KR20050049887A - 리스페리돈의 제조방법 및 이에 유효한 신규 중간체 - Google Patents

리스페리돈의 제조방법 및 이에 유효한 신규 중간체 Download PDF

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KR20050049887A
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Abstract

본 발명은 도파민 수용체(Dopamine receptor)와 세로토닌 수용체(Serotonin receptor)에 활성을 나타냄으로서 항정제로서 유효한 헤테로사이클계 약물인 하기 구조식(I)의 리스페리돈(Risperidone)의 제조방법 및 이에 유효한 신규 중간체에 관한 것으로서, 본 발명의 제조방법에 따르면 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 산부가염을 이 반응의 핵심물질인(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 또는 그 산부가염으로 전환시켜 도입함으로써 목적 화합물로서의 일명 리스페리돈인 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 온화한 반응 조건 하에서 고수율 및 고순도로 안전하고도 효율적으로 제조할 수가 있으며, 본 발명의 제조방법에 효과적으로 이용되는 상기한 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드는 신규한 화합물이다.
(구조식 I)

Description

리스페리돈의 제조방법 및 이에 유효한 신규 중간체{Method for Preparing Risperidone and Effective Novel Intermediate in The Same}
본 발명은 항정제로서 유효 활성을 나타내는 헤테로사이클계 약물인 리스페리돈(Risperidone)의 제조방법 및 이에 유효한 신규 중간체에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 도파민 수용체와 세로토닌 수용체에 활성을 나타냄으로서 정신병 치료 특성을 발휘하는 헤테로사이클계 약물로서 하기 구조식(I)로 표시되는 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-{2-4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)의 제조방법 및 이에 효과적으로 이용될 수 있는 신규한 중간체에 관한 것이다.
[구조식 I]
상기 구조식(I)로 표시되는 항정 화합물로서의 리스페리돈의 작용 기전은 중추신경계의 세로토닌(5-HT) 및 도파민 수용체에 작용하여 정신분열의 양성 및 음성 증상 모두에 우수한 효과를 나타낸다. 따라서 상기 구조식(I)의 리스페리돈은 정신분열의 양성 증상(환각, 망상, 사고장애, 적개심, 의심) 및 음성 증상(둔마된 정동, 감정적/사회적 위축, 대화감퇴)이 주로 나타나는 급성 및 만성 정신분열증 또는 그와 관련된 정동 장애(우울증, 죄책감, 불안)의 완화 또는 개선제로서, 그리고 공격성(언어적 공격, 육체적 폭력), 활동 장애(불안(흥분), 배회행동) 증상 또는 현저한 정신병증을 나타내는 치매 환자의 행동 장애 치료제로서, 양극성 장애와 관련된 조증의 치료를 위한 기분안정제의 부가요법제로서 광범위하게 사용되고 있으며, 특히 부작용이 거의 없는 것으로 알려져 있다.
상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는 전형적인 종래의 기술로서는, 예컨대, 유럽특허 제196,132호, 대한민국 특허 109642호, 109643호 및 221108호 등에 개시 (開示)된 방법을 들 수 있다.
먼저, 유럽특허 제196,132호는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식(V)의 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-Chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)과 구조식(IV)의 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸(6-Fluoro-3- piperidin-4-yl-benzo[d]isoxazole)을 염기성 조건 하에서 약 90℃로 가열하여 하기 구조식(I)의 리스페리돈을 수득하는 방법을 제안하고 있다.
[반응식 1]
그러나 상기한 종래의 방법은 첫째, 반응 온도와 반응 시간에 있어서 N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매의 존재 하에 장시간 가열 교반하여야 하므로 반응 조건이 경제적이지 못하고 둘째, 최종 공정의 수율이 46%로 매우 낮아 공업적으로 이용하기에 부적합하며 셋째, 하기 반응식 2에 나타낸 하기 구조식(V)의 화합물이 염화티오닐(Thionyl chloride)등과 같은 인체에 매우 유독한 염화제를 사용하여 제조된다는 문제점이 있다(참조: Pharmaceutical Substances, 4th Edition, p.1820~1822).
[반응식 2]
대한민국 특허 제109643호는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식(V)의 화합물과 하기 구조식(VI)의 (2,4-디플루오로페닐)-피페리딘-4-일-메타논, 옥심((2,4-Difluorophenyl)-piperidin-4-yl-methanone, oxime)을 염기성 조건 하에서 축합시켜 하기 구조식(VII)의 3-(2-{4-[(2,4-디플루오로페닐)-히드록시이미노-메틸]-피페리딘-1-일}에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-{4-[(2,4-Difluorophenyl)-hydroxyimino-methyl]-piperidin-1-yl} ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)을 합성한 후, 다시 염기성 조건 하에서 가열 환류하여 구조식(I)의 리스페리돈을 수득하는 방법을 제안하고 있다.
[반응식 3]
그러나 상기한 종래의 방법은 상기 구조식(V)의 화합물을 제조하기 위해서 상기 반응식 2에 나타낸 바와 마찬가지로 인체에 매우 유독한 염화제인 염화티오닐을 사용하여야 하는 한편, 상기 구조식(VII)의 화합물 제조 시 20시간 이상의 장시간이 소요되고, 상기 구조식(VII)의 화합물을 상기 구조식(I)의 리스페리돈으로 폐환 시에도 고온에서 장시간 반응이 진행되므로 비경제적이며, 마지막 공정의 수율이 57.8%로서 매우 낮음과 아울러, 상기 구조식(V)의 화합물과 상기 구조식(VI)의 화합물을 축합 반응시킨 후, 추가로 폐환반응을 진행시켜야 하므로 필요 이상으로 공정이 길어지며, 이때의 총 수율은 약 45% 정도로 매우 낮아 산업상 이용하기에 매우 비효율적이라는 문제점이 있다.
또한, 대한민국 특허 제109642호는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식(V)의 화합물과 하기 구조식(VIII)의 (4-플루오로-2-히드록시페닐-4-피페리디닐)메타논, 옥심((4-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-4-piperidinyl-methanone,oxime)을 염기성 조건 하에서 가열 환류하여 하기 구조식(IX)의 3-(2-{4-[(4-플루오로-2-히드록시페닐)-히드록시이미노-메틸]피페리딘-1-일}에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-{4-[(4-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-hydroxyimino-methyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)을 제조한 후, 아세트산에 방치시켜 옥심의 히드록시기를 아세테이트화하고, 이어서 염기성 조건하에서 가열 환류하여 하기 구조식(I)의 리스페리돈을 수득하는 방법을 제안하고 있다.
[반응식 4]
그러나 상기한 종래의 방법은 상기 구조식(IX)의 화합물을 제조하기 위해 장시간 고온에서 반응시켜야 하며, 마지막 공정인 옥심의 폐환 반응에서 고가인 1,2-비스(2-메톡시-1-에톡시)에탄(1,2-Bis(2-methoxy-1-ethoxy)ethane)을 반응 용매로서 사용함과 아울러, 반응 온도가 약 200℃ 정도로 매우 높으므로 반응 공정상 비경제적이라는 문제점이 있다. 아울러, 이 제법 또한 대한민국 특허 제109643호의 제조방법에서 지적된 것처럼, 상기 구조식(V)의 화합물과 상기 구조식(VIII)의 화합물의 축합 반응 후 추가로 폐환 반응을 진행시켜야 하므로 필요 이상으로 공정이 길어지며, 이때의 총 수율 또한 약 51%로 매우 낮으므로 비효율적이라는 문제점도 있다.
또한, 대한민국 특허 제221108호는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식(V)의 화합물을 염기성 조건 하에서 가열 환류하여 하기 구조식(X)의 3-(2-디벤질아미노-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-Dibenzylamino-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)을 제조하고 다시 팔라듐 촉매 하에서 수소를 흡수시켜 하기 구조식(XI)의 3-(2-아미노에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)을 얻은 후, 하기 구조식(XII)의 [3-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-5-요오도펜틸]메탄설포네이트([3-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-5-iodopentyl]methanesulfonate)와 염기성 조건하에서 가열 환류하여 하기 구조식(I)의 리스페리돈을 수득할 수 있다.
[반응식 5]
그러나 상기한 종래의 방법에 있어서도 앞서 반응식 2에서 언급한 바와 같이, 상기 구조식(V)의 화합물을 제조하기 위해서는 전술한 구조식(II)의 화합물로부터 매우 유독한 염화제인 염화티오닐을 사용하여야 하며, 전술한 구조식(V)의 화합물에 아민기를 도입하기 위해 상기 구조식(X)의 화합물을 중간체로서 제조하는 반응공정이 추가적으로 필요하고, 또한 상기 구조식(X)의 화합물로부터 상기 구조식(XI)의 화합물을 얻기 위해서는 공업적으로 매우 위험한 팔라듐 촉매 및 수소 가스를 사용하여야 하며, 상기 구조식(V)의 화합물로부터 상기 구조식 (I)의 리스페리돈을 제조함에 있어서의 수율이 약 59% 정도에 불과하므로 반응 공정 상 비효율적이라는 문제점이 있다.
뿐만 아니라, 상기 구조식(XII)의 화합물을 제조하기 위해서는 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식(XIII)의 비스(2-클로로에틸)에테르(Bis(2- chloroethyl)ether)와 하기 구조식(XIV)의 디에틸말로네이트(Diethyl malonate)를 시작 물질로 하여 일련의 반응들을 통해 하기 구조식(XV)의 테트라히드로피란-4-카르보닐 클로라이드(Tetrahydropyran-4-carbonyl chloride)를 제조한 후, 하기 구조식(XVI)의 1,3-디플루오로벤젠(1,3-Difluorobenzene)과 아실화 하여 하기 구조식(XVII)의 (2,4-디플루오로페닐)-(테트라히드로피란-4-일)메타논((2,4-Difluorophenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanone)을 제조하고, 이어서 일련의 반응들을 통해 하기 구조식(XVIII)의 6-플루오로-3-(테트라히드로피란-4-일)-1,2-벤즈이속사졸(6-Fluoro-3-(tetrahydropyran-4-yl)-1,2-benzisoxazole)을 제조한 다음, 요오드화나트륨(Sodium iodide)과 아세틸클로라이드(Acetyl chloride)를 이용하여 피란 고리(Pyran ring)을 개환하고, 탄산칼륨(Potassium carbonate)을 이용하여 아세틸기를 탈보호화하여 하기 구조식(XIX)의 3-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-5-요오도펜탄-1-올(3-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-5-iodopentan-1-ol)을 제조하고, 얻어지는 하기 구조식(XIX)의 화합물에 메탄설포닐 클로라이드 (Methane sulfonyl chloride)를 이용하여 하기 구조식(XII)의 화합물을 제조하는 과정을 경유하게 되나, 그 제조를 위한 반응 공정이 매우 길고 복잡하므로 이렇게 하여 제조되는 하기 구조식(XII)의 화합물의 수율이 약 40% 정도로 매우 낮은데다가, 다시 전술한 반응식 5에 있어서의 구조식(XI)의 화합물과 반응하여야 하므로 그 수율은 더욱 낮아질 수밖에 없다는 문제점이 있다.
[반응식 6]
따라서 본 발명의 첫 번째 목적은 유효 항정 특성을 나타내는 헤테로사이클계 약물로서의 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(일명, 리스페리돈)을 고수율 및 고순도로 제조할 수가 있는 효과적인 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 두 번째 목적은 상기한 첫 번째 목적에 더하여, 제조 과정 중에 인체에 치명적인 맹독성 물질의 사용을 회피할 수가 있는 리스페리돈의 안전한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 상기한 첫 번째 및 두 번째 목적에 더하여, 보다 온화한 조건 하에서 경제적으로 수행할 수가 있는 리스페리돈의 효율적인 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 네 번째 목적은 상기한 첫 번째 내지 세 번째 목적에 따른 제조방법을 수행함에 있어 효과적으로 이용될 수가 있는 신규 중간체를 제공하기 위한 것이다.
상기한 본 발명의 첫 번째 내지 세 번째 목적은 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 산부가염으로부터 반응 핵심물질인 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 또는 그 산부가염을 도입하는 것에 의해 원활히 달성될 수가 있다.
상기한 본 발명의 네 번째 목적은 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 또는 그 산부가염을 제공하는 것에 의해 원활히 달성될 수가 있다.
이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 제조방법에 따르면 정신병 치료 특성을 가지는 헤테로사이클계 약물인 하기 구조식(I)의 화합물, 일명 리스페리돈인 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 하기 구조식(II)의 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 산부가염을 이 반응의 핵심물질이며 신규 화합물인 하기 구조식(III)의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 또는 그 산부가염으로 전환시켜 도입함으로써 온화한 반응 조건 하에서 약 90%의 고수율로 안전하고도 효율적으로 제조할 수가 있다.
(구조식 I)
[구조식 II]
[구조식 III]
본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식(II)의 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 산부가염을 크롬(Chrome), 망간(Manganese), 요오드(Iodine), 루테늄(Ruthenium), 오스뮴(Osmium) 등의 활성 금속 또는 활성 디메틸술폭시드(Dimethylsulfoxide) 또는 하이포아염소산나트륨(Sodium hypochlorite) 등의 산화제의 존재 하에 극성 용매나 비극성 용매 또는 이들 혼합 용매 중에서 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 70℃의 온도범위에서, 약 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 12시간 동안 반응시키는 것에 의하여 하기 구조식(III)의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 또는 그 산부가염을 얻을 수 있다. 하기 구조식(III)의 화합물은 분리하거나 분리하지 않고, 하기 구조식(IV)의 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸 또는 그 산부가염과 보란(Borane), 소디움 보로히드라이드(Sodium borohydride), 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드(Sodium triacetoxy borohydride), 소디움 시아노 보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride) 등의 보로히드라이드 환원제 또는 팔라듐(Palladium), 백금(Platinum), 니켈(Nickel), 철(Iron) 등의 금속 환원제 또는 포름산(Formic acid) 등의 환원제를 사용하여 극성 용매나 비극성 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃의 온도범위에서, 약 30분 내지 24시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 12시간 동안 반응시키는 것에 의하여 최종 목적 화합물인 하기 구조식(I)의 리스페리돈을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
[반응식 7]
상기한 반응식 7에서 상기한 구조식(II)의 화합물을 상기한 구조식(III)의 화합물로 산화시키기 위하여 사용되는 산화제로서 바람직한 것은 1-히드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온-1-옥사이드(1-Hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one-1- oxide) 또는 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온(1,1,1 -Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)의 활성 요오드를 포함하는 산화제이며, 특히 본 발명에 있어 바람직한 산화제는 1-히드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온-1-옥사이드로서, 그 이유는 첫째, 그 제조가 매우 용이하고 둘째, 산화 반응공정상 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세트산에틸 등의 저가의 유기용매 중에서 2시간 내지 4시간 환류 교반하여 90% 이상의 수율로 결과물을 얻으므로 반응조건이 매우 용이하며 경제적이기 때문에 공업화에 유리하고 셋째, 반응 조건이 온화하므로 부반응을 통한 불순물이 거의 생성되지 않으며 넷째, 반응 결과물의 정제 과정상 상온으로 냉각한 후 단지 여과 과정만을 통해 불용성의 부산물을 제거하여 고순도의 반응 결과물을 얻을 수 있기 때문에 정제과정이 용이하고 고효율적이며 마지막으로, 크롬, 망간 등의 기존 다른 종류의 활성 중금속에 비해 상대적으로 독성이 적고 친환경적이기 때문이다.
또한, 전술한 반응식 7에서 상기한 구조식(III)의 화합물을 상기한 구조식(I)의 목적 화합물로 환원시키기 위하여 사용되는 환원제로서 특히 바람직한 것은 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드이며, 그 이유는 그 제거를 위하여 단지 염기성 수용액으로 세척하는 과정만을 진행하면 되므로 정제 과정이 매우 용이하고 상대적으로 독성이 적으므로 공업적으로 적용하기에 가장 안전하고 효율적이기 때문이다.
한편, 본 발명의 제조방법에 있어서 사용 가능한 극성 용매로서 바람직한 것은, 디페닐술폭시드, 아세토니트릴, 피리딘, 초산 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 탄소수 1~3의 저급 알콜성 용매 중에서 선택되는 임의의 용매 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있으며, 본 발명의 제조방법에 있어서 사용 가능한 비극성 용매로서 바람직한 것은, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄 중에서 선택되는 임의의 용매 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 주요 중간체인 상기 구조식(III)의 신규 화합물은 첫째, 앞에서 언급된 종래 기술들의 방법과는 다르게 인체에 유독한 염화제를 이용하여 구조식(II)의 화합물로부터 제조되는 구조식(V)의 화합물들에 비하여 보다 환경 친화적이고도 효율적으로 최종 화합물의 제조에 이용될 수가 있고 둘째, 구조식(II)의 화합물로부터 상대적으로 매우 신속하게 90% 이상의 고수율로 수득할 수 있기 때문에 반응 공정 상 매우 경제적이며 셋째, 최종 화합물을 얻기 위한 공정인 환원적 아민화 반응이 상온에서도 약 1시간 정도의 반응으로 진행될 수 있기 때문에 반응 조건이 매우 신속하고 효율적이며 수율 또한 90% 이상으로 매우 높다는 장점이 있다. 그리고 마지막으로, 상기의 방법에 의해 다양한 종류의 아민 화합물을 신속하고도 높은 수율로 도입하여 다양한 유도체를 손쉽게 얻을 수 있다는 장점도 있다.
한편, 출발물질로 사용되는 상기 구조식(II)의 화합물에 대한 제조방법은 Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), p.107~109 에 공지되어 있으며, 하기 반응식 8에 나타낸 반응 도식에 따라 간단히 설명하면, 하기 구조식(XX)의 2-아미노피리딘(2-Aminopyridine)과 하기 구조식(XXI)의 2-아세틸부티로락톤(2-Acetyl -butyrolactone)의 탈수, 축합 반응에 의하여 하기 구조식(XXII)의 3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)을 수득한 후, 다시 탄소 이중결합을 환원하여 하기 구조식(II)의 화합물을 쉽게 얻을 수가 있다.
[반응식 8]
또한, 전술한 반응식 7에 나타낸 상기 구조식(IV)의 화합물에 대한 제조방법은 Journal of Medicinal Chemistry (1985), 28, p.761~769. 등에 공지되어 있으며, 하기 반응식 9에 나타낸 바에 따라 간단히 설명하면, 하기 구조식(XXⅢ)의 1-아세틸-피페리딘-4-카르보닐클로라이드(1-Acetyl-piperidine-4-carbonyl chloride) 와 하기 구조식(XVI)의 1,3-디플루오로벤젠(1,3-Difluorobenzene)으로부터 아실화 한 후, 아민의 보호기를 탈보호화하여 하기 구조식(XXIV)의 (2,4-디플루오로페닐) -피페리딘-4-일 메타논((2,4-Difluorophenyl)-piperidin-4-yl methanone)을 얻은 다음, 히드록실아민 염산염(Hydroxylamine hydrochloride)을 이용하여 하기 구조식(VI)의 (2,4-디플루오로페닐)-피페리딘-4-일 메타논, 옥심((2,4-Difluoro-phenyl)-piperidin-4-yl methanone, oxime)을 얻고, 다시 염기성 조건 하에서 폐환 반응시켜 하기 구조식(IV)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한 구조식 (IV)의 화합물은 시중에서도 구입가능하다.
[반응식 9]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 하나, 다음의 실시 예는 본 발명을 설명하기 위한 것 일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
(실시예)
실시예 1: (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드의 제조
20.83g(0.1mole)의 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 200ml의 클로로포름에 용해시키고 1-히드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온-1-옥사이드 84.01g(0.3mole)을 가한 후, 가열 환류하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 상온으로 냉각한 다음, 여과하여 불용성 고체를 제거하고 얻어진 여액을 감압 농축하여 오일상의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 20.42g(99%)을 얻었다.
IR(KBr), cm-1 :
2952, 2728, 2331, 1721, 1651, 1533, 1475, 1410, 1189, 1087
1H NMR(CDCl3, 300MHz), δ(ppm) :
9.71(s, 1H), 3.99~3.96(m, 2H), 2.96~2.81(m, 3H), 2.39~2.35(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.06~1.86(m, 4H)
실시예 2: (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드의 제조
20.83g(0.1mole)의 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 200ml의 디메틸술폭시드에 용해시킨 후, 1-히드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온-1-옥사이드 56.00g(0.2mole)을 가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물 1000ml을 가하고 클로로포름 150ml로 3회 추출한 다음, 유기층을 건조, 여과 및 감압 농축하여 오일상의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 19.18g (93%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이터는 상기한 실시예 1과 동일하였다.
실시예 3: (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드의 제조
20.83g(0.1mole)의 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 150ml의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 피리디늄 디크로메이트 56.43g(0.15mole)을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 완결 후, 불용성 고체를 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 오일상의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 17.53g (85%)을 얻었다.
생성물을 용출제로서 클로로포름/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 짧은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
여기서 스펙트럼 데이터는 상기한 실시예 1과 동일하였다.
실시예 4: 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조
22.02g(0.1mole)의 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸(IV)을 클로로포름 150ml에 용해시키고 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드 27.55g (0.13mole)을 가한 후, 150ml의 클로로포름에 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 20.62g(0.1mole)을 용해시킨 혼합액을 천천히 적가하고, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 400ml의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 수층을 100ml의 클로로포름으로 2회 추출한 다음, 유기층을 건조, 여과 및 감압 농축하고, 이소프로판올 중에서 재결정하여 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 36.94g(90%)을 얻었다.
융점 : 170℃
IR(KBr), cm-1 :
3054, 2984, 2305, 1650, 1536, 1421, 1265, 896, 740
1H NMR(CDCl3, 300MHz), δ(ppm) :
7.76(dd, 1H), 7.29(dd, 2H), 7.09(ddd, 1H), 3.97(t, 2H, J=6), 3.24~3.13(3H), 2.92(t, 2H, J=6.6), 2.81(dd, 2H), 2.58(dd, 2H), 2.34(s, 3H), 2.33~2.28(m, 2H), 2.22~2.10(m, 4H), 2.04~1.90(m, 4H)
실시예 5: 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조
25.67g(0.1mole)의 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸 모노히드로클로라이드를 클로로포름 150ml에 용해한 후, 트리에틸아민 16.73ml (0.12mole), 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드 31.79g (0.15mole)를 차례로 가하고, 150ml의 클로로포름에 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 20.62g(0.1mole)을 용해시킨 혼합액을 천천히 적가하였다.
상온에서 1시간 교반하여 반응이 완결되면 400ml의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 수층을 100ml의 클로로포름으로 2회 추출하고 유기층을 건조, 여과 및 감압 농축한 후 이소프로판올 중에서 재결정하여 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 36.53g(89%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이터는 상기한 실시예 4와 동일하였다.
실시예 6: 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조
22.02g(0.1mole)의 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸을 에탄올 150ml에 용해시킨 후, 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드 27.55g (0.13mole)를 가하고 150ml의 에탄올에 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 20.62g(0.1mole)을 용해시킨 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온에서 1시간 교반하여 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액 1ml을 가해 반응을 종결 시킨 뒤, 반응 용매를 감압 농축하여 얻어진 혼합물에 400ml의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 수층을 100ml의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압 농축하고 이소프로판올 중에서 재결정하여 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 35.71g(87%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이터는 상기한 실시예 4와 동일하였다.
실시예 7: 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조
22.02g(0.1mole)의 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸과 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 20.62g(0.1mole)을 클로로포름 300ml에 용해시키고, 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드 27.55g(0.13mole)을 여러 회에 나누어 반응부에 적가하였다. 상온에서 1시간 교반하여 반응이 완결되면 400ml의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 수층을 100ml의 클로로포름으로 2회 추출한 후, 유기층을 건조, 여과 및 감압 농축하였다.
이어서, 이소프로판올로 재결정하여 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 36.94g(90%)을 얻었다.
여기서, 스펙트럼 데이터는 상기한 실시예 4와 동일하였다.
실시예 8: 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조
25.67g(0.1mole)의 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸 모노히드로클로라이드과 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 20.62g(0.1mole)를 300ml의 메탄올에 용해시키고, 소디움 시아노 보로히드라이드 6.28g(0.1mole)를 가하였다. 상온에서 12시간 교반하여 반응이 완결되면 1N 염산용액 200ml를 가하여 10분 동안 교반 후, 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성화하였다.
수층을 100ml의 클로로포름으로 3회 추출한 후, 유기층을 건조, 여과 및 감압 농축하고 이소프로판올 중에서 재결정하여 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 33.66g(82%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이터는 상기한 실시예 4와 동일하였다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면, 유효 항정 특성을 나타내는 헤테로사이클계 약물로서의 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(일명, 리스페리돈)을 온화한 조건 하에서 용이하고도 효율적으로 고수율 및 고순도로 제조할 수가 있음과 아울러, 인체에 치명적인 맹독성 물질의 사용을 회피할 수가 있으며, 본 발명에 따른 신규 중간체로서의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드는 본 발명의 제조방법을 수행함에 있어 효과적으로 이용될 수가 있다.

Claims (13)

  1. 하기 구조식(III)의 화합물과 하기 구조식(IV)의 화합물 또는 그 산부가염을 환원제의 존재 하에 극성 또는 비극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(I)의 화합물의 제조방법:
    (구조식 I)
    (구조식 III)
    (구조식 IV)
  2. 제1항에 있어서, 상기한 환원제가 보란, 소디움 보로히드라이드, 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드, 소디움 시아노 보로히드라이드, 팔라듐, 백금, 니켈, 철 및 포름산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 환원제인 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기한 환원제가 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드인 제조방법.
  4. 하기 구조식(II)의 화합물 또는 그 산부가염을 극성 또는 비극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매 하에서 산화제와 반응시켜 하기 구조식(III)의 화합물 또는 그 산부가염을 수득하는 단계를 포함하는 하기 구조식(I)의 화합물의 제조방법:
    (구조식 I)
    (구조식 II)
    (구조식 III)
  5. 제4항에 있어서, 상기한 산화제가 크롬, 망간, 요오드, 루테늄 및 오스뮴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 활성 금속, 활성 디메틸술폭시드, 또는 하이포아염소산나트륨인 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기한 산화제가 활성 요오드인 제조방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기한 산화제가 1-히드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온-1-옥사이드인 제조방법.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기한 극성 유기 용매가 디페닐술폭시드, 아세토니트릴, 피리딘, 초산 및, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올의 탄소수 1~3의 저급 알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용매인 제조방법.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기한 비극성 유기 용매가 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 1,4-디옥산, 클로로포름 및, 디클로로메탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용매인 제조방법.
  10. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기한 반응이 0℃ 내지 100℃에서 수행되는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기한 반응이 10℃ 내지 50℃에서 수행되는 제조방법.
  12. 제4항에 있어서, 상기한 반응이 20℃ 내지 70℃에서 수행되는 제조방법.
  13. 제1항 또는 제4항에 따른 제조방법에 있어서 중간체로서의 하기 구조식(III)의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데히드 또는 그 산부가염:
    (구조식 III)
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