KR20050016454A - 두 개의 상이한 폴리머 기질을 포함하는 고체 분산물 - Google Patents

두 개의 상이한 폴리머 기질을 포함하는 고체 분산물

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KR20050016454A
KR20050016454A KR10-2004-7019185A KR20047019185A KR20050016454A KR 20050016454 A KR20050016454 A KR 20050016454A KR 20047019185 A KR20047019185 A KR 20047019185A KR 20050016454 A KR20050016454 A KR 20050016454A
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solid dispersion
polymer
eudragit
pvpva64
drug
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카렐 식스
게르트 베레크
조제프 페테르스
마쿠스엘리 브레우스테르
구이 반덴무테르
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
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Abstract

본 발명은 폴리머 기질이 하나 이상의 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머 중에 분산된 난용성 생활성 화합물을 포함하는 고체 분산물을 제공한다. 상기 고체 분산물은 수성 환경 내에서 화합물의 용해화를 촉진시키면서 분산된 화합물을 효과적으로 안정화시킨다.

Description

두 개의 상이한 폴리머 기질을 포함하는 고체 분산물{Solid dispersion comprising two different polymer matrixes}
본 발명은 폴리머 기질이 하나 이상의 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머 기질 중에 분산된 난용성 생활성 화합물을 포함하는 고체 분산물을 제공한다. 상기 고체 분산물은 분산된 화합물을 효과적으로 안정시키면서, 수성 환경 내의 화합물의 용해화를 증진시킨다.
하기 4가지 요소가 고체 투여 형태로부터 약물의 경구 생체이용률을 손상시킨다는 것이 일반적으로 인지되어 있다: I) 위장(GI)관 내에서의 저 용해성 및/또는 용해 속도, ii) 낮은 막 투과성, iii) 복합체 형성을 이끄는 GI 관의 성분과의 상호 작용, 및 iv) 간, GI 루멘 또는 GI 점막 (막 또는 세포질 관련)에서의 대사.
용해-제한된 경구 흡수를 갖는 약물은 잘 알려진 Noyes-Whitney 관계식의 변형인 하기 방정식에 나타낸 바와 같이, 입자 크기에서의 감소 및 포화 용해도의 증가로부터 이익을 얻을 수 있을 것이다.
여기에서, dM/dt는 용해 속도이고, A는 약물 입자의 특정 표면 영역, D는 확산 계수, h는 확산 층 두께, Cs는 포화 용해도, 그리고 Ct는 시간 t에서의 약물 농도를 말한다. 두가지 원리는 고체 분산물, 증가된 용해성 및 용해 속도을 만들어낼 수 있는, 가능한 약제학적 전략의 이용을 위한 이론적 근거를 형성한다. 용어는 용융(융해) 또는 용매 방법에 의해 제조된, 고체 상태에서의 불활성 친수성 담체 또는 기질 내에 하나 이상의 활성 성분의 분산을 말한다. 담체의 존재는 높은 액체 표면 장력을 나타내는 개별적인 약물 입자의 집합/응집을 막을 뿐만 아니라, 약물의 용해성을 높게하는 미세환경을 형성한다. 고체 분산물은 물리-화학적으로 공융화합물, 고체 용액, 유리 용액(glass solutions) 및 현탁액, 유리 또는 결정 담체 내의 무정형 침전물, 복합체 형성, 및/또는 상이한 시스템의 복합으로 분류된다. 고체 분산물의 이용은 약제학적 문헌에서 빈번히 보고된 바 있으나, 매우 적은 수의 상업화된 제품이 고체 분산물 전략에 의지하고 있을 뿐이다. 이 모순의 주된 이유는 때때로 준안정할 수 있는 이들의 구조의 물리적 불안정성(에이징 이펙트, aging effects)이다. 저장 동안의 상 분리, 결정 성장 또는 무정형(준안정성)으로부터 결정 상태로의 전환은 불가피하게 용해성 및 용해 속도를 감소시킨다.
담체(종종 폴리머)의 존재는 재결정화를 막기 위해 종종 적당하다. 최근 Motsumoto 및 Zografi [1]에 의해, PVP 및 PVPVA64 분산 중의 무정형 인도메타신의 안정화가 약물-폴리머 상호작용의 주된 결과라고 진술되었으나, 반면, Van den Mooter 등 [2]은 케토코나졸로의 분산 중의 이들 폴리머의 항가소화 효과는 오직 안정화 요소라는 것을 명확하게 보였다. 폴리머의 적당한 선택은 분자 운동성을 실온에서 극도로 낮춰 허용가능한 물리적 안정성을 이끄는 방식으로 2원 시스템의 유리 전이 온도 (glass transition temperature, Tg)를 증가시킬 것이다. Tg에서의 이러한 증가는 약물이 자유로운 유리 또는 결정 약물이 존재하지 않는 폴리머 중에 완전히 용해된(분자 수준에서 분산된) 때에 오직 발생한다.
폴리머 기질 중의 약물의 균질적 분산(분자적 수준에서) 외에, 우리는 폴리머의 본질적인 용해 특성이 또한 중요하다는 가정을 했다. 폴리머는 약물이 폴리머와 함께 용액으로 들어갈 수 있도록 충분히 천천히 용해되어야한다. 정말 이러한 방식으로 폴리머는 약물 용해성이 혜택이 있는 미세환경을 형성할 수 있다. 이는 물론 수성 환경 중 약물의 농도를 증가시킬 수 있는 폴리머가 선택된다면 확실한 것이다. 폴리머가 너무 빨리 용해된다면 미세환경은 적당하지 않다. 다른 한편, 폴리머의 너무 느린 용해 속도는 약물의 방출을 너무 느리게 할 것이다. 상기 언급된 고려들을 받아들여, 우리는 수개의 담체(폴리머)를 선택하여 물리적 안정성 및 개선된 용해 특성을 보이는 고체 분산물을 제조했다. 선택된 폴리머를 시험하기 위해, 이트라코나졸을 모델 약물로서 선택했다. 이 약물(BCS 중에서 클래스 II 약물로 분류)[3]이 과도하게 낮은 수용성 및 용해 속도을 보인다는 것은 알려져 있다. 본 발명의 목적은 핫-스테이지 익스트루젼(hot-stage extrusion)에 의해 제조된 이트라코나졸과 빠른 (PVPVA64), 느린 (eudragit E100) 용해 폴리머 및 그의 배합물의 고체 분산물의 용해 특성(약제학적 성과) 및 물리적 특성을 기술하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 목적은 제1 폴리머가 폴리머 기질 중의 생활성 화합물의 균질적 또는 분자적 분산을 허용하고, 제2 폴리머가 수성 환경 중의 생활성 화합물의 용해의 향상을 허용하는 것을 특징으로 하는 하나 이상의 폴리머를 포함하는, 폴리머 기질 중에 분산된 난용성 생활성 화합물을 포함하는 고체 분산물이다. 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 폴리머는 용액 중에서 생활성 화합물에 대한 안정화 효과를 갖는다.
바람직하게는 폴리머 기질 중의 생활성 화합물의 균질적 또는 분자적 분산을 증진시키는 폴리머가 PVPVA64를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는 생활성 화합물의 용해를 향상시키는 미세 환경을 형성하는 용해 속도을 갖는 폴리머가 하이드록시-프로필-메틸 셀룰로스, Eudragit E100를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직한 구체예에서 폴리머 기질은 eudragit E100 및 PVPVA64를 포함한다. 가장 바람직한 구체예에서 폴리머 기질은 70/30 내지 80/20으로 변화하는 eudragit E100/PVPVA64 비율로 Eudragit E100 및 PVPVA64 를 포함한다.
발명의 상세한 설명
정의 "난용성 화합물"은 수성 환경에서 1g/l 미만의 용해성을 갖는 화합물을 말한다.
"미세환경"은 용해시키는 폴리머의 표면 주위의 지역 및 상기 지역을 특징으로 하는 물리-화학적 조건을 말한다.
도면의 설명
도 1 : 453K에서 제조된 후 연마한 이트라코나졸-eudragit E100 분산의 Gordon- Taylor/Kelley-Bueche 방정식에 의해 계산된 Tg의 실험값(◆) 및 이론값(■).
도 2: 453K에서 제조된 후 연마한 10 및 20% w/w 고체 분산물 (이트라코나졸/eudragit E100)의 역전 열 흐름.
도 3: 413K에서 압출 성형된(extruded) 분산 (이트라코나졸/eudragit E100)의 파우더 X-선 회절 패턴
도 4: 가열시 냉 결정화를 보이는, 413K에서 제조되고 연마된 25% 분산 (이트라코나졸/eudragit E100)의 총 열 흐름.
도 5: 온도에 대해 상이한 약물 로딩을 갖는 PVPVA64에서의 고체 분산물의 역전 열 흐름.
도 6: 이트라코나졸/PVPVA64 분산의 Gordon-Taylor 방정식으로 계산된 실험적 및 이론적 유리 전이 온도의 비교.
도 7: 가장-위액(stimulated gastric fluid) 중에서의 결정 및 유리 이트라코나졸의 용해의 비교(◆ = 유리 이트라코나졸(glassy itraconazole), ■ = 결정 이트라코나졸(crystalline itraconazole)).
도 8: 가장-위액 중에서의 eudragit E100 (■), PVPVA64 (▲) 및 물리적 혼합물 (이트라코나졸/eudragit E100) (◆)로의 40% 이트라코나졸 w/w 고체 분산물의 용해도 특성
도 9: 가장-위액 중에서의 순수한 PVPVA64의 용해 특성.
도 10: 298K에서의 eudragit E100 (열린 막대기) 및 PVPVA64 (닫힌 막대기)w중의 폴리머 용액의 상이한 농도에서의 이트라코나졸의 용해도.
도 11: 40% 이트라코나졸 및 상이한 eudragit E100/PVPVA64 비율로의 고체 분산물의 역전 열 흐름.
도 12: 20/80 및 60/40 eudragit E100/PVPVA64 비율 및 100% eudragit E100 및 PVPVA64 중에서의 40% w/w 이트라코나졸의 용해도 특성.
도 13: 80/20 및 70/30 eudragit E100/PVPVA64 비율 및 100% eudragit E100 및 PVPVA64 중에서의 40% w/w 이트라코나졸의 용해도 특성
재료 및 방법
재료
이트라코나졸( < 355㎛) (99% 이상의 순도)을 Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgium)로부터 받고, eudragit E100 및 PVPVA64은 각각 Rohm (Germany) 및 BASF (Ludwigshafen, Germany)로부터 얻었다.
핫-스테이지 익스트루젼(Hot-stage extrusion)
핫-스테이지 익스트루젼을 트윈 스크루 압출성형기(twin screw extruder) MP19 PH 25: 1 (APV,UK)를 공-회전시켜 수행되었다. 스크루- 구성은 전체 통길이에 걸쳐 2개의 혼합 지대 및 3개의 이동 지대로 구성되었고; 스크루 속도는 300 rpm이었다. 폴리머에 따라, 그리고 마지막 두 개의 지대가 상기 이트라코나졸 (441K)의 녹는점 위라는 것을 고려하여 상이한 온도가 세팅되어 실험이 수행되었다. 압축 성형물을 컨베이어 벨트 상에서 대기 온도에서 냉각 후 수집되었다. 샘플을 실험-절단 연마기(laboratory-cutting mill) (Kika, Germany)에서 1분 동안 연마하고, 체를 쳐 > 355㎛의 입자를 배제했다.
모든 샘플을 실온에서 데시캐이터 내에서 저장하고, 3주 내에 분석했다.
변조된 온도(Modulated Temperature) DSC (MTDSC)MTDSC 측정이 냉장된 냉각 시스템(refrigerated cooling system (RCS))이 갖춰진 2920 변조된 DSC (TA Instruments, Leatherhead, UK)를 이용하여 수행되었다. 데이터는 Thermal Solutions software (TA Instruments, Leatherhead, UK)를 이용하여 수학적으로 처리되었다. 40ml/분 유속의 건조 헬륨이 DSC 세포를 통하는 정화 가스로서 이용되었고, 150ml/분의 질소가 RCS 유닛을 통해 이용되었다. TA 기계(Leatherhead, UK) 알루미늄 오픈 팬이 열량 측정 연구를 위해 이용되었다; 각각의 빈 샘플 팬의 질량은 0.1mg 내의 텅빈 참고 팬의 질량에 맞춰졌다.
사용된 도량은 0.212K, 시간은 40s 그리고 잠재적인 열 속도는 2K/분이었다[4]. 옥타데칸, 벤조산, 클로로헥산 및 인듐 스텐다드를 이용하여 DSC 온도 스케일의 조정했고; 엔탈피 반응은 인듐으로 조정했다. 열 용량 신호는 건조, 분말 알루미늄 옥사이드의 반응을 이트라코나졸의 유리 전이 온도 지역에서의 동등한 문헌에 비교함으로써 조정되었다. 동일한 표준 물질을 이용한 온도, 엔탈피 및 열 용량 측정의 확인은 참고값으로부터 실험의 편차가 329.8K에서 온도 측정에 대해 0.5K 미만, 엔탈피 측정에 대해 0.1% 미만, 열 용량 측정에 대해 0.7% 미만임을 보였다.
파우더 X-선 회절
파우더 X-선 회절은 Philips PW 회절 장치 (beam 173 mm)로 수행되었다. 단색의 Cu Kα1 방사선 (λ=1.5406Å)을 Ni 필터레이션 및 각각 1˚, 0.2 mm 및 1 ˚의 발산(diverging), 수신(receiving) 및 분산 슬라이드(scattering slides)의 시스템으로 얻었다. 회절 패턴은 0.2 각 초의 스텝 스캔 모드(step scan mode)에서 4˚ < 2θ < 65˚의 지역에서 45 kV의 전압 및 20 mA의 전류로 측정했다.
유리 이트라코나졸의 제조
유리 이트라코나졸은 결정 이트라코나졸을 녹이고, 신속히 실온으로 냉각시키고 그것을 연마하고 체 쳐서( < 355㎛) 제조했다. 유리 이트라코나졸을 추가의 분석(1주 내)까지 실온에서 데시캐이터 내에서 저장했다.
물리적 혼합물의 제조
물리적 혼합물을 모르타르 중의 폴리머 및 이트라코나졸을 5분 동안 혼합한 후 체쳐( < 355㎛) 제조했다.
용해 테스트
용해 실험은 Hanson SR8plus (Chatsworth, USA)에서의 USP 24 방법 2를 이용하여 수행되었다. 압축 성형물(extrudates), 물리적 혼합물 및 순수한 이트라코나졸의 용해 특성과 비교하기 위하여, 펩신이 없는 500 ml의 가장-위액(USP 24)이 310.0 K의 온도 및 패달 속도 100 rpm에서 용해 미디움으로 사용되었다. 분말화된 압축성형물 및 물리적 혼합물(항상 200mg 이트라코나졸을 함유) 또는 순수한 유리 이트라코나졸이 용해 미디움에 가해졌다. 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 분에서 5ml 샘플을 얻고, 즉시 신선한 용해 미디움으로 교체하고, 0.5㎛ (Fluoropore membrane filters Millipore, Ireland)의 테플론 필터로 여과하여 첫번째 2 ml를 버리고 이동상 1 내지 10으로 희석하고(하기 참조) HPLC를 이용해 분석했다.
HPLC 분석
HPLC-분석을 Merck Hitachi 펌프 L7100, UV 탐지기 L7400, 오토샘플러 L7200 및 인터페이스 D7000 (Merck, Darmstadt, Germany)을 이용하여 수행하고, 피크 영역을 HSM 소프트웨어(Merck, Darmstadt, Germany)를 이용하여 계산하였다. 사용된 컬럼은 Lichrospher 100 RP-18 12.5 x 4(5ym) (Merzk, Darmstadt, Germany)이었다 ; 아세토니트릴/테트라부틸 암모늄 하이드로젠 설페이트 0.01N (55:45; v/v)를 1.0 ml/분의 유속으로 이동상으로서 이용하였다; UV 탐지는 260 nm 파장에서 이용되었다. 이들 조건은 4.8분의 이트라코나졸에 대한 전형적인 용리 시간으로 나타났다.
결과 및 토의
유리 클래스 II 약물(glassy class II drug)의 고에너지 형태를 안정화시키기 위해, 우리는 공-회전하는 트윈 스크루 압축성형기를 이용하여 핫 스테이지 압출성형에 의한 수개의 고체(분자적) 분산을 제조했다. 유리 약물의 재결정화 및 폴리머의 흐름을 야기하고, 시간 내에 고체 분산물의 특성 중에 중요한 변화를 이끌 수 있는, 샘플의 가열을 피하기 위해 압축성형물을 매우 짧은 기간의 시간동안 연마하였다. 연마된 그리고 연마되지 않은 샘플의 열역학적 특성은 변조된 온도 DSC(MTDSC)에 의해 시험되었다.
도 1은 453.O K에서 제조한 후, 실험적 스케일 연마기를 이용하여 1분 동안 연마한, 서방성 폴리머의 예, eudragit E100과 이트라코나졸으로의 압출 성형물에 대한 Tg의 실험값 및 이론값을 보여준다. 이론값은 Gordon-Taylor/Kelly-Bueche 방정식을 이용하여 계산되었다[5, 6]:
여기에서, Tg1 및 Tg2는 각각 eudragit E100 (315.9K) 및 이트라코나졸 (332.4K)의 전이 온도이며, w1 및 w2는 각각 분산 중의 eudragit E100 및 이트라코나졸의 중량 분획이고, K는 Simha-Boyer 규칙을 이용하여 계산된 상수이다 [7]:
여기에서, ρ는 무정형 고체의 밀도이다. 밀도는 eudragit E100 및 유리 이트라코나졸에 대해 각각 1.09 및 1.27이고, K는 0.82로 계산되었다.
고든-테일러 관계가 원칙적으로 경쟁적인 폴리머 혼합에 대해 유도된 것임에 불구하고, 소 유기 분자에 대해서도 성공적으로 잘 이용되었다[1, 2, 8, 9]. eudragit E100으로 제조된 분산에 대해 실험값은 대략 20% w/w의 약물까지 이론값과 일치하였으나, Tg 상에서 그 지점부터는 더 큰 혹은 더 작은 상수 및 이론치로부터 유의한 편차를 남긴다(도 1). 이트라코나졸 및 eudragit E100의 화학 구조가 주어졌으나, 이 편차가 약물-폴리머 상호작용에 의해 야기된 것이라는 것은 믿기지 않는다. 게다가, 15% w/w 또는 그 이상의 약물을 함유하는 분산은 불투명했으며, 대조적으로 더 낮은 약물 농도를 가진 것들은 완전히 투명했다. 이 관찰은 우리가 분산 내에서의 상 분리의 가능성을 조사하도록 상기시켰다. 실온에서의 파우더 X-선 회절 실험은 80% w/w 이하의 약물(데이터는 보여지지않음)의 분산 중에서의 결정화의 부재를 나타냈으며, 이는 분리된 상이 무정형임을 제시한다. 도 2 는 10 및 20% w/w의 약물을 함유하는 분산의 역전 열 흐름 신호를 보여준다. 10% w/w에서는, 하나의 단일한 Tg가 상 혼화성을 나타내는 것으로 관찰되었으나, 20% w/w의 약물부터는, 분산은 깨끗하게 두 개의 Tg's, 332.4K 에서의 유리 이트라코나졸 하나 그리고 약물-폴리머 혼합물로부터 기원한 하나를 나타냈다.
또한 363.O K에서의 흡열성 신호는 순수한 유리 이트라코나졸 상에 의해 야기되며, 키랄 네마틱 중간상으로부터 등방성 액체[10]에 상응하고, 상 분리를 확인한다. 추가로 20% w/w 이상의 약물을 함유하는 분산의 가열은 순수한 이트라코나졸(녹는점 441.2K)로의 재결정화를 이끈다. 이 관찰은 eudragit E100이 오직 담체와 혼합되는(분산된 분자적인) 재결정화로부터 약물의 일부를 보호할 뿐임을 나타내며; 유리 약물(free drug)의 클러스터는 보호되지 않고 재결정화됨을 나타낸다. 이 관찰은 모든 상이 완전히 혼합되지 않을 때 폴리머의 부적당한 안정화를 확인한다. 기초 열역학은 상 분리의 발생이 그러한 분산 중의 약물의 물리적 안정성에 중대한 영향력을 가짐을 제시한다.
추가의 상분리를 조사하기 위해, 압축성형물은 또한 이트라코나졸의 녹는점보다 28.O K 낮은 413.O K에서 제조되었다. 동일한 양상이 453.0 K에서 제조된 분산에서와 같이 관찰되었다, 즉, 대략 15%w/w 이하의 약물이 투명한 분산. 15%까지는 양 제조 방식의 물리적 특성이 MTDSC 및 X-선 회절 실험에서 완전히 동일했으나(데이터는 보이지않음), 15% 이상에서는 불투명성이 관찰되었다. 그러나 453.O K에서 제조된 압축성형물과는 대조적으로, 파우더 X-선 회절 실험은 ≥ 20% w/w의 약물에서 결정체 이트라코나졸에 대해 전형적인 회절 선을 보였다(도 3). 이들 분산은 또한 가열시 재결정화되었다 (도 4). 이들 분산에서의 약물의 최초 결정화의 계산은 Van den Mooter 등에 의해 상세하게 기술된 융합 및 재결정화의 엔탈피에 기초하였다[2]. 약물의 총 량으로부터 최초 결정화의 삭감은 실온에서의 폴리머 중에 용해된 약물의 양의 좋은 추정치를 준다. 데이터는 표 1에 요약되었으며, 대략 13% w/w의 이트라코나졸이 eudragit E100 중에 용해되었음을 나타낸다. 이 상 분리는 13% 약물 로딩으로부터 시작되며, 453K에서 압출성형될 때 약물의 유리 클러스터(glassy clusters)의 출현을 만들어낸다. 이들 클러스터들은 주위의 폴리머 및 재결정화 결과로부터 보호적 효과를 받지 않는다. 분자적 분산 및 소위 고체 용액이 항가소화 효과 및 주위 폴리머로부터의 재결정화에 대한 보호에 기인하여 더 높은 안정성을 갖는다는 것이 잘 설명되었다[1, 2].
실험의 다음 세트에서는, 압출성형물이 신속히 용해되는 폴리머, PVPVA64로 제조되었다. 압출 성형 파라미터는 448.0, 및 452.0 K에서 고정된 마지막 두 개의 온도 영역으로 Eudragit E100으로의 압출성형물의 것과 동일하였다. 압축성형물은 연마되었으며, 체 쳐지고 MTDSC에 의해 평가되었다. 도 5는 상이한 약물 로딩을 갖는 분산의 온도에 대한 역전 열 흐름을 보여준다. 하나의 단일한 Tg의 존재 때문에 약물은 PVPVA64와 완전히 혼화될 수 있음이 명백하다(분자적 분산의 형성). 약물은 폴리머의 항가소화 효과 때문에 Tg에서의 증가를 갖는 담체 중 모든 농도에서 용해된다. 이들 실험적인 Tg's는 고든-테일러 방정식으로 계산된 이론치와 비교되어 혼화성 및 가능한 상호작용을 평가할 수 있다. 도 6은 이론값 및 실험값이 유의하게 다르지 않아 완전한 혼화성 및 부피 부가를 증명함을 보여준다. 총 혼화성 및그에 따른 폴리머의 보호하는 특성에 대한 이상적인 상황 때문에 eudragit E100으로의 분산에 비해 보다 더 높은 안정성을 가질 것임을 잘 확립시킨다.
용해 속도 및 용해성에서의 증가는 여러 무정형 약물에 대해 보고된 바 있다 [11]. 도 7로부터, 유리 이트라코나졸이 그것의 결정 변형체와 비교하여 수성 미디움에서 더 높은 용해 속도를 가짐이 명백하다. 이 개선은 결정 격자의 부재 및 유리 형태(glassy form)의 높은 에너지 상태 때문이라고 잘 알려져 있으나, 단 14%의 유리 약물이 3시간 후 용해된다는 것은 만족스럽지 못하다.
도 8은 453.0 K에서 제조된 40% w/w의 약물을 함유하는 eudragit E100 및 PVPVA64으로의 분산의 용해 특성 및 40% 약물 및 60% eudragit E100 물리적 혼합물의 용해 특성을 보여준다. 이 약물 농도는 이트라코나졸이 200mg의 투여량으로 주어졌기 때문에 선택된다. Eudragit E100 중의 클래스 II 약물의 용해는 20분 후 80%의 만족할만한 수준에 도달했으며, 이는 물리적 혼합물 및 유리 약물과 비교하여 엄청난 향상이다. 그럼에도 불구하고 2시간 후 (포화된) 용액으로부터 약물의 침전이 관찰되었다. PVPVA64 중의 클래스 II 약물의 용해 특성은 침전을 보이지 않았으나, 단 45%의 약물이 4시간 후 용해되어 용해 속도 및 수준이 만족스럽지 않았다. 도 7 및 8에서의 결과는 약물의 물리화학적 상태 뿐만 아니라 폴리머 또한 용해 특성을 개선시키는데 있어 중요함을 나타낸다(물리적 혼합물과의 비교). eudragit E100 분산으로부터의 클래스 II 약물의 높은 용해 속도는 미세환경으로부터 떨어져있음을 만든다. 순수한 eudragit E100은 그의 pH-의존적 용해성 때문에 PVPVA64에 비해 느린 용해속도를 갖는다. 순수한 이미 4분 후 100% 용해되는 반면(도 9) 순수한 eudragit E100은 일부 eudragit E100이 용액으로 들어갈 때 폴리머 표면에서 pH가 증가되어 녹지않는 폴리머를 남겨 지연시켜 더 늦게 용해된다.
eudragit E100 자체의 느린 용해성은 순수한 유리 약물과 비교하여 약물이 분산으로부터 더 신속히 용해되는 것을 가능하게 한다. 클래스 II 약물의 용해성은 PVPVA64 용액(닫힌 막대기)에서보다 eudragit E100 용액(열린 막대기)에서 훨씬 더 높다(도 10). 우리는 용해 특성의 관점에서 eudragit E100과 동일한 특성을 가지는 다른 폴리머로 상기 언급된 결과를 확장시킬 수 있다. 예를 들어 이트라코나졸은 폴리머 그 자체가 그것이 팽창되기 위해 처음 필요로하는 바와 같이 보다 천천히 용해되기 때문에 HPMC 중에서 분산될 때 좋은 용해 특성을 보인다. 우리 실험의 결과는 진정한 분자적 분산이 PVPVA64로 형성되므로 PVPVA64 압축성형물에 대한 물리적 안정성이 eudragit E100 샘플에 대한 것보다 더 크게 될 것임을 보여준다. 그러나 PVPVA 제제의 약제학적 성과는 만족스럽지 않다.
실험의 다음 세트에서, 이트라코나졸 (40% w/w)의 압축 성형물은 eudragit E100 및 PVPVA64을 혼합하여 제조되었다. 도 11은 상이한 비율로의 양 폴리머로의 압축성형물의 제조가 두개의 상 시스템, 이트라코나졸-eudragit E100 상으로 구성되는 하나 및 이트라코나졸-PVPVA64 상의 다른 하나를 이끈다는 것을 보여준다. 이러한 분산 내에서 순수한 유리 약물의 클러스터가 존재하지 않으며, 이는 재결정화될 수 있고, 그러므로 물리적 안정성 및 약제학적 성과에 영향을 미칠 수 있음은 분명하다. 모든 이트라코나졸은 eudragit E100 또는 PVPVA64 상 중에서 분자적으로 분산된다. 상이한 폴리머 비율을 갖는 압축 성형물은 혼화성 및 용해성에의 영향을 조사하기 위해 제조되었다. 클래스 II 약물이 두 상 중 하나에서 모든 폴리머 비율로 용해되었다. 용해 특성은 도 12 및 13에 주어진다. 도 12는 이미 20/80 및 60/40 eudragit E100/PVPVA64 비율이 사용될 때 용해 속도의 개선을 보여준다. 이러한 개선은 100% PVPVA64이긴하나 여전히 실제 사용을 위해서는 만족스럽지 않은 여전히 실제 사용에 대해서는 만족스럽지 못한 것과 비교하여 유의하다. 그러나 70/30 및 80/20 비율 (도 13)은 100% eudragit E100에 비해 훨씬 좋은, 용해 속도에서의 유의한 개선을 갖는다. PVPVA64가 용액 중에서 이트라코나졸에 미치는 안정화 효과를 갖기 때문에 침전은 발생하기 않았으며, 이는 100% PVPVA64의 용해 특성에서 명백하게 보일 뿐만 아니라 문헌에 잘 기술되어 있다[12].
낮은 수성 안정성을 갖는 약물(클래스 II 화합물)에 대해 고체 분산물에서의 배합된 폴리머의 사용은 매우 장래성있는 것으로 보이며, 전체적으로 신규한 발명이다. 개선된 안정성 특성의 한 폴리머와 개선된 용해 특성의 또다른 것의 배합은 본 발명을 하나의 제조 방법으로 고체 분산물의 용해성 및 안정성 문제를 다루는 강력한 수단으로 만든다. eudragit E100 및 PVPVA64이 사용될 수 있을 뿐만 아니라 동일한 본질적 특성을 갖는 다른 폴리머도 클래스 II 약물의 용해 특성 및 안정성을 증가시키기 위해 가능성있게 유용하다. 핫-스테이지 익스트루젼이 본 보고에서 사용되었으나, 클래스 II 약물의 스프레이 건조 및 휘발성 유기 용매 중에서의 폴리머 배합 또한 효과적인 것으로 가정될 수 있다.
참고 문헌
표 1: 413K에서 제조되고 연마된 고체 분산물 중의 결정 및 용해된 이트라코나졸의 양의 계산된 값.
분산 중의 이트라코나졸의 퍼센테이지(%w/w) 융해의 엔탈피(J/g)(n=3) 이트라코나졸의 추정된 최초 결정(%w/w) 용해된 이트라코나졸의 추정된 양(%w/w)
5.0 0.0 0.0 5.0
1.0 0.0 0.0 10.0
20.0 5.5 6.5 13.5
25.0 9.7 11.4 13.6
40.0 23.0 27.0 13.0
60.0 39.7 46.8 13.2

Claims (15)

  1. 제1 폴리머가 폴리머 기질 중의 생활성 화합물의 균질적 또는 분자적 분산을 허용하고, 제2 폴리머가 수성 환경 중의 생활성 화합물의 용해를 향상시키는 미세 환경의 형성과 관련되는 용해 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 하나 이상의 폴리머를 포함하는, 폴리머 기질 중에 분산된 난용성 생활성 화합물을 포함하는 고체 분산물.
  2. 제 1항에 있어서, 폴리머 기질이 용액 중의 생활성 화합물에 대해 안정화 영향을 갖는 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 분산물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 균질적 분산을 허용하는 폴리머가 PVPVA64인 고체 분산물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 환경 중의 생활성 화합물의 향상된 용해를 허용하는 폴리머가 eudragit E100인 고체 분산물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수성 환경 중의 생활성 화합물의 향상된 용해를 허용하는 폴리머가 하이드록시-프로필 메틸 셀룰로스인 고체 분산물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 폴리머 기질이 Eudragit E100 및 PVPVA64를 포함하는 고체 분산물.
  7. 제 6항에 있어서, eudragit E100/PVPVA64 비율이 70/30 내지 80/20으로 변화하는 고체 분산물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 폴리머 기질이 하이드록시-프로필 메틸 셀룰로스 및 PVPVA64를 포함하는 고체 분산물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 경구적으로 투여되는 생활성 화합물의 생체이용률을 향상시키는 고체 분산물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 생활성 화합물이 BCS(Biopharmaceutical Classification System)의 클래스 II 약물인 고체 분산물.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 생활성 화합물이 BCS(Biopharmaceutical Classification System)의 클래스 IV 약물인 고체 분산물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 환경이 위장관 액인 고체 분산물.
  13. 제 12항에 있어서, 수성 환경이 위액인 고체 분산물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 압출 성형에 의해 제조된 고체 분산물.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 스프레이-건조에 의해 제조된 고체 분산물.
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