KR20050075382A - 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 - Google Patents

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브렌톤 윌리암 러셀
렉스 알윈 쉽플레트
케빈 존 할로란
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도브 파마슈티칼 인코포레이티드
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Abstract

다형체 A로 표시되는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 이전에 공지된 다형체성 형태보다 열역학적으로 더 안정한 다형체 B로 표시되는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 신규한 다형체적 결정 형태, 상기 결정성 형태 B의 제조 방법 및 상기 결정성 형태 B를 함유하는 제약 조성물.

Description

바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체{POLYMORPHS OF BICIFADINE HYDROCHLORIDE}
아래 식 화합물의 염산 부가염인 바이시파딘 하이드로클로라이드는 비(非)마취성 진통제(즉, 모르핀과는 작용이 상이함)이다.
미국 특허 제4,231,935호 및 미국특허 제4,196,120호를 참조하라.
화학명이 (±)-l-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산 하이드로클로라이드이고, 그 별칭이 라세믹 1-(p-토릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산 하이드로클로라이드인 바이시파딘 하이드로클로라이드는 미국 특허 제4,231,935호의 실시예 36에 기재된 것과 같이 옅은 황갈색 판 모양의 결정으로 제조되었다. 이 생성물은 1-(p-토릴)-l,2-사이클로프로판디카르복시미드로부터 제조되어 왔다. 상기 1-(p-토릴)-l, 2-사이클로프로판디카르복시미드를 유기 용매에 용해하고, 아민으로 환원하고, 하이드로클로라이드 염으로 변환시켜 조질의 바이시파딘 하이드로클로라이드의 침전물을 얻었다. 상기 조질의 바이시파딘 하이드로클로라이드를 여과에 의해 반응 매체로부터 회수하였다. 그 다음 상기 조질의 바이시파딘 하이드로클로라이드를 아세토니트릴/메탄올 혼합물에서 재결정하여 황갈색 판형 결정을 얻었다.
바이시파딘 하이드로클로라이드는 환자의 고통을 치료하기 위해, 예컨대 정제(錠劑)나 캡슐 등 다양한 경구 단위 복용 형태로 제형되기 때문에, 그 결정형이 매우 중요하다. 제약용 약 물질의 다양한 결정 구조는 의약품, 특히 고체성 경구 복용형 제형인 의약품의 용해성, 생산성 및 안정성에 영향을 끼칠 수 있다. 그러므로 단일하고, 열역학적으로 안정한 결정 구조로 이루어진 순수한 형태의 바이시파딘 하이드로클로라이드를 제조하는 것이 중요하다. 상기 제조 방법에 의하여 제조된 옅은 황갈색 판 같은 바이시파딘 하이드로클로라이드 결정 구조는 열역학적으로 가장 안정한 다형체 형태는 아닌 것으로 결론이 났다. 게다가, 이런 다형체 형태(이후로는, 형태 A라 함)의 바이시파딘 하이드로클로라이드는 그라인딩 및 밀링 등 통상적인 제조 공정을 거칠 때 다른 다형체 형태로 변환된다. 형태 A가 바이시파딘 하이드로클로라이드의 가장 열역학적으로 안정한 형태가 아니기 때문에, 형태 A는 또한 시간의 경과에 따라 다형체 변환을 격을 수 있다. 그러므로, 형태 A는 의약품 제형을 위한 최적의 바이시파딘 하이드로클로라이드의 결정 형태는 아니었다.
요약
본 발명에 의하여, 우리는 결정성 바이시파딘 하이드로클로라이드가 두가지 다형체 형태로 존재하며, 미국 특허 제4,231,935호에서 제조된 옅은 황갈색 판 같은 결정 형태는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 두가지 다형체 형태 중 하나라는 것을 발견하였다. 이 다형체 형태는 다형체 형태 A로 표시한다. 게다가 본 발명에 의하여, 우리는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 또 다른 새로운 결정성 다형체 구조가 존재한다는 것을 발견하였는데, 그 결정은 열역학적으로 보다 안정하여 그라인딩 및 밀링 등 통상적인 제약 제조 공정을 거칠 때 다형체 변환을 격지 않는다. 이 새로운 다형체 형태를 다형체 형태 B로 나타낸다.
도 1은 실시예 9에서 제조된 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 B의 자외선 스펙트럼이다.
본 발명에 의하여, 우리는 형태 A로 나타낸 바이시파딘 하이드로클로라이드의 종래 알려진 다형체 형태보다 더 열역학적으로 안정한 형태 B로 표시된 바이시파딘 하이드로클로라디드의 신규한 다형체 결정성 형태를 발견하였다. 옅은 황갈색 판 형태로 존재하는 다형체 형태 A의 결정과는 달리, 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 B의 결정은 백색 내지 회색에 걸쳐 잎사귀(blade) 형태로 존재한다.
바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체는 그들의 자외선 스펙트럼 및/또는 X선 분말 회절 패턴을 통해 그 특성을 분석할 수 있다. 주어진 다형체의 X선 분말 회절 피크의 상대적인 세기는 패턴을 결정하는데 사용된 입자의 크기에 따라 변할 수 있다. 이것은 시료 홀더에서 결정들의 양호한 배향 현상이다. 그러나, 바이파시딘 하이드로 클로라이드의 주어진 다형체 형태 B의 이 패턴에서는 입자 크기와 관련없이 통상적으로 존재하는 어떤 피크들이 있다. 반면, 본 발명의 바이파시딘 하이드로 클로라이드의 주어진 다형체 형태 B 등의 주어진 다형체의 자외선 스펙트럼은 입자 크기와 상관없이 상대적으로 일정하게 남아있을 것이다.
라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 A 및 B의 X선 분말 회절(XRPD) 분석은 Cu Kα 복사선을 사용하는 시마쮸(Shimadzu) XRD-6000 X선 분말 회절기로 수행하였다. 바이파시딘을 결정성 분말로 기계에 채워넣었다. 상기 기기에 정밀 초점 X선 튜브를 장착하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 고정하였다.
발산 및 산란 슬릿을 1o에 고정시키고 수광 슬릿을 0.15 mm에 고정시켰다. 회절 복사선을 NaI 섬광 검출기로 검출하였다. 2.5 내지 49o2θ, 3o/min(0.4 sec/0.02o step)로 테타 투 테타(theta-two theta) 형 연속 스캔을 사용하였다. 기기 얼라인먼트를 확인하기 위하여 실리콘 표준을 분석하였다. 데이타를 수집하고 XRD-6000 v. 4.1.을 사용하여 분석하였다.
라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드 다형체 형태 B의 X선 분말 회절 패턴이 다음(s = strong, m = medium, w = weak, v = very, d = diffuse)과 같이 "d" 간격 및 상대적 세기(I)에 관하여 주어졌으며, 이들을 아래 표 1에 기재한다.
a. s = 강함, m = 중간, w = 약함, v = 매우, d = 산만
바이시파딘 하이드로클로라이드의 형태 A의 X선 분말 회절 패턴을 표 1과 같이 표 2에 다음과 같이 기재한다.
a. s = 강함, m = 중간, w = 약함, v = 매우, d = 산만
표 1 및 표 2는 각각 입자 크기가 감소된 바이시파딘 하이드로클로라이드 형태 A 및 형태 B의 피크 위치의 XRPD 패턴을 나타낸다.
이 표들의 결과는 축소된 입자 크기에서 형태 A 및 형태 B의 XRPD 패턴 사이의 차이를 증명한다. 그러나, 이 패턴에는 주어진 각도에서 바이시파딘 하이드로클로라이드의 주어진 다형체 형태 B에 독특한, 그리고 입자 크기에 무관하게 다형체 형태 B의 XRPD 패턴에 통상적으로 존재하는 핵심 주요 피크가 있다. Cu Kα 복사선을 사용할 때, 다형체 형태 B를 특징지우는 이러한 주요 피크들을 위치시키는 2θ로 표시된 이 각도는
5.08,
10.07,
20.16,
25.17 및
30.43 이다.
Ever-Glo mid/far IR 광원, 연장 범위(extended range) 브롬화칼륨(KBr) 광 분리기 및 중수소화 트리글리신 설페이트(DTGS) 검출기를 장착한 Magna-IR860® 퓨리에 변환 자외선(FT-IR) 분광기(Thomas Nicolet)를 사용하여 각 시료에 대한 자외선 스펙트럼을 얻었다. 분광기는 주어진 파장에서 각 시료의 자외선 밴드의 세기를 측정하였다. 샘플링을 위해 확산 반사율 부품(diffuse reflectance accessory, the CollectorTM, Thermo Spectra-Tech)을 사용하였다. 각 스펙트럼은 분광 분해능 4cm-1로 400 - 4000cm-1에서 수집된 256 공동첨가(co-added) 스캔을 나타낸다.
시료 제조는 다형체 형태 A 또는 형태 B 중 하나의 결정을 함유한 분말 시료를 13-mm 직경 컵 속에 넣고 동결된 유리 슬라이드로 그 물질을 평평하게(levelling) 하는 것으로 이루어진다. 얼라인먼트 거울로 일련의 배경 데이타를 그 자리에서 얻었다. 반사율 R은 주어진 파수에서 시료의 광 세기/배경 세트의 광 세기의 비율이다. 도 1은 다형체 형태 B의 자외선 스펙트럼을 도시한 것으로, 가로좌표는 파수 cm-1이고 세로좌표는 Log(1/R)이다. Log 1/R (R = 반사율) 스펙트럼은 서로에 대한 이 두 데이타 세트(시료 및 배경의 광 세기)의 비율을 취하여 얻었다. 건조 결정성 분말로서 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 B의 자외선 스펙트럼은 표 3에 주어진 것처럼 이 다형체를 특징지우는 다음 피크들을 보여준다.
건조 결정성 분말의 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 A의 자외선 스펙트럼은 이 다형체를 특징지우는 다음 주요 피크들을 보여준다.
표 3 및 표 4는 각각 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 B 및 형태 A에 관하여 완전한 패턴의 자외선 피크 위치를 제공한다. 그러나 이 패턴 속에는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 B에 독특한 그리고 이 다형체를 특징지우기에 충분한 어떤 핵심 피크가 있다. 이 피크는 파수로 표시하여(cm-1)
2108,
891,
856,
719 및
660이다.
본 발명에 의하여, 우리는 다형체 B 결정 구조를 갖는 바이시파딘 하이드로클로라이드를 형성시키는 방법을 발견하였다. 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드를 제조하는 공지의 방법은 다형체 형태 A를 생산하는데, 이 다형체 형태 A가 처음으로 생산되는 다형체 결정 구조이기 때문이다. 다형체 형태 A로부터 다형체 형태 B를 형성시키는 한가지 방법은 보통 생성된 다형체 형태 A에 운동에너지를 제공하는 것이다. 이 운동에너지는 특히 저온, 대체로 약 -200℃ 내지 약 50℃, 좋기로는 약 -200℃ 내지 약 35℃, 가장 좋기로는 약 -200℃ 내지 약 0℃에서 다형체 형태 A에 적용된다. 이러한 변환을 수행하는데 있어서, 교반, 그라인딩 또는 밀링 등 바이시파딘 하이드로클로라이드의 일반적인 결정성 다형체 형태 A에 운동에너지를 적용하는 어떠한 방법도 사용될 수 있다. 그라인딩 또는 밀링은 실온에서 적용될 수 있다. 그러나, 운동에너지를 사용하는 이러한 변한은 보다 낮은 온도에서 더 효과적으로 수행된다. 예를 들어, 다형체 형태 A의 다형체 형태 B로의 변한을 위한 운동에너지 방법은 다형체 A의 고체 결정을 사용하고 약 35℃ 이하, 대체로 약 -200℃ 내지 0℃로 온도를 유지시키면서 이 결정에 교반 및 그라인딩을 적용하는 것이다. 액체 질소 분위기 하에 예컨대, 그라인딩에 의해 운동에너지를 공급할 때 저온이 사용될 수 있다.
다형체 형태 A를 다형체 형태 B로 변환시키는 또 하나의 방법은 가열된 용액으로부터 다형체 형태 B의 결정화 및 상기 용액을 상기 다형체 B를 형성하기에 충분한 시간 동안 냉각시키는 것이다. 다형체 형태 A 결정은 대체로 실온에서 유기 용매에 용해성이 나쁘다. 그러나, 그들이 가열되면 용해된다. 이 변환에 의하여, 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 A 결정은 끓는점이 최소 50℃인 유기 용매와 혼합되어 슬러리를 형성한다. 이 변환을 수행하는데 있어서, 끓는점이 최소 50℃인 어떠한 종래의 유기 용매라도 사용될 수 있다. 상기 슬러리는 그 후 상기 슬러리가 투명 용액이 되는 온도까지 가열되고, 이 용액은 상기 다형체 B가 다형체 A의 존재가 없는 순수 결정형으로 형성되는 것을 허용하기에 충분한 시간 동안 높아도 약 35℃, 좋기로는 약 0℃ 내지 약 20℃ 사이의 온도까지 냉각된다. 필요하다면, 냉각은 교반과 함께 수행될 수 있다. 냉각 중 결정성 다형체 B가 혼합물로부터 형성되기에 충분한 시간을 허용하도록 상기 혼합물을 모니터하여야 한다. 이러한 과정에서, 변환 시간은 또한 냉각될 때 상기 혼합물에 형태 B의 "종정"을 첨가함으로써 향상된다.
게다가, 다형체 형태 B는 형태 A 또는 형태 A 및 형태 B의 혼합물 둘 중 하나로서 바이시파딘 하이드로클로라이드의 슬러리를 불활성 유기 용매에서 형성시키고 상기 슬러리를 높아도 약 35℃의 온도에서 교반함으로써, 바이시파딘 하이드로클로라이드 형태 A 또는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 형태 A 및 형태 B의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 이 슬러리를 제조하는데 종래의 어떠한 불활성 유기 용매라도 사용될 수 있다. 교반은 상기 바이시파딘 하이드로클로라이드를 다형체 형태 B로 변환시키기에 충분한 시간의 기간 동안 수행된다. 이 기간은 24시간 정도로 장기일 있다. 이 시간 기간은 다형체 B의 "종정" 및/또는 35℃ 이하의 온도를 사용함으로써 짧아질 수 있다.
상기 방법들 중 어느 것에 의해 제조된 형태 B 다형체는 XRPD 또는 자외선으로 측정할 때, 바이시파딘 하이드로클로라이드의 어떤 다른 다형체 형태의 존재가 없는 순수한 형태일 수 있다. 이러한 방식으로, 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 B의 순수한 라세미체가 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 기타 다형체 형태의 존재없이 제조된다.
바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 B는 고통 감소를 위해 사람 환자에게 투여될 수 있다. 이것은 상기 고통을 격고 있어 치료를 요하는 환자를 다형체 B의 결정 구조를 갖는 바이시파딘 하이드로클로라이드 및 불활성 운반체 또는 희석제를 함유하는 조성물로 치료함에 의해 달성되는데, 상기 조성물은 상기 고통을 경감시키기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명에 의하여, 결정성 다형체 형태 B인 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드는 고통을 경감시키기에 효과적인 양으로 투여된다. 고통 경감에 필요한 바이시파딘 하이드로클로라이드의 효과적인 양이 이 조성물에 사용될 수 있다. 통상적으로, 일당 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 경구 복용량이 사용된다. 그러나 투여될 경구 단위 복용에 있어 결정성 다형체 형태 B인 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 양은 고통의 정도 및 환자의 무게에 따라 크게 좌우될 것이며, 물론 의사의 판단에 맡겨질 것이다. 본 발명에 의하여, 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드를 결정성 다형체 B로 함유하는 경구 단위 복용 형태는 하루 1회 또는 2회 또는 필요할 때 25 내지 600 mg의 복용량으로 투여될 수 있다. 약 60 kg 내지 약 80 kg의 환자에 대해서는, 약 100 mg 내지 약 600 mg을 함유하는 단위 경구 복용 형태가 사용될 수 있는데, 약 200 내지 400 mg의 복용량이 바람직하다. 이 경구 단위 복용 형태는 하루에 1회 또는 2회 또는 필요할 때 투여될 수 있다. 더 적은 고통을 위하여 그리고 60 kg 이하인 환자를 위해서는, 약 25 mg 내지 약 200 mg을 함유하는 단위 경구 복용 형태가 하루 1회 또는 2회 또는 환자의 필요에 따라 더 많이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 종래 제약적으로 허용가능한 운반체 또는 희석제가 사용될 수 있다. 경구 투여용 제약 조성물은 종래 경구 단위 투여 형태들 중 어느 것, 예컨대 종래 부형제에 의해 제조된 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽 또는 현택액 일 수 있다. 그러므로, 상기 조성물의 경구 투여는 종래식으로 제형화된 정제 또는 캡슐, 알약(lozenges) 등의 형태로 섭취할 수 있다. 이 제형들 각각은 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드를 결정성 다형체 B의 형태로 함유한다. 일반적으로, 이 제형에는 결정성 다형체 A 상태의 바이시파딘 하이드로클로라이드가 존재하지 않는 다형체 형태 B 바이시파딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 다형체 B는 열역학적으로 안정한 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체이고, 제조 중 결정 상호변환을 격지 않으며, 그 의약품 제형의 기대되는 상업적 보전 수명이 더 길다.
필요하다면, 결정성 다형체 형태 B의 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드는 친수성 저속 방출 고분자인 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용하여 경구 단위 복형 형태의 제어 방출형으로 투여될 수 있다. 약 100 cps 내지 약 100,000 cps 범위의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등의 어떤 친수성 저속 방출 고분자라도 사용될 수 있다.
본 발명에 의하여, 경구 단위 복용 형태의 조성물은 운반체를 포함할 수 있다. 제약 제형 기술에서 일반적인 적합한 운반체로는 미세결정성 셀룰로오수, 락토스, 수크로스, 프룩토스, 글루코스 덱스트로스 또는 기타 당류, 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카오린, 만니톨, 락티놀, 말티톨, 자이리톨, 소르비톨 또는 기타 당 알콜류, 건조 녹말, 덱스트린, 말토덱스트린 또는 기타 다당류(polysaccharide), 이노시톨 또는 그들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한하는 것은 아니다.
본 발명에서 사용하기에 좋은 단위 경구 복용 형태는 정제이다. 제약적 경구 단위 복용 형태를 제조하는 종래의 어떤 방법이라도 본 발명의 단위 복용 형태를 제조하는데 사용할 수 있다. 정제 등의 제약적 경구 단위 투여 형태는 하나 이상의 종래 추가 제형 성분을 함유한다. 이러한 성분들은 제약 제형 분야에서 공지된 다양한 부형제들로부터 선택된다. 경구 복용 형태의 요구 성질에 따라, 정제 등의 복용 형태 제조하는데 있어 꽤 많은 부형제가 그들의 공지된 용도에 대해 단독으로 또는 조합으로 선택될 수 있다. 그러한 부형제들로는 방출 개량제, 유동화제, 압착 보조제, 정제 분해 물질, 윤활제, 결합제, 향신료, 향신료 강화제, 감미료 및 방부제를 들 수 있으나, 이에 한하는 것은 아니다.
적합한 윤활제로는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘 , 활석, 스테아르산 칼슘, 수소화된 식물성 기름, 벤조산 나트륨, 류신 카르보왁스(carbowax), 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드성 이산화규소 및 글리세릴 모노스테아레이트를 들 수 있다. 적합한 유동화제로는 콜로이드성 실리카, 발연 이산화규소, 실리카, 활석, 발연 실리카, 석고 및 글리세릴 모노스테아레이트를 들 수 있다.
본 발명에 의하여, 표준 경구 단위 복용 형태를 제조하기 위한 종래 어떠한 수단이라도 사용될 수 있다. 정제를 형성함에 있어, 혼합물(blaend)은 결정성 다형체 형태 B의 바이시파딘 하이드로클로라이드로부터 형성된 정제를 제조하는 종래 수단에 의해 압착될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 "정제"라는 용어는 피복되었건 피복이 안되었건 모든 크기 및 모양의 압착식 제약 복용 제형을 포함하는 뜻으로 사용된다. 피복용으로 사용될 수 있는 물질은 히드록시프로필 셀룰로오스, 산화티타늄, 활석, 감미료 및 색소를 포함한다.
실시예 1
라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 제조
300 갤론 반응기에 물(150 L)및 수산화나트륨 (l00 kg)을 투입하고 그 용액을 10±5℃로 냉각시켰다. 제2 300 갤론 반응기에 클로로포름 (203 kg), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (8.2 kg) 및 4- 톨루알데하이드 (99 kg)을 투입한다. 반응 혼합물을 가열하여 완만하게 환류시키고 상기 수산화나트륨 용액을 환류를 유지하기에 일정한 속도로 첨가하였다. 약 6시간이 걸린 첨가 후, 최소 3시간 더 환류를 계속하였다. 뜨거운 반응 용액을 냉수(5℃) 500L에 첨가하고 그 혼합물을 약 15분간 교반하였다. 층 분리가 일어나도록 하였다. 하부 유기층을 홀딩 탱크로 이동시켰다. 수용액층을 클로로포름(1 X 72 kg, 그 다음 4 X 20 kg)으로 세척하여 미반응 4-톨루알데하이드를 제거하였다. 모아진 유기층은 나중에 재생을 위해 저장하였다. 수용액층을 진한 HCl(48 kg)로 pH 1까지 산성화하여 4-메틸만델산을 노란색 입자형 고체로 침전시켰다. 상기 슬러리를 밤새 교반시킨 후, 생성물을 여과하여 분리하고 물(150 L)로 세척하였으며, 60℃에서 최소 24시간 동안 진공 건조하였다. 상기 공정을 통해 4-메틸만델산 약 80 kg을 얻었다. 상기 클로로포름 추출물에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(약 4.5 kg)을 첨가하고 그 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 그 반응 혼합물에 물(75 L)에 녹인 수산화나트륨(50 kg) 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료(최소 1.5시간)된 후, 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 뜨거운 반응 혼합물을 5±5℃에서 물 250 kg을 함유한 반응기에 첨가하였다. 층을 분리시키고 하부의 유기층을 제거하였다. 수용액층을 클로로포름(1 X 36 kg, 그 다음 4 X 10 kg)으로 세척하였다. 수용액층의 pH를 진한 염산으로 0.5 내지 1.5로 조절하였다. 그 슬러리를 25±5℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하여 분리하고 물(50 L)로 세척하였으며, 최소 24시간 동안 진공 건조하였다. 이를 통해 4-메틸만델산 약 34 kg을 추가적으로 얻었다.
염화티오닐(179 kg)을 디메틸포름아마이드(730 ml)를 함유한 톨루엔(102 kg)에 들어있는 4-메틸만델산(110 kg)의 혼합물에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 그 혼합물을 대기 온도에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (362 kg)을 기체 방출을 제어하는 정도의 속도로 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 과량의 메탄올은 대기압에서 증류하여 제거하였다. 상기 증류는 내부 용기 온도가 적어도 85℃에 도달할 때까지 계속되었다. 잔류물에 톨루엔(577 kg)을 투입하고 온도를 50±5℃로 조절하였다. 물(152 L)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반한 다음 추가 30분동안 정치시켰다. 수용액층을 제거하고 톨루엔층을 10% 수용성 중탄산나트륨(186 kg) 및 물(169 kg)로 연속 세척하였다. 상기 톨루엔 용액을 수분 함량이 < 0.1%가 될 때까지 공비 증류하여 건조하였다. 메틸아크릴레이트(55 kg)를 45±5℃에서 라세미 메틸 2-클로로-2-(p-토릴) 아세테이트의 무수 톨루엔 용액에 첨가하였다. 메톡시 나트륨(32.1 kg)을 3 시간 기간에 걸쳐 약 16 등분으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 45±5℃에서 추가 3시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 5% HCl(215 L) 및 물(169 L)로 연속 세척하였다. 톨루엔은 95℃ 이상의 용기 내부 온도로 감압하에 증류하여 제거하였다. 잔류물을 50±5℃로 냉각시키고 메탄올(137 kg) 및 물(450 L)로 처리하였다. 수산화칼륨(약 39 kg)을 첨가하고 그 혼합물을 약 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 알콜은 98 -100℃의 최고 용기 온도에서 증류하여 제거하였다. 생성된 용액을 25℃ 이하로 냉각시키고 진한 HCl(86 kg) 및 물(150 L)의 혼합물로 pH 1까지 산성화시켰다. 그 혼합물을 교반하였다. 여과하여 침전물을 모아서, 물(36 L)로 잘 세척하고, 공기 건조하여, 조질의 1-(4-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판디카르복실산을 얻었다.
조질의 1-(4-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판디카르복실산(약 184 kg)을 대기 온도에서 300 갤론 반응기의 물(900 L)에 슬러리화시켰다. 최소 pH 10이 얻어질 때까지 수산화나트륨을 일부 첨가하였다. 용액이 얻어진 후, 진한 염산(19.8 kg)을 조심스럽게 첨가하여 pH를 약 5.5로 조절하였다. 25℃로 냉각시킨 후 염화메틸렌(100 kg)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분간 교반한 다음 하부 층을 제거하였다. 이 세척 공정을 추가량의 염화메틸렌(100 kg)으로 반복하였다. 그 다음 수용액을 진한 염산(70 kg)으로 pH 1로 조절하였다. 20 - 25℃에서 약 3시간 동안 교반 후, 옅은 노라색 고체를 여과하였다. 그 괴를 물로 세척하고, 약 60℃에서 최소 24 시간 동안 건조하여 1-(4-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판카르복실산 약 74 kg을 얻었다.
1-(4-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판카르복실산(58 kg), 톨루엔(465 kg) 및 우레아(23.8 kg)의 혼합물을 가열하여 환류시키고, 그 혼합물을 반응이 종료될 때까지 계속하여 환류시켰다. 반응 시간이 종료된 후, 용액을 80 - 90℃로 냉각시키고 물(69 L)로 세척하였다. 하부 수용액층을 제거하였다. 이런 식으로 (±)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2,4-디온을 톨루엔 용액으로 얻었다.
톨루엔 용액을 가열하여 환류시켜서 수분 함량 <0.1%가 얻어질 때까지 물을 공비적으로 제거하였다. 용액을 50±5℃로 냉각시키고, 비트라이드(Vitride) T(186.6 kg)를 발포(반응은 약 60℃까지 발열한다)를 제어하기 위하여 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응기의 내용물을 95±5℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 그 온도로 유지하였다. 20±10℃로 냉각한 후, 그 배치를 물(418 L)에 녹인 수산화나트륨(108 kg) 용액에 천천히 첨가하였다. 40±10℃에서 잠시 교반 후, 층을 분리시키고, 하부 수용액층을 제거하였다. 유기상을 물(2 X 836 L)로 세척하였다. 하부 수용액층을 제거하고 유기층은 수분 함량이 ≤0.1%일 때까지 공비적으로 건조하였다. < 20℃로 냉각한 후, 수용성 추출물의 pH가 ≤6.5일 때까지 건조 톨루엔 용액을 무수 염화수소로 처리하였다. 과량의 HCl는 질소를 살포하여 제거하고, 슬러리는 여과에 의한 분리 전에 약 10℃에서 최소 1 시간 동안 교반하였다. 그 슬러리를 여과하였다. 괴를 아세톤(2 X 25 L)으로 세척하고 수분 함량이 ≤3%가 될 때까지 진공 건조하였다. 수득물은 회색 결정성 고체로서 조질의 바이시파딘 하이드로클로라이드 31.8 kg이었다.
상기 바이시파딘 HCl을 이소프로필 알콜(490kg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 온화하게 환류시켰다. 용액을 활성 탄소(2.4 kg) 및 셀라이트(3.4 kg)으로 처리하였다. 용액을 1 내지 2시간 동안 환류시키고, 여과하여 셀라이트 및 탄소를 제거한 다음, 0.2μ 필터를 통과시켰다. 용액을 ≤20℃로 냉각시키고 그 온도에서 밤새 유지시켰다. 생성물을 여과하여 분리하고, 차가운 이소프로필 알콜(2 X 23 L)로 세척하고 최종적으로 아세톤(2 X 23 L)로 세척하였다. 생성물을 수분 함량 <0.1%까지 진공 건조하여 바이시파딘 하이드로클로라이드 24kg을 회색 결정성 고체로 얻었다. 이후로 실시예 7 내지 9에서는 이 고체를 사용하였다.
실시예 2
라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 제조
두개의 50L 플라스크 각각에 톨루엔 12L, 메틸-α-클로로-p-토릴아세테이트 3000 g 및 메틸 아크릴레이트 1300 g을 투입하였다. 수산화 나트륨, 미네랄 오일에서 60%(725 g)를 각 플라스크에 첨가하고 생성된 슬러리를 실온에서 약 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃로 유지시키는 동안 메탄올 636 mL를 메틸 tert-부틸 에테르 1.2 L와 함께 각 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 최소 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물이 회색 슬러리에서 투명한 오렌지 용액으로 변하는 것을 관찰하고 출발 물질이 ≤5%인 것을 확인한 후, 물 1.6 L를 각 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가 10분간 교반하였다. 두 반응 혼합물을 단일 40 L 분별 깔대기에 모아서 수용액층과 유기층을 분리시켰다. 각 층을 두개의 5갤론 들통 중 하나에 배수하였다. 수용액층을 분별 깔대기에 다시 붓고 에틸아세테이트(2 X 2 L 및 1 X 1 L)로 추출하였다. 수용액층을 제거하였다. 유기층을 모아서 분별 깔대기에 다시 넣고 물 1 L로 세척하였다. 유기층을 두개의 5갤론 들통에 동일한 양으로 배수하였다. 각 들통에 숯 250 g 및 마그네슘 설페이트 250 g을 첨가하고 그 혼합물이 잘 혼합될 때까지 교반하였다. 그 물질을 여과하고 에틸 아세테이트(2 X 500mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 부치(Buchi) 회전증발기를 사용하여 밝은 노란색 오일로 농축하였다. 오일성 용액을 22L 플라스크로 옮겨서 냉각조에 놓았다. 에테르 10L를 첨가하고 고체가 침전되기 시작할 때까지 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 용액을 < -20℃로 냉각하고 약 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 사용하여 18" 크록(crock) 필터에서 여과하고, 에틸 에테르(3 X 2 L)로 세척하고 파이렉스(Pyrex) 건조 쟁반으로 옮겨놓았다. 디메틸-1-(4-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판디카르복실레이트를 25℃에서 진공 건조하였다.
두개의 22 L 플라스크 각각에 물 9 L, 디메틸-1-(4-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판디카르복실레이트 3250 g 및 에틸 알콜 2.25 L를 투입하였다. 50% 수산화 나트륨 용액(1.2 g)를 각 플라스크에 첨가하고 가열하여 약 1시간 15분 동안 환류시켰다. 디메틸-1-(4-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판디카르복실레이트가 ≤5%인 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 약 75℃에서 교반하였다. 두 반응 혼합물을 단일 30 갤론 항아리로 옮겼다. 얼음을 첨가하고 반응 혼합물을 ≤10℃로 냉각시켰다. 그 혼합물을 진한 염산 4L를 사용하여 pH 1로 산성화시키고 최소 30분간 교반하였다. 고체를 필터 패드를 사용하여 크록 필더에서 여과하였다. 여과괴를 에틸 아세테이트 12L에 녹이고 층을 분리시켰다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조하고 부흐너(Buchner) 깔대기를 통해 22 L 여과 플라스크 속에 여과하였다. 그 물질을 부치 회전증발기를 사용하여 8 L까지 농축하고 헥산(3 X 2 L)으로 세척하였다. 1-(4-페닐메틸)-1,2-사이클로프로판디카르복실산을 파이렉스 건조 접시로 옮기고 최소 12시간 동안 35℃에서 진공 건조하였다.
두개의 22 L 플라스크 각각에 2-메녹시에틸 에테르[diglyme] 14 L, 1-(4-페닐메틸)-1,2-사이클로프로판디카르복실산 1750 g 및 우레아 716 g을 투입하였다. 반응 혼합물을 약 155℃로 최소 12시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 ≤5%인 것을 확인한 후, 두 혼합물을 얼음 약 40 Kg을 함유한 55 갤론 항아리에 옮겨서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물을 사용하여 전체 부피 100 L로 희석시키고 약 4시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 프로필렌 필터 패드를 사용하여 크록 필터(18")에서 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 5 갤론 들통에 옮겨 에틸아세테이트 12L에 용해시켰다. 용액을 40 L 분별 깔대기에 붓고 층을 분리시켰다. 수용액층과 유기층을 각각 두개의 5갤론 들통 중 하나에 배수하였다. 수용액층을 분별 깔대기에 다시 붓고 에틸아세테이트(2 X 1L)로 추출하였다. 수용액층을 제거하고 유기층을 결합하였다. 유기층에 숯 500 g 및 황산 마그네슘 500 g을 첨가하고 생성된 혼합물이 잘 혼합될 때까지 교반하였다. 그 용액을 홧맨(Whatman) GF 필터 패드를 사용하여 부흐너 깔대기(18. 5 cm)를 통해 여과하고 고체를 에틸 아세테이트(2 X 500 mL)로 세척하였다. 여액을 약 60℃의 수조 온도로 부치(Buchi) 회전증발기를 사용하여 첫번째 결정이 보이거나 전체 부피 5 L가 될 때까지 농축하였다. 이 농축의 잔류물을 5 갤론 들통으로 옮기고 교반하였다. 상기 슬러리를 헥산 12 L로 희석하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 사용하여 크록 필터(18")에서 여과하고 헥산(3 X 2 L)으로 세척하였다. 1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 파이렉스 건조 접시로 옮기고 35℃에서 최소 12시간 동안 진공 건조하였다.
두개의 50 L 플라스크 각각에 톨루엔 12 L 및 1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 1250 g을 투입하였다. 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(5700 mL of 70% Red Al)를 각 플라스크에 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 출발 물질이 ≤5%인 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 얼음/물 수조를 사용하여 <60℃로 냉각하였다. 300 갤론 항아리에 얼음/물 혼합물(물 6.4 kg, 얼음 4.4 kg)에 50% 수산화 나트륨 용액 2.2 L를 투입하고 얼음을 첨가하여 온도를 약 0℃로 조절하였다. 이 혼합물을 교반하고 두 반응 혼합물을 그 속에 부어넣었다. 얼음을 첨가하여 반응 온도를 <20℃로 낮추고 생성된 혼합물을 최소 2시간 동안 교반하였다. 용액을 40 L 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고 각 층을 두개의 5갤론 들통 중의 하나로 배수하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트(3 X 2 L)로 추출하여 제거하였다. 그리고 유기 추출물을 모아서 물(3 X 2 L)로 세척하였다. 수용성 세척물을 제거하였다. 물 6L를 함유한 2갤론 들통 속에 용액이 포화(brine)될 때까지 염화나트륨을 첨가하였다. 유기 추출물을 소금물(3 X 2 L)로 세척하고 수용성 세척액을 제거하였다. 유기층을 5갤론 들통 속으로 동일한 양으로 배소하였다. 숯 250g 및 황산 마그네슘 250g을 각 들통에 첨가하고 생성된 혼합물이 잘 혼합될 때까지 혼합하였다. 이 용액을 홧맨 GF 필터 패드를 사용하는 부흐너 깔대기(18.5 cm)를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트(2 X 500 mL)로 세척하고 여액을 약 60℃의 온도로 전체 부피 약 12 L까지 부치 회전증발기에서 농축하였다. 20 L 부치 플라스크를 냉각 튜브에 옮기고 신속하게 교반하였다. <20℃의 온도를 유지하면서, pH 2-3이 도달될 때까지 무수 HCl 가스를 반응 혼합물에 버블링하였다. 그 혼합물을 추가 2시간 동안 교반한 다음, 12시간 이상 냉각 장치에 놓아둔다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 사용하여 크록 필터(18")에서 여과하고 헥산(3 X 2 L) 및 아세톤(3 X 2 L)으로 세척하였다. 조질의 바이시파딘 하이드로클로라디드를 파이렉스 건조 접시로 옮기고 최소 2시간 동안 공기 건조하였다.
4개의 22 L 플라스크 각각에 조질의 바이시파딘 하이드로클로라이드 약 1500 g을 투입하였다. 이소프로필 알콜(6-10 mL/g)을 첨가하고 그 물질을 교반하고 가열하여 환류시켰다. 환류시 투명 용액이 얻어진 다음, 숯 200 g을 각 플라스크에 첨가하였다. 용액을 약 10분간 교반하고, 꼭대기에 GF 필터를 구비한 폴리프로필렌 페드를 사용하여 부흐너 깔태기(10")를 통해 20 L 여과병 속으로 여과하였다. 생성된 여액을 30갤론 PE 항아리로 옮기고 실온에서 최소 3시간 동안 교반하였다. 그 항아리를 냉각실에 최소 12시간 동안 놓아두었다. 고체를 폴리프로필렌 패드를 사용하여 크록 필터(18")에서 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 공정의 생성물인 바이시파딘 하이드로클로라이드를 건조 손실 <1%가 달성될 때까지 50℃에서 진공 건조하였다. 이 물질을 실시예 6에서 사용하였다.
실시예 3
바이시파딘 하이드로클로라이드 형태 B로의 변환
다형체 형태 A 및 B의 혼합물로서 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드를 슬러리를 형성하기에 충분한 양으로 이소프로필 알콜에 첨가하였다. 그 슬러리를 30℃ 이하의 온도에서 믹싱(mixing)과 같이 휘저어 주었다. 하루 후, 생성물을 여과하여 분리하고, 건조 손실 < 1%가 달성될 때까지 50℃에서 진공 건조하였다. 생성된 물질은 바이시파딘 하이드로클로라이드 다형체 형태 B였다.
실시예 4
바이시파딘 하이드로클로라이드 형태 B로의 변환
다형체 형태 A 및 B의 혼합물로서 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드 20그램을 이소프로필 알콜 60 mL에 첨가하여 슬러리로 만들었다. 그 슬러리를 30℃의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 분리하고 진공 건조하였다. 생성된 물질은 다형체 형태 A의 존재가 감지되지 않는 바이시파딘 하이드로클로라이드 다형체 형태 B였다.
실시예 5
실시예 5에서는 바이시파딘 하이드로클로라이드를 미국 특허 제4,231,935호의 실시예 36에 기재된 바와 같이 다형체 결정성 형태로 제조하고 아세토니트릴/메탄올로부터 결정화하였다. 시료, 즉 표 5에 시료 1-5에 바이시파딘 하이드로클로라이드를 아래 설명하는 바와 같이 증발에 의해 재결정화하였다.
증발
9:1, 2:1, 1:1, 1:2 및 1:9와 같은 아세토니트릴-메탄올의 부피-부피 혼합물을 제조하였다. 무게를 단 양의 형태 A 바이시파딘 하이드로클로라이드(약 90 mg)를 몇 등분의 용매 혼합물로 투명 용액이 얻어질 때까지 처리하였다. 각 용액을 0.2마이크론 나이론 주사기를 통해 투명 유리병(vial)에 여과하였다. 그 유리병을 바늘 구멍이 뚫린 알루미늄 호일로 덮고 증기 후드(fume hood)에 놓아두어 증발되도록 하였다. 용매가 완전히 증발했을 때, 고체를 회수하였다. 다형체에 관해 얻어진 결과를 표 5에 나타내었다. 이 결과는 상술한 X선 분말 회절법(XRPD)을 사용하여 얻어졌다.
시료 번호 용매 비율(아세토니트릴:메탄올) 결정화 방법 XRPD 결과
1 9:1 증발 A
2 2:1 증발 A
3 1:1 증발 A
4 1:2 증발 A
5 1:9 증발 A
표 5에서와 같이, 미국 특허 제4,231,935호의 실시예 36의 생성물의 상기 공정에 따른 증발에 의한 단순한 재결정은 바이시파딘 하이드로클로라이드 형태 A를 생산했다.
실시예 6
형태 A의 제조
실시예 2에서 제조한 바이시파딘 하이드로클로라이드(20.1 g)을 이소프로필 알콜(365 mL)에서 가열하고 교반하여 80℃에서 투명 용액을 얻었다. 이 용액을 55℃로 냉각하여 슬러리를 생성시켰다. 생성물을 여과하여 대기온도에서 건조하여 형태 A 바이시파딘 하이드로클로라이드를 얻었다.
실시예 7
형태 A의 제조
측정된 양의 에탄올(1 mL)를 실시예 1에서 결정성 고체로 제조한 바이시파딘 하이드로클로라이드(97 mg)로 포화시키고, 80℃로 가열된 교반 플레이트 세트 상의유리병에 놓아 두었다. 용액을 -20℃로 냉각된 톨루엔 1 mL를 함유한 유리병 속에 직접 여과하였다. 그 혼합물을 -20℃ 냉각 장치에 15분간 놓아두어 침전을 생성시켰다. 생성물을 여과하고 대기 온도 감압하에 건조하여 형태 A 바이시파딘 하이드로클로라이드를 얻었다.
실시예 8
형태 B의 제조
실시예 1에서 결정성 고체로서 제조한 형태 A 바이시파딘 하이드로클로라이드 (3.99 g)를 이소프로필 알콜(50 mL)에서 가열하고 교반하여 82℃에서 투명 용액을 얻었다. 이 용액을 대기 온도로 냉각하여 끈적한 슬러리를 생성시켰다. 교반 기작을 멈추고 상기 혼합물을 대기 온도에서 2일간 두었다. 고체, 백색 내지 회색 잎사귀를 회수하고, 건조하여 형태 B 바이시파딘 하이드로클로라이드를 얻었다.
실시예 9
형태 B의 제조
실시예 1에서 결정성 고체로서 제조한 형태 A 바이시파딘 하이드로클로라이드 (약 1 g)를 소형 스테인리스 스틸 실린더에 투입하였다. 스테인리스 스틸 막대를 첨가하고 실린더를 막았다. 그 실린더를 액체 질소로 충진된 SPEX/Centriprep Model6750 냉각 제분기(mill)에 설치하였다. 6분의 그라인드 시간에 대해 2분 간격을 두고 1회에 2분간 시료를 제분하였다. 탱크에 액체 질소를 다시 채우고 그 사이클을 전체 그라인드 시간 12분에 대하여 반복하였다. 그 결과 형태 A 바이시파딘 하이드로클로라이드의 감지가능한 존재없이 형태 B 바이시파딘 하이드로클로라이드로의 완전한 변환이 일어났다.
실시예 10
그라인딩에 대한 형태 A의 불안정성
형태 A 바이시파딘 하이드로클로라이드(207 mg)를 소형 스테인리스 스틸 실린더에 투입하였다. 스테인리스 스틸 볼을 첨가하고 실린더를 막고, 그 일단을 30/s의 진동수에서 5분 간격으로 총 20분 동안 레트시(Retsch) 혼합 제분기(Type MM200) 상에서 흔들어 주었다. 그 다음 제분된 물질을 제거하여 XRPD로 분석하였다. 그 결과 형태 B 바이시파딘 하이드로클로라이드로의 부분적인 변환이 일어났다.
실시예 11
그라인딩에 대한 형태 B의 안정성
형태 B 바이시파딘 하이드로클로라이드(111 mg)를 소형 스테인리스 스틸 실린더에 투입하였다. 스테인리스 스틸 볼을 첨가하고 실린더를 막고, 그 일단을 30/s의 진동수에서 5분 간격으로 총 20분 동안 레트시 혼합 제분기(Type MM200) 상에서 흔들어 주었다. 그 다음 제분된 물질을 제거하여 XRPD로 분석하였다. 제분된 고체는 여전히 형태 B로 남아있었다.

Claims (23)

  1. 다형체 형태 B를 갖는 고체 결정으로서의 바이시파딘 하이드로클로라이드.
  2. 다형체의 고체 결정이 파수(cm-1)로 다음의 주요 자외선 스펙트럼 피크를 갖는 것인 바이시파딘 하이드로클로라이드 다형체 형태 B.
    2108,
    891,
    856,
    719 및
    660.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정은 파수(cm-1)에서 다음의 피크를 갖는 고체 결정으로서 자외선 스펙트럼에 특징이 있는 것인 바이시파딘 하이드로클로라이드 다형체 형태 B.
  4. 다형체의 고체 결정이 다음의 2θ(deg)에서 Cu Kα 복사선을 사용하여 X선 분말 회절 복사에 의해 측정할 때 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 바이시파딘 하이드로클로라이드 다형체 형태 B.
    5. 08,
    10.07,
    20.16,
    25.17 및
    30.43.
  5. 제4항에 있어서, "d" 간격 및 상대적 세기 I(s = 강함, m = 중간, w = 약함, v = 매우, d = 산만)에 관하여 나타낸 다음의 X선 회절을 갖는 것인 바이시파딘 하이드로클로라이드 다형체 형태 B.
    a. s = 강함, m = 중간, w = 약함, v = 매우, d = 산만
  6. 끓는 점이 최소 약 50℃인 유기 용매에서 바이시파딘 하이드로클로라이드의 슬러리를 제공하는 공정, 상기 슬러리를 그 슬러리가 투명 용액이 되는 온도로 가열하는 공정, 상기 용액을 많아야 약 35℃의 온도로 냉각시키는 공정 및 다형체 B를 상기 용액으로부터 결정의 형태로 결정화시키기에 충분한 시간의 기간 동안 많아야 35℃의 상기 온도에서 상기 냉각된 용액을 유지시키는 공정으로 이루어진 고체 다형체 B 결정으로서의 바이시파딘 하이드로클로라이드의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 냉각은 상기 용액을 교반하면서 수행하는 것인 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 냉각된 용액은 교반을 하면서 많아야 35℃의 온도에서 유지되는 것인 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 가열된 용액은 약 -200℃ 내지 0℃의 온도로 냉각되는는 것인 제조 방법.
  10. 바이시파딘 하이드로클로라이드의 고체 다형체 A 결정을 제공하는 공정, 상기 결정을 약 -200℃ 내지 50℃의 온도에서 흔들어 주어 상기 다형체 A 결정을 다형체 B 결정으로 변환시키는 공정으로 이루어지는 고체 다형체 B 결정으로서의 바이시파딘 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 흔들어 주기는 그라인딩에 의해 수행하는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 흔들어 주기는 약 -200℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행하는 것인 방법
  13. 제12항에 있어서, 상기 흔들어 주기는 약 -200℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  14. 바이시파딘 하이드로클로라이드의 고체 다형체 B 결정 및 불활성의 제약적으로 허용가능한 운반체 및 희석제를 포함하는 경구 단위 복용형의 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 다형체 B 결정 형태의 상기 바이시파딘 하이드로클로라이드는 25 mg 내지 약 600 mg의 양으로 상기 경구 단위 복용 형태에 존재하는 것인 경구 단위 복용 형태.
  16. 제15항에 있어서, 상기 경구 단위 복용 형태가 상기 결정성 다형체 형태 B 약 25 내지 600 mg을 함유하는 것인 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 경구 단위 복용 형태는 정제 또는 캡슐인 것인 조성물.
  18. 다형체 B의 결정 구조를 갖는 바이시파딘 하이드로클로라이드 및 불활성 운반체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 고통을 경감시키기에 효과적인 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 요하는 환자의 고통을 감소시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 다형체 B의 결정 구조를 갖는 상기 바이시파딘 하이드로클로라이드는 일당 0. 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 양으로 투여되는 것인 조성물
  20. 제19항에 있어서, 상기 바이시파딘은 약 25 내지 600 mg을 함유하는 모든 단위 복용 형태로 투여되는 것인 방법.
  21. 다형체 형태 A 또는 다형체 형태 A 및 B의 혼합물 중 어느 하나인 바이시파딘 하이드로클로라이드를 유기 용매에 첨가하여 슬러리를 형성시키고, 약 350℃의 최대 온도에서 또는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 B 결정을 형성하기에 충분한 최소한의 시간 기간 동안 상기 슬러리에 운동에너지를 적용시키는 것을 포함하는 다형체 형태 A 또는 다형체 형태 A 및 B의 혼합물 중 어느 하나인 바이시파딘 하이드로클로라이드로부터 순수한 다형체 B 결정을 제조하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 운동에너지는 흔들어 주기에 의해 적용되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 흔들어 주기는 교반에 의해 수행되는 것인 방법.
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