KR20050044460A - 피라졸 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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야마시따마꼬또
이께모또도모미
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

당뇨병 치료제와 같은 약물 제제에 있어서 중간체로 유용한 피라졸 화합물이 높은 수율로 용이하게 제조될 수 있는 방법, 구체적으로, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 히드라진 또는 그의 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
[화학식 I]
(식 중, R1 은 치환될 수 있는 탄화수소기이고, n 은 1 내지 4 의 정수이다)
[화학식 II]
(식 중, Q 는 임의로 치환되는 히드록시기 또는 임의로 치환되는 아미노기이고, R 은 치환될 수 있는 탄화수소기이고, n 및 R1 은 각각 상기 정의된 바와 같다).

Description

피라졸 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCTION OF PYRAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은 당뇨병 등의 치료제와 같은 약학적 제제용 합성 중간체로서 유용한 피라졸 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 사용되는 신규한 피라졸 화합물에 관한 것이다.
4-위치에서 임의로 에스테르화된 카르복실기에 의해 치환된 알킬기를 갖는 피라졸 화합물이 약학적 제제용 합성 중간체로서 유용하다는 것이 공지되어 있다.
예를 들면, WO 01/38325 는 당뇨병 등의 치료제로서 유용한 헤테로고리 화합물용 합성 중간체로서 하기 화합물을 기술한다:
상기 화합물은 출발 물질로서 에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 사용한 환원 반응 및 산화 반응 등의 단계 중, 알킬렌 사슬을 피라졸의 4-위치로 도입시켜 제조된다.
출발 물질로서 에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 사용하는 전술한 제조 방법은 목적 물질을 수득하기 위한 수많은 단계를 필요로 한다. 따라서, 좀더 편리하게 목적 물질을 제조할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것이 목적된다.
본 발명가는 다양한 측면에서 4-위치에서 임의로 에스테르화된 카르복실기로 치환된 알킬기를 갖는 피라졸 화합물의 제조 방법을 연구하였고, 목적된 파라졸 화합물이 출발 물질로 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (II)로 약칭함]을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다는 것을 발견하였고, 이 화합물을 히드라진과 반응시켜 본 발명을 완성시켰다:
(식 중, Q 는 임의로 치환기를 갖는 히드록시기 또는 임의로 치환기를 갖는 아미노기이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R 및 R1 은 동일하거나 상이하고, 각각 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기이다).
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 히드라진 또는 그의 염과 화합물 (II)를 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (I)로 약칭함]의 제조 방법:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다);
2) Q 가 히드록시기인 전술한 1)의 제조 방법;
3) n 이 2 인, 전술한 1)의 제조 방법;
4) R 또는 R1 에 대한 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기가 탄소수 1 내지 8 인 알킬기인, 전술한 1)의 제조 방법;
5) 화합물 (I);
6) 화합물 (I)을 아실화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (III)이라 약칭함]의 제조 방법:
(식 중, Z 는 아실기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다);
7) 화합물 (III);
8) 화합물 (III)을 알킬화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (IV)라 약칭함]의 제조 방법:
(식 중, R3 는 알킬기이고, 다른 기호는 전술한 바와 같다);
9) 화합물 (IV);
10) 화합물 (IV) 를 탈아실화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (V) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (V)라 약칭함]의 제조 방법:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같거나, 또는 그의 염이다);
11) 화합물 (II)를 히드라진 또는 그의 염과 반응시켜 화합물 (I)을 제공하고, 상기 화합물을 아실화 반응시켜 화합물 (III)을 제공하고, 상기 화합물을 알킬화 반응시켜 화합물 (IV)를 제공하고, 상기 화합물을 탈아실화 반응시켜 화합물 (V)을 제공하고, 상기 화합물을 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (VI)이라 약칭함]과 반응시키고, 필요한 경우 가수분해 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (VII)이라 약칭함]의 제조 방법:
{식 중, R4 는 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기이고; X 는 결합, 산소 원자, 황 원자, -CO-, -CS-, -CR5(OR6)- 또는 -NR7- (식 중, R5 및 R7 은 각각 수소 원자이거나 또는 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기이고, R6 는 수소 원자이거나 또는 히드록실-보호기이다) 이고; q 는 0 내지 3 의 정수이고; Y 는 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8- 또는 -NR8CO- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기이다) 이고; 고리 A 는 임의로 1 내지 3 개의 치환기를 추가로 갖는 방향족 고리이고; r 은 1 내지 8 의 정수이고; R0 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다};
(식 중, T 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다);
12) 화합물 (II) 을 히드라진 또는 그의 염과 반응시켜 화합물 (I)을 제공하고, 상기 화합물을 화합물 (VI)과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (VIII)이라 약칭함]을 제공하고, 상기 화합물을 알킬화 반응시키고, 필요한 경우 가수분해 반응시키는 것을 포함하는 화합물 (VII)의 제조 방법:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다); 등.
본 명세서에서 사용되는 기호의 정의는 하기에 상세히 기술된다.
Q 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 히드록시기"의 상기 치환기로서, 예를 들면, C1-10 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알케닐기, C7-10 아르알킬기, C1-13 아실기 (바람직하게는 C2-10 알카노일기, C7-13 아릴카르보닐기 등) 및 C6-14 아릴기 등이 언급될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 히드록시기"로서, 예를 들면, 히드록시기, C1-10 알콕시기, C3-10 시클로알킬옥시기, C2-10 알케닐옥시기, C3-10 시클로알케닐옥시기, C7-10 아르알킬옥시기, C2-13 아실옥시기 및 C6-14 아릴옥시기 등이 언급될 수 있다.
본원에 사용된 C1-10 알콕시기의 바람직한 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 노닐옥시 등이 포함된다.
C3-10 시클로알킬옥시기의 바람직한 예에는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 등이 포함된다.
C2-10 알케닐옥시기의 바람직한 예에는 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시 및 3-헥세닐옥시 등이 포함된다.
C3-10 시클로알케닐옥시기의 바람직한 예에는 2-시클로펜테닐옥시 및 2-시클로헥세닐옥시 등이 포함된다.
C7-10 아르알킬옥시기의 바람직한 예에는 페닐-C1-4 알킬옥시 (예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시 등) 등이 포함된다.
C2-13 아실옥시기의 바람직한 예에는 C2-4 알카노일옥시 (예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등) 등이 포함된다.
C6-14 아릴옥시기의 바람직한 예에는 페녹시 및 나프틸옥시 등이 포함된다.
Q 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 아미노기 "의 상기 "치환기"로서, 예를 들면, C1-10 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알케닐기, C1-13 아실기 (바람직하게는 C2-10 알카노일기, C7-13 아릴카르보닐기 등) 및 C6-14 아릴기 등이 언급될 수 있다. 치환기의 수는 1 개 또는 2 개이다.
"임의로 치환기를 갖는 아미노기"로서, 예를 들면, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-10 알킬-아미노기, 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-아미노기, 모노- 또는 디-C2-10 알케닐-아미노기, 모노- 또는 디-C3-10 시클로알케닐-아미노기, 모노- 또는 디-C1-13 아실 (바람직하게는 C2-10 알카노일, C7-13 아릴카르보닐 등)-아미노기, 모노- 또는 디-C6-14 아릴-아미노기 및 N-C1-10 알킬-N-C6-14 아릴-아미노기 등이 언급될 수 있다.
여기서, 모노- 또는 디-C1-10 알킬-아미노기의 바람직한 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노 등이 포함된다.
모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-아미노기의 바람직한 예에는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노 등이 포함된다.
모노- 또는 디-C2-10 알케닐-아미노기의 바람직한 예에는 디알릴아미노 등이 포함된다.
모노- 또는 디-C3-10 시클로알케닐-아미노기의 바람직한 예에는 2-시클로펜테닐아미노 등이 포함된다.
모노- 또는 디-C1-13 아실-아미노기의 바람직한 예에는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 벤조일아미노 등이 포함된다.
모노- 또는 디-C6-14 아릴-아미노기의 바람직한 예에는 페닐아미노 등이 포함된다.
N-C1-10 알킬-N-C6-14 아릴-아미노기의 바람직한 예에는 N-메틸-N-페닐아미노 등이 포함된다.
Q 는 바람직하게는 임의로 치환기를 갖는 히드록시기, 더욱 바람직하게는 히드록시기이다.
n 은 1 내지 4 의 정수이고, 바람직하게는 2 이다.
R 또는 R1 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 상기 "탄화수소기"로서, 예를 들면, 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 지환족-지방족 탄화수소기, 방향족-지방족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기가 언급될 수 있다. 상기 탄화수소기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 14 이다.
지방족 탄화수소기로서, C1-8 지방족 탄화수소기가 바람직하다. 지방족 탄화수소기로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸 등과 같은 C1-8 포화 지방족 탄화수소기 (예를 들면, 알킬기 등); 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에테닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐 및 1-옥티닐 등과 같은 C2-8 불포화 지방족 탄화수소기 (예를 들면, C2-8 알케닐기, C4-8 알카디에닐기, C2-8 알키닐기, C4-8 알카디닐기 등)가 언급될 수 있다.
지환족 탄화수소기로서, C3-7 지환족 탄화수소기가 바람직하다. 지환족 탄화수소기로서, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등과 같은 C3-7 포화 지환족 탄화수소기 (예를 들면, 시클로알킬기 등); 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2,4-시클로헵타디에닐 등과 같은 C5-7 불포화 지환족 탄화수소기 (예를 들면, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등)가 언급될 수 있다.
지환족-지방족 탄화수소기로서, 전술한 지환족 탄화수소기와 지방족 탄화수소기가 결합된 기 (예를 들면, 시클로알킬-알킬기, 시클로알케닐-알킬기 등), 바람직하게는 C4-9 지환족-지방족 탄화수소기가 언급될 수 있다. 지환족-지방족 탄화수소기로서, 예를 들면, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸 및 시클로헵틸에틸 등이 언급될 수 있다.
방향족-지방족 탄화수소기로서, C7-13 방향족-지방족 탄화수소기 (예를 들면, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 등)가 바람직하다. 방향족-지방족 탄화수소기로서, 예를 들면, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필 등과 같은 C7-9 페닐알킬; α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, β-나프틸에틸 등과 같은 C11-13 나프틸알킬; 스티릴 등과 같은 C8-10 페닐알케닐; 및 2-(2-나프틸비닐) 등과 같은 C12-13 나프틸알케닐 등이 언급될 수 있다.
방향족 탄화수소기로서, C6-14 방향족 탄화수소기 (예를 들면, 아릴기 등) 가 바람직하다. 방향족 탄화수소기로서, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 및 바이페닐릴 등, 바람직하게는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등이 언급될 수 있다.
전술한 탄화수소기 중, 지방족 탄화수소기가 바람직하고, C1-6 알킬기가 더욱 바람직하다.
R 또는 R1 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 상기 "치환기"로서, 예를 들면, "할로겐 원자", "니트로기", "임의로 치환기를 갖는 히드록시기", "임의로 치환기를 갖는 아미노기", "임의로 치환기를 갖는 티올기", "임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기" 및 "아실기" 등이 언급될 수 있다. 치환기의 수는, 예를 들면, 1 개 내지 5 개, 바람직하게는 1 개 내지 3 개이다.
여기서, "할로겐 원자"로서, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소가 언급될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 히드록시기" 및 "임의로 치환기를 갖는 아미노기"로서, 전술한 Q 의 예로서 제시된 것이 언급될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 티올기"의 상기 치환기로서, 예를 들면, C1-10 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알케닐기, C7-10 아르알킬기, C1-13 아실기 (바람직하게는 C2-10 알카노일기, C7-13 아릴카르보닐기 등) 및 C6-14 아릴기 등이 언급될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 티올기"로서, 예를 들면, 티올기, C1-10 알킬티오기, C3-10 시클로알킬티오기, C2-10 알케닐티오기, C3-10 시클로알케닐티오기, C7-10 아르알킬티오기, C2-13 아실티오기 및 C6-14 아릴티오기 등이 언급될 수 있다.
C1-10 알킬티오기의 바람직한 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오 등이 포함된다.
C3-10 시클로알킬티오기의 바람직한 예에는 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오 및 시클로헥실티오 등이 포함된다.
C2-10 알케닐티오기의 바람직한 예에는 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오 및 3-헥세닐티오 등이 포함된다.
C3-10 시클로알케닐티오기의 바람직한 예에는 2-시클로펜테닐티오 및 2-시클로헥세닐티오 등이 포함된다.
C7-10 아르알킬티오기의 바람직한 예에는 페닐-C1-4 알킬티오 (예를 들면, 벤질티오, 페네틸티오 등) 등이 포함된다.
C2-13 아실티오기의 바람직한 예에는 C2-4 알카노일티오 (예를 들면, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오 등) 등이 포함된다.
C6-14 아릴티오기의 바람직한 예에는 페닐티오 및 나프틸티오 등이 포함된다.
"임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기"의 헤테로고리기로서, 예를 들면, 고리를 구성하는 원자로서 탄소 원자에 더하여 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 단일고리형 헤테로고리기 및 이의 융합된 헤테로고리기가 언급될 수 있다. 융합된 헤테로고리기로서, 예를 들면, 상기 5- 내지 7-원 단일고리형 헤테로고리기 및 1 개 또는 2 개의 질소원자를 함유하는 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 황 원자를 함유하는 5-원 고리로 구성되는 축합된 기 등이 언급될 수 있다.
헤테로고리기의 바람직한 예에는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 퓨라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르보닐릴, β-카르보닐릴, γ-카르보닐릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등과 같은 방향족 헤테로고리기; 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 등과 같은 비방향족 헤테로고리기가 포함된다.
전술한 "임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기"의 상기 치환기로서, 예를 들면, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기; 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 임의로 치환된 C2-6 알케닐기; C3-10 시클로알킬기; C6-14 아릴기 (예를 들면, 페닐, 나프틸 등); 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등); 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로퓨릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 피페라지닐 등); C7-9 아르알킬기; 임의로 C1-4 알킬기 또는 C2-8 아실기 (예를 들면, 알카노일기 등)로 단일- 또는 2-치환된 아미노기; 아미디노기; C2-8 알카노일기; C1-4 알킬기에 의해 단일- 또는 2-치환된 카르바모일기; C1-4 알킬기에 의해 임의로 단일- 또는 2-치환된 술파모일기; 카르복실기; C2-8 알콕시카르보닐기; 히드록시기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알콕시기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C2-5 알케닐옥시기; C3-7 시클로알킬옥시기; C7-9 아르알킬옥시기; C6-14 아릴옥시기 (예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등); 티올기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알킬티오기; C7-9 아르알킬티오기; C6-14 아릴티오기 (예를 들면, 페닐티오, 나프틸티오 등); 술포기; 시아노기; 아지드기; 니트로기; 니트로소기; 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 언급될 수 있다. 치환기의 수는, 예를 들면, 1 개 내지 3 개이다.
"아실기"로서, 예를 들면, 하기 화학식으로 표시되는 기 등이 언급될 수 있다: -CO-R9, -CO-OR9, -CO-NR9R10, -CS-NR9R10 , -SO2-R9, -SO-R9 및 -PO3R9R10 (식 중, R9 및 R10 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기이다).
R9 또는 R10 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 상기 탄화수소기로서, 예를 들면, 전술한 R 또는 R1 의 예로서 제시된 것이 언급될 수 있다. 이 중, C1-10 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아르알킬기가 바람직하다.
"임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 치환기로서, 예를 들면, 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등); 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로퓨릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 피페라지닐 등); C1-4 알킬기 또는 C2-8 아실기 (예를 들면, 알카노일기 등)에 의해 임의로 단일- 또는 2-치환된 아미노기; 아미디노기; C2-8 알카노일기; C1-4 알킬기에 의해 임의로 단일- 또는 2-치환된 카르바모일기; C1-4 알킬기에 의해 임의로 단일- 또는 2-치환된 술파모일기; 카르복실기; C2-8 알콕시카르보닐기; 히드록시기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알콕시기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C2-5 알케닐옥시기; C3-7 시클로알킬옥시기; C7-9 아르알킬옥시기; C6-14 아릴옥시기 (예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등); 티올기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알킬티오기; C7-9 아르알킬티오기; C6-14 아릴티오기 (예를 들면, 페닐티오, 나프틸티오 등); 술포기; 시아노기; 아지드기; 니트로기; 니트로소기; 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 언급될 수 있다.
치환기의 수는, 예를 들면, 1 개 내지 3 개이다.
R9 또는 R10 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기"로서, 예를 들면, "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 상기 "치환기"의 예로서 제시된 것들이 언급될 수 있다.
아실기의 바람직한 예에는 포르밀기, 카르복실기, C2-11 알카노일기 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등), C4-11 시클로알킬카르보닐기 (예를 들면, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐 등), C3-11 알케노일기 (예를 들면, 크로토닐 등), C4-11 시클로알케노일기 (예를 들면, 2-시클로헥센카르보닐 등), C7-13 아릴카르보닐기 (예를 들면, 벤조일 등), C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), C2-7 알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C7-15 아릴카르보닐 (예를 들면, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7-15 아릴옥시카르보닐 (예를 들면, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등), C8-14 아르알킬옥시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등) 등이 포함된다.
R 또는 R1 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"는 바람직하게는 탄소수 1 내지 8 의 지방족 탄화수소기, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기이다. 특히, 메틸 및 에틸 등이 바람직하다.
Z 에 대한 "아실기"로서, R 또는 R1 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기" 의 전술한 치환기의 예로서 언급된 것들이 언급될 수 있다.
아실기에는 바람직하게는 C2-11 알카노일기 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등), C7-15 아릴카르보닐기 (예를 들면, 벤조일 등), C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), C2-7 알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C7-15 아릴카르보닐 (예를 들면, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C8-14 아르알킬옥시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등) 등이 포함된다. 이 중, C8-14 아르알킬옥시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등)이 바람직하다.
R3 에 대한 "알킬기"로서, 예를 들면, C1-10 알킬기가 언급될 수 있다. C1-10 알킬기의 바람직한 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 노닐 등이 포함된다.
"알킬기" 는 바람직하게는 C1-6 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 등이다.
R3 에 대한 알킬기는 아르알킬기 일 수 있고, 아르알킬기 로서, 벤질 및 페네틸 등과 같은 C7-10 아르알킬기가 언급될 수 있다. 이 중, 벤질이 바람직하다.
R4 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"로서, 전술한 R 또는 R1 의 예로서 제시된 것들이 언급될 수 있다.
R4 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기"로서, 전술한 R 또는 R1 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 상기 치환기의 예로서 제시된 것들이 언급될 수 있다.
R4 는 바람직하게는 임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기 또는 임의로 치환기를 갖는 고리형 탄화수소기이다. R4 는 더욱 바람직하게는 임의로 치환기를 갖는 헤테로고리기이다. 여기서, 헤테로고리기로서, 임의로 벤젠 고리와 축합되는, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴)가 바람직하다. 이 중, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴 등이 바람직하다.
전술한 헤테로고리기 또는 고리형 탄화수소기가 포함할 수 있는 치환기의 바람직한 예는:
1) 각각 임의로 1 개 내지 3 개의 하기로부터 선택된 치환기를 갖는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 페닐 및 나프틸:
임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알킬기,
임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알콕시기,
할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등),
니트로기,
히드록시기 및
아미노기;
2) 각각 임의로 하기로 부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 갖는 C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로알킬기:
임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알콕시기,
할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등),
니트로기,
히드록시기 및
아미노기; 등을 포함할 수 있다. 치환기의 수는, 예를 들면, 1 개 또는 2 개이다.
R4 는 특히 바람직하게는 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 피라졸릴이고, 각각은 임의로, C1-3 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기를 갖는다.
X 는 결합, 산소 원자, 황 원자, -CO-, -CS-, -CR5(OR6)- 또는 -NR7- (식 중, R5 및 R7 은 각각 수소 원자이거나 또는 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기이고, R6 은 수소 원자이거나 또는 히드록실-보호기이다)이다.
R5 또는 R7 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"로서, 전술한 R 또는 R1 의 예로서 제기된 것들이 언급될 수 있다. "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"에는 바람직하게는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등)이 포함된다. 알킬기는 치환가능한 위치에서 1 개 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등), 히드록시기, 니트로기, 아미노기, C1-6 아실기 (예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 C1-6 알카노일기 ) 등이 언급될 수 있다.
R5 및 R7 은 각각 바람직하게는 수소 원자이거나 또는 C1-6 알킬기이다.
R6 에 대한 "히드록실-보호기"로서, 예를 들면, C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, C7-10 아르알킬 (예를 들면, 벤질 등), 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C7-10 아르알킬-카르보닐 (예를 들면, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로퓨라닐, 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등) 및 C2-6 알케닐 (예를 들면, 1-알릴 등) 등이 언급될 수 있다. 상기 기는 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 등), C1-6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 및 니트로 등으로 치환된다.
X 는 바람직하게는 결합, -CR5(OR6)- 또는 -NR7- (기호는 상기 정의된 바와 같다), 더욱 바람직하게는 결합 또는 -NR7- (기호는 상기 정의된 바와 같다) 이다. X 는 특히 바람직하게는 결합이다.
q 는 0 내지 3 의 정수, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다.
Y 는 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8- 또는 -NR8 CO- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기이다), 바람직하게는, 산소 원자, 황 원자, -NR8- 또는 -NR8CO- (기호는 상기 정의된 바와 같다)이다.
여기서, R8 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"로서, R5 또는 R 7 의 예로서 제시된 전술한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"가 언급될 수 있다. R8 는 바람직하게는 수소 원자이다.
Y 는 특히 바람직하게는 산소 원자이다.
고리 A 에 대한 "임의로 1 개 내지 3 개의 치환기를 추가로 갖는 방향족 고리"의 상기 "방향족 고리"로서, 예를 들면, 벤젠 고리, 축합된 방향족 탄화수소 고리, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 및 축합된 방향족 헤테로고리 등이 언급될 수 있다.
여기서, "축합된 방향족 탄화수소 고리"로서, 예를 들면, 탄소수 9 내지 14 인 축합된 방향족 탄화수소 등이 언급될 수 있다. 구체적으로, 나프탈렌, 인덴, 플루오렌 및 안트라센 등이 언급될 수 있다.
"5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리"로서, 예를 들면, 탄소 원자에 더하여 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 등이 언급될 수 있다. 구체적으로, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 퓨라잔 등이 언급될 수 있다.
"축합된 방향족 헤테로고리"로서, 예를 들면, 탄소 원자에 더하여 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 14-원 (바람직하게는 9- 또는 10-원) 축합된 방향족 헤테로고리가 언급될 수 있다. 구체적으로, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 시놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진 및 프탈이미드 등이 언급될 수 있다.
"방향족 고리"는 바람직하게는 벤젠 고리, 탄소수 9 내지 14 인 축합된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 나프탈렌 등) 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피리딘, 이속사졸 등) 등이다.
고리 A 에 대한 "임의로 1 개 내지 3 개의 치환기를 추가로 갖는 방향족 고리"의 상기 "치환기"로서, R 또는 R1 에 대한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 전술한 치환기의 예로 제시된, "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 및 "할로겐 원자", "니트로기", "임의로 치환기를 갖는 히드록시기", "임의로 치환기를 갖는 아미노기" 및 "아실기" 등이 언급될 수 있다.
여기서, "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기"의 상기 "지방족 탄화수소기"로서, R 또는 R1 에 대한 전술한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 예로 제시된 바와 같은 것들이 언급될 수 있다. 그 중, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기가 바람직하다.
"임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기"의 상기 "치환기"로서, 예를 들면, C3-10 시클로알킬기; C6-14 아릴기 (예를 들면, 페닐, 나프틸 등); 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등); 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로퓨릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 피페라지닐 등); C7-10 아르알킬기; C1-6 알킬기 또는 C2-8 아실기 (예를 들면, 알카노일기 등)에 의해 임의로 단일- 또는 2-치환된 아미노기; 아미디노기; C2-8 알카노일기; C1-6 알킬기에 의해 임의로 단일- 또는 2-치환된 카르바모일기; C1-6 알킬기에 의해 임의로 단일- 또는 2-치환된 술파모일기; 카르복실기; C2-8 알콕시카르보닐기; 히드록시기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알콕시기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C2-5 알케닐옥시기; C3-7 시클로알킬옥시기; C7-10 아르알킬옥시기; C6-14 아릴옥시기 (예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등); 티올기; 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알킬티오기 ; C7-10 아르알킬티오기; C6-14 아릴티오기 (예를 들면, 페닐티오, 나프틸티오 등); 술포기; 시아노기; 아지드기; 니트로기; 니트로소기; 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 언급될 수 있다. 치환기의 수는, 예를 들면, 1 개 내지 3 개이다.
고리 A 에 대한 "치환기"는 바람직하게는 C1-6 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C7-10 아르알킬옥시기 (바람직하게는 벤질옥시) 또는 할로겐 원자이다.
고리 A 는 바람직하게는 "각각 임의로 1 개 내지 3 개의 치환기를 추가로 갖는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리", 더욱 바람직하게는 각각 임의로 C1-6 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C7-10 아르알킬옥시기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 추가로 갖는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다. 고리 A 는 특히 바람직하게는 벤젠 고리이다.
r 은 1 내지 8 의 정수, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수이다.
T 에 대한 "이탈기"로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시 (예를 들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 임의로 치환기를 갖는 C6-10 아릴술포닐옥시 및 히드록시 등이 언급될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 C6-10 아릴술포닐옥시"의 상기 "치환기"로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 및 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 등이 언급될 수 있다. 치환기의 수는, 예를 들면, 1 개 내지 3 개이다. "임의로 치환기를 갖는 C6-10 아릴술포닐옥시"의 구체적 예에는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 1-나프탈렌술포닐옥시 및 2-나프탈렌술포닐옥시 등이 포함된다.
"이탈기"에는 바람직하게는 할로겐 원자 (예를 들면, 염소, 브롬, 요오드 등), 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등이 포함된다.
R4, X, q, Y, 고리 A 및 r 의 바람직한 조합으로서, 하기의 조합이 언급될 수 있다.
R4 는 임의로 하기로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기를 가지고, 임의로 벤젠 고리와 축합되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피라졸릴) 이고:
1) 각각 임의로, 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환된 C1-6 알콕시기, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 히드록시기 및 아미노기로 부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 갖는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 페닐 또는 나프틸; 및
2) 각각 임의로, 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시기, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 히드록시기 및 아미노기로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 갖는 C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로알킬기;
X 는 결합 또는 -NR7- (식 중, R7 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다)이고;
q 는 1 또는 2 이고;
Y 는 산소 원자, 황 원자, -NH- 또는 -NHCO- 이고;
고리 A 는 벤젠 고리, 탄소수 9 내지 14 인 축합된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 나프탈렌 등) 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피리딘, 이속사졸 등)이고, 각각 임의로, C1-6 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C7-10 아르알킬옥시기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 추가로 가지고;
r 은 1 내지 3 의 정수이다.
R0 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기이다. 여기서, "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"로서, R1 의 예로써 제시된 전술한 "임의로 치환기를 갖는 탄화수소기"와 동일한 것들이 언급될 수 있다. R0 는 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 제조 방법을 위하여 사용되는 화합물 (II)에 관하여, Q 가 히드록식기인 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 같다:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다).
본 발명의 제조 방법은 하기에 상세히 기술된다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 화합물 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII) [이하, 상기 화합물을 종종 본 발명의 화합물이라 약칭한다] 이 염인 경우에, 상기 염에는, 예를 들면, 무기염기 염, 유기염기 염, 무기산 염, 유기산 염 및 염기성 또는 산성 아미노산 염 등이 포함된다.
무기염기 염의 바람직한 예에는 소듐 염 및 포타슘 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염 및 마그네슘 염 등과 같은 알칼리토 금속 염; 알루미늄 염 및 암모늄 염등이 포함된다.
유기염기 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민 등의 염이 포함된다.
무기산 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬산, 질산, 황산 및 인산 등의 염이 포함된다.
유기산 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 염이 포함된다.
염기성 아미노산 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신 및 오르니틴 등의 염이 포함된다.
산성 아미노산 염의 바람직한 예에는 아스파르트산 및 글루탐산 등의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 동위원소 (예를 들면, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표시될 수 있고, 무수물 또는 수화물일 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (II) 를 히드라진 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
여기서, 히드라진의 염으로서, 예를 들면, 무기산 염, 유기산 염 및 아미노산 염 등이 언급될 수 있다. 상기 염과 같이, 전술한 염에 유사한 것들이 사용될 수 있다. 히드라진의 염은 바람직하게는 무기산 염, 더욱 바람직하게는 염산 염이다.
히드라진 또는 그의 염은 무수물 또는 수화물일 수 있다.
사용되는 히드라진 또는 그의 염의 함량은 일반적으로 화합물 (II)에 대하여 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매 내에서 수행된다. 상기 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 tert-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; 클로로포름 및 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 및 물 등이 포함될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
화합물 (II) 가, 예를 들면, 알칼리 금속 염 등과 같은 염인 경우에, 상기 염을 바람직하게는 아세트산 등과 같은 약산으로 중화시킨 후, 히드라진 또는 그의 염과 반응시킨다.
상기와 같이 수득된 화합물 (I)을 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다. 또한, 화합물 (I)을 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 그 자체로 다음 반응으로 진행시킬 수 있다.
전술한 화합물 (II)는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 상기와 같이 제조된 화합물 (II)를 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 출발 물질로서 반응시킬 수 있다. 또한, 히드라진 및 그의 염은 상업적으로 시판된다.
화합물 (III)은 화합물 (I) 을 아실화 반응시켜 제조될 수 있다.
아실화 반응은 축합제 (예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 등)를 사용하여 화합물 (I) 을 화학식 (IX): Z-OH (Z 는 아실기이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 종종 화합물 (IX)이라 약칭함]과 직접 축합시키는 것을 포함하는 방법 또는 화합물 (IX)의 반응성 유도체를 화합물 (I)과 적절히 반응시키는 것을 포함하는 방법 등과 같이 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다. 여기서, 화합물 (IX)의 반응성 유도체로서, 예를 들면, 산 할라이드 (예를 들면, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 산 무수물, 이미다졸리드, 또는 혼합된 산 무수물 (예를 들면, 메틸 카르본산, 에틸 카르본산, 이소부틸 카르본산 등의 무수물) 등이 언급될 수 있다.
산 할라이드가 화합물 (IX)의 반응성 유도체로서 사용되는 경우에, 예를 들면, 반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 염기의 존재 하에서 반응이 수행된다.
염기로서, 예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민; 소듐 수소 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드 등과 같은 알칼리 금속 히드록시드 등이 언급될 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (IX)에 대하여 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다.
반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르;및 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
사용되는 화합물 (I)의 양은 일반적으로 화합물 (IX)에 대하여 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간이다.
또한, 혼합된 산 무수물이 화합물 (IX)의 반응성 유도체로 사용되는 경우에, 예를 들면, 화합물 (IX) 은 염기의 존재 하에서 클로로카르본산 에스테르와 반응하고, 이어서, 화합물 (I)과 반응한다.
클로로카르본산 에스테르로서, 예를 들면, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 등이 언급될 수 있다.
사용되는 클로로카르본산 에스테르의 양은 일반적으로 화합물 (IX)에 대하여 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
염기로서, 예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민;및 소듐 수소 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트 등이 언급될 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (IX)에 대하여 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
사용되는 화합물 (I) 은 일반적으로 화합물 (IX)에 대하여 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간이다.
상기와 같이 수득된 화합물 (III)은 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다. 또한, 화합물 (III)을 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 있는 그대로 다음 반응으로 진행시킬 수 있다.
예를 들면, 전술한 화합물 (IX) 는 시판된다.
화합물 (IV)는 화합물 (III)를 알킬화 반응시켜 제조될 수 있다.
알킬화 반응은 알킬화제를 사용하는 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다.
알킬화제로서, 화학식: R3-T (식 중 기호는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 언급될 수 있다.
알킬화제의 바람직한 예에는 메틸 클로라이드, 메틸 브로마이드, 메틸 요오다이드, 에틸 클로라이드, 에틸 브로마이드, 에틸 요오다이드, 1-프로필 클로라이드, 1-프로필 브로마이드, 1-프로필 요오다이드, 2-프로필 클로라이드, 2-프로필 브로마이드, 2-프로필 요오다이드, 디메틸 술페이트 및 디에틸 술페이트 등이 포함된다.
사용되는 알킬화제의 양은 일반적으로 화합물 (III)에 대하여 0.5 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다.
상기 반응은, 예를 들면, 염기의 존재하에 반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매 내에서 수행된다.
염기로서, 예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민; 소듐 수소 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드;및 포타슘 수소화물, 소듐 수소화물 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 등이 언급될 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (III)에 대하여 0.5 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다.
반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 및 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매들은 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
상기와 같이 수득된 화합물 (IV)은 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다. 또한, 화합물 (IV)를 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 있는 그대로 다음 반응으로 진행시킬 수 있다.
예를 들면, 전술한 알킬화제는 시판된다.
화합물 (V)는 화합물 (IV)를 탈아실화 반응시켜 제조될 수 있다.
탈아실화 반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 탈아실화 반응은, 예를 들면, 화합물 (IV)을 산성 또는 염기성 수용액 내에 일반적으로 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 140 ℃ 로 유지시켜 수행된다.
산으로서, 예를 들면, 염산, 황산, 브롬산, 요오드산 및 과요오드산 (periodic acid) 등이 언급될 수 있다. 염기로서, 예를 들면, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등과 같은 알칼리 금속 히드록시드 등이 언급될 수 있다.
사용되는 산 또는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (IV)에 대하여 1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 40 당량이다. 산 또는 염기의 세기는 일반적으로 0.1N 내지 18N, 바람직하게는 1N 내지 12N 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.
Z 가 tert-부톡시카르보닐기 등인 경우에, 탈아실화 반응은 또한 화합물 (IV)를 유기산 (예를 들면, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등)에 용해시키고, 용액을 일반적으로 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 로 유지시켜 수행된다. 사용되는 유기산의 양은 일반적으로 화합물 (IV)에 대하여 1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 40 당량이다.
더욱이, 탈아실화 반응은 또한 화합물 (IV)를, 대기압 또는 필요한 경우 가압 하에서, 알코올 용매 (예를 들면, 에탄올 등) 및 아세트산 등과 같은 용매 중에서 촉매로서 팔라듐, 팔라듐-탄소, 라니 (Raney)-니켈, 라니-코발트 및 백금 산화물 등을 사용하여 촉매 환원시켜 수행된다.
상기와 같이 수득되는 화합물 (V)는 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다. 또한, 화합물 (V)를 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 있는 그대로 다음 반응으로 진행시킬 수 있다.
화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기] 는 화합물 (V)를 화합물 (VI)과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (VI) 에서 T 가 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시 또는 임의로 치환기를 갖는 C6-10 아릴술포닐옥시인 경우에, 반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매 중 염기의 존재 하에서 상기 반응이 수행된다.
염기로서, 예를 들면, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 등과 같은 알칼리 금속 히드록시드; 소듐 수소 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 아민; 포타슘 수소화물, 소듐 수소화물 등과 같은 알칼리 금속 수소화물;및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드가 언급될 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (V) 에 대하여 0.5 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드;및 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매들은 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
사용되는 화합물 (VI)의 양은 일반적으로 화합물 (V)에 대하여 0.5 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
더욱이, 화합물 (VI)에서, T 가 히드록시인 경우에, 상기 반응은, 예를 들면, [Synthesis, page 1 (1981)]에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법과 같은, 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다. 즉, 상기 반응은 반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매 중 유기 인 (phosphorus) 화합물 및 친전자체 (electrophile)의 존재하에 수행된다.
유기 인 화합물로서, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀 등이 언급될 수 있다.
친전자체로서, 예를 들면, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 아조디카르보닐 디피페라진 등이 언급될 수 있다.
사용되는 유기 인 화합물 및 친전자체의 함량은 화합물 (V)에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
반응에 부정적인 영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매들은 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
사용되는 화합물 (VI)의 함량은 화합물 (V)에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
상기와 같이 수득된 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]은 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다. 또한, 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]를 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 있는 그대로 다음 반응으로 진행시킬 수 있다.
전술한 화합물 (VI)를, 예를 들면, WO 01/38325 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법과 같이 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (VII) [R0 = 수소 원자] 는 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기] 를 가수분해 반응시켜 제조될 수 있다.
가수분해 반응은 물을 함유하는 용매에서 산 또는 염기의 존재 하에 통상적인 방법에 따라 수행된다.
산으로서, 예를 들면, 염산, 황산, 아세트산 및 브롬산 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들면, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 소듐 메톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드;및 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 등과 같은 알칼리 금속 히드록시드 등이 언급될 수 있다.
사용되는 산 또는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]의 양을 초과하는 양이다. 바람직하게는, 사용되는 산 함량은 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]에 대하여 2 내지 50 몰 당량이고, 사용되는 염기 함량은 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]에 대하여 1.2 내지 5 몰 당량이다.
물을 함유하는 용매로서, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 및 아세톤 등과 같은 케톤으로부터 선택되는 1 종 이상의 용매와 물이 혼합된 용매 등이 언급될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
상기와 같이 수득된 화합물 (VII) [R0 = 수소 원자]은 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다.
또한, 화합물 (VIII)은 화합물 (I) 을 화합물 (VI)과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 전술한 화합물 (V) 와 화합물 (VI)의 반응에서와 동일한 방법으로 수행된다.
상기와 같이 수득된 화합물 (VIII)는 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다. 또한, 화합물 (VIII)를 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 있는 그대로 다음 반응으로 진행시킬 수 있다.
화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]은 화합물 (VIII)를 알킬화 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 전술한 화합물 (III)의 알킬화 반응에서와 동일한 방법으로 수행된다.
상기와 같이 수득된 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]은 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 기술로 분리 또는 정제시킬 수 있다. 또한, 화합물 (VII) [R0 = 임의로 치환기를 갖는 탄화수소기]를 함유하는 반응 혼합물을, 상기 화합물을 분리 및 정제시키지 않고, 있는 그대로 다음 반응으로 진행시킬 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 화합물 (VII) 및 화합물 (VIII)는 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용, 인슐린 민감도 강화 작용 및 레티노이드 관련 수용체 [예를 들면, 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ, RXRγ), 퍼옥시좀 증식제 활성된 수용체 (PPARα, PPARβ(PPARδ), PPARγ) 등]의 기능 조절 활성을 가지고, 당뇨병 (예를 들면, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 임신성 (gestational) 당뇨병 등)의 예방 또는 치료용 제제; 고지혈증 (hyperlipidemia) (예를 들면, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 과다콜레스테롤혈증, 저-HDL-혈증 (hypo-HDL-emia), 식후 고지혈증 등)의 예방 또는 치료용 제제; 인슐린 증감제; 인슐린 감응도 향상제; 내당능부전 (IGT)의 예방 또는 치료용 제제; 신드롬 X 증후군의 예방 또는 치료용 제제; 대사부전 증후군의 예방 또는 치료용 제제 등에 유용하다.
화합물 (VII) 및 화합물 (VIII)은 WO 01/38325 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제제 내로 제형화될 수 있고, 포유동물에 투여될 수 있다.
화합물 (VII) 및 화합물 (VIII)은 당뇨병 치료제, 당뇨 합병증 치료제, 항간질 (antiepileptic)제, 항우울제, 아편유사제 아고니스트 (opioid agonist), 항고지혈증제, 감압제, 항부정맥제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역치료제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기기능장애 개선제, 요실금 또는 빈뇨증 치료제, 비스테로이드성 항염증 약물, 국부 마취제 및 비타민 등과 같은 약학적 제제 (이하 부수 약학적 제제로 약칭함)와 조합되어 사용될 수 있다. 상기 부수 약학적 제제는 저분자량 화합물일 수 있거나, 또는 고분자량 단백질, 폴리펩티드, 항체 및 백신 등일 수 있다.
당뇨병 치료제의 예에는 인슐린 제제 (예를 들면, 소 또는 돼지 췌장에서 추출하여 수득되는 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하는 유전 공학 기술에 의해 합성된 인간 인슐린 제제; 인슐린-아연; 프로타민-인슐린-아연; 인슐린 조각 또는 유도체 (예를 들면, INS-1 등)), 인슐린 증감제 (예를 들면 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 말레에이트), 레글릭산 (JTT-501), GI-262570, 네토글리타존 (MCC-555), YM-440, DRF-2593, BM-13.1258, KRP-297, R-119702, CS-011, FK-614, WO99/58510 에 기재된 화합물 (예를 들면, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), 테사글리타자르 (AZ-242), 라갈리타자르 (NN-622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929 등), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들면, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예를 들면, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 글리메피리드, 클리피지드, 글리부졸 등), 레파글리나이드, 세나글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 또는 그의 칼슘 염 수화물 등], GLP-1 수용체 아고니스트 [예를 들면, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2 등], 아미린 아고니스트 (예를 들면, 프람린타이드 등), 포스포티로신 포스페이트 저해제 (예를 들면, 바나드산 등), 디펩티딜펩티다아제 IV 저해제 (예를 들면, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, NVP-DDP-728, LAF237 등), β3 아고니스트 (예를 들면, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 글루코스신합성 (gluconeogenesis) 저해제 (예를 들면, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제 등) 및 SGLT (소듐-글루코스 동시운반체) 저해제 (예를 들면, T-1095 등) 등이 포함된다.
당뇨병 합병증 치료제의 예에는 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들면, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, SNK-860, CT-112 등), 향신경 인자 및 그의 강화제 (예를 들면, NGF, NT-3, BDNF 및 WO01/14372 에 기재된 신경영양물질 (neurotropin) 제조/분비 촉진제 (예를 들면, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등) 등), 신경재생 촉진제 (예를 들면, Y-128 등), PKC 저해제 (예를 들면, LY-333531 등), AGE 저해제 (예를 들면, ALT946, 파마제딘, 피라톡사틴, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226 등), 활성 산소 스캐빈져 (scavenger) (예를 들면 티옥트산 등) 및 뇌혈관확장제 (예를 들면, 티아퓨리드, 멕실레틴 등) 등이 포함된다.
항간질제의 예에는 가바펜틴 및 카르바마제핀 등이 포함된다.
항우울제의 예에는 아미트립틸린 및 이미프라민 등이 포함된다.
아편유사제 아고니스트의 예에는 모르핀 등이 포함된다.
항고지혈증제의 예에는 스타틴 화합물 (예를 들면, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 그들의 염 (예를 들면, 소듐 염) 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예를 들면, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등과 같은 WO97/10224 에 기재된 화합물), 피브레이트 화합물 (예를 들면, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등) 및 항산화제 (예를 들면, 리포산, 프로부콜) 등이 포함된다.
감압제의 예에는 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들면, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 등), 칼슘 길항제 (예를 들면, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등) 및 클로니딘 등이 포함된다.
항부정맥제의 예에는 멕실레틴 등이 포함된다.
항비만제의 에에는 중추 신경계에 작용하는 항비만제 (예를 들면 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들면, SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 등에 포함된 화합물); 신경펩티드 Y 길항제 (예를 들면, CP-422935 등); 카나비노이드 수용체 길항제 (예를 들면, SR-141716, SR-147778 등); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 탈수소화효소 저해제 (예를 들면, BVT-3498 등) 등), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들면 오를리스타트, ALT-962 등), β3 아고니스트 (예를 들면 CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 식욕억제 펩티드 (예를 들면 렙틴, CNTF(섬모 향신경성 인자) 등) 및 콜레시토키닌 아고니스트 (예를 들면 린티트립트, FPL-15849 등) 등이 포함된다.
이뇨제의 예에는 크산틴 유도체 (예를 들면, 테오브롬 및 소듐 살리실레이트, 테오브롬 및 칼슘 실리실레이트 등), 티아지드 제제 (예를 들면, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들면, 스피로놀락톤, 트리암테렌 등), 카르보네이트 탈수소효소 저해제 (예를 들면, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들면, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드 및 퓨로세미드 등이 포함된다.
화학요법제의 예에는 알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 신진대사 길항제 (예를 들면, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항종양 항생제 (예를 들면, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물 유래 항종양제 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈데신, 택솔 (Taxol) 등), 시스플라틴, 카르보플라틴 및 에토포시드 등이 포함된다. 이 중, 푸르툴론 (Furtulon) 및 네오-푸르툴론 등과 같은 5-플루오로우라실 유도체가 바람직하다.
면역치료제의 예에는 미생물 또는 박테리아 유래 성분 (예를 들면, 뮤라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 (Picibanil) 등), 면역강화제 폴리사카라이드 (예를 들면, 렌티난, 쉬조필란, 크레스틴 등), 유전적으로 설계된 시토킨 (예를 들면, 인터페론, 인터루킨 (IL) 등), 집락 (colony) 촉진 인자 (예를 들면, 과립백혈구 집락 촉진 인자, 적혈구생성인자 등) 등이 포함된다. 이 중, IL-1, IL-2 및 IL-12 등과 같은 인터루킨이 바람직하다.
항혈전제의 예에는 헤파린 (예를 들면, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 달테파린 소듐 등), 와파린 (예를 들면, 와파린 포타슘 등), 항트롬빈제 (예를 들면, 아라가트로반 등), 혈전용해제 (예를 들면, 우로키나아제, 티소키나아제, 알테플라아제, 나테플라아제, 몬테플라아제, 파미테플라아제 등) 및 혈소판 응집 억제제 (예를 들면, 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜타에노에이트, 베라프로스트 소듐, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드 등) 등이 포함된다.
골다공증 치료제의 예에는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘칼토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 소듐 수화물 및 인카드로네이트 디소듐 등이 포함된다.
항치매제의 예에는 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 등이 포함된다.
발기부전 개선제의 예에는 아포모르핀 및 실데나필 시트레이트 등이 포함된다.
요실금 또는 빈뇨증 치료제의 예에는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드 및 프로피베린 히드로클로라이드 등이 포함된다.
비스테로이드성 항염증제의 예에는 아스피린, 아세트아미노펜 및 인도메타신 등이 포함된다.
국부 마취제의 예에는 리도카인 및 카프사이신 등이 포함된다.
비타민의 예에는 비타민 B1 및 비타민 B12 등이 포함된다.
전술한 부수 약학적 제제의 투여 시기는 제한되지 않는다. 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제는 투여 대상체에 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다. 부수 약학적 제제의 복용량은 임상적으로 사용되는 복용량에 기반하여 적절히 결정될 수 있고, 이는 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 및 다른 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다.
부수 약학적 제제의 투여 형태는, 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제가 조합되어 투여되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 상기 투여 형태의 예에는 하기 방법 등이 포함된다: (1) 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제가 동시에 처리되어, 투여되는 단일 제제를 제공한다. (2) 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제가 별도로 처리되어, 동일한 투여 경로로 동시에 투여되는 2 종류의 제제를 제공한다. (3) 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제가 별도로 처리되어, 시차를 두고 동일한 투여 경로로 투여되는 2 종류의 제제을 제공한다. (4) 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제를 별도로 처리하여, 다른 투여 경로로 동시에 투여되는 2 종류의 약학적 제제를 제공한다. (5) 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제를 별도로 처리하여, 시차를 두고 (예를 들면, 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 및 부수 약학적 제제를 상기 순서대로 투여하거나 또는 반대 순서로 투여한다) 다른 투여 경로로 투여되는 2 종류의 제제를 제공한다.
화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII) 대 부수 약학적 제제의 비율은 투여 대상, 투여 경로 및 질환 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우에, 1 중량부의 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII)에 대하여 0.01 내지 100 중량부의 부수 약학적 제제가 사용될 수 있다.
화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII)이 부수 약학적 제제와 조합되어 사용되는 경우에, 양 성분의 복용량을 성분의 부작용을 고려하여 안전한 범위내로 줄일 수 있다. 특히, 인슐린 증감제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아), 비구아니드, 알도오스 환원효소 저해제, PKC 저해제, 항간질제, 항우울제, 항부정맥제, 아편유사제 아고니스트, 항산화제 및 비스테로이드성 항염증제 약물 등과 같은 부수 약학적 제제는 통상 복용량보다 줄일 수 있다. 따라서, 상기 약학적 제제에 의해 발생하는 부작용을 안전하게 예방할 수 있다.
본 발명은, 제한적인 것으로 이해되어서는 안되는, 참고예, 실시예 및 제형예를 참고로하여 상세히 설명된다. 하기 참고예 및 실시예에서 % 는 특별히 제시되지 않는 한 중량% 를 의미한다. 또한, 실온은 1 내지 30 ℃ 의 온도를 의미한다.
더욱이, 제형예에서 사용되는 마그네슘 스테아레이트는 [Japan Pharmacopoeia 14 판]의 표준을 충족하는 산품이었다.
참고예 1
{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}메탄올
티오벤즈아미드 (5.488 g), 1,3-디클로로아세톤 (5.079 g) 및 톨루엔 (40 mL)의 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 이소프로판올 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 냉각하여 4-클로로메틸-2-페닐티아졸을 제공하였다. 반응 혼합물에 포타슘 카르보네이트 (13.82 g), p-히드록시벤즈알데히드 (4.885 g) 및 디메틸아세트아미드 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤즈알데히드를 제공하였다. 반응 혼합물의 일부분을 취하여 통상적으로 처리하여 결정화시키고, NMR 측정을 사용하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 5.36(2H, s), 7.13-7.48(6H, m), 7.85-7.98(4H, m), 9.91(1H, s).
잔류 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 냉각시키고, 소듐 붕소수소화물 (1.589 g) 을 5 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 30 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 40 ℃ 로 설정하고, 메탄올 (6 mL) 및 물 (70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과 채취하고, 50% 메탄올 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.61(1H,bs), 4.63(2H, s), 5.27(2H, s), 7.00(2H, m), 7.29-7.32(3H, m), 7.43-7.48(3H, m), 7.93-7.97(2H, m).
참고예 2
{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}메탄올
디클로로아세톤 (5.55 g)을 톨루엔 (60 mL) 중에 용해시키고, 티오벤즈아미드 (6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 약 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 2-프로판올 (45 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 근처로 냉각시키고, 10% 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 4-클로로메틸-2-페닐티아졸을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 4.75(2H, s), 7.31(1H, s), 7.40-7.50(3H, m), 7.90-8.00(2H, m).
N,N-디메틸아세트아미드 (48 mL) 및 p-히드록시벤질 알코올 (5.43 g)을 농축 용액에 첨가하였고, 28% 소듐 메톡시드-메탄올 용액 (8.44 g)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 약 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)을 적가하였다. 침전된 결정을 여과 채취하고, 50% 수성 메탄올, 물 및 에틸 아세테이트로 연속해서 세척하였다. 수득된 결정 (10.85 g)을 70 ℃ 에서 에틸 아세테이트 (217 mL) 중에 용해시키고, 활성탄 (0.54 g)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물이 뜨거운 동안에 활성탄를 여과 제거하였고, 에틸 아세테이트를 약 절반의 함량까지 증발시켰다. n-헵탄 (108 ml)를 실온에서 잔류물에 적가하고, 침전된 결정을 여과 채취하여 담황색 결정으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:1.61(1H,bs),4.63(2H, s), 5.27(2H, s), 7.00(2H, m), 7.29-7.32(3H, m), 7.43-7.48(3H, m), 7.93-7.97(2H, m).
참고예 3
4-{[4-(클로로메틸)페녹시]메틸}-2-페닐-1,3-티아졸
{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}메탄올 (4.35 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL)에 첨가하고, 티오닐 클로라이드(0.87 mL)를 20 ℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (52 mL) 및 물 (13 mL)을 추출을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 10% 의 소듐 카르보네이트 수용액 및 10% 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트를 증발시켜 황백색 결정으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:4.58(2H, s), 5.27(2H, s), 7.01(2H, d, J=6.7Hz), 7.30-7.47(6H, m), 7.96(2H, m).
실시예 1
에틸 3-(3-히드록시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트
빙냉 하에서, tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (24.5 g)의 서스펜션 (suspension)에 디에틸 글루타레이트 (47.05 g) 및 에틸 포르메이트 (24.2 mL)를 10 ℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여 디에틸 2-포르밀글루타레이트를 제공하였다. 상기 반응 혼합물에 아세트산 (29 mL) 및 히드라진 단일 수화물 (6.8 mL) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 환류 하에서, 물 (120 mL)을 반응 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 빙냉 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.03(3H, t, J=7.1Hz), 2.32-2.37(2H, m),2.45-2.50(2H, m), 3.91(2H, q, J=7.1Hz), 6.92(1H, s).
C8H12N2O3 에 대한 성분 분석 값:
계산치; C, 52.17 H, 6.57 N, 15.21
측정치; C, 52.08 H, 6.49 N, 15.16
실시예 2
에틸 3-(3-히드록시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트
10 ℃ 이하에서, 디이소프로필 에테르 (30 mL) 와 소듐 에톡시드 (1.74 g)의 혼합물에 디에틸 글루타레이트 (4.71 g) 와 에틸 포르메이트 (2.22 g)의 혼합물을 적가하였고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여 디에틸 2-포르밀글루타레이트를 제공하였다. 아세트산 (2.9 mL) 및 50% 히드라진 수용액 (3.1 mL)를 반응 혼합물에 적가하였고, 상기 혼합물을 환류 하에서 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (12 mL)을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전된 결정을 여과 채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.16(3H, m), 2.42-2.72(4H, m), 4.05(2H, m), 7.15(1H, s), 9.5(1H, bs), 11.0(1H, bs).
실시예 3
벤질 3-히드록시-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
에틸 3-(3-히드록시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (10 g) 및 포타슘 카르보네이트 (8.25 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL)에 첨가하였고, 벤질 클로로포르메이트 (8.5 mL) 를 15 ℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (120 mL) 및 (80 mL), 및 테트라히드로퓨란 (60 mL)를 추출을 위하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 10 % 염수로 세척하고, 농축시켰다. n-헥산을 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과 채취하여 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:1.24(3H, m), 2.54(2H, m), 2.69(2H, m), 4.14(2H, m), 5.38(2H, s), 7.38-7.48(5H, m), 7.69(1H, s), 10.90(1H, bs).
실시예 4
벤질 3-에톡시-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
벤질 3-히드록시-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (3.4 g), 포타슘 카르보네이트 (2.95 g) 및 에틸 요오드 (1.11 mL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (13.6 mL)에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 묽은 염산을 추출을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 10 % 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (oil)로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:1.21(3H, t), 1.39(3H, t), 2.55(2H, t), 2.67(2H, t), 4.12(2H, q), 4.35(2H, q), 5.39(2H, s), 7.34-7.46(5H, m), 7.71(1H, s).
실시예 5
벤질 3-에톡시-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
에틸 3-(3-히드록시-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (2 g) 및 포타슘 카르보네이트 (1.6 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)에 첨가하고, 벤질 클로로포르메이트 (1.6 mL)를 15 ℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 벤질 3-히드록시-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 제공하였다. 포타슘 카르보네이트 (1.5 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 디에틸 술페이트 (1.5 mL)를 50 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 추출을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 10% 염수로 3 회 세척하고, 에틸 아세테이트를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 물을 적가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 교반시키고, 침전된 결정을 여과 채취하여 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:1.21(3H, t), 1.39(3H, t), 2.55(2H, t), 2.67(2H, t), 4.12(2H, q), 4.35(2H, q), 5.39(2H, s), 7.34-7.46(5H, m), 7.71(1H, s).
실시예 6
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트
벤질 3-에톡시-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.5 g) 및 10% 의 팔라듐 탄소 (0.05 g)를 에탄올 (5 mL)에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 2 시간 동안 강하게 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 에탄올을 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:1.24(3H, m), 1.38(3H, m), 2.55(2H, m), 2.67(2H, m), 4.12(2H, m), 4.25(2H, m), 7.17(1H, s), 8.47(1H, bs).
실시예 7
에틸 3-(3-에톡시-1-{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 A 라 약칭함 )
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (2 g) 및 4-{[4-(클로로메틸)페녹시]메틸}-2-페닐-1,3-티아졸 (3 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL)에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃ 근처로 냉각시켰다. 소듐 tert-부톡시드 (1.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올 및 묽은 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과 채취하였다. 수득된 결정을 이소프로판올 및 n-헵탄으로부터 재결정화시키켜 담황백색 결정으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:1.18(3H, m), 1.36(3H, m), 2.50(2H, m), 2.64(2H, m), 4.08(2H, m), 4.22(2H, m), 5.00(2H, s), 5.25(2H, s), 6.93-6.99(3H, m), 7.13(2H, m), 7.29(1H, s), 7.45(3H, m), 7.92-7.96(2H, m).
실시예 8
하기 화합물을 실시예 7 에서와 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 B 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 C 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 D 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 E 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 F 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 G 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 H 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 I 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 J 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 K 라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 L 이라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 M 이라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 N 이라 약칭함);
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (이하, 종종 화합물 O 라 약칭함).
실시예 9
0 ℃ 에서 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg), 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (472 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 60.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 H (651 mg, 수율 88%)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ:1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (5H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.39-7.46 (4H, m), 7.98-8.04 (3H, m).
실시예 10
0 ℃ 에서, 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-페닐옥사졸 (450 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 혼합물에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 60.0 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 I (616 mg, 수율 86%)을 제공하였다. 상기 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 80 - 81 ℃.
실시예 11
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (415 mg), 3-(4-클로로메틸페녹시메틸)피리딘 (554 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 80.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 J (340 mg, 수율 55%) 를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ:1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.4, 4.8 Hz), 7.77 (1H, dt, J=7.4, 2.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.8, 2.0 Hz), 8.68 (1H, d, J=2.0 Hz).
실시예 12
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg), 2-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-5-에틸피리딘 (414 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 60.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 L (520 mg, 수율 77%)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ:1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46-2.54 (2H, m), 2.57-2.68 (4H, m), 3.22 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.97 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.0 Hz).
실시예 13
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (509 mg), 4-(2-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (753 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 의 혼합물에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 96.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 N (1.09 g, 수율 93%)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ:1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.03 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.91-6.93 (2H, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m).
실시예 14
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (509 mg), 4-(3-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (753 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 96.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 O (809 mg, 수율 69%)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ:1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.74-6.83 (2H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 7.25 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.42-7.45 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 15
3-(3-에톡시-1-{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}-1H-피라졸-4-일)프로파노산 (이하, 종종 화합물 P 라 약칭함)
에틸 3-(3-에톡시-1-{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (3 g)을 에탄올 (15 mL) 중에 현탁시키고, 1N 소듐 히드록시드 수용액 (12.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 톨루엔을 추출을 위하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 묽은 염산을 사용하여 중화시키고, 침전된 결정을 여과 채취하였다. 수득된 결정을 수성 에탄올로부터 재결정시켜, 백색 결정으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ:1.27(3H, m), 2.38-2.51(4H, m), 4.10(2H, m), 5.00(2H, s), 5.21(2H, s), 7.02(2H, m), 7.16(2H, m), 7.49-7.54(3H, m), 7.75(1H, s), 7.93-7.96(2H, m), 12.05(1H, bs).
실시예 16
하기 화합물은 실시예 15 에서와 동일한 방식으로 그리고 실시예 8 에서 수득된 화합물을 사용하여 합성될 수 있다.
3-[3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 Q 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 R 이라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 S 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 T 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 U 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 V 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 W 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 X 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 Y 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 Z 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 AA 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 AB 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 AC 라 약칭함);
3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (이하, 종종 화합물 AD 라 약칭함)
실시예 17
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (441 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2 ml), 테트라히드로퓨란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 Q (328 mg, 수율 79%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 96-97 ℃.
실시예 18
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (381 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2 ml), 테트라히드로퓨란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N 염산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 R (327 mg, 수율 91%)을 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 129-130 ℃.
실시예 19
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (660 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (3 ml), 테트라히드로퓨란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N 염산 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 S (510 mg, 수율 82%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 122-123 ℃.
실시예 20
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (561 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로퓨란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N 염산 (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 T (506 mg, 수율 96%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 133-134 ℃.
실시예 21
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (499 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2 ml), 테트라히드로퓨란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 U (392 mg, 수율 83%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 123-124 ℃.
실시예 22
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (527 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로퓨란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 V (381 mg, 수율 77%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 124-125 ℃.
실시예 23
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (638 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로퓨란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 W (495 mg, 수율 82%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 143-144 ℃.
실시예 24
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (523 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로퓨란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 X (456 mg, 수율 93%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 135-136 ℃.
실시예 25
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (340 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2 ml), 테트라히드로퓨란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 Y (260 mg, 수율 82%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 120-121 ℃.
실시예 26
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (300 mg), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (450 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 70.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 무색 오일을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 수득하였다. 수득된 오일, 1N 소듐 히드록시드 수용액 (5 ml), 테트라히드로퓨란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 Z (460 mg, 수율 70%)를 제공하였다. 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 156-157 ℃.
실시예 27
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (519 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로퓨란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 AA (228 mg, 수율 47%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 89-90 ℃.
실시예 28
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.08 g), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (4.2 ml), 테트라히드로퓨란 (3 ml) 및 에탄올 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 AB (880 mg, 수율 88%)를 제공하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 110-111 ℃.
실시예 29
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.09 g), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (5 ml), 테트라히드로퓨란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과 채취하여 화합물 AC (834 mg, 수율 82%)를 제공하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정시켰다. 용융점: 127-128 ℃.
실시예 30
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (808 mg), 1N 소듐 히드록시드 수용액 (4 ml), 테트라히드로퓨란 (8 ml) 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수를 사용하여 세척하였고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 AD (709 mg, 수율 93%)를 에틸 아세테이트-메탄올 (5:1, 부피비)로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.48 (3H, s), 2.67 (4H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.84-6.91 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m).
실시예 31
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (462 mg) 용액에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 40.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드에탄 (0.240 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 B (452 mg, 수율 92%)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.97-8.06 (2H, m).
실시예 32
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 에틸 3-[1-[4-[2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-히드록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (452 mg) 용액에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 40.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드에탄 (0.240 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 C (348 mg, 수율 73%)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 2.0 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 0.6 Hz).
실시예 33
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg) 용액에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 58.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (301 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 D (661 mg, 수율 88%)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.98-8.03 (2H, m).
실시예 34
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg) 용액에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 58.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-클로로메틸-2-(2-퓨릴)-5-메틸옥사졸 (573 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 E (564 mg, 수율 76%)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 황색 오일로 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J=3.6, 0.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.8, 0.8 Hz).
실시예 35
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg) 용액에 소듐 수소화물 (오일 중 60%, 58.0 mg)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (310 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 F (500 mg, 수율 66%)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=4.8, 3.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=3.6, 1.2 Hz).
실시예 36
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg), 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (476 mg), 포타슘 카르보네이트 (601 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 화합물 G (531 mg, 수율 83%)를 에틸 아세테이트로 용출된 부분으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ:1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.99 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 4.8 Hz), 7.79 (1H, dt, J=8.0, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.67 (1H, s).
실시예 37
에틸 3-(3-히드록시-1-{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}-1H-피라졸-4-일프로피오네이트
톨루엔 (30 mL) 중 4-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질 알코올 (2.97 g)의 서스펜션에 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하고, 티오닐 클로라이드 (3.6 mL)를 추가로 적가하였다. 상기 혼합물을 95 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔 (10 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 톨루엔을 증발시켜 4-{[4-(클로로메틸)페녹시]메틸}-2-페닐-1,3-티아졸을 제공하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 내에 용해시키고, 에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-프로피오네이트 (1.66 g) 및 포타슘 카르보네이트 (4.15 g)를 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 20% 염수로 세척하고, 활성탄 (200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 간 교반하였다. 이어서, 활성탄을 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 오일에 메탄올-디이소프로필 에테르 (1:1, 8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 시간, 실온에서 1 시간 및 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 채취하여, 담갈색 분말로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.52-2.57(2H, m),2.63-2.68(2H, m), 4.10(2H, q, J=7.1Hz), 4.96(2H, s), 5.26(2H, s), 6.92(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(1H, s), 7.43-7.48(3H, m), 7.94-7.97(2H, m).
C25H25N3O4S 에 대한 성분 분석 값:
계산치; C, 64.78 H, 5.44 N, 9.06 S, 6.92
측정치; C, 64.79 H, 5.58 N, 9.17 S, 6.85
실시예 38
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 에틸 3-(3-히드록시-1-{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}-1H-피라졸-4-일프로피오네이트 (4.64 g) 용액에 에틸 요오드 (0.96 mL) 및 소듐 tert-부톡시드 (980 mg)를 빙냉 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 에틸 3-(3-에톡시-1-{4-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트를 제공하였다. 반응 혼합물에 4N 소듐 히드록시드 수용액 (5 ml)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 6N 염산을 첨가하여 pH 를 5 내지 4 로 조절하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출물을 20% 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 고체에 2-프로판올 (40 mL)을 첨가하고, 가열하면서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 및 빙냉 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 채취하여, 담갈색 분말로서 화합물 P 를 제공하였다. 10% 수성 메탄올로부터 재결정을 수행하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.54-2.60(2H, m),2.65-2.68(2H, m), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 5.00(2H, s), 5.25(2H, s), 6.94-6.98(3H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, s), 7.41-7.46(3H, m), 7.93-7.96(2H, m).
C25H25N3O4S 에 대한 성분 분석 값:
계산치; C, 64.78 H, 5.44 N, 9.06 S, 6.92
측정치; C, 64.82 H, 5.37 N, 9.13 S, 6.93
제형예 1: 필름 정제의 제조
[피복제 제조]
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 (TC-5) (358.8 g) 및 마크로골(macrogol) 6000 (폴리에틸렌 글리콜 6000) (72 g) 을 정제수 (4320 g)에 용해시켰다. 티탄 산화물 (48 g) 및 황색 철 산화물 (1.2 g)을 수득된 용액 내에 분산시켜 피복제를 제조하였다.
[나정 (naked tablet) 의 제조]
화합물 I (8 g), 락토오스 (3568 g) 및 옥수수 전분 (440 g)을 유동층 과립 건조기 (FD-5S, POWREX 사제) 내에서 균일하게 혼합하고, 그 내부에 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (132 g)을 분무하면서 과립화시키고, 이어서 유동층 과립 건조기 내에서 건조시켰다.
수득된 과립을 1.5 mmΦ의 펀칭 스크린 (punching screen)을 사용하는 분말 제분기 (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제)로 분쇄시켜 과립 분말을 제공하였다.
크로스카르멜로스 소듐 (187 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (27.2 g)을 수득된 과립 분말 (3526 g)에 첨가하고, 텀블러 (tumbler) 혼합기 (TM-15, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제) 내에서 혼합시켜 정제용 과립을 제공하였다. 수득된 과립을 110 mg 의 중량에서 6.5 mmφ의 펀치 (punch) (펀칭 압력 9.5 KN/펀치)를 사용하는 회전 정제기 (tableting machine) (Correct 12HUK, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD 사제)로 펀칭시켜 나정을 수득하였다.
[필름 피복 정제의 제조]
DRIACOATER (DRC-500, POWREX 사제) 내에서, 전술한 피복제를 수득된 나정 상에 분무하여 정제당 0.2 mg 의 화합물 I 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제공하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 I 0.2 mg
2) 락토오스 89.2 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 2: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 I 및 락토오스의 함량을 각각 40 g 및 3536 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 1 에서와 동일한 방식으로 정제 당 1 mg 의 화합물 I 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제조하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 I 1.0 mg
2) 락토오스 88.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 3: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 I 및 락토오스의 함량을 각각 160 g 및 3416 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 1 에서와 동일한 방식으로 정제 당 4 mg 의 화합물 I 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제조하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 I 4.0 mg
2) 락토오스 85.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 4: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 I 및 락토오스의 함량을 각각 640 g 및 2936 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 1 에서와 동일한 방식으로 정제 당 16 mg 의 화합물 I 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제조하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 I 16.0 mg
2) 락토오스 73.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 5: 필름 정제의 제조
[피복제의 제조]
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 (TC-5) (430.8 g)을 정제수 (4320 g)에 용해시켰다. 티탄 산화물 (48 g) 및 황색 철 산화물 (1.2 g)을 수득된 용액 내에 분산시켜 피복제를 제조하였다.
[나정의 제조]
화합물 N (8 g), 락토오스 (3568 g) 및 옥수수 전분 (440 g)을 유동층 과립 건조기 (FD-5S, POWREX 사제) 내에서 균일하게 혼합하고, 그 내부에 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (132 g)을 분무하면서 과립화시키고, 이어서 유동층 과립 건조기 내에서 건조시켰다.
수득된 과립을 1.5 mmΦ의 펀칭 스크린을 사용하는 분말 제분기 (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제)로 분쇄시켜 과립 분말을 제공하였다.
크로스카르멜로스 소듐 (187 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (27.2 g)을 수득된 과립 분말 (3526 g)에 첨가하고, 텀블러 혼합기 (TM-15, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제) 내에서 혼합시켜 정제용 과립을 제공하였다. 수득된 과립을 110 mg 의 중량에서 6.5 mmφ의 펀치 (펀칭 압력 9.5 KN/펀치)를 사용하는 회전 정제기 (Correct 12HUK, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 사제)로 펀칭시켜 나정을 수득하였다.
[필름 피복 정제의 제조]
DRIACOATER (DRC-500, POWREX 사제) 내에서, 전술한 피복제를 수득된 나정 상에 분무하여 정제당 0.2 mg 의 화합물 N 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제공하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 N 0.2 mg
2) 락토오스 89.2 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 6: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 N 및 락토오스의 함량을 각각 40 g 및 3536 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 5 에서와 동일한 방식으로 정제 당 1 mg 의 화합물 N 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 N 1.0 mg
2) 락토오스 88.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 7: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 N 및 락토오스의 함량을 각각 160 g 및 3416 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 5 에서와 동일한 방식으로 정제 당 4 mg 의 화합물 N 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 N 4.0 mg
2) 락토오스 85.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 8: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 N 및 락토오스의 함량을 각각 640 g 및 2936 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 5 에서와 동일한 방식으로 정제 당 16 mg 의 화합물 N 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 N 16.0 mg
2) 락토오스 73.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 9: 필름 정제의 제조
[피복제의 제조]
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 (TC-5) (358.8 g) 및 마크롤 6000 (폴리에틸렌 글리콜 6000) (72 g)을 정제수 (4320 g)에 용해시켰다. 티탄 산화물 (48 g) 및 황색 철 산화물 (1.2 g)을 수득된 용액 내에 분산시켜 피복제를 제조하였다.
[나정의 제조]
화합물 P (8 g), 락토오스 (3568 g) 및 옥수수 전분 (440 g)을 유동층 과립 건조기 (FD-5S, POWREX 사제) 내에서 균일하게 혼합하고, 그 내부에 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (132 g)을 분무하면서 과립화시키고, 이어서 유동층 과립 건조기 내에서 건조시켰다.
수득된 과립을 1.5 mmΦ의 펀칭 스크린을 사용하는 분말 제분기 (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제)로 분쇄시켜 과립 분말을 제공하였다.
크로스카르멜로스 소듐 (187 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (27.2 g)을 수득된 과립 분말 (3526 g)에 첨가하고, 텀블러 혼합기 (TM-15, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제) 내에서 혼합시켜 정제용 과립을 제공하였다. 수득된 과립을 110 mg 의 중량에서 6.5 mmφ의 펀치 (펀칭 압력 9.5 KN/펀치)를 사용하는 회전 정제기 (Correct 12HUK, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 사제)로 펀칭시켜 나정을 수득하였다.
[필름 피복 정제의 제조]
DRIACOATER (DRC-500, POWREX 사제) 내에서, 전술한 피복제를 수득된 나정 상에 분무하여 정제당 0.2 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제공하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 0.2 mg
2) 락토오스 89.2 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 10: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 P 및 락토오스의 함량을 각각 40 g 및 3536 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 9 에서와 동일한 방식으로 정제 당 1 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 1.0 mg
2) 락토오스 88.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 11: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 P 및 락토오스의 함량을 각각 160 g 및 3416 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 9 에서와 동일한 방식으로 정제 당 4 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 4.0 mg
2) 락토오스 85.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 12: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 P 및 락토오스의 함량을 각각 640 g 및 2936 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 9 에서와 동일한 방식으로 정제 당 16 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 16.0 mg
2) 락토오스 73.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 13: 필름 정제의 제조
[피복제의 제조]
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 (TC-5) (430.8 g) 을 정제수 (4320 g)에 용해시켰다. 티탄 산화물 (48 g) 및 황색 철 산화물 (1.2 g)을 수득된 용액 내에 분산시켜 피복제를 제조하였다.
[나정의 제조]
화합물 P (8 g), 락토오스 (3568 g) 및 옥수수 전분 (440 g)을 유동층 과립 건조기 (FD-5S, POWREX 사제) 내에서 균일하게 혼합하고, 그 내부에 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (132 g)을 분무하면서 과립화시키고, 이어서 유동층 과립 건조기 내에서 건조시켰다.
수득된 과립을 1.5 mmΦ의 펀칭 스크린을 사용하는 분말 제분기 (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제)로 분쇄시켜 과립 분말을 제공하였다.
크로스카르멜로스 소듐 (187 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (27.2 g)을 수득된 과립 분말 (3526 g)에 첨가하고, 텀블러 혼합기 (TM-15, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제) 내에서 혼합시켜 정제용 과립을 제공하였다. 수득된 과립을 110 mg 의 중량에서 6.5 mmφ의 펀치 (펀칭 압력 9.5 KN/펀치)를 사용하는 회전 정제기 (Correct 12HUK, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 사제)로 펀칭시켜 나정을 수득하였다.
[필름 피복 정제의 제조]
DRIACOATER (DRC-500, POWREX 사제) 내에서, 전술한 피복제를 수득된 나정 상에 분무하여 정제당 0.2 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제공하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 0.2 mg
2) 락토오스 89.2 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 14: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 P 및 락토오스의 함량을 각각 40 g 및 3536 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 13 에서와 동일한 방식으로 정제 당 1 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 1.0 mg
2) 락토오스 88.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 15: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 P 및 락토오스의 함량을 각각 160 g 및 3416 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 13 에서와 동일한 방식으로 정제 당 4 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 4.0 mg
2) 락토오스 85.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 16: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 P 및 락토오스의 함량을 각각 640 g 및 2936 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 13 에서와 동일한 방식으로 정제 당 16 mg 의 화합물 P 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 P 16.0 mg
2) 락토오스 73.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 17: 필름 정제의 제조
[피복제의 제조]
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 (TC-5) (358.8 g) 및 마크로골(마크로골) 6000 (폴리에틸렌 글리콜 6000) (72 g) 을 정제수 (4320 g)에 용해시켰다. 티탄 산화물 (48 g) 및 황색 철 산화물 (1.2 g)을 수득된 용액 내에 분산시켜 피복제를 제조하였다.
[나정의 제조]
화합물 R (8 g), 락토오스 (3568 g) 및 옥수수 전분 (440 g)을 유동층 과립 건조기 (FD-5S, POWREX 사제) 내에서 균일하게 혼합하고, 그 내부에 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (132 g)을 분무하면서 과립화시키고, 이어서 유동층 과립 건조기 내에서 건조시켰다.
수득된 과립을 1.5 mmΦ의 펀칭 스크린 (punching screen)을 사용하는 분말 제분기 (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제)로 분쇄시켰다.
크로스카르멜로스 소듐 (187 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (27.2 g)을 수득된 과립 분말 (3526 g)에 첨가하고, 텀블러 (tumbler) 혼합기 (TM-15, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제) 내에서 혼합시켜 정제용 과립을 제공하였다. 수득된 과립을 110 mg 의 중량에서 6.5 mmφ의 펀치 (punch) (펀칭 압력 9.5 KN/펀치)를 사용하는 회전 정제기 (tableting machine) (Correct 12HUK, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)로 펀칭시켜 나정을 수득하였다.
[필름 피복 정제의 제조]
DRIACOATER (DRC-500, POWREX 사제) 내에서, 전술한 피복제를 수득된 나정 상에 분무하여 정제당 0.2 mg 의 화합물 R 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제공하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 R 0.2 mg
2) 락토오스 89.2 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 18: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 R 및 락토오스의 함량을 각각 40 g 및 3536 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 17 에서와 동일한 방식으로 정제 당 1 mg 의 화합물 R 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 R 1.0 mg
2) 락토오스 88.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 19: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 R 및 락토오스의 함량을 각각 160 g 및 3416 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 17 에서와 동일한 방식으로 정제 당 4 mg 의 화합물 R 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 R 4.0 mg
2) 락토오스 85.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 20: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 R 및 락토오스의 함량을 각각 640 g 및 2936 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 17 에서와 동일한 방식으로 정제 당 16 mg 의 화합물 R 을 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 R 16.0 mg
2) 락토오스 73.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 2.99 mg
3) 마크로골 6000 0.6 mg
4) 티탄 산화물 0.4 mg
5) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 21: 필름 정제의 제조
[피복제의 제조]
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 (TC-5) (430.8 g) 을 정제수 (4320 g)에 용해시켰다. 티탄 산화물 (48 g) 및 황색 철 산화물 (1.2 g)을 수득된 용액 내에 분산시켜 피복제를 제조하였다.
[나정의 제조]
화합물 Z (8 g), 락토오스 (3568 g) 및 옥수수 전분 (440 g)을 유동층 과립 건조기 (FD-5S, POWREX 사제) 내에서 균일하게 혼합하고, 그 내부에 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (132 g)을 분무하면서 과립화시키고, 이어서 유동층 과립 건조기 내에서 건조시켰다.
수득된 과립을 1.5 mmΦ의 펀칭 스크린을 사용하는 분말 제분기 (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제)로 분쇄시켜 과립 분말을 제공하였다.
크로스카르멜로스 소듐 (187 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (27.2 g)을 수득된 과립 분말 (3526 g)에 첨가하고, 텀블러 혼합기 (TM-15, SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO 사제) 내에서 혼합시켜 정제용 과립을 제공하였다. 수득된 과립을 110 mg 의 중량에서 6.5 mmφ의 펀치 (펀칭 압력 9.5 KN/펀치)를 사용하는 회전 정제기 (Correct 12HUK, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 사제)로 펀칭시켜 나정을 수득하였다.
[필름 피복 정제의 제조]
DRIACOATER (DRC-500, POWREX 사제) 내에서, 전술한 피복제를 수득된 나정 상에 분무하여 정제당 0.2 mg 의 화합물 Z 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 제공하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 Z 0.2 mg
2) 락토오스 89.2 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 22: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 Z 및 락토오스의 함량을 각각 40 g 및 3536 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 21 에서와 동일한 방식으로 정제 당 1 mg 의 화합물 Z 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 Z 1.0 mg
2) 락토오스 88.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 23: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 Z 및 락토오스의 함량을 각각 160 g 및 3416 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 21 에서와 동일한 방식으로 정제 당 4 mg 의 화합물 Z 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 Z 4.0 mg
2) 락토오스 85.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
제형예 24: 필름 정제의 제조
사용된 화합물 Z 및 락토오스의 함량을 각각 640 g 및 2936 g 으로 설정한 것을 제외하고, 제형예 21 에서와 동일한 방식으로 정제 당 16 mg 의 화합물 Z 를 함유하는 하기 제형의 26000 필름 피복 정제를 수득하였다.
나정의 제형 (정제 당 조성):
1) 화합물 Z 16.0 mg
2) 락토오스 73.4 mg
3) 옥수수 전분 11.0 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg
5) 히드록시프로필 셀룰로오스 3.3 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.8 mg
전체 110.0 mg
필름 정제의 제형 (정제 당 조성):
1) 나정 110.0 mg
(필름 성분)
2) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 3.59 mg
3) 티탄 산화물 0.4 mg
4) 황색 철 산화물 0.01 mg
전체 114.0 mg
본 발명의 제조 방법에 따르면, 당뇨병 등의 치료제와 같은 약학적 제제 또는 이를 위한 합성 중간체로서 유용한 화합물을 편리하고, 높은 수율로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병 등의 치료제와 같은 약학적 제제 또는 이를 위한 합성 중간체로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 히드라진 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다);
    [화학식 II]
    (식 중, Q 는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기 또는 임의로 치환기를 갖는 아미노기이고, R 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).
  2. 제 1 항에 있어서, Q 가 히드록시기인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, n 이 2 인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R 또는 R1 에 대한 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기가 탄소수 1 내지 8 인 알킬기인 방법.
  5. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다).
  6. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 아실화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 III]
    (식 중, Z 는 아실기이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다);
    [화학식 I]
    (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다).
  7. 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 III]
    (식 중, Z 는 아실기이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다).
  8. 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 알킬화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    (식 중, R3 는 알킬기이고, Z 는 아실기이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다);
    [화학식 III]
    (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다).
  9. 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IV]
    (식 중, Z 는 아실기이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이고, R3 는 알킬기이다).
  10. 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈아실화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 V]
    (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이고, R3 는 알킬기이다);
    [화학식 IV]
    (식 중, Z 는 아실기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).
  11. 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 히드라진 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 상기 화합물 또는 그의 염을 아실화 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 상기 화합물 또는 그의 염을 알킬화 반응시켜 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 상기 화합물 또는 그의 염을 탈아실화 반응시켜 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 상기 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요한 경우 가수분해 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 VII]
    {식 중, R4 는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로고리기이고;
    X 는 결합, 산소 원자, 황 원자, -CO-, -CS-, -CR5(OR6)- 또는 -NR7- (식 중, R5 및 R7 은 각각 수소 원자이거나 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이고, R 6 는 수소 원자이거나 또는 히드록실-보호기이다) 이고;
    q 는 0 내지 3 의 정수이고;
    Y 는 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8- 또는 -NR8 CO- (식 중, R8 는 수소 원자이거나 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다) 이고;
    고리 A 는 임의로 1 내지 3 개의 치환기를 추가로 갖는 방향족 고리이고;
    r 은 1 내지 8의 정수이고;
    R3 는 알킬기이고;
    n 은 1 내지 4 의 정수이고;
    R0 는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다};
    [화학식 II]
    (식 중, Q 는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기 또는 치환기를 가질 수 있는 아미노기이고, R 및 R1 은 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다);
    [화학식 I]
    (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다);
    [화학식 III]
    (식 중, Z 는 아실기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다);
    [화학식 IV]
    (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다);
    [화학식 V]
    (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다);
    [화학식 VI]
    (식 중, T 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).
  12. 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 히드라진 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 상기 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 하학식 (VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 상기 화합물 또는 그의 염을 알킬화 반응시키고, 필요한 경우 가수분해 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 VII]
    {식 중, R4 는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로고리기이고;
    X 는 결합, 산소 원자, 황 원자, -CO-, -CS-, -CR5(OR6)- 또는 -NR7- (식 중, R5 및 R7 은 각각 수소 원자이거나 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이고, R 6 는 수소 원자이거나 또는 히드록실-보호기이다) 이고;
    q 는 0 내지 3 의 정수이고;
    Y 는 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8- 또는 -NR8 CO- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다) 이고;
    고리 A 는 임의로 1 내지 3 개의 치환기를 추가로 갖는 방향족 고리이고;
    r 은 1 내지 8의 정수이고;
    n 은 1 내지 4 의 정수이고;
    R0 는 수소 원자이거나 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다};
    [화학식 II]
    (식 중, Q 는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기 또는 치환기를 가질 수 있는 아미노기이고, R 및 R1 은 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기이다);
    [화학식 I]
    (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다);
    [화학식 VI]
    (식 중, T 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다);
    [화학식 VIII]
    (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다).
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