KR20050004869A - 프로게스타겐성 투여 단위 - Google Patents

Abstract

본 발명은 프로게스타겐 데소게스트렐과 등가의 프로게스타겐성 활성을 경구 투여에 의하여 나타내는 프로게스타겐성 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학적 투여 단위의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

프로게스타겐성 투여 단위{PROGESTAGENIC DOSAGE UNITS}

발명의 분야

본 발명은 (남성 및 여성) 피임, (남성 및 여성 호르몬 대체 요법 (HRT) 및 부인과 질환의 치료 및 예방 분야에 관한 것이다.

배경

프로게스토겐 데소게스트렐 (13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르-17α-프레그느-4-엔-20-인-17-올)은 에티닐 에스트라디올을 사용하거나 또는 사용하지 않는 각종의 조성으로 여러 나라에서 시판되고 있는 피임 및 HRT를 위한 투여 단위에서 통상적으로 사용되는 활성 물질이다.

그러나, 데소게스트렐은 투여 단위로부터 주변 국부 환경으로 전달되는 바람직하지 않은 성질을 지닌다. 그 결과로서, 투여 단위중에 함유된 데소게스트렐의 함량은 상대적으로 짧은 시간 동안 표시된 함량 이하로 감소될 수 있다. 이러한 원치 않는 데소게스트렐의 물성은 특히 투여 단위가 낮은 투여량의 데소게스트렐을 포함할 경우 안정성에 대하여 우려되고 있다.

또한, 정제중의 데소게스트렐은 적절한 화학적 안정성, 즉 저장중의 농도가 감소되고, 원치 않는 정도의 분해 산물이 형성된다.

데소게스트렐을 함유하는 투여 단위의 제조에 대한 여러 가지의 방법이 개시되어 있다. EP 503521에는 스테로이드, 예를 들면 데소게스트렐을 현명하게 선택된 부형제와 건조 혼합하여, 즉 분무 건조된 폴리알콜 또는 과립화된 α-락토스 일수화물과 건조 혼합하여 저 투여량의 유효한 스테로이드, 예를 들면 데소게스트렐을 포함하는 투여 단위의 제조 방법이 개시되어 있다. EP 657161에는 스테로이드, 예컨대 데소게스트렐을 포함하는 투여 단위 및 과립의 제조 방법이 개시되어 있으며, 여기서 데소게스트렐은 윤활제와 함께 유기 용매에 용해되어 있으며, 여기서 생성된 용액은 담체상에 분배되어 있다. EP 659432호에는 스테로이드, 예컨대 데소게스트렐이 더욱 안정하게 함유된 당 코팅된 투여 단위의 제조 방법이 개시되어 있다. EP 927556호에는 동일한 목적을 위한 각종의 코팅이 개시되어 잇다. EP 688565호에는 데소게스트렐을 포함하는 경구 투여 단위가 개시되어 있으며, 여기서 데소게스트렐은 지질, 오일 또는 왁스를 포함하는 매트릭스중에 용해 또는 분산되어 있다. EP 78249호에는 습윤 과립화에 의하여 데소게스트렐을 포함하는 투여 단위의 제조 방법이 개시되어 있다. EP 707848호에는 스테로이드, 예컨대 데소게스트렐 및, 물과 결합이 가능한 부형제를 포함하는 고형 약학적 조성물이 개시되어 있다. EP 833642에는 압축 건조 과립화된 데소게스트렐 정제가 개시되어 있다.

에토노게스트렐은 경구 투여 단위중에서 데소게스트렐에 대한 안정성면에서의 약학적 개선을 달성하는데 사용될 수 있다는 사실을 발견하기에 이르렀다. 용매-과립화에 의하여 생성된 본 발명의 투여 단위의 활성 성분은 주위의 국소 환경으로 이동하지 않기 때문에 전술한 것보다 더 낮은 함량으로 투여 단위의 문제점을 해소하였다. 또한, 본 발명의 방법에 의하여 생성된 본 발명의 투여 단위는 함량균일성 및 균질성의 최적의 조합을 지닌다. 이러한 본 발명의 방법은 추가로 복잡성을 피할 수 있으며, 반복 재현성이 높다. 무엇보다도, 본 발명의 투여 단위는 분해되는 경향이 훨씬 적으며, 장시간에 걸쳐서 저장될 수 있다.

몇몇의 전술한 참고 문헌이 이미 데소게스트렐을 사용하는 것에 대한 대체법으로서 데소게스트렐의 활성 대사물인 3-케토데소게스트렐 (에토노게스트렐)을 언급하고 있기는 하나, 이러한 문헌중 어느 것에서도 에토노게스트렐을 포함하는 (임의의 유형의) 정제의 생성이나 또는 이러한 정제의 우수한 안정성 프로파일에 대하여 실질적으로 언급하지는 않았다.

발명의 개요

본 발명은 (i) 프로게스타겐성 화합물을 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, (ii) 프로게스토겐성 화합물을 포함하는 용액을 담체와 혼합하는 단계, (iii) 임의로, 생성된 혼합물을 과립화하는 단계, (iv) 혼합물을 건조시키는 단계; (v) 혼합물을 부형제와 혼합하는 단계 및 (vi) 생성된 혼합물을 투여 단위로 전환하는 단계를 포함하는 프로게스타겐 데소게스트렐과 등가의 프로게스타겐성 활성을 경구 투여에 의하여 나타내는 프로게스타겐성 화합물을 포함하는 경구 투여를 위한 약학적 투여 단위의 제조 방법에 관한 것으로서, 프로게스타겐성 화합물이 에토노게스트렐인 것을 특징으로 한다.

상세한 설명

프로게스타겐 에토노게스트렐은 또한 3-케토데소게스트렐로서 공지되어 있다. 이의 화학명은 (17α)-13-에틸-17-히드록시-11-메틸렌-18,19-디노르프레그느-4-엔-20-인-3-온 (또는 11,11-메틸렌-17α-에티닐-17β-히드록시-18-메틸-Δ⁴-에스트렌-3-온)이며, 이는 미국 특허 제3,927,046호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.

본 발명은 (i) 프로게스타겐성 화합물을 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, (ii) 프로게스토겐성 화합물을 포함하는 용액을 담체와 혼합하는 단계, (iii) 임의로, 생성된 혼합물을 과립화하는 단계, (iv) 혼합물을 건조시키는 단계; (v) 혼합물을 부형제와 혼합하는 단계 및 (vi) 생성된 혼합물을 투여 단위로 변환시키는 단계를 포함하는, 프로게스타겐 데소게스트렐과 등가의 프로게스타겐성 활성을 경구 투여로 나타내는 프로게스타겐성 화합물을 포함하는 경구 투여를 위한 약학적 투여 단위의 제조 방법으로서, 프로게스타겐성 화합물은 에토노게스트렐인 것을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 캡슐 형태의 투여 단위를 생성하도록 혼합물을 캡슐에 충전시킨다. 또다른 구체예에서, 혼합물을 정제의 형태로 투여 단위를 생성하도록 정제화한다.

본 발명은 (i) 프로게스타겐성 화합물을 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, (ii) 프로게스토겐성 화합물을 포함하는 용액을 담체와 혼합하는 단계, (iii) 임의로, 생성된 혼합물을 과립화하는 단계, (iv) 혼합물을 건조시키는 단계; (v) 혼합물을 부형제와 혼합하는 단계 및 (vi) 생성된 혼합물을 정제화하여 프로게스토겐성 정제를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의하여 정제를 얻을 수 있는, 경구 투여를 위한 프로게스타겐성 정제의 제조를 위한 에토노게스트렐의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "투여 단위"는 일반적으로 사람 또는 동물을 위한 단위 투여로서 적절한 물리적 불연속 단위를 지칭하는 것으로서, 이들 각각은 소정의 효과를 산출하기 위하여 계산된 활성 물질의 소정량을 포함한다.

이러한 투여 단위를 제조하기 위한 방법 및 조성물은 당업자에게 주지되어 있다. 예를 들면, 활성 성분을 포함하는 정제, 캡슐 및 환약을 생성하기 위한 방법 및 조성물은 표준 문헌 [Chase et al.,Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Co., Easton. PA, U.S.A., 1980] (이하 "Remington 문헌"으로 지칭함)에서 제1553면 내지 제1584면에 기재되어 있다. 분말의 제조 방법 및 이의 조성물은 참고 문헌의 제1535면 내지 제1552면에 기재되어 있다. 약학적 투여 제형의 코팅 방법은 Remington 문헌의 제1585면 내지 제1593면에 기재되어 있다. 이들 해당 면의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

투여 단위, 예를 들면 정제의 제조의 경우, 통상의 첨가제, 예를 들면 충전제, 유동화제, 흐름 개선제, 착색제, 중합체 결합제, 윤활제 등의 사용을 고려할 수 있다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제를 본 발명에 사용할 수 있다.

조성물과 함께 투여할 수 있는 담체의 적절한 예로는 적량으로 사용한 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 인산칼슘 및 이로부터 생성된 과립물 등을 들 수 있다. 락토스가 바람직한 담체이다. 담체의 혼합물 (때때로, 약학적 과립물의 형태)을 사용할 수도 있다.

본 발명의 정제의 제조 방법은 소정량의 3-케토데소게스트렐을 소정량의 부형재와 혼합하는 단계, 건조시킨 균질한 혼합물을, 10∼300 ㎍의 3-케토데소게스트렐을 포함하는 것이 바람직한 투여 단위로 전환시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 혼합물을 투여 단위로 전환시키는 것은 혼합물을 정제로 압축시키거나 또는 건조시킨 혼합물을 캡슐에 충전시키는 것을 포함한다.

본 발명에 의한 약학적 산물의 바람직한 제조 방법은 소정 투여량의 3-케토데소게스트렐을 공지의 기법에 의하여 정제에 혼입시키는 것을 포함한다.

본 발명에서 사용된 에토노게스트렐의 투여량은 10∼300 ㎍ 범위내가 된다. 에토노게스트렐의 바람직한 투여량은 15∼250 ㎍이 된다. 또다른 바람직한 범위는 15∼150 ㎍이 된다. 또다른 바람직한 범위는 35∼150 ㎍이고, 또다른 바람직한 범위는 70∼80 ㎍이 된다.

본 발명의 방법은 일반적으로 하기와 같이 실시할 수 있다.

에토노게스트렐을 적절한 용매 [유기 용매, 유기 용매 혼합물, 유기 용매(들)과 물의 혼합물]중에 용해시킨다. 용액을 담체상에서 혼합 장치로 분배시킨다. 분배후, 생성된 혼합물을 연속 혼합하에서 건조시킨다. 건조된 혼합물을 필요할 경우 체로 친 후, 이를 윤활제 및 유동화제와 혼합시킬 수 있다. 최종 혼합물을 캡슐에 충전시키거나 또는 정제로 압착시킬 수 있다. 정제에 필름 코팅 또는 당 코팅을 제공할 수 있다.

또한, 본 발명은 에스트로겐, 항-프로게스틴 또는 안드로겐을 더 포함할 수 있는 본 발명의 약학적 투여 단위에 관한 것이다.

본 발명은 하기의 실시예를 들어 추가로 설명하고자 하는 것으로서, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예

실시예 1

정제 1 개당 하기를 포함하는 균질 과립화물로 활성 성분을 처리하였다:

데소게스트렐 150 ㎍

EE 30 ㎍

dl-알파-토코페롤 0.080 ㎎

감자 전분 10.10 ㎎

아밀로펙틴 1.77 ㎎

스테아르산마그네슘 0.50 ㎎

락토스 100.0 ㎎까지

회분 (60,000 개의 정제)을 하기와 같이 제조하였다: 감자 전분, 아밀로펙틴 및 락토스를 포함하는 기본 과립물 (5,955 g)에 아세톤 (5,241 g)중의 데소게스트렐 (9.000 g), 에티닐에스트라디올 (EE) (1.800 g) 및 dl-알파-토코페롤 (4.800 g)의 용액을 첨가하고, 이를 혼합하였다. 아세톤을 증발시킨 후, 최종 과립물을 스테아르산마그네슘과 혼합하여 균질한 활성 과립화물을 생성하였다. 혼합한 과립화물을 평면형 6 ㎜의 둥근 정제 100 mg으로 압착시켰다.

실시예 2

정제 1 개당 하기를 포함하는 균질 과립화물로 활성 성분을 처리하였다:

에토노게스트렐 15 ㎍

에티닐 에스트라디올 -

dl-알파-토코페롤 0.050 ㎎

감자 전분 5.0 ㎎

아밀로펙틴 0.9 ㎎

스테아르산마그네슘 0.250 ㎎

락토스 50 ㎎까지

아세톤중의 활성 성분의 용액을 건조 기본 과립화물과 혼합하여 20,000 개의 정제 회분을 제조하였다. 과립화물을 진공하에서 건조 및 혼합후, 생성된 과립화물을 스테아르산마그네슘과 혼합하였다.

혼합된 과립화물을 경사 엣지를 갖는 둥근 평면 펀치를 사용하여 직경이 4.5 ㎜인 50 ㎎ 중량의 정제로 압착시켰다.

실시예 3

실시예 1 및 2의 정제를 25℃ 및 주위 상대 습도에서 저장하였다. 정제의 함량 (초기 함량에 대한 %로 나타냄) 및 형성된 분해 생성물의 %를 하기에 기재하였다:

에토노게스트렐 정제(50 mg중 15 ㎍)	저장후 함량	저장후 분해 생성물
6 개월	99.7%	<0.5%

데소게스트렐 정제(100 ㎎중 150 ㎍)	저장후 함량	저장후 분해 생성물
6 개월	97.5%	3.5%
12 개월	93.5%	7%

에토노게스트렐을 포함하는 실시예 2의 정제는 저장중에 데소게스트렐을 포함하는 실시예 1의 정제보다 훨씬 더 안정하다.

이러한 경우의 반대 경우도 예상할 수 있다. 프로게스토겐성 활성 성분의 농도가 높을수록, 화학적 안정성이 높다는 것을 예상할 수 있다.

그러나, 놀랍게도, 15 ㎍의 에토노게스트렐만을 포함하는 실시예 2의 (50 mg) 정제는 프로게스토겐의 5 배의 농도, 즉 150 ㎍의 데소게스트렐을 포함하는 실시예 1의 (100 mg) 정제보다 저장중에 훨씬 더 안정하다는 것을 알 수 있다.

실시예 4

Gral 10 고속 과립화기에 992.6 g의 기본 과립화물을 충전시켰다. 비이커중의 100 ㎖의 에탄올에 3-케토데소게스트렐 (2.36 g)을 용해시킨 후, 용액을 과립화물 덩어리에 첨가하였다. 또한, 25 ㎖의 에탄올을 사용하여 비이커를 헹구었다. 생성된 습윤 과립화물을 혼합기 위치 430 rpm 및 과립화기 위치 1에서 2.5 분간 혼합하였다. 절단기 및 Gral 1의 분쇄기로부터 과립화물을 제거한 후, 2.5 분간 혼합을 지속하였다. 덩어리를 진공 캐비넷에서 4 시간 동안 감소되는 압력하에서 40℃에서 건조시켰다. 건조된 덩어리를 710 ㎛를 통하여 체로 걸렀다. Gral 고속 혼합기 (혼합기 110 rpm, 과립화기 위치 0)에서 생성된 덩어리를 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 직경이 5 ㎜이고 볼록면 반경이 7.5 ㎜인 65 ㎎의 정제를 Korsch PH106 회전 프레스를 사용하여 혼합물로부터 압착시켰다.

Glatt-labcoater를 사용하여 필름 코팅을 정제에 제공하였다.

필름 코팅된 정제의 조성:

에토노게스트렐 150 ㎍

스테아르산마그네슘 0.325 ㎎

기본 과립화물 65 ㎎까지

코팅층:

히드록시프로필메틸셀룰로스 E15 0.75 ㎎

탈크 0.1875 ㎎

폴리에틸렌 글리콜 400 0.15 ㎎

이산화티탄 0.1125 ㎎

기본 과립화물의 조성:

락토스 87%

옥수수 전분 10%

폴리비닐피롤리돈(PVP) 3%

Claims (9)

1. (i) 프로게스타겐성 화합물을 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;

   (ii) 생성된 프로게스토겐성 화합물을 포함하는 용액을 담체와 혼합하는 단계;

   (iii) 임의로, 생성된 혼합물을 과립화하는 단계;

   (iv) 혼합물을 건조시키는 단계;

   (v) 혼합물을 부형제와 혼합하는 단계; 및

   (vi) 생성된 혼합물을 투여 단위로 변환시키는 단계를 포함하는, 프로게스타겐 데소게스트렐과 등가의 프로게스타겐성 활성을 경구 투여로 나타내는 프로게스타겐성 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학적 투여 단위의 제조 방법으로서, 프로게스타겐성 화합물이 에토노게스트렐인 것을 특징으로 하는 것인 경구 투여용 약학적 투여 단위의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 캡슐 형태의 투여 단위를 생성하기 위하여 혼합물을 캡슐에 충전시키는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 정제 형태의 투여 단위를 생성하기 위하여 혼합물을 정제화하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. (i) 프로게스타겐성 화합물을 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;

   (ii) 생성된 프로게스토겐성 화합물을 포함하는 용액을 담체와 혼합하는 단계;

   (iii) 임의로, 생성된 혼합물을 과립화하는 단계;

   (iv) 혼합물을 건조시키는 단계;

   (v) 혼합물을 부형제와 혼합하는 단계; 및

   (vi) 생성된 혼합물을 정제화하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 얻을 수 있는, 경구 투여용 정제의 제조를 위한 에토노게스트렐의 용도.
5. 25℃에서 12 개월간 저장후 95% 이상의 에토노게스트렐이 정제중에 여전히 존재하는 것인 에토노게스트렐을 포함하는 정제.
6. 25℃에서 12 개월간 저장후 96% 이상의 에토노게스트렐이 정제중에 여전히 존재하는 것인 에토노게스트렐을 포함하는 정제.
7. 25℃에서 12 개월간 저장후 97% 이상의 에토노게스트렐이 정제중에 여전히 존재하는 것인 에토노게스트렐을 포함하는 정제.
8. 25℃에서 12 개월간 저장후 98% 이상의 에토노게스트렐이 정제중에 여전히 존재하는 것인 에토노게스트렐을 포함하는 정제.
9. 25℃에서 12 개월간 저장후 99% 이상의 에토노게스트렐이 정제중에 여전히 존재하는 것인 에토노게스트렐을 포함하는 정제.