KR20050019766A - 5-(1,3-옥사졸-2-일)벤조산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

5-(1,3-옥사졸-2-일)벤조산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20050019766A
KR20050019766A KR10-2004-7020771A KR20047020771A KR20050019766A KR 20050019766 A KR20050019766 A KR 20050019766A KR 20047020771 A KR20047020771 A KR 20047020771A KR 20050019766 A KR20050019766 A KR 20050019766A
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마이클 알. 리더
릭 제이. 임보르디노
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 염화아연/치환되거나 비치환된 옥사졸 첨가생성물과 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 III에서 R1, R2, R3 및 R6는 본원에 정의되어 있다. 또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 알츠하이머병 및 관련 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제조하는데 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

5-(1,3-옥사졸-2-일)벤조산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 5-(1,3-OXAZOL-2-YL)BENZOIC ACID DERIVATIVES}
본 출원은 2002년 6월 20일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/390,285호 및 2003년 2월 27일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/450,478호를 우선권 주장 출원으로 한다.
본 발명은 약학적 활성 화합물을 제조하는데 유용한 옥사졸릴 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 최종 활성 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알츠하이머병 및 관련 질환을 치료하기 위한 화합물 및 약제 조성물을 제조하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
문헌 [Synthesis 583 (1996)]에는, 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트와 옥사졸-2-일 염화아연을 커플링시켜서 상응하는 아릴 옥사졸릴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명은 이와 같은 커플링 반응을 수행하는 방법으로서, 의외로 개선된 수율을 제공하고 많은 경우에 반응 시간을 단축시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 방법은 WO 02/02512호에 개시된 화합물 및/또는 중간체를 제조하는 데에도 적합하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물, 촉매, 임의의 첨가제 및 1종 이상의 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시페닐이고;
R2와 R3는 독립적으로 H; C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 C1-C4 알킬이거나;
R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 벤조 고리를 형성하며;
R6는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시페닐 또는 NR4 R5이고, 여기서 R4와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 알킬페닐이며;
X는 Br, I, OTf 또는 OMs이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III-a의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R11은 OH, 이미다졸릴, 할로겐, -OC(O)CH3, -OC(O)C2-C4 알킬, -OC(O)CF3 또는 이고;
R2와 R3는 독립적으로 H; C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 C1-C4 알킬이거나;
R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 벤조 고리를 형성하고;
R6는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시페닐 또는 NR4 R5이며, 여기서 R4와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬페닐이다.
상기 화학식 III-a의 화합물은 약학적 활성 화합물을 제조하는데 유용하다. 예를 들면, 상기 화학식 III-a의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO 02/02512호에 개시된 다양한 약학적 활성 화합물들을 제조하는 데 유용하다.
세 번째 양태에 있어서, 본 발명은 임의의 염기 및 임의의 첨가제, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 촉매에 대한 리간드와 함께 용매중에서 하기 화학식 III-a의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 XX의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 OH, 이미다졸릴, 할로겐, -OC(O)CH3, -OC(O)CF3 또는 이고;
R2와 R3는 독립적으로 H, 페닐, 또는 C1-C4 알킬이거나;
R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 벤조 고리를 형성하며;
R6는 C1-C6 알콕시 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 이고;
R10은, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 알킬)이거나;
할로겐, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R'-, -OC(=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노알킬아미노 또는 -OC(=O)-디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
각각 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 알콕시, 아미노 및 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이거나;
각각의 고리 부분이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -CO2R, -N(R)COR', 또는 -N(R)SO2R', -C(=O)-(C1-C4) 알킬, -SO2-아미노, -SO2-모노알킬아미노 또는 -SO2-디알킬아미노, -C(=O)-아미노, -C(=O)-모노알킬아미노 또는 -C(=O)-디알킬아미노 및 -SO2-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6 알킬-아릴, -C1 -C6 알킬-헤테로아릴, 또는 -C1-C6 알킬-헤테로시클릴기이거나;
할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시이거나;
할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 아미노, -C1-C 6 알킬 및 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C3-C7 시클로알킬이거나;
할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 및 -C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
각각 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 아미노, C1-C 6 알킬 및 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며; 여기서 헤테로시클릴기는 옥소에 의해 추가로 치환되거나 비치환되고;
R과 R'는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아릴 또는 C1-C10 알킬헤테로아릴이며;
R20은 H; C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1 -C3 알콕시 및 -NR1-aR1-b로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬; -(CH2)0-4-아릴; -(CH2)0-4 -헤테로아릴; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; -CONRN-2RN-3; -SO2NRN-2RN-3; -CO2H; 및 -CO2-(C1-C4 알킬)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R1-a와 R1-b는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
R30은 H; C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1 -C3 알콕시 및 -NR1-aR1-b로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬; -(CH2)0-4-아릴; -(CH2)0-4 -헤테로아릴; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; -CONRN-2RN-3; -SO2NRN-2RN-3; -CO2H; 및 -CO-O-(C1-C4 알킬)로 이루어진 군중에서 선택되거나;
R20 과 R30은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3개 내지 7개의 탄소 원자로 된 탄소고리를 형성하며, 여기서 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NRN-2-로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
RN-2 및 RN-3은 각각 -OH, -NH2, 페닐 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된거나 비치환된 -C1-C8 알킬; -C3-C 8 시클로알킬; -(C1-C2 알킬)-(C3-C8 시클로알킬); -(C1-C 6 알킬)-O-(C1-C3 알킬); -C2-C6 알케닐; -C2-C6 알키닐; 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 가진 -C1-C 6 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되거나;
RN-2 와 RN-3은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘 고리와 융합되거나 비융합되고, 이들 기는 비치환되거나, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, -CN, -NO2, -NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시 및 C1-C6 티오알콕시 C1-C6 알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되며;
Rc는, 수소, -(CR245R250)0-4-아릴, -(CR245R250 )0-4-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로아릴, -(CR245R250 )0-4-아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-아릴, -(CR245R250)0-4 -헤테로아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로아릴, -(CR245R 250)0-4-헤테로시클릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로시클릴, -(CR245R 250)0-4-헤테로시클릴-아릴, -[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(아릴) 2, -CH(헤테로아릴)2, -CH(헤테로시클릴)2, -CH(아릴)(헤테로아릴), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6 -OH)-(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-헤테로아릴, -CH(-아릴 또는 -헤테로아릴)-CO-O(C 1-C4 알킬), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-페닐-NO2, (C1-C6 알킬)-O-(C1-C 6 알킬)-OH; -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235)(NR 235R240)이거나;
R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6 알킬), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240 및 -S(=O)2NR235R240으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
시클로알킬이 R205, -CO2H 및 -CO2-(C1-C4 알킬)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, -(CH2)0-3-(C3-C 8) 시클로알킬이거나;
시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸의 1개, 2개 또는 3개의 탄소가 NH, NR215, O 또는 S(=O)0-2로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환되거나 비치환되고, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기가 독립적으로 R205, =O, -CO-NR235R240 또는 -SO2-(C1-C4 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 융합된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리이거나;
각각 1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며,
여기서 아릴과 헤테로아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 R200으로 치환되거나 비치환되고, 각각의 헤테로시클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R210으로 치환되거나 비치환되며;
R200은, 각각 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -CO2H, C≡N, -(CH2 )0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐), -(CH2)0-4 -CO-(C2-C12 알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬), -(CH2)0-4-CO-아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-O-R215 , -(CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬), -(CH2)0-4-SO 2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C 3-C7 시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-O-R215, -(CH2) 0-4-N(H 또는 R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225 , -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬), -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240 )2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, -(CH2 )0-4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215 ), -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3 또는 5개의 -F에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬), C3-C 7 시클로알킬, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-SO2-R220, -(CH2 )0-4-C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나;
1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
각각 1 또는 2개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며,
여기서, 아릴과 헤테로아릴기는 독립적으로 R205, R210, 또는 독립적으로 R205또는 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환되고;
헤테로시클릴기는 독립적으로 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환되며;
R205는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -OH, -O-페닐, -SH, -C≡N, -CF3 , C1-C6 알콕시, NH2, NH(C1-C6 알킬) 또는 N-(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
R210은 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235 R240, -SO2-(C1-C4 알킬), =O로부터 독립적으로 선택되거나, 각각 1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R215는 각각 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(아릴), C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, -(CH2)0-2-(헤테로아릴) 및 -(CH2)0-2-(헤테로시클릴)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴기는 독립적으로 R205 또는 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환되고,
헤테로시클릴과 헤테로아릴기는 각각 1, 2 또는 3개의 R210 으로 치환되거나 비치환되며;
R220과 R225는 각각 H, -C3-C7 시클로알킬, -(C1-C 2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 가진 -C1-C6 알킬 사슬, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; -OH, -NH2 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -C1-C10 알킬이고,
여기서 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 각각 1, 2 또는 3개의 R270 기로 치환되거나 비치환되며;
R235와 R240은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R245와 R250은 각각 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아릴, C1-C4 알킬헤테로아릴, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나;
R245와 R250은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자로 된 탄소고리를 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -SO2- 및 -NR220-으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되거나 비치환되며;
R255와 R260은, 각각 -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C 1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬)-아릴, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -(C1-C4 알킬)-헤테로시클릴, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-아릴, -(CH 2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로아릴, -(CH2) 1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나;
각각 1, 2 또는 3개의 R205 기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬이며,
여기서 각각의 아릴 또는 페닐은 독립적으로 R205, R210, 또는 독립적으로 R205또는 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 헤테로시클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R210으로 치환되거나 비치환되며;
R265는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -N(C1-C6 알킬)-이고;
R270은 각각 독립적으로 R205, 할로겐 C1-C6 알콕시, C1 -C6 할로알콕시, NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NR 235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C 4 알킬), =O 이거나, 각각 1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -(CH2)0-4 -C3-C7 시클로알킬이다.
상기 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들면 국제 특허 출원 공개 WO 02/02512호에 개시된 바와 같은 절차에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 화학식 III-a의 화합물로 전환시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III-a의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 OH, 이미다졸릴, 할로겐, -OC(O)CH3, -OC(O)CF3 또는 이고;
R2와 R3는 독립적으로 H, 페닐, 또는 C1-C4 알킬이거나;
R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 벤조 고리를 형성하며;
R6는 C1-C6 알콕시 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 이다.
화학식 III-a의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO 02/02512호에 개시된 약학적 활성 화합물을 제조하는데 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 염화 아연/옥사졸 첨가생성물(adduct)을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법에 있어서, 촉매는 전이 금속 촉매이다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 Pt 또는 Pd 촉매이다. 보다 더 바람직하게는 촉매는 Pd(0) 촉매이다. 보다 더 바람직하게는 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2 , PdCl2와 PPh3 또는 Pd(OCOCH3)2이다. 가장 바람직하게는, 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
바람직한 방법에서, 반응은 용매중에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 방법은 1종 이상의 극성 비양성자성 용매중에서 수행된다. 보다 더 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란, 테트라메틸테트라히드로푸란, 글림, 메틸 t-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물이다. 보다 더 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란이다.
바람직한 방법에서, 반응은 약 25℃ 내지 사용된 용매의 대략 환류 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 온도는 약 30℃ 내지 약 75℃이다. 보다 더 바람직하게는, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 보다 더 바람직하게는, 온도는 45 내지 55℃이다.
모든 반응 시약들은 한꺼번에, 즉, 거의 동시에 혼합되거나, 각각이 단시간내에 혼합되는 것이 바람직할 수 있다. 또 다른 방법에서, 반응 혼합물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 촉매 및 임의의 추가 첨가제(필요할 경우)를 약 0.5 시간 내지 약 4 시간에 걸쳐 혼합시킴으로써 형성되는데, 이러한 혼합 시간은 첨가 시간으로도 알려져 있다. 더욱 바람직하게는, 첨가 시간은 약 1 시간 내지 약 3 시간이다. 보다 더 바람직하게는, 첨가 시간은 약 1.5 시간 내지 약 2.5 시간이다. 가장 바람직하게는, 첨가 시간은 2 시간이다. 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물을 함유한 혼합물에 첨가될 수도 있고, 그 반대일 수 도 있음이 주목되어야 한다.
예를 들면, 화학식 II의 화합물은 반응 혼합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 촉매를 포함하는 용액에 첨가될 수 있다. 그렇지 않으면, 화학식 I의 화합물과 촉매는 반응 혼합물, 예를 들어 화학식 II의 화합물을 포함하는 용액에 첨가될 수 있다.
바람직한 방법에서, 전이 금속 촉매는 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 0.01 내지 20 몰%로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 0.1 내지 10 몰%로 존재한다. 보다 더 바람직하게는, 촉매는 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 1 내지 7 몰%로 존재한다.
바람직한 방법에서, 모든 화합물과 시약들이 혼합되어 반응 혼합물을 형성시킨 후, 반응 혼합물이 상기 언급된 온도에서 약 0.5 내지 약 24 시간 동안 가열된다. 더욱 바람직하게는, 반응 혼합물이 약 0.5 내지 약 4 시간 동안 가열된다. 보다 더 바람직하게는, 반응 혼합물이 약 0.5 내지 약 2.25 시간 동안 가열된다.
바람직한 방법에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 1.001 내지 10 당량 과량으로 사용된다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 1.01 내지 5 당량 과량으로 사용된다. 보다 더 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 1.05 내지 4 당량 과량으로 사용된다. 보다 더 바람직하게는, 제 2 화합물은 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 1.1 내지 1.7 당량 과량으로 사용된다. 가장 바람직한 구체예에서, 약 3 당량이 사용된다.
화학식 III의 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서,
X는 Br이고;
R2와 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고;
R6는 NR4R이고, 여기서 R4와 R5는 둘 모두 C3 알킬이며;
R1은 C1-C4 알킬이다.
이러한 양태에서, R1은 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 염화아연/옥사졸 첨가생성물을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 화학식 II의 화합물은 고체 ZnCl2를 사용하여 제조된다. 바람직하게는, 사용된 특정 옥사졸의 양을 기준으로 하여 1.1 내지 약 10 당량의 ZnCl2를 사용하여 화학식 II의 화합물을 제조한다. 더욱 바람직하게는, 1.1 내지 약 5 당량의 ZnCL2가 사용된다. 보다 더 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 3.5 당량의 ZnCl2가 사용된다.
바람직한 화학식 III 및 화학식 III-a의 화합물로는, R2와 R3가 독립적으로 H, 메틸 또는 페닐이거나; R2와 R3가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 벤조 고리를 형성하는 화합물이 있다. 더욱 바람직하게는, R2와 R3는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 보다 더 바람직하게는, R2와 R3는 둘 모두 H이다.
더욱 바람직한 화학식 III 및 화학식 III-a의 화합물로는, R6가 NR4R5이고, 여기서 R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이거나 R4와 R5가 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질인 화합물이 있다. 바람직하게는, R4와 R5는 둘 모두 C3 알킬이다. 대안적으로, R4와 R5는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질이다.
보다 더 바람직한 화학식 III-a의 화합물로는, R6가 NR4R5이고, 여기서 R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이거나 R4와 R5가 독립적으로 C1 -C4 알킬 또는 벤질인 화합물이 있다. 바람직하게는, R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이다. 대안적으로, R4 와 R5는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질이고; R1은 OH이다.
보다 더 바람직한 화학식 III의 화합물로는, R6가 NR4R5이고, 여기서 R 4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이거나 R4와 R5가 독립적으로 C1-C 4 알킬 또는 벤질인 화합물이 있다. 바람직하게는, R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이다. 대안적으로, R4 와 R5는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질이고; R1은 C1-C4 알콕시이며, 보다 바람직하게는 R1은 메틸 또는 에틸이다. 보다 더 바람직하게는, R1은 메틸이다.
보다 더 바람직한 화학식 III-a의 화합물로는, R6가 NR4R5이고, 여기서 R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이거나 R4와 R5가 독립적으로 C1 -C4 알킬 또는 벤질인 화합물이 있다. 바람직하게는, R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이다. 대안적으로, R4 와 R5는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질이고; R1은 할로겐이며, 더욱 바람직하게는 R 1은 클로로이다.
보다 더 바람직한 화학식 III-a의 화합물로는, R6가 NR4R5이고, 여기서
R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이거나 R4와 R5가 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질인 화합물이 있다.
바람직하게는, R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬이다. 대안적으로, R4와 R5는 독립적으로 각각 C1-C4 알킬 또는 벤질이고; R1은 , -OC(O)CH3, 또는 -OC(O)CF3이다.
또 다른 양태에서, 바람직한 화학식 III 및 화학식 III-a의 화합물은, R6가 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시페닐, 더욱 바람직하게는 C 1-C4 알콕시 또는 벤질옥시인 화합물이다. 보다 더 바람직하게는, R6는 메톡시 또는 에톡시이다. 보다 더 바람직하게는, R6는 메톡시이다.
다른 바람직한 화학식 III-a의 화합물로는, R2와 R3가 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-C 알킬이거나; R2와 R3가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 벤젠 고리를 형성하며; R6는 C1-C6 알콕시 또는 NR4R5이고, 여기서 R4와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬인 화합물이 있다.
다른 바람직한 화학식 III-a의 화합물로서는, R2와 R3가 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-C4 알킬인 화합물이 있다.
다른 바람직한 화학식 III-a의 화합물은 R6가 NR4R5이고, 여기서 R4 와 R5는 C1-C6 알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 III-a의화합물은 R2와 R3가 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-C4 알킬이고, R6는 NR4R5 이며, 여기서 R4 와 R5는 C1-C6 알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 III-a의 화합물은 R1이 OH인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 III-a의 화합물은, R1이 OH이고; R2와 R3는 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-C4 알킬인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R1이 OH인 경우, R2와 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다. 또한 바람직한 것은, R1이 OH인 경우, R2와 R3가 독립적으로 H 또는 페닐인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 III-a의 화합물은 R1이 OH이고; R2와 R3가 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-C4 알킬인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R2와 R3 가 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다. 보다 바람직한 것은 R2와 R3가 독립적으로 H 또는 페닐이고; R가 NR4R5이며, 여기서 R4와 R5는 C1-C6 알킬인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R4와 R5는 둘 모두 C3 알킬이다. 또 다른 바람직한 것은 R4와 R5가 둘 모두 C2 알킬인 화합물이다. 또 다른 바람직한 것은 R4와 R5가 둘 모두 C4 알킬인 화합물이다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 XX의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, 화학식 XX의 화합물을 제조하는 방법은 용매중에서 수행된다. 바람직하게는, 용매는 THF, DMF, CH2Cl2 또는 이들의 혼합물이다. 유용한 보조 용매로는, 헥산, 헵탄, n-메틸피롤리딘, 트리플루오로에탄, 테트라메틸테트라히드로푸란 및 시클로헥산이 있다.
임의의 염기는 전형적으로 아민, 바람직하게는 3차 아민이다. 적합한 아민 염기의 예는 피리딘, 콜리딘, 디-3차부틸 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노 피리딘, 루티딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 첨가제는 전형적으로 아미드 커플링제이다. 적합한 아미드 커플링제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC 및/또는 EDCI로도 알려져 있음), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT), 벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), PYBop, Bop, BopCl 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)중 1, 2 또는 3개가 있다.
반응은 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 더욱 바람직한 반응 시간은 약 2 시간 내지 약 16 시간이다.
바람직하게는, 반응은 약 -5℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 보다 더 바람직하게는, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 보다 더 바람직하게는, 반응은 약 20℃ 내지 약 40℃에서 수행된다.
또 다른 양태에서, 화학식 III-a의 화합물은 화학식 VIII의 화합물의 양을 기준으로 하여 과량으로 사용된다. 바람직하게는, 약 1.01 내지 약 5 당량의 화학식 III-a의 화합물이 사용된다. 더욱 바람직하게는, 약 1.1 내지 약 3 당량의 화학식 III-a의 화합물이 사용된다.
또 다른 양태에서, 임의의 염기가 존재하는 경우, 염기는 1) 촉매적으로 사용되거나, 2) 화학식 III-a의 화합물의 양을 기준으로 하여 1:1의 비로 사용되거나, 3) 과량으로 사용된다. 촉매적으로 사용되는 경우, 화학식 III-a의 화합물의 양을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 0.99 당량이 사용될 수 있다. 과량으로 사용되는 경우, 1.0001 내지 약 30 당량의 염기가 사용된다. 더욱 바람직하게는, 1.001 내지 약 20 당량의 염기가 사용된다. 보다 더 바람직하게는, 1.01 내지 약 10 당량의 염기가 사용된다. 보다 바람직하게는, 1.1 내지 약 5 당량의 염기가 사용된다. 그러나, 당업자라면 정확한 염기의 양은 (다른 염기로 대체한 경우에도) 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
첨가제 중 어느 하나가 첨가되는 경우, 당업자라면 첨가되어야 하는 첨가제의 적절한 양을 인식할 것이다. 이러한 시약을 사용하는 것은 유기 합성 및 제약 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 또한, 이는 펩티드 합성 및 아미드 커플링 분야에 공지되어 있다.
정의
본 발명에서, "알킬" 및 "C1-C6 알킬"이라는 용어는 탄소 원자 수가 1-6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 있다. 치환기(예를 들어, 알킬, 알콕시 또는 알케닐기의)의 알킬 사슬의 길이가 6개 탄소 보다 짧거나 긴 경우, 두 번째 "C"에 상한치를 표시하였는데, 예를 들어 "C1-C10"은 최대 탄소 원자수가 10개임을 의미한다.
본 발명에서, "알콕시" 및 "C1-C6 알콕시"라는 용어는 하나 이상의 2가 산소 원자를 통해서 결합된, 탄소 원자 수가 1-6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시 및 3-메틸펜톡시가 있다.
본 발명에서 "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
용어 "OTf"는 -OSO2CF3를 의미한다.
용어 "OMs"는 -OSO2CH3를 의미한다.
본 발명에서 "할로겐"이라는 용어는, 플루오르, 브롬, 염소 및/또는 요오드를 의미한다.
"알케닐" 및 "C2-C6 알케닐"은 탄소 원자 수가 2 내지 6개이고 1개 내지 3개의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 그 예로는 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에틸, 1-펜트-3-에틸, 1-헥스-5-에닐 등이 있다.
"알키닐" 및 "C2_C6 알키닐"은 탄소 원자 수가 2 내지 6개이고 하나 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 그 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등이 있다.
본 명세서에서, "시클로알킬"이란 용어는 탄소 원자 수가 3-12개인 포화 카르보시클릭 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 융합된 시스템일 수 있다. 이러한 라디칼의 예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 여기서, 시클로알킬기는 비치환되거나, 명시된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 시클로알킬기는, 예컨대 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C 6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1 -C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예: 페닐), 다중 고리(예: 비페닐) 또는 하나 이상이 방향족인 다수의 축합된 고리 (예: 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 지니며, 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 방향족 카르보시클릭 기를 의미한다. 본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 테트랄리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐이다. 여기서, 아릴기는 비치환되거나, 명시된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들면 이러한 아릴기는, 예컨대 C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C 6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 구성원자 수가 9-11개인 융합된 고리 시스템을 포함하는 5원, 6원 또는 7원 고리로 된 하나 이상의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴기로는, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 벤조옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤조옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이소옥사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드가 있다. 여기서, 헤테로아릴기는 비치환되거나, 명시된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들면 헤테로아릴기는, 예컨대 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C 1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1 -C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 ""헤테로시클릴"이란 용어는, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 고리 구성 원자가 9-11개인 융합된 고리 시스템을 포함하는, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리로 된 하나 이상의 카르보시클릭 고리 시스템을 의미한다. 본 발명의 바람직한 헤테로사이클로는, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드가 있다. 여기서, 헤테로사이클 기는 비치환되거나, 명시된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들면 헤테로사이클 기는, 예컨대 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1 -C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 =O에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명은 화학식 III의 화합물을 화학식 III-a의 화합물로 전환시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 하기 반응식 B와 C (여기서, X1은 이하에 정의한 바와 같다)에 도시하였으며 이하에 상세히 설명하였다. 에스테르를 아미드로 전환시키는 방법은 당분야에 잘 알려져 있다. 그러한 방법으로서는, 예컨대 LiOH, NaOH 또는 KOH를 염기로서 사용하는 염기 가수분해, 또는 HCl, H2SO4, H3PO4 , 트리플릭산(triflic acid), 파라톨루엔설폰산 또는 HNO3를 사용하는 산 가수분해가 있다. 또한, 본 발명은 2종 이상의 산을 함께 사용하거나 2종 이상의 염기를 함께 사용하여 가수분해를 수행하는 것을 고려한다. 당업자는 그외 다른 방법들도 잘 알 수 있을 것이다.
산을 산 염화물로 전환시키는 방법은, 바람직하게는 SOCl2, SO2Cl2 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행된다. 당분야에 잘 알려진 다른 시약이 이러한 전환을 수행하기 위해 편리하게 사용될 수 있다.
산을 이미다졸릴 화합물로 전환시키는 방법은 바람직하게는 카르보닐 디이미다졸(CDI)를 사용하여 수행된다.
산을 산 무수물로 전환시키는 것은, 산을 또 다른 산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물로 처리함으로써 (혼합 무수물을 형성함) 달성되거나, 이러한 전환은 열 또는 또 다른 탈수제를 사용하여 2개의 산 분자를 탈수시킴으로써 수행될 수 있다. 산 무수물로 처리하는 것이 더욱 바람직하다. 산업적 규모에서, 가열은 무수물을 제조하는 바람직한 방법이다.
본 발명의 방법은 하기 반응식으로 약술된다.
옥사졸릴 에스테르(III)은 동일계상에서 사용되거나 분리될 수 있다. 당업자는 아연 염을 제거하고자 할때 종종 산을 첨가하여 아연 염을 침전시킨다. 여기서, 산을 첨가할 경우에, 요망되는 옥살릴 에스테르(III)가 양성자화되어 침전될 것이다. 그러므로, 포화 염화암모늄 용액을 미정제 반응 혼합물에 첨가한 후에, 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출함으로써 반응을 조작하는 것이 바람직하다. 이러한 조작 방법은 옥살릴 에스테르(III)를 유기상내로 분배시키고 아연염은 수성상에 남아 있게 할 수 있다.
반응식 A는 ZnCl2/옥사졸 첨가생성물의 제조 방법을 도시한 것이다. 이러한 반응식은 고체 ZnCl2를 사용하는 것을 개시하고 있다. ZnCl2 의 용액이 사용될 수 있지만, 고체 ZnCl2가 바람직하다. 사용되는 알킬리튬 염기은 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 2차-부틸리튬 또는 메틸리튬일 수 있다. N-부틸 리튬이 바람직하다. 옥사졸의 리튬화 반응은 문헌 [Hodges 등, J. Org. Chem. 1991, 56, 449] 및 [Whitney, S.E. 등, J. Org. Chem. 1991, 56, 3058], 그리고 동 문헌에 인용된 참고 문헌에 개시되어 있다.
반응식 B는 화학식 III의 커플링된 생성물을 형성하는 화학식 I의 화합물(여기서, R6는 디-n-프로필아민이고, X는 Br이며, R1은 알콕시임)과 화학식 II의 염화아연/옥사졸 첨가생성물간의 반응을 도시한 것이다. 그 후, 에스테르는 가수분해되거나 다른 방법으로 절단되어 카르복실산을 형성한다.
반응식 C는 화학식 IV의 카르복실산을 산 할라이드 또는 이미다졸리드 (X1이 각각 Cl 또는 이미다졸릴인 화학식 V의 화합물), 또는 산 무수물(화학식 VI의 화합물)로 전환시키는 방법을 도시한 것이다. 또한, 반응식 C는 산(IV), 산 염화물(또는 브롬화물)(V), 산 무수물(VI) 또는 이미다졸리드(V)를 화학식 VIII의 아민과 커플링시켜서 화학식 X의 화합물을 생성하는 방법을 도시한 것이다. 화학식 VIII의 화합물 중의 아민 및/또는 알코올은 커플링 반응이 수행되기 전에 보호될 수 있다. 당업자라면 보호기를 사용해야 할 필요성 여부를 결정할 수 있다 [참조: "Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wuts 및 Green]. 이와 같은 커플링 반응 또한 당업자에게 잘 알려져 있다. 화학식 X의 커플링된 화합물은 국제 특허 출원 PCT/US01/21012호의 공개 팜플렛 WO 02/02512호 공보에 전반적으로 개시되어 있다.
또한, 국제 특허 출원 공개 WO 02/02512호에는 화학식 X의 치환된 아민이 RN 산, 산 할라이드, 무수물 또는 카르보닐 이미다졸 화합물을 화학식 VIII의 상응하는 아민과 반응시킴으로써 제조된다는 것이 개시되어 있다.
반응식 D와 E는 화학식 VIII의 한 가지 가능한 아민을 제조하는 방법을 개시한 것이다.
반응식 F는 화학식 I의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시켜서 화학식 XI의 아미드를 형성하는 방법을 도시한 것이다. 이 반응식에서, 화학식 VIII의 아민에 커플링되기 전에, 화학식 I의 화합물이 염화아연/옥사졸 첨가생성물에 커플링되지 않는다는 것이 주목되어야 한다. 그 후, 화학식 XI의 화합물은 염화아연/옥사졸 첨가생성물에 커플링되어 화합물(XII)을 형성한다. 그 후, 보호기가 제거되어 화학식 X의 화합물을 형성할 수 있다.
모든 온도는 섭씨 온도이다.
CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미한다.
MTBE는 메틸 t-부틸 에테르를 의미한다.
TLC는 박막 크로마토그래피를 의미한다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
크로마토그래피(컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용리액)로서 나타나는 화합물의 정제/분리를 의미한다. 적절한 분획이 풀링되고 농축되어 요망되는 화합물(들)이 수득되는 것으로 이해된다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광 분석법을 의미하며, 화학적 이동은 TMS로부터 다운필드에서 ppm(d)으로 보고되어 있다.
CMR은 C-13 자기 공명 분광 분석법을 의미하며, 화학적 이동은 TMS로부터 다운필드에서 ppm(δ)으로 보고되어 있다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표현되는 질량 분광 분석법을 의미한다. [M+H]+는 모체(parent) + 수소 원자의 양이온을 의미한다. EI는 전자 충격(electron impact)을 의미한다. CI는 화학적 이온화(chemical ionization)를 의미한다. FAB는 고속 원자 충돌(fast atom bombardment)을 의미한다.
ESMS는 전기분무 질량 분광 분석법을 의미한다.
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
에테르라 함은 디에틸 에테르를 말한다.
식염수는 염화나트륨 포화 수용액을 의미한다.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐은 Pd(PPh3)4를 의미한다.
약학적으로 허용되는이란 조성, 제형화 및 안정성에 관한 물리적/화학적 견지에서 볼때 제약 화학자들에게 허용가능한 성질 및/또는 물질을 의미한다.
용매 쌍이 사용되는 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.
용매중의 용질의 용해도가 사용되는 경우, 용질 대 용매의 비는 중량/부피(wt/v)이다.
디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II)은 (PdCl2(PPh3)2)를 의미한다.
트리페닐포스핀 옥사이드는 Ph3PO를 의미한다.
Prot는 보호기 또는 수소를 의미한다. 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 보호기에 관한 정보는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wuts 및 Green]을 참조할 수 있다.
팔라듐(0) 촉매는 산화 상태가 0인 팔라듐을 함유하는 촉매를 의미한다. 팔라듐(0) 촉매로는, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl 2, PdCl2와 PPh3, Pd(OCOCH3)2, 및 ((O-Tol)3P)2PdCl2가 있지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 당업자라면 전술한 팔라듐(0) 촉매들중 일부가 산화된 상태, 예를 들어 Pd(II)Cl2를 함유한다는 것을 인식할 것이다. 또한, 당업자라면, 팔라듐(0) 종이 부틸리튬, DIBAL-H 또는 유기 합성 분야에 공지된 다른 시약을 사용해서 동일계에서 생성될 수 있음을 용이하게 인식한다. 예컨대, 문헌 [Negishi 등, J. Chem. Soc., Chem Commun. 1986, 1338]을 참조할 수 있다. 바람직한 팔라듐(0) 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
실시예
출발 물질은 일반적으로 통상의 제조원, 예를 들면 시그마-알드리치 코오포레이션(미주리주, 세인트 루인스 소재)으로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 본 명세서에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 앞서 반응식에 도시되고 하기 실시예에 설명한 방법은 본 발명의 보호 범위와 기술 사상을 구체적으로 개시된 특정 반응 시약 및 조건에 국한시키고자 하는 취지가 아님을 알아야 한다. 당업자라면, 출발 물질, 반응 시약 및 조건을 변화시키고, 본 발명의 방법에 추가의 단계를 사용하여, 본 발명의 범위에 포함되는 화합물들을 생성할 수 있다는 사실을 알 수 있을 것이다. 일부 경우에 있어서, 요망되는 전환을 수행하기 위해 반응성 작용기들의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 보호기의 필요성 및 보호기를 부착시키고 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 하기 반응식에서 특별한 언급이 없는 한, 변수는 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 전체 내용을 참조로 인용하였다.
특별한 언급이 없는 한, 모든 반응 시약은 상업적인 등급의 것이다. 모든 반응은 교반되거나 다른 방식으로 휘저어진다. 특별한 언급이 없는한, 용매 중 어느 하나도 탈기시키지 않았다.
제법 1: t-부틸(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에티닐페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필카르바메이트
(A): 브로모페닐시클로프로필니트릴(2)의 제조
1-브로모-2-클로로에탄(120 ml), 3-브로모벤질 시아나이드(1, 25 g) 및 벤질-트리에틸암모늄 클로라이드(1.1 g)의 혼합물을 40℃에서 교반시키며, 수성 수산화나트륨(50%, 120 g)을 약 20분에 걸쳐 적가하였다. 수성 염기를 첨가하는 동안에 반응 온도는 약 80℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 매우 강하게 교반시키는 동안, 온도는 서서히 50℃로 저하되었다(약 3 시간에 걸쳐). 3 시간 후에, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 물(100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상은 디클로로메탄으로 추출하였다(3회). 유기 상을 합쳐서 물과 묽은 염산으로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 농축물을 짧은 경로의 셋업(set-up)과 단일 수용기를 사용하여 고진공 분별에 의해 정제하였다. bp가 108-115℃/0.1-0.05 mmHg인 분획을 수집하고, 20-25℃로 냉각시킨 후, 이러한 액체가 응고되었다.
(B): 브로모아미드(3)의 제조
브로모페닐시클로프로필니트릴((2), 단계 (A), 5.9 g; 26.6 mmol)을 메탄올(150 ml)에 용해시켰다. 수산화칼륨(25% 수용액, 0.68 ml)과 과산화수소(30%, 35 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜서 미정제 브로모아미드를 얻었다.
(C): 브로모산(4)의 제조
미정제 브로마이드((3), 단계 (B))를 메탄올(10 ml)중에서 슬러리화시키고, 수산화나트륨(10% 수성, 150 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 염산(15%)을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후에, 농축시켰다. 침전된 생성물(6.8 g)을 여과해서 수집하였다.
(D): 산 염화물(5)의 제조
티오닐 클로라이드(2.73 ml) 및 벤조트리아졸(4.47 g)을 무수 디클로로메탄(25 ml)에 용해시켰다. 이어서, 혼합물 22.2 ml(1.25 당량)을 디클로로메탄(120 ml)중의 미정제 브로모산((4), 단계 (C), 6.8 g)에 수분에 걸쳐서 일부분씩 첨가하였다. 첨가를 완료하기 전에, 벤조트리아졸 염산염은 백색 고체로서 분리되기 시작하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 더 교반시킨 후에, 고체를 여과해서 제거하였다. 여과액을 무수 황산마그네슘(2 g)과 함께 교반시켜서 과량의 반응 시약을 분해시켰다. 고체를 여과해서 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시키고, 약 1 시간 동안 고진공하에 건조시켜서 요망되는 생성물(6.6 g)을 얻었다.
(E): 브로모아민(6)의 제조
미정제 산 염화물((5), 단계 (D))을 무수 아세톤(40 ml)에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨 후에 아지드화나트륨(물 15ml 중의 4 g)으로 처리하였다. 혼합물을 -10℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 0℃로 가온시키고 냉수(300 ml)에 부었다. 아지드를 가능한한 최소량의 톨루엔(약 40 ml)내로 추출하였다. 톨루엔 상을 분리시켜서 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과해서 제거하고, 여과액을 100℃에서 1 시간 동안 조심스럽게 가열하였다. 진한 염산(약 25 ml)을 응축기를 통해 첨가하고, 그 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 냉각하자, 침전물이 형성되었으며, 이를 여과해서 제거하였다. 여과액을 약간 농축시키고 냉각시킨 후에, 추가의 침전물 부분을 수집하였다. 고체를 합쳐서 건조시킴으로써 요망되는 생성물(4.1 g)을 염산염으로서 얻었다.
(F): 3,5-디플루오로벤질-브로모 화합물(7)의 제조
미정제 브로모아민((6), 단계 (E), 2 g; 8 mmol)을 포화 중탄산나트륨(20 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(10 ml씩 5회). 추출물을 합쳐서 건조시킨 후에 농축시켰다. 브로모아민(1.68 g, 7.92 mmol)을 함유하는 추출물을 이소프로판올(20 ml)에 용해시키고, BOC 보호된 3,5-디플루오로벤질에폭사이드(ii, 국제 특허 출원 공개 WO 02/02512호, 실시예 3, 2.36 g, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 튜브내에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서, 미정제 3,5-디플루오로벤질-브로모 화합물(3.9 g)을 얻었다.
(G): 실릴 화합물(8)의 제조
미정제 3,5-디플루오로벤질-브로모 화합물((7), 단계 (F), 3.9 g; 7.0 mmol; 1 당량)을 트리에틸아민(20 ml)에 용해시켰다. 이어서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.196 g, 0.28 mmol; 0.04 당량) 및 CuI (0.068 g; 0.36 mmol; 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.82 g, 1.2 ml, 8.2 mmol, 1.2 당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 3시간 동안 환류시키고, 이어서 20-25℃로 냉각시킨 다음, 수성 포화 탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출하였다(25 ml씩 3회). 유기 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하고 농축시켜서 요망되는 실릴 화합물을 얻었다.
(H): BOC 보호된 아세틸렌 화합물(8a)의 제조
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M, 8 ml)를 THF(5 ml)중의 미정제 실릴 화합물((8), 단계 (G)) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20-25℃에서 교반시킨 다음에 농축시켰다. 농축물을 에테르(30 ml)에 용해시키고, 염수로 세척한 후에, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산, 2/3 혼합물)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 메틸 1-[3-[(디프로필아미노)카르보닐]-5-(1,3-옥사졸-2-일)]벤조에이트
화합물(13)은 다음과 같이 제조할 수 있다. n-부틸리튬(1.4 당량)을 THF중의 교반된 1,3-옥사졸(1.3 당량) -78℃ 혼합물에 30분에 걸쳐서 적가하며, 혼합물의 온도는 약 -55℃ 이하가 되도록 유지시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후에, 고체 염화아연(3 당량)을 약 10-15분에 걸쳐 3-10번으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물의 온도를 20-25℃로 상승시킨 후에, 반응물을 10분 동안 더 교반시켰다. 이어서, 염화아연-옥사졸 첨가생성물(12)를 2시간에 걸쳐서, THF중의 메틸 3-브로모-5-[(디프로필아미노)카르보닐]벤조에이트(10, WO 02/02512, 제법 3)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5 몰%)의 혼합물에 50℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결되면, HPLC로 확인하여 메틸 3-브로모-5-[(디프로필아미노)카르보닐]벤조에이트 (10)가 전혀 관찰되지 않을때까지(통상 약 1 시간), 반응물을 50℃에서 교반시켰다.
HPLC 체류 시간= 3.9분(컬럼: 15 cm 루나 페닐헥실; 아세토니트릴/물, 0.2M 암모늄 포르메이트; 65/35, λ=210 nm; 1.0 ml/분).
반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 메틸 t-부틸 에테르와 염산(1N)을 첨가하였다. 상들을 분리시켜서, 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 합쳐서 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/옥탄 25/75에서 에틸 아세테이트/옥탄 50/50), 표제 화합물을 수율 84%로 얻었다; NMR(d6-DMSO) 8.50, 8.28, 8.10, 7.94, 7.44, 3.90, 3.38-3.14, 1.62-1.49 및 0.99-0.67 δ; CMR(d6-DMSO) 168.56, 164.99, 159.29, 140.98, 138.77, 130.95, 128.41, 127.69, 126.53, 54.91, 52.67, 50.14, 45.93, 21.46, 20.27, 11.30 및 10.80 δ.
실시예 2: 메틸 1-[3-[(디프로필아미노)카르보닐]-5-(1,3-옥사졸-2-일)]벤조에이트
바람직한 양태에서, 화합물(13)은 다음과 같이 제조할 수 있다.
n-부틸리튬(405 ml, 1.0 몰, 1.4 당량)을, -78℃ THF중의 옥사졸(50.32 g, 0.73 몰, 1.3 당량)에 약 30분에 걸쳐서 적가하며, 혼합물의 온도를 약 -55℃ 이하가 되도록 유지시켰다. 염화아연 고체(300 g, 2.2 몰, 3 당량)을 약 10-15분에 걸쳐서 3-10번으로 나누어 첨가하고, 냉각 배쓰를 제거함으로써 반응 혼합물을 20-25℃로 승온시켰다.
20-25℃가 되면, 반응물을 10분 동안 더 교반시키고, 이어서 메틸 3-브로모-5-[(디프로필아미노)카르보닐]벤조에이트(10, 155 g, 0.45 몰, 1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5 몰%)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 출발 물질이 소비될때까지 교반시켰다. HPLC에 의해 반응 완결이 확인되면, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 미정제 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 형성된 고체 물질에, NH4Cl과 EtOAc를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합쳐서 포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 체류 시간= 3.5 분(컬럼: 15 cm 루나 페닐헥실; 아세토니트릴/물, 60/40; λ= 210 nm; 1.0 ml/분).
이러한 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하거나 (에틸 아세테이트/옥탄 25/75에서 에틸 아세테이트/옥탄 50/50), 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다.
상기 반응에 대해 사용할 수 있는 또 다른 처리 과정은 다음과 같다.
일단 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 농축시켜서 고체를 얻는다. EtOAc(1 L)와 포화 NH4Cl(1 L)를 고체에 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(100 ml씩 2회). 유기 층들을 합쳐서 포화 NH4Cl(100 ml씩 2회)로 세척한 다음, 농축시켜서 요망되는 생성물을 얻었다.
실시예 3: 1-[3-[(디프로필아미노)카르보닐]-5-(1,3-옥사졸-2-일)]벤조산(14)
수성 수산화나트륨(2N, 120 ml, 4 당량)을 메탄올(300 ml)중의 메틸 1-[3-[(디프로필아미노)카르보닐]-5-(1,3-옥사졸-2-일)]벤조에이트(13, 실시예 2)의 혼합물에 20-25℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20-25℃에서 1시간 동안 교반시켰으며, 이때 HPLC 확인 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 물(메탄올을 기준으로 3 부피)을 첨가하고, 층들을 분리시킨 후에, HPLC 확인 결과 수성 층에서 트리페닐포스핀 옥사이드가 전혀 검출되지 않을 때까지 수성 층을 MTBE로 추출하였다. 진한 염산을 사용해서 수성 층의 pH를 1 미만으로 조정한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(200 ml)내로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리시키고, 옥탄을 첨가하며 감압하에 증류하여, 산을 침전시켰다. 생성된 고체를 여과해서 수집하고, 감압하에 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 체류 시간= 1.1 분(컬럼: 15 cm 루나 페닐헥실; 아세토니트릴/물; 60/40; λ= 210 nm; 1.0 ml/분).
실시예 4: (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[1-(3-에티닐페닐)시클로프로필]아미노}부탄-2-올(17)
교반된 메탄올(250 ml)에 아세틸 클로라이드(84 ml, 1.18 몰, 보호된 3,5-디플루오로벤질 화합물을 기준으로 하여 15 당량)을 서서히 첨가하였다. (다른 방법으로, HCl 또는 TFA를 사용할 수도 있다). 혼합물을 15분 이상의 시간 동안 교반시키고, 이 시점에서 메탄올(100 ml)에 용해된 t-부틸(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에티닐페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필카르바메이트(WO02/02512, 제법 1, 37.8 g, 0.08 몰, 1 당량)을 서서히 첨가하였다. 이어서, HPLC 확인 결과 반응이 완료된 것으로 나타날때까지 형성된 혼합물을 20-25℃에서 교반시켰다. 일단 반응이 완료되면, 메탄올을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물(500 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 MTBE로 세척하고(200 ml씩 2회), 유기 상을 합쳐서 염산 (1N, 100 ml)으로 세척하였다. 수성 상을 합친 후에, 염기를 사용해서 pH를 10 이상으로 조정한 후, MTBE로 추출하였다(200 ml씩 2회). 이어서, 유기 상을 합쳐서 감압하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 체류 시간= 3.9 분(컬럼: 15 cm 루나 페닐헥실; 아세토니트릴/물, 0.2M 암모늄 포르메이트; 65/35; λ= 210 nm; 1.0 ml/분).
이어서, 이러한 생성물은 THF에 용해시켜서, 더 이상 정제하지 않고 커플링 반응에 사용할 수 있다.
실시예 5: N1-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N3,N3-디프로필이소프탈이미드(19)
실온 THF중의 CDI(1.3 당량)에, 고체 상태의 1-[3-[(디프로필아미노)카르보닐]-5-(1,3-옥사졸-2-일)]벤조산(14, 실시예 3, 1.0 당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 이상동안 교반시킨후, 이 시점에서 이를 THF중의 (2R,3R)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(3-에틸벤질)아미노]부탄-2-올(18, 국제 특허 공개 WO 02/02512, 1.0 당량)의 -35℃ 혼합물에 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이러한 첨가 후에, 반응물을 0℃로 승온시키고, HPLC 확인 결과 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 일단 반응이 완료된 것으로 확인되면, 내용물을 염산(1N)에 붓고, 수성 상을 분리시켜서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합쳐서 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 사용해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6: N1-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에티닐페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필}-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N3,N3-디프로필이소프탈이미드(20)
THF(150ml)중의 CDI(14.6 g, 0.09 몰, 1.3 당량)의 혼합물에, 고체 상태의 1-[3-[(디프로필아미노)카르보닐]-5-(1,3-옥사졸-2-일)]벤조산(14, 실시예 3, 23 g, 0.08몰, 1.0 당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서 1시간 이상동안 교반시킨후, 이 시점에서 이를 THF(300 ml)중의 (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[1-(3-에티닐페닐)시클로프로필]아미노}부탄-2-올(17, 실시예 4, 28 g, 0.08 몰, 1.0 당량)의 -35℃ 혼합물에 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이러한 첨가 후에, 반응물을 0℃로 승온시켰다. 일단 반응이 완료된 것으로 확인되면, 반응 혼합물을 염산(1N, 500 ml)에 부었다. 이어서, 수성 상을 분리시켜서 에틸 아세테이트로 추출하였다(500 ml씩 2회). 유기 추출물을 합쳐서 포화 중탄산나트륨(250 ml)으로 세척하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 사용해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 체류 시간= 4.7 분(컬럼: 15 cm 루나 페닐헥실; 아세토니트릴/물, 0.2M 암모늄 포르메이트; 65/35; λ= 210 nm; 1.0 ml/분).
당업자가 본 발명을 실시하고 사용할 수 있도록, 본 발명 및 이의 제조 방법과 사용 방법을 구체적이고, 간단하고 명료하게 정확한 용어를 사용해서 충분히 설명하였다. 그러나, 이상에서는 본 발명의 바람직한 구체예를 기술하였을뿐, 첨부된 청구의 범위에 의해 정하여지는 본 발명의 보호 범위를 벗어나는 일 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에서 보호받고자 하는 사항은 청구의 범위에 기재하였다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물, 촉매 및 1종 이상의 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알콕시 또는 OH이고;
    R2와 R3는 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-C4 알킬이거나;
    R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 벤조 고리를 형성하며;
    R6는 C1-C6 알콕시 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 이며;
    X는 Br, I, OTf 또는 OMs이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 촉매가 전이 금속 촉매임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3) 2, PdCl2, PdCl2와 PPh3 또는 Pd(OCOCH3)2임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 촉매가 Pd(PPh3)4임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 1종 이상의 극성 비양성자성 용매의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 테트라히드로푸란, 테트라메틸테트라히드로푸란, 글림, 메틸 t-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 테트라히드로푸란임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 반응이 약 25℃ 내지 사용된 용매의 대략 환류 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 온도가 약 30℃ 내지 약 75℃임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 온도가 약 40℃ 내지 약 60℃임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 반응 혼합물이 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 촉매, 및 임의의 추가 첨가제를 한꺼번에 또는 각 성분을 단시간내에 혼합시킴으로써 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 반응 혼합물이 약 0.5 시간 내지 약 4 시간에 걸쳐 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 시간이 약 1 시간 내지 약 3 시간임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 시간이 약 1.5 시간 내지 약 2.5 시간임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 0.01 내지 20 몰%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 0.1 내지 10 몰%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 하여 1 내지 7 몰%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 반응 혼합물이 약 24 시간 동안 가열됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 반응 혼합물이 약 0.5 시간 내지 약 8 시간 동안 가열됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 반응 혼합물이 약 0.5 시간 내지 약 4 시간 동안 가열됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 반응 혼합물이 약 0.5 시간 내지 약 2.25 시간 동안 가열됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 I의 화합물을 기준으로 하여 1.001 내지 10 당량 과량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 I의 화합물을 기준으로 하여 1.01 내지 5 당량 과량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 I의 화합물을 기준으로 하여 3 당량 과량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서,
    X가 Br이고;
    R2와 R3가 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R6가 NR4R5이고, 여기서 R4와 R5는 둘 모두 C3 알킬이며;
    R1이 C1-C4 알킬임을 특징으로 하는 방법.
  26. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 OH, 이미다졸릴, 할로겐, -OC(O)CH3, -OC(O)CF3 또는 이고;
    R2와 R3는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R4와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
  27. 제 26 항에 있어서, R2와 R3가 독립적으로 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R4와 R5가 둘 모두 C3 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, R1이 OH임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서, R1이 C1-C4 알콕시임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 28 항에 있어서, R1이 클로로임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 28 항에 있어서,
    R1이 임을 특징으로 하는인 화합물.
  33. 용매중에서 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 XX의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 OH, 이미다졸릴, 할로겐 또는 이고;
    R2와 R3는 독립적으로 H, 페닐, 또는 C1-C4 알킬이거나;
    R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 벤젠 고리를 형성하고;
    R6는 C1-C6 알콕시 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 와 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 이고;
    R10은, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 알킬)이거나;
    할로겐, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R'-, -OC(=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노알킬아미노 또는 -OC(=O)-디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
    각각 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 알콕시, 아미노 및 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이거나;
    각각의 고리 부분이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -CO2R, -N(R)COR', 또는 -N(R)SO2R', -C(=O)-(C1-C4) 알킬, -SO2-아미노, -SO2-모노알킬아미노 또는 -SO2-디알킬아미노, -C(=O)-아미노, -C(=O)-모노알킬아미노 또는 -C(=O)-디알킬아미노 및 -SO2-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6 알킬-아릴, -C1 -C6 알킬-헤테로아릴, 또는 -C1-C6 알킬-헤테로시클릴기이거나;
    할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시이거나;
    할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 아미노, -C1-C 6 알킬 및 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C3-C7 시클로알킬이거나;
    할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 및 -C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
    할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 아미노, C1-C 6 알킬 및 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며; 여기서 헤테로시클릴기는 옥소에 의해 추가로 치환되거나 비치환되고;
    R과 R'는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아릴 또는 C1-C10 알킬헤테로아릴이며;
    R20은 H; C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1 -C3 알콕시 및 -NR1-aR1-b로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬; -(CH2)0-4-아릴; -(CH2)0-4 -헤테로아릴; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; -CO-NRN-2RN-3; -SO2-NRN-2RN-3; -CO2 H; 및 -CO2-(C1-C4 알킬)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R1-a와 R1-b는 독립적으로 -H 또는 C1-C 6 알킬이며;
    R30은 H; C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1 -C3 알콕시 및 -NR1-aR1-b로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬; -(CH2)0-4-아릴; -(CH2)0-4 -헤테로아릴; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; -CO-NRN-2RN-3; -SO2-NRN-2RN-3; -CO2 H; 및 -CO-O-(C1-C4 알킬)로 이루어진 군중에서 선택되거나;
    R20 과 R30은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3개 내지 7개의 탄소 원자로 된 탄소고리를 형성하며, 여기서 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NRN-2-로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
    RN-2 및 RN-3은 각각 -OH, -NH2, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된거나 비치환된 -C1-C8 알킬; -C3-C8 시클로알킬; -(C1-C2 알킬)-(C3-C8 시클로알킬); -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C 3 알킬); -C2-C6 알케닐; -C2-C6 알키닐; 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 가진 -C1-C6 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되거나;
    RN-2 와 RN-3은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘 고리와 융합되거나 비융합되고, 이들 기는 비치환되거나, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, -CN, -NO2, -NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시 및 C1-C6 티오알콕시 C1-C6 알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되며;
    Rc는, 수소, -(CR245R250)0-4-아릴, -(CR245R250 )0-4-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로아릴, -(CR245R250 )0-4-아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-아릴, -(CR245R250)0-4 -헤테로아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로아릴, -(CR245R 250)0-4-헤테로시클릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로시클릴, -(CR245R 250)0-4-헤테로시클릴-아릴, -[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(아릴) 2, -CH(헤테로아릴)2, -CH(헤테로시클릴)2, -CH(아릴)(헤테로아릴), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6 -OH)-(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-헤테로아릴, -CH(-아릴 또는 -헤테로아릴)-CO-O(C 1-C4 알킬), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-페닐-NO2, (C1-C6 알킬)-O-(C1-C 6 알킬)-OH; -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235)(NR 235R240)이거나;
    R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6 알킬), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240 및 -S(=O)2NR235R240으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
    시클로알킬이 R205, -CO2H 및 -CO2-(C1-C4 알킬)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, -(CH2)0-3-(C3-C 8) 시클로알킬이거나;
    시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸의 1개, 2개 또는 3개의 탄소가 NH, NR215, O 또는 S(=O)0-2로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환되거나 비치환되고, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기가 독립적으로 R205, =O, -CO-NR235R240 또는 -SO2-(C1-C4 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 융합된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리이거나;
    각각 1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며,
    여기서 아릴과 헤테로아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 R200으로 치환되거나 비치환되고, 각각의 헤테로시클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R210으로 치환되거나 비치환되며;
    R200은, 각각 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -CO2H, C≡N, -(CH2 )0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐), -(CH2)0-4 -CO-(C2-C12 알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬), -(CH2)0-4-CO-아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-O-R215 , -(CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬), -(CH2)0-4-SO 2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C 3-C7 시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-O-R215, -(CH2) 0-4-N(H 또는 R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225 , -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬), -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240 )2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, -(CH2 )0-4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215 ), -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3 또는 5개의 -F에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬), C3-C 7 시클로알킬, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-SO2-R220, -(CH2 )0-4-C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나;
    1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이거나;
    각각 1 또는 2개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며,
    여기서, 아릴과 헤테로아릴기는 독립적으로 R205, R210, 또는 독립적으로 R205또는 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환되고;
    헤테로시클릴기는 독립적으로 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환되며;
    R205는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -OH, -O-페닐, -SH, -C≡N, -CF3 , C1-C6 알콕시, NH2, NH(C1-C6 알킬) 또는 N-(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    R210은 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235 R240, -SO2-(C1-C4 알킬), =O로부터 독립적으로 선택되거나, 각각 1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R215는 각각 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(아릴), C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, -(CH2)0-2-(헤테로아릴) 및 -(CH2)0-2-(헤테로시클릴)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴기는 독립적으로 R205 또는 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환되고,
    헤테로시클릴과 헤테로아릴기는 각각 1, 2 또는 3개의 R210 으로 치환되거나 비치환되며;
    R220과 R225는 각각 H, -C3-C7 시클로알킬, -(C1-C 2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 가진 -C1-C6 알킬 사슬, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; -OH, -NH2 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -C1-C10 알킬이고,
    여기서 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 각각 1, 2 또는 3개의 R270 기로 치환되거나 비치환되며;
    R235와 R240은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R245와 R250은 각각 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아릴, C1-C4 알킬헤테로아릴, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나;
    R245와 R250은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자로 된 탄소고리를 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -SO2- 및 -NR220-으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되거나 비치환되며;
    R255와 R260은, 각각 -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C 1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬)-아릴, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -(C1-C4 알킬)-헤테로시클릴, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-아릴, -(CH 2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로아릴, -(CH2) 1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나;
    각각 1, 2 또는 3개의 R205 기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬이며,
    여기서 각각의 아릴 또는 페닐은 독립적으로 R205, R210, 또는 독립적으로 R205또는 R210인 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 헤테로시클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R210으로 치환되거나 비치환되며;
    R265는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -N(C1-C6 알킬)-이고;
    R270은 각각 독립적으로 R205, 할로겐 C1-C6 알콕시, C1 -C6 할로알콕시, NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NR 235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C 4 알킬), =O 이거나, 각각 1, 2 또는 3개의 R205 기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -(CH2)0-4 -C3-C7 시클로알킬이다.
  34. 제 33 항에 있어서, 용매가 THF, DMF, CH2Cl2 및 CHCl3로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 35 항에 있어서, 반응 혼합물이 피리딘, 콜리딘, 디-3차부틸 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노 피리딘 또는 루티딘인 염기를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 반응 혼합물이 EDCI, HOBT, 벤조트리아졸, HOAT, HATU 및 DCC 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 첨가제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
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