성 용매로, 에틸에테르가 특히 바람직하다. 촉매제로는, 일반적인 안하이드라이드가 사용되며, 트리플루오로아세틸 안하이드라이드가 바람직하게 사용되어, 고리화된 화학식 6의 알코올류 화합물을 얻는다. 반응은 약 30분 내지 10시간으로, 바람직하게는 2 시간동안, 100 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
화학식 6의 화합물을 디메틸포름아미드와 에틸에테르의 혼합용매에서 일반적인 할로겐화제, 바람직하게는 트리브로모포스핀을 첨가하여 반응물의 4번위치의 알코올을 브롬으로 치환시켜 화학식 5의 화합물과 같은 브롬화 화합물을 얻는다. 반응은 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 8시간동안, 0 ℃에서 반응을 시작하여 실온내지 60 ℃, 바람직하게는 60 ℃에서 수행된다.
화학식 5의 화합물과 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 용매하에서 포타슘카보네이트, 소듐하이드로카보네이트와 같은 염기, 바람직하게는 포타슘카보네이트를 첨가하고, 소듐아이오다이드, 포타슘아이오다이드, 바람직하게는 포타슘아이오다이드를 촉매로 사용함으로써, 화학식 3의 화합물과 같은 커플링된 화합물을 얻는다. 반응은 2시간 내지 20시간, 바람직하게는 5시간동안, 반응온도는 실온 내지 환류조건, 바람직하게는 환류가열하에서 수행된다.
화학식 3의 화합물을 에탄올, 메탄올, 물, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올 용매하에서 화학식 2의 화합물을 첨가하여 치환시켜 화학식 1의 화합물을 얻는다. 반응은 5시간 내지 48시간, 바람직하게는 8시간 동안, 반응온도는 실온 내지 환류가열, 바람직하게는 실온에서 반응이 수행된다.
상기 설명된 제조방법들은 후술하는 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명될 것이다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 상술한 바와 같이 우수한 선택적 PDE4 억제활성을 가지고 있으며, 따라서 본 발명은 활성성분으로서 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체 화학적 이성체와 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 PDE4 억제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 강력한 PDE4 억제활성을 나타내기 때문에, COPD, 천식, 만성 기관지염, 건선, 궤양성 대장염, 크론씨병(국한성 회장염), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 우울증, 기억손상증, 염증 매개성 만성 조직괴사증, 및 PDE4에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학 제제의 형태로 제조될 수 있다. 상기 약학 제제는 산제, 입제, 정제, 캡슐, 시럽 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있으며; 또는 그의 용액, 유제 또는 현탁액을 이용하여 주사액 형태로 비경구 투여될 수 있다. 약학 제제는 또한 흡입제 형태로 호흡기에 분사 투여될 수 있다. 약학 제제는 또한 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 약재학적으로 허용되는 담체, 수용체, 결합체, 안정화제 및 희석제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주사액의 형태로 사용할 경우, 약제학적으로 허용되는 완충액, 용해 보조제 또는 등장제를 본 발명의 조성물에 혼합할 수 있다.
투여량 및 투여 시간은 질환, 상태, 연령, 체중 및 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 상기 조성물은 성인에 있어서, 매일 0.1∼2,000 mg, 바람직하게는 1∼200 mg 을 1 회에 또는 수회로 나누어서 투여한다.
본 발명의 조성물을 10마리의 쥐에 100mg/kg 투여하고, 1일후 그 상태를 확인한 결과, 사망하거나 심각한 질환을 초래한 쥐는 없었으며, 따라서 독성은 없었다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 하나의 예시일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 1)의 합성
a) 5-사이클로헥실-3,5-디옥소-펜탄산의 합성
500ml 플라스크에 환류장치를 하고 NaH(42g, 1.053mol)끌 넣고 디메톡시에탄 (DNE)(250ml)로 묽힌 다음 100 ℃까지 가열하여 환류한다. 1시간후, 사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르(50g, 0.351mol)과 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(50g, 0.386mol)을 DME(250ml)으로 묽힌용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한다음 8시간동안 환류시켜준다. 반응액을 실온으로 냉각시킨다음 감압하에서 용매를 제거시킨후 물(200ml)를 넣고 2시간동안 실온에서 교반하여준다. 2H-HCl 수용액으로 반응액을 산성화하고 에틸아세테이트(200ml)로 2번 추출한다. 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸 아세테이트=1:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시커 무색의 액체를 (52g, 70％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.63(s, 1H), 3.35(s, 1H), 2.15(m, 1H), 1.9-1.15(m, 10H).
MS(ESI); 213(M++1).
b) 6-사이클로헥실-4-하이드록시-피란-2-온의 합성
500ml 플라스크에 5-사이클로헥실-3,5-디옥소-펙탄산 (30g, 0.142 mol)을 에테르(200ml)에 녹인후 0 ℃로 냉각한 다음, 트리플루오로아세트산 무수물(TFA)2O(40ml, 0.284mol)를 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 2시간후, 반응액을 감압하에서 증발시킨후, 잔사는 메틸렌 클로라이드(MC):MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (27g, 99％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.98(d, 1H), 5.08(d, 1H), 2.44(m, 1H), 2.05-1.10(m, 10H).
MS(ESI); 195(M++1).
c) 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온의 합성
100ml 플라스크에 디메틸포름아마이드(DMF)(10ml)를 넣고 -10 ℃로 냉각한다음, PBr3(0.7ml, 7.688mmol)를 에테르(10ml)로 묽힌 용액을 10분에걸쳐 적가한다. 10분후에, 6-사이클로헥실-4-하이드록시-피란-2-온(373mg, 1.922mmol)을 DMF(7ml)에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 반응 온도를 60 ℃로 올리고 10시간동안 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각한후 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다음, 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸 아세테이트=10:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색의 고체를 (241mg, 49％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.34(d, 1H), 5.88(d, 1H), 2.44(m, 1H), 2.05-1.10(m, 10H).
MS(ESI); 258(M-+1).
d) 6-사이클로헥실-4-페닐-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(3.04g, 11.8mmol)을 건조된 THF(25ml)에 녹이고 Pd(PPh3)4(300mg)을 가한후, 50mmol 용액 페닐아연 클로라이드(71ml, 17.7mmol)를 적가한다. 1시간후, 수성 NH4Cl(20ml)를 가한후 에틸 아세테이트(100ml)로 2회 추출한다. 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마도 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체를 (2.15g, 71％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58(m, 2H), 7.48(m, 3H), 6.75(d, 1H), 6.43(d, 1H), 3.33(m, 1H), 2.02-1.15(m, 10H).
MS(ESI); 255(M++1).
e) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-페닐-피란-2-온(2.0g, 7.874mmol)을 에탄올(50ml)에 녹이고 하이드라진 수화물 (4.0ml, 78.74mmol)을 적가한후, 10시간동안 실온에서 교반하여준다. 반응용액을 감압하에서 증류하고, 잔사는 MC:MeOH=50:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (1.42g, 68％) 얻었다
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58(m, 2H), 7.48(m, 3H), 6.75(d, 1H), 6.43,(d, 1H), 5.12(s, 2H), 3.33(m, 1H), 2.02-1.15(m, 10H).
MS(ESI); 269(M++1).
실시예 2) 1-아미노-4,6-비스(사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (화합물 2)의 합성
a) 4,6-비스(사이클로헥실)-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(840mg, 3.27mmol)과 사이클로헥실 아연 클로라이드(25ml, 6.53mmol)을 반응시켜 목적화합물 4,6-비스(사이클로헥실)-피란-2-온을 760mg(89％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.92(s, 1H), 5.84(s, 1H), 2.37-2.32(m, 1H), 2.25-2.20(m, 1H), 1.97-1.70(m, 10H), 1.43-1.19(m, 10H).
b) 1-아미노-4,6-비스(사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 4,6-비스(사이클로헥실)-피란-2-온(160mg, 0.615mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-4,6-비스(사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온을 91mg(54％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.34(s, 1H), 5.93(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.19-3.08(m, 1H), 2.37-2.23(m, 1H), 1.98-1.65(m, 10H), 1.50-1.22(m, 10H).
MS(ESI); 275(M++1), 549(2M++1).
실시예 3) 1-아미노-6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-1H-피리딘 -2-온 (화합물 3)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-메틸-피란-2-온의 합성
실시예 1의 a)와 동일한 방법으로 사이클로헥산 키르복실산 메틸 에스테르 (4.62g, 32.5mmol)와 에틸 프로피오아세테이트(5.15g, 35.7mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-메틸-피란-2-온을 1.35g (20％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.61(s, 1H), 2.73-2.66(m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.85-1.26(m, 10H).
b) 4-브로모-6-사이클로헥실-5-메틸-피란-2-온의 합성
실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-메틸-피란-2-온(1.35g, 6.48mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-브로모-6-사이클로헥실-5-메틸-피란-2-온을 956mg(54％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.57(s, 1H), 2.71-2.66(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.88-1.26(m, 10H).
c) 6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로헥실-5-메틸-피란-2-온(940mg, 3.47mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-피란-2-온을 360mg(39％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.44-7.23(m, 5H), 6.06(s, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 1.86(s, 3H), 1.78-1.26(m, 10H).
d) 1-아미노-6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-피란-2-온(355mg, 1.32mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온을 191mg(51％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.52-7.42(m, 5H), 6.18(s, 1H), 3.36-3.32(m, 1H), 2.04-1.11(m, 10H), 1.58(s, 3H).
MS(ESI); 283(M++1).
실시예 4) 1-아미노-6-사이클로헥실-3-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 4)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-하이드록시-3-메틸-피란-2-온의 합성
60％-NaH(4.65g, 0.116mole)를 DME(70ml)에 현탁시킨후 70℃ 까지 가열, 환류시킨다. 여기에 사이클로헥산 카르복실산 메틸에스테르(5.00g, 0.0352mole)와 2-메틸-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(90％, 6.20g, 0.0387mole)를 DME(30ml)에 희석시킨 용액을 45분에 걸쳐 가한 후 18시간 동안 가열, 환류시킨다. 실온까지 식힌 다음 감압하에서 용매를 제거하고 물(50ml)을 가하여 2시간동안 교반시킨다. 2N-HCl로 산성화하고 에틸아세테이트(50ml×2)로 추출한후 유기층을 포화식염수(50ml)로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조후 여과하고 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정화하여 흰색의 고체를 4.80g(66％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.46(brs, 1H), 6.02(s, 1H), 2.35(m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.90-1.15(m, 10H).
MS = 209[M+H], 231[M+Na].
b) 4-브로모-6-사이클로헥실-3-메틸-피란-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-하이드록시-3-메틸-피란-2-온(1.93g, 0.00927mole)을 실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체 1.89g(75％)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.14(s, 1H), 2.40(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.95-1.20(m, 10H).
c) 6-사이클로헥실-3-메틸-4-페닐-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-3-메틸-피란-2-온(1.00g, 3.69mmol)을 실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 우유빛 카라멜상을 0.55g(56％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.40(m, 4H), 7.30(m, 2H), 5.92(s, 1H), 2.40(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.98-1.70(m, 4H), 1.46-1.20(m, 6H).
d) 1-아미노-6-사이클로헥실-3-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-3-메틸-4-페닐-피란-2-온(0.54g, 2.01mmol)을 실시예 1의 e) 과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 0.40g(70％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.38(m, 4H), 7.26(m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.16(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.99-1.74(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
MS = 283[M+H], 565[2M+H].
실시예 5) 1-아미노-6-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 5)의 합성
a) 5-(2-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산의 합성
실시예 1의 a)와 동일한 방법으로 2-메톡시벤조산 에틸에스테르(5g, 0.03mol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(2g, 0.015mol)을 반응시켜 목적화합물 5-(2-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산 (2.1g, 60％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.5-7.0(m, 4H), 6.4(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.5(s, 2H).
b) 4-하이드록시-6-(2-메톡시-페닐)피란-2-온의 합성
실시예 1의 b)와 동일한 방법으로 5-(2-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산(2g, 8.474mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-하이드록시-6-(2-메톡시-페닐)피란-2-온 (17g, 92％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(dd, 1H), 7.46(m, 1H), 7.01(m, 3H), 5.5(d, 1H), 3.94(s, 3H).
c) 4-브로모-6-(2-메톡시-페닐)피란-2-온의 합성
실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 4-하이드록시-6-(2-메폭시-페릴)피란-2-온 (300mg, 1.376mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-브로모-6-(2-메톡시-페닐)피란-2-온 (281mg, 46％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.96(dd, 1H), 7.45(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.00(m, 2H), 6.55(d, 1H), 3.94(s, 3H).
d) 6-(2-메톡시-페닐)-피란-2온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6(2-메톡시-페닐)피란-2-온 (147mg, 0.523mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-(2-메톡시-페닐)-피란-2-온 (72mg, 50％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.1-6.9(m, 9H), 7.4(d, 1H), 6.48(d, 1H), 3.9(s, 3H).
e) 1-1a-6-(2-메톡시-페닐)4-페닐-1H-피리딘-2온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-(2-메톡시-페닐)-피란-2-온(70mg, 0.25mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (36mg, 48％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.70-6.80(m, 10H), 6.40(m, 1H), 5.62(s, 2H), 3.94(s, 3H).
MS(ESI); 293(M++1).
실시예 6) 1-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 6)의 합성
a) 5-(3-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산의 합성
실시예 1의 a)와 동일한 방법으로 3-메톡시-벤조산 에틸에스테르(5g, 0.03mol)을 반응시켜 목적화합물 5-(3-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산 (2.3g, 65％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.50-7.00(m, 4H), 6.24(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52(s, 2H).
b) 4-하이드록시-6-(3-메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1의 b)와 동일한 방법으로 5-(3-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산(900mg, 3.81mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-하이드록시-6-(3-메톡시-페닐)-피란-2-온 (760mg, 91％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.4(m, 3H), 7.06(m, 1H), 6.63(d, 1H), 6.37(d, 1H), 3.88(s, 3H).
c) 6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-피란-2-온의 합성
실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 4-하이드록시-6-(3-메톡시-페닐)-피란-2-온 (300mg, 1.376mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-브로모-6-(3-메톡시-페닐)-피란-2-온 138mg(36％)를 수득하고, 이어 실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-(3-메톡시-페닐)-피란-2-온 (124mg, 0.441mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-피란-2-온 (86mg, 70％) 를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-7.3(m, 9H), 6.95(d, 1H), 6.49(d, 1H), 3.9(s, 3H).
d) 1-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-피란-2-온 (125mg, 0.449mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (88mg, 68％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.65-7.0(m, 9H), 6.88(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.38(s, 2H), 3.89(s, 3H).
MS(ESI): 293(M++1).
실시예 7) 1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 7)의 합성
a) 5-(4-플루오로-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산의 합성
실시예 1의 a), b), c), d)와 동일한 방법으로 차례로 실시하여 4-플루오로-벤조산 에틸에스테르로부터 목적화합물 6-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-피란-2-온을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.44(d, 1H).
MS(ESI): 267(M++1).
b) 1-아미노-6-(4-플로오로-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-피란-2-온(18mg, 0.067mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-(4-플루오로- 페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (12mg, 64％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(m, 4H), 7.46(m, 3H), 7.14(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.20(s, 2H).
MS(ESI): 281(M++1).
실시예 8) 1-아미노-6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 8)의 합성
a) 4-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1의 a), b), c)와 동일한 방법으로 차례로 실시하여 3,4-디메톡시-벤조산 에틸에스테르로부터 목적화합물 4-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-피란-2-온을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.43(d, 1H), 7.24(m, 1H), 6.65-6.41(m, 3H), 3.93(s, 3H), 3.84(s, 3H).
b) 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-피란-2-온(30mg, 0.096mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-피란-2-온 (24mg, 81％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.36(d, 1H), 6.63(dd, 1H), 6.56(d, 1H), 6.48(d, 1H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H).
MS(ESI): 309(M++1).
c) 1-아미노-6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-피란-2-온(20mg, 0.064mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (16mg, 75％) 를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-7.3(m, 5H), 6.89(d, 1H), 6.6(m, 2H), 6.43(d, 1H), 5.2(s, 2H), 3.78(s, 6H).
MS(ESI): 323(M++1).
실시예 9) 1-아미노-4-페닐-6-o-토일-1H-피리딘-2-온 (화합물 9)의 합성
a) 4-하이드록시-6-o-토일-피란-2-온의 합성
실시예 1의 a), b)와 동일한 방법으로 차례로 실시하여 2-메톡시-벤조산 에틸에스테르로부터 목적화합물 4-하이드록시-6-o-토일-피란-2-온을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.6-7.2(m, 4H), 6.45(s, 2H), 2.5(s, 3H).
b) 4-브로모-6-o-토일-피란-2-온의 합성
실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 4-하이드록시-6-o-토일-파란-2-온(546mg, 2.698mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-브로모-6-o-토일-피란-2-온(300mg, 40％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.93(dd, 1H), 7.45(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.05(m, 2H), 6.54(d, 1H), 3.98(s, 3H).
c) 4-페닐-6-o-토일-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-o-토일-피란-2-온(210mg, 0.795mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-페닐-6-o-토일-피란-2-온(147mg, 71％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-6.8(m, 9H), 6.63(d, 1H), 6.5(d, 1H), 2.53(s, 3H) MS(ESI): 263(M++1).
d) 1-아미노-4-페닐-6-o-토일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 4-페닐-6-o-토일-피란-2-온(200mg, 0.763mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-4-페닐-6-o-토일-1H-피리딘-2-온(102mg, 48％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-7.2(m, 9H), 6.92(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.24(s, 2H), 2.3(s, 3H).
MS(ESI): 277(M++1).
실시예 10) 1-아미노-6-사이클로프로필-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 10)의 합성
a) 5-사이클로프로필-3,5-디옥소-펜탄산의 합성
실시예 1의 a)와 동일한 방법으로 사이클로프로판 카르복실산 메틸에스테르 (5g, 49.9mmol)을 반응시켜 목적화합물 5-사이클로프로필-3,5-디옥소-펜탄산을 4.5g(53％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.74(s, 1H), 3.38(s, 2H), 1.67-1.62(m, 1H), 1.19-0.97(m, 4H).
b) 4-브로모-6-사이클로프로필-피란-2-온의 합성
실시예 1의 b)와 동일한 방법으로 5-사이클로프로필-3,5-디옥소-펜탄산 (4.5g, 26.4mmol)을 반응시켜 중간체 6-사이클로프로필-4-하이드록시-피란-2-온을 3.04g(76％) 얻고, 이것을 다시 실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 4-브로모-6-사이클로프로필-피란-2-온을 2.47g(58％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.37(d, 1H, J=1.5Hz), 6.25(s, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.16-0.99(m, 4H).
c) 6-사이클로프로필-4-페닐-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로프로필-피란-2-온 (700mg, 3.26mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로프로필-4-페닐-피란-2-온을 540mg(78％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.59-7.56(m, 2H), 7.50-7.46(m, 3H), 6.36(d, 1H, J=1.9Hz), 6.28(d, 1H, J=1.4Hz), 1.89-1.82(m, 1H), 1.18-0.99(m, 4H).
d) 1-아미노-6-사이클로프로필-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로프로필-4-페닐-피란-2-온 (160mg, 0.754mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로프로필-4-페닐-1H-피리딘-2-온을 114mg(67％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.55-7.41(m, 5H), 6.72(d, 1H, J=2.0Hz), 6.14(d, 1H, J=1.8Hz), 5.53(s, 2H), 2.37-2.31(m, 1H), 1.18-0.82(m, 4H).
MS(ESI); 227(M++1).
실시예 11) 1-아미노-6-사이클로펜틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 11)의 합성
a) 5-사이클로펜틸-3,5-디옥소-펜탄산의 합성
실시예 1의 a)와 동일한 방법으로 사이클로펜탄 카르복실산 메틸 에스테르 (10g, 78.0mmol)을 반응시켜 목적화합물 5-사이클로펜틸-3,5-디옥소-펜탄산을 6.35g(41％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.62(s, 1H), 3.43(s, 2H), 2.74-2.65(m, 1H), 1.85-1.56(m, 8H).
b) 6-사이클로펜틸-4-하이드록시-피란-2-온의 합성
실시예 1의 b)와 동일한 방법으로 5-사이클로펜틸-3,5-디옥소-펜탄산(3.7g, 18.7mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로펜틸-4-하이드록시-피란-2-온을 1.76g(52％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.01(s, 1H), 5.56(s, 1H), 2.90-2.85(m, 1H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.79-1.63(m, 8H).
c) 4-브로모-6-사이클로프로필-피란-2-온의 합성
실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 6-사이클로펜틸-4-하이드록시-피란-2-온 (1.25g, 6.94mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-브로모-6-사이클포펜틸-피란-2-온을 1.05g(62％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.44(d, 1H, J=1.4Hz), 6.20(d, 1H, J=1.5Hz), 2.89-2.83(m, 1H), 2.02-1.63(m, 8H).
d) 6-사이클로펜틸-4-페닐-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로펜틸-피란-2-온 (1g, 4.11mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로펜틸-4-페닐-피란-2-온을 327mg(33％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.59-7.47(m, 5H), 6.36-6.32(m, 2H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.07-1.70(m, 8H).
e) 1-아미노-6-사이클로펜틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로펜틸-4-페닐-피란-2-온 (320mg, 1.33mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로펜틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온을 176mg(52％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58-7.43(m, 5H), 6.72(d, 1H, J=2.0Hz), 6.38(d, 1H, J=1.8Hz), 5.15(s, 2H), 3.62-3.57(m, 1H), 2.18-2.15(m, 2H), 1.84-1.66(m, 6H).
MS(ESI); 255(M++1).
실시예 12) 1-아미노-4-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 12)의 합성
a) 5-하이드록시-3-옥소-5-(테트라하이드로피란-4-일)-펜트-4-엔산 에틸에스테르의 합성
3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(4.51g, 0.0347mole)을 디에틸 에테르(50ml)에 용해시킨 후, -78℃로 냉각시킨다. 여기에 리튬 디이소프로필아마이드(LDA)(헥산중 2.0M, 43.4ml, 0.0868mole)와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(4.03g, 0.0347mole)을 천천히 적가하고 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하면서 교반한다. 테트라하이드로-피란-4-카르복실산 메틸에스테르(5.00g, 0.0347mole)를 디에틸 에테르(50ml)에 희석시킨 용액을 서서히 적가하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응액에 아세트산(5ml)을 가하고, 실온에서 10분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과하고 건조하여 황색의 고체를 5.20g(62％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.62(s, 1H), 4.20(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.48-3.36(m, 4H), 2.46(m, 1H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.28(m, 3H).
b) 4-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-21H-[2,4']비피라닐-6-온의 합성
5-하이드록시-3-옥소-5-(테트라하이드로피란-4-일)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르(2.50g, 0.0103mole)을 감압하에서 150∼160℃로 가열하여 30분간 교반한다. 반응액을 실온까지 식힌후, 디에틸에테르(15ml)을 가하고 10분간 교반하고, 석출된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 황색의 고체를 1.24g(61％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6); δ = 5.80(s, 1H), 5.45(s, 1H), 4.02(m, 2H), 3.45(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.86-1.65(m, 4H).
c) 4-브로모-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피라닐-6-온의 합성
4-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피라닐-6-온(1.24g, 6.32mmol)을 실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체를 1.30g(79％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.50(s, 1H), 6.16(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.68(m, 1H), 1.88-1.68(m, 4H).
d) 4-페닐-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피라닐-6-온의 합성
4-브로모-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피라닐-6-온(1.25g, 4.82mole)을 실시예 1의 d)와 동인한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 0.57g(46％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.56-7.42(m, 5H), 6.38(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.72(m, 1H), 1.96-1.75(m, 4H).
e) 1-아미노-4-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피리딘-2-온의 합성
4-페닐-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피라닐-6-온(0.56g, 2.18mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색의 고체를 0.34g(58％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.56-7.42(m, 5H), 6.74(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.98(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.62-3.45(m, 3H), 1.95-1.72(m, 4H).
MS = 271[M+H], 293[M+Na].
실시예 13) 1-아미노-6-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 13)의 합성
a) 4-브로모-6-(4-메톡시페닐)-피란-2-온의 합성
4-하이드록시-6-(4-메톡시페닐)-피란-2-온(0.50g, 2.29mmol)을 실시예 1의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체를 0.38g(58％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 3.87(s, 3H), 6.49(d, 1H, J=1.7Hz), 6.72(d, 1H, J=1.7Hz), 6.94-6.99(m, 2H), 7.74-7.79(m, 2H).
b) 6-(4-메톡시페닐)-4-페닐-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-(4-메톡시페닐)-피란-2-온(0.18g, 0.65mmol)을 실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체를 0.18g(98％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 3.88(s, 3H), 6.41(d, 1H, J=1.5Hz), 6.85(d, 1H, J=1.5Hz), 6.96-7.01(m, 2H), 7.49-7.53(m, 3H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.83-7.88(m, 2H).
c) 1-아미노-6-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
6-(4-메톡시페닐)-4-페닐-피란-2-온(0.10g, 0.36mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 44mg(42％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 3.85(s, 3H), 5.30(bs, 2H), 6.42(d, 1H, J=1.9Hz), 6.82(d, 1H, J=1.9Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8Hz), 7.41-7.46(m, 3H), 7.51(d, 2H, J=8.8Hz), 7.55-7.59(m, 2H).
MS(ESI) : 293[M+H], 315[M+Na], 585[2M+H].
실시예 14) 1-아미노-6-사이클로헵틸-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 14)의 합성
a) 5-사이클로헵틸-3,5-디옥소-펜틴산의 합성
500ml 플라스크에 환류장치를 하고 NaH(42g, 1.053mol)을 넣고 DME(250ml)로 묽힌 다음 100℃까지 가열하여 환류한다. 1시간후, 사이클로헵탄 카르복실산 에틸 에스테르(11.8g, 0.076mol)과 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(10g, 0.076mol)을 DME(150ml)으로 묽힌용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한 다음 8시간동안 환류시켜준다. 반응액을 실온으로 냉각시킨다음 감압하에서 용매를 제거시킨후, 물(200ml)를 넣고 2시간동안 실온에서 교반하여준다. 2N-HCl 수용액으로 반응액을 산성화하고 에틸아세테이트(200ml)로 2번 추출한다. 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 무색의 액체를 (7.5g, 44％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.58(s, 1H), 3.42(s, 1H), 2.35(m, 1H), 1.9-1.15(m, 12H).
MS(ESI); 223(M++1).
b) 6-사이클로헵틸-4-하이드록시-피란-2-온의 합성
500ml 플라스크에 5-사이클로헵틸-3,5-디옥소-펜탄산 (7.0g, 30.97mmol)을 에테르(100ml)에 녹인후 0℃로 냉각한 다음, (TFA)2O(8.75ml, 61.9mmol)를 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 2시간후, 반응액을 감압하에서 증발시킨후, 잔사는 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를(4.68g, 73％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.95(s, 1H), 5.02(s, 1H), 2.54(m, 1H), 2.00-1.40(m, 12H).
MS(ESI); 209(M++1).
c) 4-브로모-6-사이클로헵틸-피란-2-온의 합성
100ml 플라스크에 DMF(100ml)를 넣고 -10℃로 냉각한 다음, PBr3(7.6ml, 80.76mmol)를 에테르(50ml)로 묽힌 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 10분후에, 6-사이클로헵틸-4-하이드록시-피란-2-온(4.2g, 20.19mmol)을 DMF(40ml)에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 반응온도를 60℃로 올리고 10시간동안 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각한후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다음, 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색의 고체를 (1.14g, 21％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.48(s, 1H), 6.12(s, 1H), 2.52(m, 1H), 2.1-1.4(m, 12H).
MS(ESI); 272(M++1).
d) 6-사이클로헵틸-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
100ml 플라스크에 4-브로모-6-사이클로헵틸-피란-2-온(1.14g, 4.2mmol)과 이미다졸(860mg, 12.62mmol)을넣고 CH3CN(40ml)로 녹인다음, K2CO3(1.74g, 12.6mmol)과 KI(670mg, 4.2mmol)을 넣고 환류 가열한다. 8시간후에, 실온으로 냉각시킨후, 반응물을 여과하고 여액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (672mg, 67％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.01(s, 1H), 7.3(m, 2H), 6.19(d, 1H), 6.12,(d, 1H) 2.65(m, 1H), 2.15-1.41(m, 12H).
MS(ESI); 269(M++1)
e) 1-아미노-6-사이클로헵틸-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
100ml 플라스크에 6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(630mg, 2.44mmol)을 EtOH(20ml)에 녹이고, 하이드라진 수화물(1.2ml, 24.4mmol)를 적가한후, 24시간동안 실온에서 교반하여준다. 반응용액을 감압하에서 증류하고, MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (326g, 47％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.12(s, 1H), 7.35(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.23(d, 1H), 2.71(m, 1H), 2.1-1.4(m, 12H).
MS(ESI); 283(M++1).
실시예 15) 1-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 15)의 합성
a) 4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-페닐-피란-2-온(50mg, 0.199mmol)과 4-플루오로-페닐 아연 클로라이드(0.299mmol)를 반응시켜 목적화합물 4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-피란-2-온(37mg, 71％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.9(m, 2H), 7.69(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.3(m, 2H), 6.95(d, 1H), 6.47(d, 1H).
b) 1-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-피란-2-온(25mg, 0.0938mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-1H-피리딘-2-온(21mg, 81％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.57(m, 7H), 7.15(m, 2H), 6.84(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.3(s, 2H).
MS(ESI): 281(M++1).
실시예 16) 1-아미노-4-사이클로펜틸-6-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 16)의 합성
a) 4-사이클로펜틸-6-페닐-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-페닐-피란-2-온(103mg, 0.41mmol)과 사이클로펜틸 아연 클로라이드(0.615mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-사이클로펜틸-6-페닐-피란-2-온(50mg, 52％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.84(m, 2H), 7.45(m, 3H), 6.57(d, 1H), 6.13(d, 1H), 2.85(m, 1H), 2.1(m, 2H), 1.9-1.55(m, 6H).
b) 1-아미노-4-사이클로펜틸-6-페닐-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 4-사이클로펜틸-6-페닐-피란-2-온(15mg, 0.0624mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-4-사이클로펜틸-6-페닐-1H-피리딘-2-온(11mg, 66％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.75(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.57(d, 1H), 6.13(d, 1H), 2.8(m, 1H), 2.2-1.5(m, 8H).
MS(ESI): 255(M++1).
실시예 17) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-나프탈렌-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 17)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-나프탈렌-1-일-피란-2-온의 합성
100ml 플라스크에 4-브로모-6-피란-2-온(126mg, 0.49mmol)을 넣고 THF(2.0ml)를 가해 녹인다음, Pd(PPh3)4(20mg)을 가한다음 실온에서 교반하여 준다. 5분후에, 2-나프틸아연클로라이드(10ml, 2mmol, 과량)를 서서히 가한다음, 실온에서 하루동안 더 교반하여준다. 반응액에 NH4Cl 수용액(15ml)을 가하고 에틸 아세테이트(20ml × 2회)로 추출한다음, 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한후 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 n-헥산:에틸 아세테이트=10:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-나프탈렌-1-일-피란-2-온 (143mg, 96％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(m, 3H), 7.54(m, 3H), 7.4(d, 1H), 6.8(d, 1H), 6.68(d, 1H), 2.5(m, 1H), 2.2-1.1(m, 10H).
MS(ESI): 305(M++1).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-나프탈렌-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
50ml 플라스크에 6-사이클로헥실-4-나프탈렌-1-일-피란-2-온(160mg, 0.525mmol)을 넣고, EtOH(3ml)와 MC(1ml)를 가하여 녹인다음, 하이드라진 수화물(0.3ml, 5.25mmol)를 적가한다. 실온에서 하루동안 교반하여준 다음 감압하에서 용매를 제거시킨후, 남은 잔사는 MC:MeOH=50:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로페닐-4-나프탈렌-1-일-1H-피리딘-2-온 (128mg, 76％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(m, 3H), 7.6-7.4(m, 4H), 6.67(d, 1H), 6.35(d, 1H), 3.3(m, 1H), 2.1-1.1(m, 19H).
MS(ESI): 319(M++1).
실시예 18) 1-메틸아미노-4,6-디페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 18)의 합성
50ml 플라스크에 1-아미노-4,6-디페닐-1H-피란-2-온 (30mg, 0.114mmol)와 p-클로로술포닐 메틸 에테르(24μ1, 0.114mmol)을 넣고, CH3CN(15ml)를 가해 녹인다음, 65℃에서 하루동안 교반하여준다. 반응액을 실온으로 식힌다음, 잔사를 여과하고 에틸 아세테이트로 씻어준다음, 여과액은 감압하에시 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트:헥산=4:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 목적화합물 1-메틸아미노-4,6-디페닐-1H-피리딘-2-온(17mg, 55％) 를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.68∼7.56(m, 5H), 7.52∼7.40(m, 5H), 6.90(s, 1H), 6.44(s, 1H), 2.44(d, 3H).
실시예 19) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 19)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
250ml 플라스크에 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(2.18g, 9.727mmol)과 이미다졸(1.98g, 29.2mmol)을 넣고, CH3CN(100ml)로 녹인다음, K2CO3(4.03g, 29.181mmol)과 KI(161mg, .972mmol)을 넣고 환류 가열한다. 8시간후에, 실온으로 냉각시킨후 반응물을 여과하고, 여액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를(2.36g, 99％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.1(s, 1H), 7.3(d, 1H), 6.15(d, 1H), 2.5(m, 1H), 2.15-1.1(m, 10H).
MS(ESI); 245(M++1).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
100ml 플라스크에 6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(2.6g, 10.6mmol)을 EtOH(50ml)와 MC(20ml)의 혼합용매에 녹이고, 하이드라진 수화물(5.4ml, 106.55mmol)를 적가한후, 24시간동안 실온에서 교반하여준다. 반응용액을 감압하에서 증류하고, MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (1.92g, 70％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.2(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.16(d, 1H), 5.04(s, 1H), 3.3(m, 1H), 2.1-1.9(m, 5H), 1.6-1.1(m, 5H).
MS(ESI); 259(M++1).
실시예 20) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 20)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-프트란-2-온의 합성
50ml 플라스크에 4-브로모-6-피란-2-온(200mg, 0.778mmol)와 1H-[1,2,3]트리아졸(135μ1, 2.334mmol)을 넣고, CH3CN(15ml)를 가해 녹인다음, K2CO3(323mg, 2.334mmol)과 KI(13mg)을 가한다음, 100℃에서 3시간동안 교반하여준다. 반응액을 실온으로 식힌다음, 잔사를 여과하고 에틸 아세태이트로 씻어준다음, 여과액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피란-2-온 (187mg, 100％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.9(s, 2H), 6.9(d, 1H), 6.8(d, 1H), 2.5(m, 1H), 2.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.6-1.2(m, 5H).
MS(ESI): 246(M++1).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
25ml 플라스크에 6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피란-2-온(184mg, 0.750mmol)을 넣고, EtOH(10ml)를 가하여 녹인다음, 하이드라진 수화물(0.4ml, 7.5mmol)를 적가한다. 실온에서 하루동안 교반하여준 다음, 용매는 감압하에서 제거한다. 잔사는 헥산:에틸 아세테이트=2:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (110mg, 55％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.88(s, 2H), 7.2(d, 1H), 6.94(d, 1H), 5.1(s, 2H), 3.3(m, 1H), 2.2-1.2(m, 10H).
MS(ESI): 260(M++1).
실시예 21) 1-아미노-6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 21)의 합성
a) 6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로펜틸-피란-2-온 (810mg, 3.33mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온을 500mg(65％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.97(s, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.24(d, 1H, J=2.1Hz), 6.11(d, 1H, J=2.2Hz), 3.00-2.97(m, 1H), 2.08-1.63(m, 8H).
b) 1-아미노-6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온(490mg, 2.13mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온을 296mg(57％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(s, 1H), 7.31-7.21(m, 2H), 6.50(d, 1H, J=2.0Hz), 6.22(d, 1H, J=1.9Hz), 5.08(s, 2H), 3.63-3.58(m, 1H), 2.28-1.60(m, 8H).
MS(ESI); 245(M++1).
실시예 22) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 22)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2온의 합성
실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온 (300mg, 1.17mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2-온을 280mg(98％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.66(s, 1H), 8.14(s, 1H), 6.59(d, 1H, J=1.9Hz), 6.45(d, 1H, J=2.3Hz), 2.56-2.48(m, 1H), 2.05-1.22(m, 10H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2-온(268mg, 1.09mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2-온을 159mg(56％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.61(s, 1H), 8.11(s, 1H), 6.77(d, 1H, J=2.2Hz), 6.61(d, 1H, J=2.2Hz), 5.09(s, 2H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.03-1.26(m, 10H).
MS(ESI); 260(M++1).
실시예 23) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피라딘-2-온 (화합물 23)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온 (300mg, 1.17mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피리딘-2-온을 237mg(79％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.63(d, 1H, J=1.5Hz), 6.75(d, 1H, J=1.5Hz), 6.26(s, 1H), 6.13(d, 1H, J=1.8Hz), 2.54(s, 3H), 2.52-2.48(m, 1H), 2.04-1.25(m, 10H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피리딘-2-온(200mg, 0.774mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피리딘-2-온을 120mg(57％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(s, 1H), 6.58(d, 1H, J=2.6Hz), 6.52(d, 1H, J=2.6Hz), 6.22(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.25-3.21(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.04-1.24(m, 10H).
MS(ESI); 273(M++1).
실시예 24) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 24)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-1H-피란-2-온의 합성
50ml 플라스크에 4-브로모-6-피란-2-온(200mg, 0.778mmol)와 4-메틸 이미다졸(193μl, 2.334mmol)을 넣고, CH3CN(15ml)를 가해 녹인다음, K2CO3(323mg, 2.334mmol)과 KI(13mg)을 가한다음, 100℃에서 3시간동안 교반하여준다. 반응액을 실온으로 식힌다음 잔사를 여과하고, 에틸 아세테이트로 씻어준다음, 여과액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-1H-피란-2-온 (165mg, 78％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 6.76(s, 1H,), 6.56(d, 1H, J=2.3Hz), 6.26(d, 1H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.10-1.14(m, 10H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
25ml 플라스크에 6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-피란-2-온 (165mg, 0.606mmol)을 넣고, EtOH(10ml)를 가하여 녹인다음, 하이드라진 수화물(0.31ml, 6.1mmol)를 적가한다. 실온에서 하루동안 교반하여준 다음, 용매는 감압하에서 제거한다. 잔사는 MC:MeOH=10:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (100mg, 37％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=2.2Hz), 6.68(d, 1H, J=2.2Hz), 6.52(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.32-3.20(m, 1H), 2.08-1.20(m, 10H).
실시예 25) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 25)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피란-2-온의 합성
실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온 (200mg, 0.78mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피란-2-온을 189mg(76％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.03(s, 1H), 7.90∼7.78(d, 2H, J=1.5Hz), 7.58(s, 1H), 7.50∼7.35(m, 3H), 6.23(s, 1H), 6.15(s, 1H) 2.60-2.45(m, 1H), 2.10-1.16(m, 10H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피란-2-온(189mg, 0.59mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온을 150mg(45％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(s, 1H), 7.90∼7.80(d, 2H, J=1.5Hz). 7.58(s, 1H), 7.50∼7.35(m, 3H), 6.58(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.36-3.25(m, 1H), 2.10-1.20(m, 10H).
실시예 26) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피라딘-2-온 (화합물 26)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피란-2-온의 합성
실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온 (200mg, 0.78mmol)을 반응시켜 목적화합물 6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피란-2-온을 130mg(68％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 6.76(s, 1H,), 6.56(d, 1H, J=2.3Hz), 6.26(d, 1H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.10-1.14(m, 10H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피란-2-온(200mg, 0.78mmol)을 반응시켜 목적화합물 1-아미노-6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피리딘-2-온을 80mg(31％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=2.2Hz), 6.68(d, 1H, J=2.2Hz), 6.52(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.32-3.20(m, 1H), 2.08-1.20(m, 10H).
실시예 27) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 27)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(0.20g, 0.778mmol)과 2-메틸 이미다졸(0.19g, 2.33mmol)을 실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 오일을 0.13g(63％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.02(m, 2H), 6.04(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.48(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온(0.11g, 0.426mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 66mg(57％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.02(m, 2H), 6.42(s, 1H), 6.04(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
실시예 28) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 28)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(0.20g, 0.778mmol)과 2-에틸 이미다졸(0.22g, 2.33mmol)을 실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체를 126mg(60％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.06(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.04(m, 2H). 2.80(q, 2H), 2.50(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 9H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온(80mg, 0.274mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 35mg(45％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.06(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.42(s, 1H), 6.05(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 9H).
실시예 29) 1-(아미노-6-사이클로헥실-4-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 하이드라지드 (화합물 29)의 합성
a) 1-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(0.14g, 0.546mmol)과 1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.15g, 1.09mmol)을 실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 미색의 고체를 125mg(72％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.95(m, 2H), 6.18(m, 2H), 4.40(q, 2H), 2.50(m, 1H), 2.05-1.70(m, 4H), 1.50-1.20(m, 9H).
b) 1-(아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 하이드라지드의 합성
1-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.12g, 0.379mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색의 고체를 60mg(50％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.32(brs, 1H), 7.95(m, 1H), 7.86(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.08(s, 2H), 4.05(brs, 2H), 3.26(m, 1H), 2.05-1.70(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
MS = 317[M+H], 339[M+Na].
실시예 30) 1-아미노-4-벤즈이미다졸-1-일-6-사이클로헥실-1H-피리딘-2-온 (화합물 30)의 합성
a) 4-벤즈이미다졸-1-일-6-사이클로헥실-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(0.20g, 0.778mmol)과 벤즈이미다졸(0.18g, 1.55mmol)을 실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체를 0.15g(66％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.16(s, 1H), 7.85(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.40(m, 2H), 6.32(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.10-1.70(m, 4H), 1.55-1.25(m, 6H).
b) 1-아미노-4-벤즈이미다졸-1-일-6-사이클로헥실-1H-피리딘-2-온의 합성
4-벤즈이미다졸-1-일-6-사이클로헥실-피란-2-온(0.14g, 0.476mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색의 고체를 75mg(51％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.15(s, 1H), 7.86(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.38(m, 2H), 6.66(m, 1H), 6.30(m, 1H), 5.06(s, 1H), 3.30(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.55-1.25(m, 6H).
MS = 309[M+H],331[M+Na].
실시예 31) 2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (화합물 31)의 합성
a) 3-페닐-이소크로멘-1-온의 합성
2-(2-옥소-2-페닐에틸)-벤조산(0.057g, 0.24mmol)를 아세트산 무수물(1.0ml)에 용해시킨 후, 1시간 동안 환류시킨다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트를 가한후, 유기층을 분리한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:n-헥산=1:15 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체를 30mg(57％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.97(s, 1H), 7.40-7.53(m, 5H), 7.70-7.76(m, 1H), 7.87-7.92(m, 2H), 8.32(d, 1H, J=8.2Hz).
b) 2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온의 합성
3-페닐-이소크로멘-1-온(30mg, 0.13mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 13mg(41％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 4.06(s, 2H), 7.32(d, 1H, J=7.5Hz), 7.38-7.45(m, 4H), 7.54(dt, 1H, J=1.5 및 7.5Hz), 7.80-7.85(m, 2H), 8.03(d, 1H, J=7.9Hz), 8.81(s, 1H).
MS(ESI) : 237[M+H], 473[2M+H].
실시예 32) 1-아세틸-2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (화합물 32)의 합성
a) 4-아세틸-3-페닐이소크로멘-1-온의 합성
2-(1-벤조일-2-옥소-프로필)-벤조산(43mg, 0.15mmol)를 실시예 34의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 52mg(89％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 2.17(s, 3H), 7.13(d, 1H, J=8.1Hz), 7.48-7.53(m, 3H), 7.57-7.70(m, 2H), 7.93-7.96(m, 2H), 8.34(dd, 1H, J=1.0 및 7.9Hz).
b) 4-아세틸-2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온의 합성
4-아세틸-3-페닐이소크로멘-1-온(0.06g, 0.13mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체를 0.036g(54％) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 2.37(s, 3H), 5.06(s, 2H), 7.20(d, 1H, J=7.6Hz), 7.41-7.56(m, 5H), 7.91(d, 2H, J=7.1Hz), 8.45(dd, 1H, J=1.3 및 7.6Hz).
MS(ESI): 279[M+H], 557[2M+H].
실시예 33) 1-아미노-6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온의 합성
a) 5-(4-메톡시-사이클로헥실)-3,5-디옥소-펜탄산의 합성
500ml 플라스크에 환류장치를 하고 NaH(7.0g, 0.174mol)을 넣고 디메톡시에탄 (DME)(180ml)로 묽힌 다음 100℃까지 가열하여 환류한다. 1시간후 4-메톡시-사이클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (10g, 0.058mol)과 3-옥소-부틸산 에틸에스테르(9.0g, 0.069mol)을 DME(70ml)으로 묽힌용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한 다음 8시간동안 환류시켜준다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음 감압하에시 용매를 제거시킨 후 물(70ml)를 넣고 2시간동안 실온에서 교반하여준다. 2N-HCl 수용액으로 반응액을 산성화하고 에틸아세테이트(100ml)로 2번 추출한다. 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이트=1:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 무색의 액체를 (10.22g, 73％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.62(s, 2H), 5.25(s, 1H), 3.38(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.20-1.07(m, 9H).
b) 4-하이드록시-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-피란-2-온의 합성
500ml 플라스크에 5-(4-메톡시-사이클로헥실)-3,5-디옥소-펜탄산 (95mg, 0.392 mmol)을 에테르(20ml)에 녹인후 0℃로 냉각한 다음 트리플루오로아세트산 무수물(TFA)2O(111μl, 0.785mmol)를 1분에 걸쳐 서서히 적가한다. 15시간 후 반응액을 감압하에서 증발시킨 후 잔사는 메틸렌클로라이드 (MC):MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (58mg, 67％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.96(s, 1H), 5.52(s, 1H), 3.50-3.24(ss, 3H), 3.15(m, 1H), 2.50-1.10(m, 9H).
c) 4-브로모-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-피란-2-온의 합성
1000ml 플라스크에 디메틸포름아마이드(DMF)(200ml)를 넣고 -10℃로 냉각한 다음 PBr3(9.1ml, 0.097mol)를 에테르(200ml)로 묽힌 용액을 60분에 걸쳐 적가한다. 30분후에 4-하이드록시-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-피란-2-온(5.44g, 0.024mol)을 DMF(100ml)에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 반응온도를 60℃로 올리고 10시간동안 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 다음 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이트=10:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색의 고체를 (3.5g, 68％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.45(d, 1H), 6.16(d, 1H), 3.49(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.47(m, 2H).
d) 4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-피란-2-온의 합성
100ml 플라스크에 4-브로모-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-피란-2-온 (2.10g, 7.31 mmol)과 이미다졸(1.52g, 21.95mmol)을 넣고 아세토나이트릴(50ml)로 녹인 다음 K2CO3(3.03g, 21.95mmol)과 KI(121mg, 0.731mmol)을 넣고 환류 가열한다. 15시간 후에 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 여과하고 여액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컴럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (2.01g, 100％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.97(s, 1H), 7.3(s, 2H), 7.22(s, 1H), 6.19(d, 1H), 6.12(d, 1H), 3.37(s, 3H), 2.65-1.11(m, 10H).
e) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (화합물 33)의 합성
4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-피란-2-온 (2.0g, 7.27mmol)을 에탄올(40ml)에 녹이고 하이드라진 수화물 (3.64ml, 72.7mmol)을 적가한 후 10시간 동안 실온에시 교반한다. 반응용액을 감압하에서 증류하고 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (1.24g, 61％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.9(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.61(m, 1H), 6.20-6.11(m, 1H), 5.03(d, 2H), 3.40-3.34(ss, 3H), 3.25(m, 1H), 2.30-1.30(m, 9H).
f) 1-아미노-6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 34)의 합성
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (150mg, 0.52mmol)을 MC (1.3ml)에 녹인 후 NaI(1.17g, 7.8mmol)과 15-크라운-5(617μl, 3.12mmol)을 MC(10ml)에 녹인 용액을 서서히 적가한다. -30℃까지 온도를 낮춘 후 BBr3(391mg, 1.56mmol)를 가한다. 3시간동안 같은 온도에서 교반한 다음 서서히 실온까지 반응온도를 올린다. NaHCO3 수용액(0.5ml)으로 반응을 멈추고 바로 MC:MeOH=10:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란빛의 고체를 (94mg, 66％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.91(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.51(d, 1H), 6.13(d, 1H), 5.01(s, 2H), 3.49(s, 3H), 3.25(m, 1H), 2.05-0.5(m, 9H).
MS(ESI);275(M++1).
실시예 34) 4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산의 합성
a) 4-(2-옥소-6-페닐-2H-피란-4-일)-벤조나이트릴의 합성
4-브로모-6-페닐-피란-2-온 (1000mg, 3.98mmol)을 건조된 THF(25ml)에 녹이고 Pd(PPh3)4 (100mg)을 가한 후 50mmol 용액 4-시아노페닐 아연 브로마이드 (16ml, 7.96mmol)를 적가한다. 1시간후 염화암모늄 수용액(20ml)를 가한후 에틸아세테이트(100ml)로 2회 추출한다. 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조,여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이트=5:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체를 (591mg, 54％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.17(d, 2H), 8.03(m, 4H), 7.54(m, 4H), 6.80(d, 1H).
MS(ESI); 274(M++1).
b) 4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 35)의 합성
4-(2-옥소-6-페닐-2H-피란-4-일)-벤조나이트릴 (150mg, 0.549mmol)을 에탄올(2ml)과 MC(2ml)에 녹이고 하이드라진 수화물 (137mg, 2.745mmol)을 적가한 후 6시간동안 60℃에서 교반하여 준다. 3시간 후 반응용액을 감압하에서 증류하고 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (101mg, 64％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.82-7.41(m, 9H), 6.88(d, 1H), 6.42(d, 1H).
MS(ESI); 288(M++1).
c) 4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 36)의 합성
4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (6.0mg, 0.0208mmol)을 진한 염산(4ml)에 녹이고 80℃로 가열하여준다. 12시간 후 감압농축하고 잔사는 MC:MeOH=10:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (4.8mg, 75％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.25(d, 2H), 7.92(d, 2H), 7.78(m, 2H), 7.61(m, 3H), 7.03(d, 1H), 6.82(d, 1H).
MS(ESI); 307(M++1).
실시예 35) 4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤즈아마이드의 합성
a) 4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 37)의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온 (219mg, 0.817mmol)을 반응시켜 목적화합물 4-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-벤조나이트릴을 206mg(90％)를 얻었다. 그 중 200mg을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴을 78mg(37％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.75(d, 2H), 7.65(d, 2H), 6.69(d, 1H), 6.35(d, 1H), 5.13(s, 2H), 3.26(m, 1H), 2.08-1.72(m, 5H), 1.60-1.20(m, 5H).
MS(ESI); 294(M++1).
b) 4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 38)의 합성
4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (23mg, 0.078mmol)을 진한 염산(10ml)에 녹이고 110℃로 가열하여준다. 3시간 후 감압 농축하고 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (18mg, 74％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.2(d, 2H), 7.88(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.73(d, 1H), 2.3-1.5(m, 11H).
MS(ESI); 313(M++1).
c) 4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤즈아마이드 (화합물 39)의 합성
4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (400mg, 1.364mmol)을 진한 염산(35ml)에 녹이고 70℃로 가열하여준다. 4시간 후 감압농축하고 잔사는 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (110mg, 26％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(d, 2H), 7.70(d, 2H), 6.73(d, 1H), 6.53(d, 1H), 2.17-1.40(m, 11H).
MS(ESI); 312(M++1).
실시예 36) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 40)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-피란-2-온의 합성
100ml 플라스크에 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온 (257mg, 1.00mmol)과 4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (204mg, 1.50mmol)을넣고 아세토나이트릴(50ml)로 녹인다음 K2CO3(414mg, 3.00mmol)과 KI(25mg, 10％w/w)을 넣고 환류 가열한다. 15시간후에 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 여과하고 여액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (298mg, 96％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 799(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.17(dd, 2H), 2.53(m, 1H), 2.1-1.2(m, 10H).
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-피란-2-온 (290mg, 0.929mmol)을 에탄올(10ml)과 MC(5ml)에 녹이고 하이드라진 수화물 (465mg, 9.29mmol)을 적가한 후 6시간동안 60℃에서 교반하여준다. 3시간 후 반응용액을 감압하에서 증류하고 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (126mg, 38.7％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.70(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=9Hz), 6.43(d, 1H, J=9Hz), 2.07-1.26(m, 11H).
실시예 37) 1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아마이드의 합성
a) 1-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-1H -이미다졸-4-카보나이트릴의 합성
100ml 플라스크에 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온 (915mg, 3.56mmol)과 1H-이미다졸-4-카보나이트릴 (276mg, 2.96mmol)을 넣고 아세토나이트릴(20ml)로 녹인 다음 K2CO3(1.23g, 8.88mmol)과 KI(91mg, 10％w/w)을 넣고 환류 가열한다. 4시간 후에 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 여과하고 여액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (271mg, 34％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.63(d, 1H), 2.55(m, 1H), 2.1-1.2(m, 10H).
MS(ESI); 270(M++1).
b) 1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴 (화합물 41)의 합성
1-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴 (270g, 1.003mmol)을 에탄올(20ml)에 녹이고 하이드라진 수화물 (502mg, 10.03mmol)을 적가한 후 4시간동안 실온에서 교반하여준다. 반응용액을 감압하에서 증류하고 잔사는 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 우유빛의 고체를 (170mg, 60％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.49(s, 1H), 8.43(s, 1H), 6.70(d, 1H), 6.55(d, 1H), 2.3-1.2(m, 11H).
MS(ESI); 284(M++1).
c) 1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아마이드 (화합물 42)의 합성
1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴 (17mg, 0.06mmol)을 진한 염산(15ml)에 녹이고 70℃로 가열하여준다. 4시간 후 감압농축하고 잔사는 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (12mg, 66％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.21(s, 1H), 8.55(s, 1H), 6.73(d, 1H), 6.53(d, 1H), 2.21-0.72(m, 11H).
MS(ESI); 302(M++1).
실시예 38) (6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 43)의 합성
1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(100mg, 0.387mmol)을 MC(20ml)에 녹이고 트리에틸아민(108μl, 0.774mmol)과 메틸클로로포메이트(30.8μl, 0.387mmol)를 넣고 실온에서 교반한다. 14시간후 반응액을 감압농축하고 잔사는 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색고체를 (32mg, 26％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.16(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.30(d, 1H), 6.12(s, 1H), 5.68(bs, 1H), 3.75(s, 3H), 3.23(m, 1H), 2.04-1.29(m, 10H).
MS(ESI); 317(M++1).
실시예 39) 4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산-카보나이트릴 (화합물 44)의 합성
a) 4-(4-하이드록시-6-옥소-6H-피란-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴의 합성
플라스크에 환류장치를 하고 NaH(9.08g, 0.227mol)을 넣고 디메톡시에탄(DME)(80ml)로 묽힌 다음 100℃까지 가열하여 환류한다. 1시간후 4-시아노-사이클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (11.5g, 0.0688mol)과 3-옥소-부틸산에틸에스테르(9.4g, 0.0722mol)을 DME(100ml)으로 묽힌 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한 다음 8시간동안 환류시켜준다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음 감압하에서 용매를 제거시킨 후 물(200ml)를 넣고 2시간동안 실온에서 교반하여준다. 2N-염산수용액으로 반응액을 산성화하고 에틸아세테이트(200ml)로 2번 추출한다. 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 메틸렌클로라이드(MC):MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 얻은 황색의 오일을 에테르(100ml)에 녹인 후 0℃로 냉각한 다음 트리플루오로아세트산 무수물(TFA)2O(13ml, 0.092mol)를 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 2시간후 반응액을 감압하에서 증발시킨 후 잔사는 메틸렌클로라이드(MC):MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 갈색의 고체를 (5.58g, 37％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ =5.80(d, 1H), 5.35(d, 1H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.28-2.20(m, 3H), 1.76-1.45(m, 4H).
b) 4-(4-브로모-6-옥소-6H-피란-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴의 합성
플라스크에 DMF(80ml)를 넣고 -10℃로 냉각한 다음 PBr3(9.59ml, 0.102mole)를 에테르(80ml)로 묽힌 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 10분 후에 4-(4-하이드록시-6-옥소-6H-피란-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴(5.58g, 0.0255mole)을 DMF(80ml)에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 반응온도를 60℃로 올리고 10시간동안 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 다음 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이드=4:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색의 고체를 (4.73g, 66％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.50(d, 1H), 6.15(d, 1H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.28-2.22(m, 2H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.75-1.42(m, 4H).
c) 4-(4-이미다졸-1-일-6-옥소-6H-피란-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴의 합성
플라스크에 4-(4-브로모-6-옥소-6H-피란-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴 (3.09g, 0.011mole)과 이미다졸(1.50g, 0.022mole)을 넣고 아세토나이트릴 (25ml)로 녹인 다음 K2CO3(3.04g, 0.022mole)과 KI(365mg, 0.0022mole)을 넣고 환류 가열한다. 8시간 후에 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 여과하고 여액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 MC:MeOH=50:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (2.2g, 75％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(m, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 6.18(d, 1H), 6.12(d, 1H), 2.60-2.48(m, 2H), 2.32-2.12(m, 4H), 1.78-1.52(m, 4H).
d) 4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴의 합성
4-(4-이미다졸-1-일-6-옥소-6H-피란-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴 (2.13g, 7.91mmol)을 에탄올(10ml)와 MC(5ml)의 혼합용매에 녹이고 하이드라진 수화물(4.3ml, 79.1mmol)를 적가한후 24시간동안 실온에서 교반하여준다. 반응용액을 감압하에서 증류하고 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (1.44g, 64％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ =7.90(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.18(d, 1H), 4.92(s, 2H), 3.36-3.28(m, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.36-2.30(m, 2H), 2.20-2.14(m, 2H), 1.90-1.76(m, 2H), 1.50-1.38(m, 2H).
MS(ESI); 284(M++1).
실시예 40) 4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카르복실산 (화합물 45)의 합성
a) 4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카르복실산의 합성
플라스크에 4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카보나이트릴 (100mg, 0.353mmol)을 넣고 진한 염산(2ml)을 가하여 녹인 후 반응액을 30℃ 로 가열하여 18시간 동안 교반하여준다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 MC:MeOH=5:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (60mg, 56％) 얻었다.
1H-NMR(MeOH-d4); δ =9.45(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.68(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.68(d, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.20-2.14(m, 2H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.76-1.54(m, 4H).
MS(ESI); 303(M++1).
실시예 41) 1'-아미노-6'-사이클로헥실-1'H-[2,4']비피리디닐-2'-온 (화합물 46)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-피리딘-2-일-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(100mg, 0.389mmol)을 건조된 THF(4ml)에 녹이고 Pd(PPh3)4(23mg, 0.0195mmol)을 가한 후 0.5M 용액 2-피리딜아연클로라이드(1.6ml, 0.778mmol)를 적가한다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 염화암모늄 수용액(10ml)를 가한 에틸아세테이트(50ml)로 추출한다. 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이트=3:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (80mg, 81％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.76-8.72(m, 1H), 7.84-7.72(m, 2H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.65(d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.08-1.82(m, 4H), 1.55-1.20(m, 6H).
b) 1'-아미노-6'-사이클로헥실-1'H-[2,4']비피리디닐-2'-온의 합성
6-사이클로헥실-4-피리딘-2-일-피란-2-온 (75mg, 0.294mmol)을 에탄올(3ml)와 MC(0.5ml)의 혼합용매에 녹이고 하이드라진 수화물(0.32ml, 5.88mmol)를 적가한 후 36시간 동안 실온에서 교반하여 준다. 반응용액을 감압하에서 증류하고 MC:MeOH=30:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (49mg, 62％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.74-8.70(m, 1H), 7.82-7.70(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.16(s, 2H), 3.28-3.18(m, 1H), 2.05-1.86(m, 4H), 1.55-1.22(m, 6H).
MS(ESI); 270(M++1).
실시예 42) N-[3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-아세트아마이드 (화합물 47)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(3-나이트로-페닐)-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(500mg, 1,95mmol)을 디메틸아세트아마이드(DMA)(5ml)에 녹인 후 3-나이트로페닐붕산(490mg, 2.92mmol), Pd(OAc)2(22mg, 0.098mmol), K3PO4(830mg, 3.90mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드(130mg, 0.390mmol)를 차례로 가한다. 반응액을 130℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 식히고 물(10ml)을 가하고 에틸아세테이트(50ml)로 2회 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이트=3:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (500mg, 86％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.42-8.34(m, 2H), 7.92-7.88(m, 1H), 7.72-7.68(m, 1H), 6.38(d, 1H), 6.24(d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.08-1.82(m, 4H), 1.56-1.22(m, 6H).
b) 4-(3-아미노-페닐)-6-사이클로헥실-피란-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-(3-나이트로-페닐)-피란-2-온(300mg, 1.002mmol)을 에탄올(10ml)와 에틸아세테이트(5ml)의 혼합용매에 녹이고 10％-Pd/C(15mg)을 가한 후 실온에서 수소 기류 하에서 3시간 동안 교반한다. 침점물을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이트=3:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 황색의 고체를 (200mg, 74％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.24-7.20(m, 1H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.84-6.76(m, 2H), 6.28(d, 1H), 6.22(d, 1H), 3.80(s, 2H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.05-1.82(m, 4H), 1.50-1.25(m, 6H).
c) N-[3-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-페닐]-아세트아마이드의 합성
4-(3-아미노-페닐)-6-사이클로헥실-피란-2-온(30mg, 0.111mmol)을 MC(2ml)에 용해시키고 N-메틸모르폴린(0.025ml, 0.223mmol)을 가한다. 반응액을 5℃로 냉각하고 아세틸클로라이드(0.01ml, 0.134mmol)을 서서히 적가하고 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고 MC(20ml)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 농축한다. 잔사는 n-헥산:에틸아세테이트=1:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (21mg, 61％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.84(s, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.25(d, 1H), 2.52-2.42(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.05-1.82(m, 4H), 1.50-1.25(m, 6H).
d) N-[3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-아세트아마이드의 합성
N-[3-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-페닐]-아세트아마이드(21mg, 0.0674mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색의 고체를 (13mg, 59％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.72(s, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 6.68(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.12(S, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.02-1.86(m, 4H), 1.50-1.25(m, 6H).
MS(ESI); 326(M++1).
실시예 43) 1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카보나이트릴 (화합물 48)의 합성
a) 6-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-니코티노나이트릴의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(495mg, 1.925mmol)을 1,4-디옥산(5ml)에 녹인 후 6-브로모-니코티노나이트릴(352mg, 1.925mmol), 헥사메틸이주석(631mg, 1.925mmol) 및 Pd(PPh3)4(140mg, 0.122mmol)을 차례로 가한다. 반응액을 환류온도까지 가열하고 18시간동안 교반한다. 반응액을 실온까지 식히고 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 n-헥산:에틸아세테이트=5:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체를 (340mg, 63％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.98(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.72(d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.88-1.74(m, 3H), 1.50-1.22(m, 5H).
b) 1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카보나이트릴의 합성
6-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-니코티노나이트릴(170mg, 0.606mmol)을 실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색의 고체를 (98mg, 55％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.98(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.28-3.20(m, 1H), 2.05-1.80(m, 5H), 1.50-1.22(m, 5H).
MS(ESI); 295(M++1).
실시예 44) 1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카르복실산 아마이드 (화합물 49)의 합성
a) 1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카르복실산 아마이드의 합성
1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카보나이트릴(40mg, 0.136mmol)을 진한 염산(1ml)을 가하여 녹인 후 반응액을 60℃로 가열하여 3시간 동안 교반하여 준다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻을 잔사를 MC:MeOH=20:1 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색의 고체를 (21mg, 49％) 얻었다.
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 9.12(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 6.88(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.28-3.20(m, 1H), 2.05-1.80(m, 5H), 1.50-1.25(m, 5H).
MS(ESI); 313(M++1).
실시예 45) 1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (화합물 50)의 합성
10ml 플라스크에 1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르(8.5mg, 0.027mmol)과 마그네틱바를 넣고 질소 충진한다. 메탄올(0.5ml)로 녹이고 1N-KOH(0.04ml, 0.04mmol)을 가한 다음 실온에서 2시간동안 교반한다. 감압하에서 용매를 증류시킨 후 HPLC로 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체를 (4.2mg, 51％) 얻었다.
1H-NMR(CD3OD); δ =8.10(1H, m), 7.92(1H, m), 6.56(1H, m), 6.46(1H, m), 3.20(1H, m), 1.6(10H, m).
실시예 46) 1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르 (화합물 51)의 합성
a) 1-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르의 합성
50ml 플라스크에 1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르(293.8mg, 2.33mmol)과 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(300mg, 1.17mmol)과 탄산칼륨(483.8mg, 3.50mmol)을 넣고 질소 충진한다. 아세토나이트릴(10ml)을 넣고 2시간동안 환류시킨 후 실온으로 식혀 침전물을 여과시키고 여액을 감압증류시킨다. 잔사를 MeOH:MC=1:20 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체를 (290mg, 82.2％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ =7.99(2H, m), 6.19(2H, m), 3.98(3H, s), 2.52(1H, m), 1.99(5H, m), 1.40(5H, m).
b) 1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르의 합성
10ml 플라스크에 1-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르(100mg, 0.333mmol)과 마그네틱바를 넣고 질소 충진한다. 디클로로메탄(3ml)과 에탄올(1ml)로 녹이고 히드라진 수화물(0.036ml)을 가하고 실온에서 30시간동안 교반한다. 반응액을 MC:MeOH=1:20 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체를 (56mg, 53.0％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ =7.99(1H, m), 7.89(1H, m), 6.58(1H, m), 6.19(1H, m), 5.10(2H, s), 3.99(3H, s), 3.30(1H, m), 1.6(10H, m).
실시예 47) 4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-벤조산 (화합물 52)의 합성
50ml 플라스크에 4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-벤조나이트릴(78mg, 0.27mmol)과 마그네틱바를 넣고 질소 충진한다. 진한 염산(10ml)을 가한 후 4시간 동안 환류시킨 후 염산을 감압증류로 제거한 후 잔사를 MeOH:MC=1:10 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체를 (47.4mg, 57％) 얻었다.
1H-NMR(CD3OD); δ =8.10(2H, m), 7.70(4H, m), 7.45(3H, m), 6.85(1H, d, J=2.289), 6.68(1H, d, J=2.289).
실시예 48) 4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-벤조나이트릴 (화합물 53)의 합성
a) 4-(4-하이드록시-6-옥소-6H-피란-2-일)-벤조나이트릴의 합성
실시예 1)의 b)와 동일한 방법으로 5-(4-시아노-페닐)-3,5-디옥소-펜탄산(30g, 0.13mol)을 반응시켜 목적 화합물 4-(4-하이드록시-6-옥소-6H-피란-2-일)-벤조나이트릴을 26.5g(95.7％) 합성하였다.
1H-NMR(DMSO); δ =8.01(4H, m), 6.99(1H, d, J=1.907), 5.55(1H, d, J=1.907).
b) 4-(4-브로모-6-옥소-6H-피란-2-일)-벤조나이트릴의 합성
1000ml 플라스크에 4-(4-하이드록시-6-옥소-6H-피란-2-일)-벤조나이트릴 (10g, 23.4mmol)과 포스포러스펜타옥사이드(30.6g, 107.6mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드 (16.6g, 51.4mmol)을 넣고 톨루엔 (300ml)을 넣은후 15시간동안 환류한다. 거름종이로 여과한 후 포화탄산수소나트륨용액(100ml)을 가한후 유층을 염수(100ml)로 한번 씻어준다. 유층을 감압 여과한 후 잔사를 EA:Hex:MC=1:2:2 용매로 용출하는 실리카상에서 컬림크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체를 (8.67g, 67％) 얻었다.
1H-NMR(DMSO); δ =8.11(2H, m), 8.01(2H, m), 7.61(1H, d, J=1.526), 6.92(1H, d, J=1.526).
c) 4-(6-옥소-4-페닐-6H-피란-2-일)-벤조나이트릴의 합성
100ml 플라스크에 4-(4-브로모-6-옥소-6H-피란-2-일)-벤조나이트릴(2g, 7.24mmol)과 트리부틸페닐주석(2.36ml, 7.24mmol), Pd(PPh3)4(419mg, 0.05mmol)을 넣고 DMF(40ml)를 가한후 110℃에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류시킨 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 다음 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류한다. 잔사는 EA:Hex=1:10 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체를 (1.49g, 75.4％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ =8.01(2H, m), 7.7992H, m), 7.64(2H, m), 7.54(3H, m), 7.05(1H, d, J=1.526), 6.56(1H, d, J=1.526).
d) 4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)벤조나이트릴의 합성
50ml 플라스크에 4-(6-옥소-4-페닐-6H-피란-2-일)-벤조나이트릴(1g, 3.66mmol)과 마그네틱바를 넣고 질소 충진한다. 에탄올(10ml)을 넣고 히드라진 수화물(3.57ml, 7.32mmol)을 가한 후 60℃에서 12시간 동안 교반한 후 감압증류한다. 잔사를 EA:Hex:MC=1:5:5 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시킨 후 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정화하여 흰색 고체를 (571mg, 51％) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ =7.79(1H,m), 7.77(1H, m), 7.72(1H, m), 7.69(1H, m), 7.58(2H, m), 7.45(3H, m), 6.91(1H, d, J=1.907), 6.44(1H, d, J=1.907).
실시예 49) 3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 54)의 합성
50ml 플라스크에 3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (200mg, 0.68mmol)과 마그네틱바를 넣고 질소 충진한다. 진한 염산(10ml)을 가한 후 4시간 동안 환류시킨 후 염산을 감압증류로 제거한 후 잔사를 MeOH:MC=1:10 용매로 용출하는 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색고체를 (164mg, 56％) 얻었다.
1H-NMR(DMSO); δ =8.15(t, 1H), 7.96(m, 2H), 7.61(t, 1H), 6.62(d, 1H, J=2.289), 6.39(d, 1H, J=2.289), 5.95(s, 2H), 1.99(m, 2H), 1.74(m, 3H), 1.36(m, 5H).
실시예 50) 3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 55)의 합성
실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 3-(6-사이클로헥실-2-옥소-2H-피란-4-일)-벤조나이트릴(1g, 3.58mmol) 을 반응시켜 목적 화합물 3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴을 (641mg, 61％) 얻었다.
1H-NMR(DMSO); δ =8.27(1H, t, J=1.526), 8.07(1H, m), 7.90(1H, m), 7.67(1H, t, J=8.011), 6.73(1H, d, J=2.289), 6.49(1H, d, J=2.289), 5.99(1H, s), 5.97(1H, s), 3.20(1H, m), 1.99(2H, m), 1.79(3H, m), 1.39(5H, m).
실시예 51) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-[4-(5H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-피리딘-2-온 (화합물 56)의 합성
4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (290mg, 0.989mmol)을 DMF(20ml)에 녹이고 NaN3(192mg, 2.967mmol)과 NH4Cl(159mg, 2.967mmol)을 넣고 110℃까지 가열을 한다. 4시간 후 반응액을 감압 하에서 증류한 후 잔사를 MC:MeOH=4:1 용매로 용출하는 실리카 상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체를 (128mg, 39％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); d =8.57(d, 2H), 7.81(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.76(d, 1H, J=2.4Hz), 6.54(d, 1H, J=2.1Hz), 3.28(m, 1H), 2.2-1.4(m, 10H)
MS(ESI); 337(M++1).
실험예 1: LPDE4(Low Affinity for Rolipram, 롤리프람 저친화성) 억제활성
쥐(수컷, 200-300g)의 폐를 적출한 뒤, 곧바로 적출 완충액 (50mM 트리스 HCl (pH 6.5), 2mM EDTA, 5mM 2-메르캅토에탄올, 2mM 벤즈아미딘, 10uM 류펩틴)으로 옮긴고 난 다음, 먼저 가위로 일차로 세절하고 폴리트론(polytron)을 이용하여 균질화한다. 위에서 얻어진 균질화물을 35000g 에서 1시간 동안 원심분리하고, 그 상층액을 디에틸아미노에틸(DEAE)-세파로즈(sepharose) 컬럼에 주입하여 연속적으로 50-1000mM의 나트륨 아세테이트농도 경사하에 PDE4 효소를 용출시킨다(유속: 3ml/min., 분별증류 부피: 5ml). 각각의 분획에는 0.1％가 되도록 소 혈청 알부민을 넣어주고, PDE4 활성이 있는 분획을 모아 사용시까지 보관한다.
분석 완충액은 다음과 같은 조성으로 만들어졌고(50mM 트리스 HCl (pH 6.5), 5mM MgCl2, 4mM 2-메르캅토에탄올, 0.15mg/ml 소 혈청 알부민 (BSA)), 분획에 남아 있는 PDE3 활성을 억제하기 위하여 모든 분석은 cGMP 존재하에 실시되었다. 총 반응량은 100ul이고, 기질로 [3H]cAMP 0.25uM을 첨가하였고, 반응은 30℃, 30분간 실시한 다음, 비등수에 1분간 담가두어 반응을 정지시킨후, 바로 얼음위로 옮긴다. 여기에다가 뱀 독액 (5mg/ml) 10ul를 모든 웰(well)에 추가하여 30℃, 20분간 추가 반응시킨후, 생성물인 [3H]아데노신은 AG1-X8 수지를 넣어 분리하여, 방사활성을 섬광 계수기(scintillation counting)를 통하여 측정하였다. 각 농도에서 본 발명에 따른 화합물에 의해 억제된 양을 ％(퍼센트)로 나타내, 50％ 억제시의 화합물의 농도를 IC50 값으로 산정하였다.
본 발명에 따른 화합물의 LPDE4 억제활성은 표 1에 나타내었다.
실험예 2: HPDE4(High Affinity for Rolipram, 롤리프람 고친화성) 억제활성
쥐(수컷, 200-300g)의 뇌를 적출한 뒤, 곧바로 적출 완충액(50mM 트리스 HCl (pH 8.0), 2mM MgCl2, 0.1mM DTT, 10uM 류펩틴)로 옮긴다음, 먼저 가위로 일차로 세절하고 폴리트론을 이용하여 균질화한다. 위에서 얻어진 균질화물을 45000g에서 1시간 동안 원심분리하고, 위에서 얻어진 펠릿을 완충액 (50mM 트리스 HCl (pH8.0), 2mM MgCl2)에서 재현탁시킨후, 분주하여 사용시까지 -20℃에 보관한다.
분석 완충액은 다음과 같은 조성으로 만들어졌고(50mM 트리스 HCl (pH 8.0), 5mM MgCl2, 0.05mM 5'-AMP), 총 반응량은 200ul이고, 뇌 균질화물은 웰 당 200ug씩을 첨가하였다. 최종적으로 [3H]-(±)롤리프람을 3nM이 되도록 추가하여 30℃, 1시간동안 배양한 다음, 결합된 롤리프람은 원심분리 (3000 rpm, 3 분)에 의한 여과방법으로 분리하였다. 비특이적 결합은 RP73401 10uM 존재하에 측정하였다. 방사활성은 섬광 계수기를 통하여 측정하였고, 각 농도의 본 발명의 화합물에 의해 감소된 방사활성의 양을 ％로 나타내, 50％ 억제시의 화합물의 농도를 IC50 값으로 산정하였다.
본 발명에 따른 화합물의 HPDE4 억제활성은 표 1에 나타내었다.
[표 1]
발명의 효과
본 발명에 따른 화합물은 강력한 PDE4 억제활성을 나타내고, 치료농도에서 구토나 구역질이 나타나지 않으며, 따라서 직접적인 기관지 이완작용과 항염증작용을 통해 COPD 질환의 급성 악화를 막고, 환자의 삶의 질을 개선시키며, 무엇보다도 질병의 점진적인 악화를 치료할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    (상기식에서,
    R1 은 R7이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 C6-C12 아릴 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 1-3개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화된 C2-C11 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R2 는 R8이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 C6-C12 아릴 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 1-3개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화된 C2-C11 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되며,
    R3 및 R4는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7 알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
    R5 및 R6는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
    R7 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐, C6-C12 아릴, 1-4개의 헤테로원자를 함유하고 있는 C1-C5 헤테로아릴, 할로겐, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHNH2, NHCOCH3로 구성된 군에서 선택되고,
    R8 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, CN, CO2H로 구성된 군에서 선택되며,
    R1 과 R4는 선택적으로 고리로 연결되어 방향족 고리를 형성할 수 있다).
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 가지는 화학식 1 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1 은 R7이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 페닐 또는 C5-C6 사이클로알킬 또는 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 있는 C2-C5 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R2 는 R8이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 페닐 또는 C5-C6 사이클로알킬 또는 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 있는 C2-C5 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R3 및 R4는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7 알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
    R5 및 R6는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7, 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
    R7 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐, C6-C12 아릴, 1-4개의 헤테로원자를 함유하고 있는 C1-C3 헤테로아릴, 할로겐, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHNH2, NHCOCH3로 구성된 군에서 선택되고,
    R8 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, CN, CO2H로 구성된 군에서 선택되며,
    R1 과 R4는 선택적으로 고리로 연결되어 방향족 고리를 형성할 수 있다.
  3. 제 1 항에 있어서, C3-C8 사이클로알킬이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, C2-C11 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴이 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 퓨라닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리다지닐, 이소벤조피라닐, 크로멘닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 피롤리닐, 크로만닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 1);
    1-아미노-4,6-비스(사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (화합물 2);
    1-아미노-6-사이클로헥실-5-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 3);
    1-아미노-6-사이를로헥실-3-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 4);
    1-아미노-6-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 5);
    1-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 6);
    1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 7);
    1-아미노-6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 8);
    1-아미노-4-페닐-6-o-토일-1H-피리딘-2-온 (화합물 9);
    1-아미노-6-사이클로프로필-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 10);
    1-아미노-6-사이클로펜틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 11);
    1-아미노-4-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 12);
    1-아미노-6-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 13);
    1-아미노-6-사이클로헵틸-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 14);
    1-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 15);
    1-아미노-4-사이클로펜틸-6-페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 16);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-나프탈렌-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 17);
    1-메틸아미노-4,6-디페닐-1H-피리딘-2-온 (화합물 18);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 19);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 20);
    1-아미노-6-사이클로펜틸-4-(이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 21);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(1,2,4-트리아졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 22);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-[3-(메틸)피롤]-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 23);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-메틸 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 24);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-페닐 이미다졸)-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 25);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-피라졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 26);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 27);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 28);
    1-(아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 하이드라지드 (화합물 29);
    1-아미노-4-벤즈이미다졸-1-일-6-사이클로헥실-1H-피리딘-2-온 (화합물 30);
    2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (화합물 31);
    4-아세틸-2-아미노-3-페닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (화합물 32);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (화합물 33);
    1-아미노-6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온 (화합물 34);
    4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 35);
    4-(1-아미노-2-옥소-6-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 36);
    4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 37);
    4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1.2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 38);
    4-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤즈아마이드 (화합물 39);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 (화합물 40);
    1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴 (화합물 41);
    1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아마이드 (화합물 42);
    (6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-카르밤산 메틸에스테르 (화합물 43);
    4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산-카보나이트릴 (화합물 44);
    4-(1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카르복실산 (화합물 45);
    1'-아미노-6'-사이클로헥실-1'H-[2,4']비피리디닐-2'-온 (화합물 46);
    N-[3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-아세트아마이드 (화합물 47);
    1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카보나이트릴 (화합물 48);
    1'-아미노-6'-사이클로헥실-2'-옥소-1',2'-디하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카르복실산 아마이드 (화합물 49);
    1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (화합물 50);
    1-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르 (화합물 51);
    4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-벤조산 (화합물 52);
    4-(1-아미노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일)-벤조나이트릴 (화합물 53);
    3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조산 (화합물 54);
    3-(1-아미노-6-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조나이트릴 (화합물 55); 및
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-[4-(5H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-피리딘-2-온 (화합물 56).
  6. a) 화학식 9의 화합물을 화학식 8의 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 화학식 7의 화합물을 고리화반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    c) 화학식 6의 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    d) 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물과 커플링반응시켜 치환된 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; 및
    e) 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물과 치환반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    R5R6N-NH2
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    R1-H
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    [화학식 8]
    [화학식 9]
    (상기식에서,
    R1 은 R7이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 C6-C12 아릴 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 1-3개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화된 C2-C11 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R2 는 R8이 하나 또는 둘 치환될 수 있는 C6-C12 아릴 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 1-3개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화된 C2-C11 모노 혹은 폴리 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되며,
    R3 및 R4는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7 알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
    R5 및 R6는 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
    R7 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐, C6-C12 아릴, 1-4개의 헤테로원자를 함유하고 있는 C1-C5 헤테로아릴, 할로겐, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHNH2, NHCOCH3로 구성된 군에서 선택되고,
    R8 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, CN, CO2H로 구성된 군에서 선택되며,
    R1 과 R4는 선택적으로 고리로 연결되어 방향족 고리를 형성할 수 있고,
    X는 하이드록시 또는 할로겐과 같은 반응성 이탈기를 나타낸다).
  7. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 정의된 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체 화학적 이상체와 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 PDE4 억제제 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 만성 폐색성 폐질환의 치료제로서 사용하기 위한 PDE4 억제제 조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 경구투여용 제테로 제형화된 PDE4 억제제 조성물.
KR1020057009630A 2002-11-29 2003-11-29 치환된 1h-피리딘-2-온 유도체 KR101154431B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020020075512 2002-11-29
KR20020075512 2002-11-29
PCT/KR2003/002615 WO2004050624A1 (en) 2002-11-29 2003-11-29 Substituted 1h-pyridine-2-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050085188A true KR20050085188A (ko) 2005-08-29
KR101154431B1 KR101154431B1 (ko) 2012-06-15

Family

ID=36165423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057009630A KR101154431B1 (ko) 2002-11-29 2003-11-29 치환된 1h-피리딘-2-온 유도체

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP4628107B2 (ko)
KR (1) KR101154431B1 (ko)
AU (1) AU2003284704A1 (ko)
WO (1) WO2004050624A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169267A (en) 2011-11-04 2019-03-20 Hoffmann La Roche New aryl-quinoline derivatives
US11433047B2 (en) * 2015-10-09 2022-09-06 Neurotheryx Canada Ltd. Pharmaceutical compositions comprising one or more pyrone compounds, and their use for treating inflammatory and neurodegenerative diseases
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5854142B2 (ja) * 1975-04-16 1983-12-02 株式会社興人 イソカルボスチリル誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006509786A (ja) 2006-03-23
JP4628107B2 (ja) 2011-02-09
AU2003284704A1 (en) 2004-06-23
KR101154431B1 (ko) 2012-06-15
WO2004050624A1 (en) 2004-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6751742B2 (ja) 新規抗炎症剤
EP0733033B1 (en) Pharmaceutically active substituted aromatic compounds
CN108558889B (zh) 布罗莫结构域抑制剂
CN108884061B (zh) 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
CN107252429B (zh) 新抗炎剂
KR100626605B1 (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
JP3554337B2 (ja) インダゾール誘導体、およびホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）タイプ４と腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤としてのインダゾール誘導体の使用
CN102105459B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类
DE69233113T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
JPH11505236A (ja) フェニルジヒドロベンゾフラン
CA2560098A1 (en) 2-aminoquinazoline derivative
JP2009535357A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP2005531582A (ja) Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのイミダゾ−ピリジン誘導体
US20060235021A1 (en) Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
KR101154431B1 (ko) 치환된 1h-피리딘-2-온 유도체
EA009519B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В НЕМ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С МОДУЛЯЦИЕЙ РЕЦЕПТОРА ГАМК(ВАРИАНТЫ)
JP2003522770A (ja) ベンゾフランカルボキシアミドおよびそれらの治療的使用
KR101128372B1 (ko) 1ｈ-피리딘-2-온 유도체
KR101267392B1 (ko) 피리딘 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee