KR20050000409A

KR20050000409A - 두부 신경에 후각자극제의 신경흥분 및／또는 신경억제효과를 사용함으로써 ｂｂｂ 및 대뇌 순환의 특성을수정하기 위한 방법 및 장치

Info

Publication number: KR20050000409A
Application number: KR10-2004-7017220A
Authority: KR
Inventors: 샤레브알론
Original assignee: 브레인스게이트 리미티드
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2005-01-03
Also published as: JP2006500318A; US20050266099A1; WO2003090599A2; WO2003090599A3; EP1503734A2; CA2483635A1; IL164828A0; AU2003223087A1

Abstract

환자의 뇌의 특징을 수정하기 위한 방법은 환자의 기도로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하고, 상기의 후각자극제는 뇌의 혈액뇌장벽을 통해 환자의 뇌조직 안으로 환자의 전신 혈액 순환으로부터 분자의 전도도를 증가시키기 위한 것이기 때문에 기도로 제공되기 위하여 선택된다. 분자는 의약제, 치료제, 내생제, 및 진단과정을 촉진하기 위한 작용제로 구성되는 군으로부터 선택된다.

Description

두부 신경에 후각자극제의 신경흥분 및／또는 신경억제 효과를 사용함으로써 ＢＢＢ 및 대뇌 순환의 특성을 수정하기 위한 방법 및 장치{METHODS AND APPARATUS FOR MODIFYING PROPERTIES OF THE BBB AND CEREBRAL CIRCULATION BY USING THE NEUROEXCITATORY AND/OR NEUROINHIBITORY EFFECTS OF ODORANTS ON NERVES IN THE HEAD}

혈액 뇌 장벽(BBB)은 전신 혈액 순환으로부터 뇌를 격리시키는 중추신경계(CNS)의 유일한 구조이다. CNS의 항상성을 유지하기 위해, BBB는 혈액내에서 순호나하는 많은 물질이 뇌에 접근하는 것을 방지한다.

BBB는 내피세포, 대교세포, 외막 세포, 혈관주위 대식세포, 및 바닥판의 복잡한 세포계에 의해 형성된다. 기타 조직과 비교하여, 뇌 내피는 가장 친밀한 세포대세포 연결을 가지고 있다: 내피세포는 서로 강하게 부착되고, "밀착연접" 또는 폐쇄대라고 불리는 CNS의 특정 구조를 형성한다. 내피세포는 일 측에 세포질 밀도에 의해 막 융합을 형성하는 두개의 마주하는 원형질막을 포함한다. 이러한 밀착연접은 내피세포간의 세포 이동 및 세포 움직임을 방지한다. 연속적인 단일의 기초막이 뇌 모세관을 둘러싼다. 이러한 세포 기저막은, 간헐층을 형성하고 포식활동에 몇몇 역할을 할 수 있는 외막세포라 불리는 수축 세포를 둘러싸서 BBB가 위반되면 방어한다. 뇌 모세관을 덮는, 성상세포의 말단부는 연속 슬리브를 형성하고, 내피세포가 BBB특성을 발현하는데 필수적인 가용성 성장 인자(예컨대, 감마-글루타밀 트랜스 펩티다제)의 합성 및 분비에 의해 BBB의 통합을 유지한다.

BBB때문에, 혈유를 통한 합성물의 전신 도입에 기반한 뇌의 특정한 비수술 요법이 효과가 없거나 덜 효과적이게 된다. 예컨대, 화합요법은, 비-CNS 전신 위치에서 종양의 임상적 퇴행 및 심지어 완전한 완화에도 불구하고, 전신 암(예컨대, 흉부암, 소세포 폐암, 림프종, 및 생식세포 종양)의 CNS 전이의 치료에 비교적 효과가 없다. 혈액으로부터 CNS로 약전달을 결정하는 가장 중요한 인자는 지용성, 분자량, 및 전하이다. 옥타놀/물분배 계수로 표현된, 약의 지용성과 BBB를 통해 침투하거나 확산하는 약의 성능간에 양호환 상관관계가 존재한다. 이것은 특히 600달턴(Da)보다 작은 분자량을 가진 약에 적당하다. 보통의 BBB는 180Da이상의 분자량을 가진 이온화된 수용성 약의 통과를 막는다. 그러나, 현재 이용가능한 가장 효과적인 화학요법제는 200 내지 1200Da사이의 분자량을 가지고 있다. 따라서, 지용성과 분자량의 양자에 기초하여, 많은 약제의 통과가 BBB에 의해 방해된다.

친유성 약제의 세포통과 확산에 더하여, 뇌의 내피세포를 통과하여 특정 분자를 전달하는 특정 전달 메커니즘이 있다. 특정 전달 단백질이, 글루코스 및 아미노산과 같은, 필요한 분자를 위해 존재한다. 또한, 흡수성 엔토시토시스 및 트랜스시토시스스가 양이온화된 원형질 단백질에 대하여 일어난다. 트랜스페린 및 인슐린과 같은, 특정 단백질에 대한 특정 리셉터가 세포의 엔도시토시스와 트랜스시토시스를 중재한다.

신경외과적 장애의 비수술 요법은 일반적으로, 신경학적으로 관련된 활동 및 장애를 치료하고 수정할 수 있는 신경약제 및 기타의 활성 약제와 같은 합성물의 전신 도입으로 제한된다. 그러나, 이러한 치료는 BBB를 통과하는 알려진 비교적 작은 수의 알려진 합성물에 의해 제한된다. 심지어 BBB를 교차하는 합성물은 신체의 기타의 일부 또는 뇌의 비표적 부위에서 부작용을 낳기도 한다.

BBB를 교차하기 위한 노력에 관하여 상세하게는, 뇌에 약의 제한적인 접근을 극복하는 것에 대하여, 많은 상이한 연구가 있었다. 이러한 노력은, 예컨대, 화학적 수정, 보다 소수성의 아날로그의 개발, 또는 활성 화합물과 특정 캐리어에 연결을 포함한다. 고장성 마니톨 용액 또는 브래디키닌 아날로그의 경동맥내 주입에 의해 일시적인 BBB의 개방이 이루어진다. 또한, 기판이 뇌세포로부터 모세관 루멘으로 능동펌핑되는, P-글리코프로틴의 조절이 뇌로의 약의 전달을 용이하게 하기 위해 발견된다. 그런, 상기한 과정의 각각의 본래의 제한때문에, BBB를 교차하기 위한 보다 일반적이고, 효과적이며, 예견가능한 방법이 필요하다.

또한 대뇌의 혈류를 조절하기 위한 제어가능한 수단을 개발하는 것이 바람직하다. 발작, 편두통, 및 알츠하이머병과 같은, 많은 병리학적 상태는 비정상적인 대뇌 혈류에 의해 심각하게 영향을 받거나 악화된다.

참고자료에 의하여 본원에 수록된 Mattern 등의 US Patent 5,756,071은 혈액뇌장벽의 침투를 향상시키기 위하여 코로 투여하는 에어로졸의 치료제에 대한 방법을 설명한다. 본 특허는 코를 통한 적용을 위해 설계된 물질 스프레이를 설명하는데, 스프레이는 적어도 하나의 성호르몬 또는 적어도 하나의 성호르몬의 대사 전구물질 또는 적어도 하나의 성호르몬의 유도체 또는 테스토스테론의 전구물질을 제외한 그들의 조합물, 또는 카테콜아민을 제외한 적어도 하나의 생물기원의 아민을 포함한다.

참고자료에 의하여 본원에 수록된 Jolesz 등의 US Patent 5,752,515는 혈액뇌장벽을 통한 화합물의 영상-안내된 초음파 전달을 위한 장치를 포함한다. 초음파는 뇌의 위치에 적용되어 그 위치에서 조직 및/또는 체액에 영상에 의하여 감지될 만한 변화에 영향을 준다. 선택된 위치 부근에서 뇌의 적어도 일부분이 예를 들어, MRI를 통하여 그 변화의 위치를 확증하기 위하여 영상화된다. 예를 들어, 신경의약물질인 환자의 혈류의 화합물은 그 위치에서 혈액뇌장벽의 여는데 효과적이고, 그것에 의하여 그 화합물의 유입을 유도하기 위한 초음파를 적용하여 확증된 위치로 전달된다.

참고자료로서 본원에 수록된 아래의 참고문헌이 유용할 수 있다:

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본 발명은 대체로 과정 및 전자 디바이스에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 머리내, 예컨대, 비강에, 이식하기 위한 전기 디바이스의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 임상 치료를 위한 신경 활동을 유도하거나 억제하기 위한 후각자극제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 발작, 및 편두통 및 군발두통과 같은 두통을 치료하고, 대뇌의 혈류를 개선하기 위한 약을 조절하는 장치 및 방법에 관한 것이다.

도 1은, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, SPG의 자극을 위한 완전하게 이식가능한 자극기의 개략도;

도 2는, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, SPG의 자극을 위한 또 다른 자극기의 개략도;

도 3은, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 도 1에 도시된 자극기에 사용되는 회로의 개략적인 블록 다이어그램;

도 4는, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 도 2에 도시된 자극기에 사용되는 회로의 개략적인 블록 다이어그램;

도 5A 및 5B는, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 도 1 및 2에 도시된 것과 같은 자극기의 작동의 상이한 모드를 나타내는 개략도;

도 6은, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 약제 전달 시스템과 동기화된,도 1 및 2에 도시된 자극기의 작동 모드의 개략도;

도 7은, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 모듈레이터 및 디모듈레이터를 사용하여 에너지원 및 외부 컨트롤러에 의해 구동되는, 도 1에 도시된 자극기에 사용되는 회로의 개략적인 블록 다이어그램;

도 8은, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 도 7의 회로에 사용되는 간단한 모듈레이터 및 디모듈레이터 기능도;

도 9, 10A, 10B는, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 이식가능한 자극기에 사용되는 또 다른 회로를 나타내는 개략적인 다이어그램;

도 11 및 12는 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 수집된 실험 데이터를 나타내는 막대그래프;

도 13은, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 혈관에 적용되는 센서의 개략도; 및

도 14는, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 환자에게 후각자극제를 제공하기 위한 코흡입기의 개략 단면도.

발명의 목적

본 발명의 몇몇 양태의 목적은 뇌로, 특히 BBB를 통하여 합성물을 전달하기위한 개선된 방법과 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 목적은, 또한, 최소의 침습적 방법에 의해 BBB를 통하여 이러한 합성물을 전달하는데 사용될 수 있는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 또다른 목적은 BBB를 통하여 큰분자량의 합성물의 전달을 용이하게 할 수 있는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 또다른 목적은 BBB를 통하여 합성물의 전달하기 위한 비용절감적인 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 또다른 목적은, BBB를 통한 합성물의 전달에 의해 신경학적 활동 및 장애을 치료하거나 수정하기 위한 개선된 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 또다른 목적은 대뇌의 혈류를 조절하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 부가적인 목적은 발작을 치료하기 위한 개선된 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 부가적인 목적은 편두통, 군발두통 및 기타 유형의 두통을 치료하기 위한 개선된 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 부가적인 목적은, 병리학적 증상의 예후 및 발달이 대뇌의 혈류에 의해 영향을 받는, 신경학적 질병(예컨대, 알츠하이머병)을 치료하기 위한 개선된 방법과 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 몇몇 양태의 목적은, 또한, 실제로 뇌에 이식되지 않고, 뇌의 특성에 영향을 미치는 이식가능한 장치를 제공하는 것이다. 특히, 본 장치는 비강내에 이식될 수 있다.

본 발명의 몇몇 양태의 또다른 목적은 이식가능한 ㅈ아치를 사용하지 않고 뇌의 특성에 영향을 미치는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 후각자극제를 비강이나 인후와 같은, 환자의 기도에 공급하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 몇몇 양태의 또다른 목적은, 두부 신경에 후각자극제의 신경흥분 및/또는 신경억제적인 효과를 사용하여 뇌의 특성에 영향을 미치는 것이다.

본 발명의 이러한 목적 및 기타의 목적은 후술할 바람직한 실시예에 의하여 보다 명백해질 것이다.

발명의 개요

본 발명의 바람직한 실시예에서, 전기 스티뮬레이터는 전류를 스피노팔라틴 강그리온(SPG;sphenopalatine ganglion) 내로 보내거나 SPG로 부터 나오거나 SPG에 도달하는 신경로 내부로 보낸다. 전형적으로, 스티뮬레이터는 예를들어 혈액뇌 장벽(BBB;blood-brain barrier)의 투과성을 조정하기 위해 및/또는 뇌 혈류의 변화를 유도하기 위한 것과 같은, SPG-관련 작용을 제어 및/또는 수정하기 위해 전류를 보낸다. 이들 실시예는 제한되진 않지만 예시적으로, (a)발작과 같은 뇌혈관 손상에 한 치료, (b)편두통, 둔발두통 및 기타 유형의 두통에 대한 치료, 또는 (c)BBB를 지나는 약물 이송의 촉진과 같은 여러 의료분야에 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예가 전류를 SPG내로 보내거나 이와 직접 연관된 신경 구조내로 보내는 것에 대해 설명되었지만, 본 발명의 범위는 주어진 응용분야에서 적합한 바와 같은, 자극시 뇌혈류를 조정하거나 BBB의 투과 특성을 조정하는 뇌애의 기타 부위내로 전류를 보내는 것을 포함한다는 것을 알아야 한다.

본 발명의 바람직한 실시예에 의해 제시된 전기 "자극"은, 전류가 신경의 작용을 차단하거나 금지시키도록 구성된 경우에도, 지정된 조직에 임의 형태의 전류 인가를 포함한다는 의미인 것을 알아야 한다.

본원에 설명된 주입 및 자극 부위, 주입 방법 및 자극 매개변수는 예시적인 것이고 이에제한되지 않으며, 본 발명의 범위는 본원 명세서를 읽는 당업자에게 분명할 수 있는 기타 가능성을 포함한다는 것을 알아야 한다.

본원에 설명된 본 발명의 바람직한 실시예는 동력원의 전기 송신 조직에 대한 전기 자극, 기타 에너지 전달 모드에 대해서도 마찬가지로 사용될 수 있음을 알아야 한다. 그러한 에너지는, 제한되지 않지만, 직류 또는 유도된 전자기 에너지, RF 송신, 초음파 전송, 광 동력원 및 낮은 동력원 레이저 에너지(예를들어 광섬유 케이블을 통해)를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예가 조직에 전류를 인가하는 것에 대해 설명되었을지라도, 이것은 본원의 설명과 특허청구범위에서 예를들어 두 전극간에 전압 강하를 생성하는 것에 의해, 전계를 인가하는 것과 등가임을 또한 알아야 한다.

SPG는 코 뒤의 뇌에 위치된 뉴런 센터이다. 이것은 중뇌 및 전뇌 내강, 안면 피부 혈관, 및 눈물샘을 자극하는 부교감신경 뉴런으로 이루어 진다. 이 강그리온의 작용은 이들 혈관의 혈관확장을 일으키는 것으로 여겨진다. 이러한 자극의 다른 효과는 혈관벽의 구멍을 여는 것이고, 혈장 프로틴 엑스트라바세이션(PPE)을일으키는 것이다. 이 효과는 이들 혈관벽내로부터 주위 조직으로 더욱 양호하게 분자가 이동될 수 있게 하는 것이다.

중뇌 및 전뇌 동맥은 뇌 전체에서 전두엽 및 마루엽, 뇌섬 및 변연 시스템, 및; 관자엽, 내부 캡슐, 기저핵 및 시상등과 같은 구조체의 상당부분을 포함하는, 뇌반구에 대부분의 혈액을 공급한다. 이들 구조체는 다수의 뇌의 산경과 및 정신과 질환에 연루되고, 본 발명의 바람직한 실시예는 이들 구조체에 개선된 혈액 공급 및 약물 전달을 제공하는 것에 관한 것이다.

후뇌 및 뇌바닥 동맥에서의 SPG-발생 부교감신경 자극의 존재에 대한 일부 동물 실험증거가 있다. 이것은 또한 인간의 경우에도, 인간 뇌의 대부분의 영역이 하기하는 바와 같은 본 발명의 바람직한 실시예에 의해 제공되는 치료 범위에 속한다는 것에도 일치한다.

현재 SPG는 대부분이 클러스터 두통과 같은 심각한 두통에 대한 치료에 시도된, 병원 의약분야에서 조작을 위한 타겟이다. 강그리온은 단기간 기준으로는 리도카인을 적용함으로써 영구적으로는 무선 주파수 프로브에 의한 애블레이션에 의해 차단된다. 두 경우 모두에서 접근법은 콧구멍을 통한 것이다. 본 발명의 몇몇 실시예에서, 전기 자극 또는 그 전기 차단이 가능하게 하는, SPG에 대한 연구법과 유사한 방법이 이용된다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따라, SPG의 자극에 의한 BBB에 걸친 치료 분자의 전달 및/또는 그것의 외부로 나가는 부교감신경로 및/또는 다른 부교감신경 중심의 전달을 향상시키기 위해 방법 및 장치가 제공된다. 이 장치는 전형적으로SPG의 부교감신경 신경섬유를 자극하고, 이에의해 중뇌 및 전뇌 동맥을 묽게되도록 유도하고, 이들 뇌 동맥의 벽이 더욱 큰 분자를 투과할 수 있게한다. 이러한 방법으로, 혈관내부로부터 뇌조작으로의 치료 분자의 이동이 상당히 증대된다. 바람직하게, 이 방법은 종래기술에서 요구되는 바와 같은 분자량의 희생없이, 신경 약물 전달 촉진제로서의 역할을 할 수 있다. 일반적으로, 신경 및 정신과 질환에 대한 뇌세포를 겨냥한 거의 모든 약리 치료는 본 발명의 실시예에서의 사용에 알맞는 것으로 여겨진다. 특히, 이들 실시예는 BBB 투과성 변화에 의해 또는 뇌혈류에서의 변화에 의해 직간접적으로 영향을 받는, 뇌종양, 간질, 파킨슨씨병, 알쯔하이머 병, 다발경화증, 정신분열증, 우울증, 스트레스, 비만, 통증, 두려움 및 기타 CNS 질환에의 사용에 적합하다.

유익하게(및 BBB 투과성 변화가 없는 경우에도), 이들 및 기타 질환을 지닌 환자는 SPG의 자극에 부수하는 혈관확장, 및 뉴런 및 기타 조직에의 산소 공급에서의 최종 개선에 의해 도움을 받는다. 몇몇 응용분야에서, 이 치료는 예를들어 알쯔하이머 병 환자에 대한 주기적 치료와 같이 장기적 관점에서 행해진다. 기타 응용분야에서, 이 치료는 급성 뇌중풍의경우에 뒤따르는 충격손상을 최소화하고 신경세포를 개시시키고 따라서 기능적 재생을 일으키는 경우와 같은 단기 관점에서 수행된다.

SPG 또는 관련 신경로에서 신경 전달의 차단은 편두통을 치료 또는 방지하기 위해 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 사용된다.

대안으로 또는 추가적으로, 상기한 전기 자극에 의해 유도된 변화는 비강 또는 인후와 같은 환자의 공기통로에 후각자극제를 제공함에 달성된다. 프로피오닉 애시드, 사이클로헥산 및 아밀 아세테이트와 같은 일부 후각자극제는 비간에 제공되는 경우 피질 혈류를 상당히 증가시킴이 동물실험에서 증명되었다. 이것은 몇몇 연구자들에 의해 이들 후각자극제(예, 환경 오염물)뇌혈류를 증대시킴에 의해 여러 두통의 형성에 관여된다는 증명인 것으로 해석되어 왔다. 그러한 후각자극제 자극의 시간적 프로파일 및 기타 정량적 특성은 본 발명자에 의해 SPG의 전기 자극 작용과 오버래핑하는 신경해부학적 기본을 갖는 작용 매커니즘을 갖는 것으로 여겨진다. 또한 본원에 참조문헌으로 통합되고 본발명의 양수인에게 양도된, 2002년 3월 28일 출원되고 발명의 명칭이 "SPG 자극"인, Shalev 및 Gross에게 허여된 미국 일부계속출원 번호 제 60/368,657호에 설명되고 본 발명자에 의해 수집된 실험 동물 증명은 증대된 뇌혈관 투과성과 뇌혈류 증가시키는 매커니즘간의 상관관계를 암시한다. 후각자극제에 의해 야기된 이러한 증대된 뇌혈류는 부교감신경 및/또는 삼차신경 섬유의 자극에 의한 결과인 것으로 추측된다. 이들 섬유는 SPG와의 통신에 의해 또는 기타 일부 매커니즘에 의해, 직접적으로 뇌혈류 흐름 변화를 조정한다. 또한 이들 후각자극제는 뇌혈관 시스템을 자극하는 기타 자율 산경 구조체 또는 SPG를 리플렉스 아크를 통해 자극하는 것으로 추측된다. 그러므로, 본 발명자는, 후각자극제 "자극"은 상기한 바와 같이, 전기 자극과 동일한 모든 또는 일부 매커니즘에 의해, 일반적으로는 뇌혈류를 증가시키고 특별하게는 겉질 혈류를 감소시키는 것으로 추측된다. 대안으로, 후각자극제는 혈액 스트림을 입력시켜서 뇌의 영향을 받은 혈관에 도달함에 의해 또는 후각신경을 통해 부교감신경 자극에 의한 것과 같은, 기타 매커니즘에 의해 겉질 혈류가 증대되어지게 한다. 뇌혈류에 대한 영향에 추가하여, 기도내로의 후각자극제 도입은 뇌혈관 시스템의 전정부의 3분의 2 부분에 대한 투과성의 증가가 다양한 크기의 순환 에이전트에 유발시키는 것으로, 즉 BBB의 투과성을 증대시키는 것으로 예측된다. 마찬가지로, 기타 후각자극제를 기도에 제공하는 것은 뇌혈류를 감소시키고 BBB의 투과성을 감소시킨다.

후각자극제는 프로피오닉 애시드, 시클로헥산, 아밀 아세테이트, 아세틱 애시드, 시트릭 애시드, 카본 다옥사이드, 소듐 클로라이드, 암모니아, 메탄올, 알콜, 니코틴, 피퍼린, 진저올, 징저론, 아릴이소티오시아네이트, 신아말데히드, 큐민알데히드, 2-프로페닐/2-페닐에틸 이소티오시아네이트, 티몰, 및 유칼립톨에 제한되지 않지만 이들을 포함하는 BBB의 투과성 및/또는 뇌혈류를 증가 또는 감소시킨다.

일부 응용분야에서, BBB를 지나는 약리제의 전달은 후각자극제를 인후 또는 비강과 같은 환자의 기도에 제공함에 의해 향샹된다. 본 발명의 설명 및 청구범위에서, 약리제는 약리 과정를 이용하여 제조된 환자에 투여하기 위한 제제이다. 약리제는 따라서 제한적이지 않지만 예시적으로 진단 과정를 용히하게 하기 위한 재제 및 치료제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 후각자극제를 인후 또는 비강과 같은 환자의 기도에 제공함에 의해 BBB를 지나는 약리제의 전달을 향샹시키는 방법이 제공된다. 바람직한 응용에서, 이 방법은 정신신경과 약물 전달 촉진제로서의 기능한다. 후각자극제는 아퀴어스 스프레이 네이설 인헤일러; 미터드 도우즈 네이설 인헤일러; 또는 에어-다일루션 올팩토미터와 같은 종래기술에서 공지된 장치를 이용하여 제공된다. 대안으로 또는 추가적으로, 후각자극제는 타액과 접촉시 활성 후각자극제를 배출하는 구강에서 용해가능한 캡슐 수단에 의해 제공된다. 후각자극제는 적절한 신경 구조에 도달하고 혈관확장 혈관축소 및/또는 뇌혈관 투과성 변화를 유도한다. 약물의 전달은 약물과 후각자극제의 혼합에 의해; 약물을 정맥내에, 복막내에, 또는 근육내에 투여함에 의해; 또는 기타 당업계에 공지된 전달 방법에 의해 달성될 수 있다. 몇몇 응용분야에서 머리에 있는 신경에 대한 후각자극제 작용에 직간접적으로 부수하는(예를들어, 리플렉스 아크를 통해)임의의 가능한 통증 또는 불안 감지를 감소시키기 위해 국부적 진통제와 후각자극제를 조합하는 것이 바람직하다. 예를들어, 이웃한 통증 섬유에 신경 전송을 방지하는 것은 후각자극제 자극의 사용 이전에 수 일 동안 국부적 진통제와 함께 캡사이신의 국부적 투여에 의해, "프리-오더런트" 치료로서 행해진다. 이러한 방식으로, 통증 또는 불안감을 감소 또는 제거함에 의한 SPG-관련 반응을 유도한다.

일반적으로, 신경 및 정신과 질환에 대한 뇌세포를 겨냥한 거의 모든 약리 치료는 본 발명의 실시예에서의 사용에 알맞는 것으로 여겨진다. 특히, 이들 실시예는 BBB 투과성 변화에 의해 또는 뇌혈류에서의 변화에 의해 직간접적으로 영향을 받는, 뇌종양, 간질, 파킨슨 병, 알쯔하이머 병, 다발경화증, 정신분열증, 우울증, 스트레스, 비만, 통증, 두려움 및 기타 CNS 질환에의 치료에 사용하는 데에 적합하다.

대안으로 또는 추가적으로, 상태의 치료를 위해 비강 또는 인후와 같은 환자의 기도에 후각자극제를 제공하는 것에 의해(BBB 투과성 변화가 준재하지 않는 경우에도) 혈관확장을 유도 또는 금지 및/또는 피질 혈류의 증가 또는 감소를 위한 방법이 제공된다. 상기한 질환 및 기타 질환을 지닌 환자는 SPG의 자극에 부수하는 혈관확장, 및 뉴런 및 기타 조직에의 산소 공급에서의 최종 개선에 의해 도움을 받는다. 몇몇 응용분야에서, 이 치료는 예를들어 알쯔하이머 병 환자에 대한 주기적 치료와 같이 장기적 관점에서 행해진다. 기타 응용분야에서, 이 치료는 급성 뇌중풍의경우에 뒤따르는 충격을 최소화하고 신경세포를 개시시키고 따라서 기능적 재생을 일으키는 경우와 같은 단기 관점에서 수행된다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 방법은 진단 결과를 향상시키고, 과정 위험을 감소시키고, 과정 시간을 감소시키기 위해 당업계에 공지된 기타 진단 장치 및/또는 방법과 연계하여 사용될 수 있고, 그렇지않으면 진단 과정 및/또는 진단 결과를 개선시킨다. 예를들어, 본원에 설명된 장치 및 방법은 CT 스캔을 용이하게 하기 위해, 무선-불투명 물질의 뇌 내부로의 흡입을 증대시키는 데에 사용될 수 있다.

편두통 및 클러스터 두통과 같은 자율신경 시스템(ANS) 원인불명 두통에 의한 다양한 유형의 두통을 치료 및 방지하기 위해 바람직한 실시예에 따라 일정한 후각자극제를 기도에 제공함에 의한 뇌혈류 감소 방법이 이용된다.

전형적으로, 본원에 설명된 임의의 유형의 후각자극제 제공 응용분야를 위해, 후각자극제의 적절한 용량(dosage)은 소망하는 응용분야에 대해 결정된다(예를들어, BBB 투과성을 증가 또는 감소시키는 것, 또는 뇌혈류 흐름을 증가 또는 감소시키는 것). 적절한 용량을 결정하기 위한 과정는, 예를들어, 안전 및 효율을위해 매우 작은 양의 범위로 시험하고 후속하여 안전이 수용가능하고 효율이 계속 증가함에 따라 용량의 크기를 증가시키는 것과 같은, 종래 기술에서 공지된 표준 약물 용량 결정 과정에 따라 수행된다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

환자의 SPG(sphenopalatine ganglion), 및 SPG에서 나오는 또는 SPG에 도달하는 신경로로 이루어 진 사이트 그룹으로부터 선택된 사이트에 인가되도록 응용된, 하나 이상의 전극; 및

상기 사이트에 환자의 BBB(blood-brain barrier)의 투과성의 증가를 유도할 수 있는 전류를 인가하도록 하나 이상의 전극을 구동하도록 응용된 제어 유닛을 포함하는,

환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치가 제공된다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

환자의 SPG, 및 SPG에서 나오는 또는 SPG에 도달하는 신경로로 이루어 진 사이트 그룹으로부터 선택된 사이트에 인가되도록 응용된, 하나 이상의 전극; 및

상기 사이트에 환자의 뇌혈류의 증가를 유도할 수 있는 전류를 인가하도록 하나 이상의 전극을 구동하도록 응용된 제어 유닛을 포함하는,

환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치가 제공된다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

환자의 SPG(sphenopalatine ganglion), 및 SPG에서 나오는 또는 SPG에 도달하는 신경로로 이루어 진 사이트 그룹으로부터 선택된 사이트에 인가되도록응용된, 하나 이상의 전극; 및

상기 사이트에 환자의 뇌혈류의 감소를 유도할 수 있는 전류를 인가하도록 하나 이상의 전극을 구동하도록 응용된 제어 유닛을 포함하는,

환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치가 제공된다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

상기 사이트에 환자의 부교감신경의 작용을 금지할 수 있는 전류를 인가하도록 하나 이상의 전극을 구동하도록 응용된 제어 유닛을 포함하는,

환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치가 제공된다.

바람직하게, 하나 이상의 전극은 약 한달 이상 동안 환자에의 이식 주기를 위해 응응도니다.

바람직한 실시예에서, 상기 장치는 제어 유닛을 하나 이상의 전극에 연결하도록 응용된 와이어를 포함하고, 여기서 제어 유닛은 환자의 외부에 있는 위치로부터 하나 이상의 전극을 구동하도록 응용된다.

대안으로 또는 추가적으로, 제어 유닛은 환자의 외부 위치로부터 무선 통신에 의해 하나 이상의 전극을 구동하도록 응용된다. 바람직한 실시예에서, 상기 장치는 제어 유닛을 하나 이상의 전극에 결합시키도록 응용된, 전자기 커플리을 포함한다. 대안으로 또는 추가적으로, 제어 유닛은 하나 이상의 전극과 전자-광학적으로 통신되도록 응용된다. 또한 대안으로 또는 추가적으로, 제어 유닛은 하나 이상의 전극과 전자-음향적으로 통신되도록 응용된다. 또한 대안으로 또는 추가적으로, 제어 유닛은 환자의 비강내에 삽입되도록 응용된다.

하나 이상의 전극이 환자의 비강내에 이식되도록 적용되는 것이 바람직하다. 일부 적용에 대하여, 상기 하나 이상의 전극중 적어도 하나의 전극은 환자의 콧구멍을 통하여 주입되고 이로부터 사이트로 확장하도록 채용된 유연한 전극을 포함하고 있다.

장치는 환자의 물리학적인 매개변수를 측정하도록 그리고 이에 응답하는 신호를 발생시키도록 적용되는 적어도 하나의 셍체센서를 포함하고 있는 것이 바람직하다. 또한, 제어 유닛은 신호에 응답하는 인가된 전류의 매개변수를 수정하도록 적용되는 것이 바람직하다. 셍체센서는 다음중 하나 이상을 포함할 수 있는 것이 적합한다.

ㆍ 혈류 센서

ㆍ 온도 센서

ㆍ 화학 센서

ㆍ 초음파 센서

ㆍ 뇌혈관 도플러(TCD) 장치

ㆍ 레이저-도플러 장치

ㆍ 전신 혈압 센서

ㆍ 두개내 혈압 센서

ㆍ 뇌혈관 혈관에 고정되도록 적용된 검출 요소, 여기에서 제어 유닛은 클롯을 나타내는 혈압에서의 변화의 표시를 검출하도록 신호를 분석하기 위해 적용된다.

ㆍ 동역학 센서(이러한 경우에, 제어 유닛은 보통 환자의 신체 배치에서의 변화의 표시를 검출하기 위해 신호를 분석하도록 적용된다. )

ㆍ 뇌파계(EEG) 센서

ㆍ 혈관 클록 검출기

바람직한 실시에에서, 제어 유닛은 BBB의 투과율이 증가될 때 BBB를 통해 약의 섭취를 촉진시키도록 전류를 구성하도록 적용된다.

대안으로 또는 추가적으로, 제어 유닛은 혈관의 직경을 증가시키고 혈관내의 사이트로부터, 혈관내의 사이트에 위치된 색전이 이동할 수 있도록 하기 위해 전류를 구성하도록 적용된다.

또 다른 대안으로 또는 추가적으로, 제어 유닛은 스트로크의 표시에 응답하는 전류를 인가하기 위해 하나 이상의 전극을 구동하도록 적용된다.

또 다른 대안으로 또는 추가적으로, 제어 유닛은 환자의 편두통의 표시에 응답한 전류를 인가하기 위해 하나 이상의 전극을 구동시키도록 적용된다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

환자의 나비입천장신경절(SPG) 및 SPG에서 나오는 또는 SPG에 이르는 신경 트랙으로 구성된 사이트의 그룹으로부터 사이트를 선택하는 단계; 및

환자의 뇌혈관 장벽(BBB)의 투과율에서의 증가를 포함할 수 있는 사이트에전류를 인가하는 단계를 포함하는, 환자의 뇌의 특성을 수정하는 방법이 또한 제공된다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

환자의 뇌혈관에서의 증가를 포함할 수 있는 사이트에 전류를 인가하는 단계를 포함하는, 환자의 뇌의 특성을 수정하는 방법이 또한 제공된다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

환자의 뇌혈관에서의 감소를 포함할 수 있는 사이트에 전류를 인가하는 단계를 포함하는, 환자의 뇌의 특성을 수정하는 방법이 또한 제공된다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라,

환자의 부교감신경 활동을 나타낼 수 있는 사이트에 전류를 인가하는 단계를 포함하는, 환자의 뇌의 특성을 수정하는 방법이 또한 제공된다.

일부 적용에 대하여 하나 이상의 전극이 약 1주보다 적은 환자내의 임플란트 주기동안 적용된다.

본 발명의 바람직한 실시에에 따라,

환자의 혈관에 고정되고 혈관으로부터 나오는 에너지에 응답하는 신호를 발생시키도록 적용된 검출 소자; 및

혈관내의 색전의 표시를 결정하도록 신호를 분석하도록 적용된 제어 유닛을 포함하는 혈관 장치가 또한 제공된다.

이 검출 소자는 에너지 전송기 및 에너지 수신기를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 에너지 전송기는 전자기 에너지의 전송기 또는 초음파 전송기를 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시에에 따라,

환자의 혈관에 검출 소자를 고정하는 단계;

이 혈관으로부터 나오는 에너지에 응답하는 신호를 발생시키는 단계; 및

혈관내의 색전의 표시를 결정하도록 신호를 분석하는 단계;를 포함하는 검출하는 방법이 또한 제공된다.

본 발명의 일실시에에 따라, 환자의 기도에 후각자극제를 제공하는 단계를 포함하는, 환자의 뇌의 특성을 수정하는 방법이 또한 제공된다. 여기에서, 후각자극제는 뇌의 뇌혈관 장벽(BBB)에 의해, 환자의 뇌 조직과 환자의 전신 혈액 순환부 사이의 분자의 전도도를 증가시키도록 하기 때문에 기도로의 제공을 위해 선택되었다.

일부 적용에 대하여, 방법은 환자의 매개변수를 감지하는 단계 및 이에 응답하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 이 매개변수는 환자의 행동의 표시를 포함할 수 있고, 이러한 경우에 매개변수를 감지하는 단계는 환자의 행동의 표시를 감지하는 단계를 포함할 수 있다. 대안으로, 매개변수는 환자의 생화학적 값 및 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택될 수 있는데, 이러한 경우에, 매개변수를 감지하는 단계는 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 단계는 CT, MRI, PET, SPECT, 혈관조영술, 검안경 검사법, 형광 투시법, 광선 현미경법, 및 산소농도계법으로 구성된 리스트부터 선택된 양식을 사용하여 매개변수를 감지하는 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가적으로, 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 단계는 환자내의 분자의 레벨을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여 분자의 레벨을 측정하는 단계는 혈액, 혈장, 혈청, 복수액, 및 소변로 구성된 리스트로부터 선택된 환자의 체액을 샘플링하는 단계를 포함한다.

본 발명의 한가지 실시예에서, 환자이 기도에 후각자극제를 제공하는 단계는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함하고, 이 후각자극제는 환자의 전신 혈액 순환으로부터 뇌혈관 장벽(BBB)을 통해 환자의 뇌조직으로의 분자의 전도도를 증가시키기 때문에 기도로의 제공을 위해 선택되었고, 이 분자는 내성제, 약리제, 치료제 및 진단 과정을 촉진시키는 약제로 구성된 그룹으로부터 선택되었다.

한가지 실시예에서, 후각자극제를 제공하는 단계는 분자의 전도도를 증가시키기 위해 결정된 용량으로 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 한가지 실시예에서, 방법은 환자에 의해 흡입되기 위해 분자를 투여하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 방법은 약덩이로 환자에게 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 한가지 실시예에서, 방법은 일반적으로 연속적인 방식으로 환자에게 분자를투여하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 방법은 P-글리코단백질 전달체가 뇌조직내의 표적 사이트로부터 분자를 전달하는 것을 차단할 수 있는 약제를 투여하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 방법은 전신 혈액 순환부에 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 분자를 투여하는 단계는 후각자극제로 혼합된 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가적으로, 분자를 투여하는 단계는 per-경구 정맥내 투여, 동맥속-투여, 복강내 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사로 구성되는 리스트로부터 선택된 기술을 사용하여 전신 혈액 순환부에 분자를 투여하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 분자는 진단과정을 촉진시키는 약제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 진단 과정을 촉진시키는 약제의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 진단 과정을 촉진시키는 약제는 컨트라스트 약제를 이미징하는 단계를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 영상 컨트라스트제의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가적으로, 진단 과정을 촉진시키는 약제는 방사선비투과물질을 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 방사선 비투과물질의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 또한 대안으로 또는 추가적으로, 진단 과정을 촉진시키는 약제는 항체를 포함하고 후각자극제를 제공하는 단계는 항체의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 후각자극제를 제공하는 단계는 환자의 중추신경계(CNS)의 장애를 치료하기에 적합한 분자를 선택하는 단계를 포함한다. 한가지 실시예에서, CNS 장애는 뇌 종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열병, 우울증, 스트레스, 비만, 통증 및 불안으로 구성된 리스트로부터 선택되고, 분자를 선택하는 단계는 선택된 CNS 장애를 치료하는데 적합한 분자를 선택하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 방법은 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대해서, 매개변수를 조절하는 단계는 후각자극제의 상대 농도, 제공된 후각자극제의 양, 후각자극제의 제공의 레이트, 제공에서 후각자극제의 압력 및 후각자극제의 적어도 일부의 온도로 구성되는 리스트로부터 선택된 매개변수를 조절하는 단계를 포함한다. 한가지 실시예에서, 방법은 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 단계에 이어지는 치료 세션동안 환자에게 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 한가지 실시예에서, 방법은 치료 세션동안 환자에게 분자를 투여하는 단계, 동일한 치료 세션동안 후각자극제제공의 매개변수를 조절하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 단계는 후각자극제 제공에 대한 매개변수의 사전정의된 세트로부터 매개변수를 선택하는 단계를 포함한다.

일부 적용에 대하여, 방법은 환자의 매개변수를 감지하는 단계 및 이에 응답하는 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 단계를 포함한다. 환자의 매개변수는 환자의 행위의 표시를 포함할 수 있고, 이러한 경우에 환자의 매개변수를 감지하는 단계는 환자의 행위의 표시를 감지하는 단계를 포함한다. 대안으로, 환자의 매개변수는 환자의 생화학적 값 및 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택될 수 있고, 이러한 경우에 환자의 매개변수를 감지하는 단계는 리스트로부터 선택된 환자의 매개변수를 감지하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 분자는 치료제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 치료제의 전도도를 증가시기도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 치료제는 신경계약물을 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 신경계약물의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 치료제는 단백질을 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 단백질의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 치료제는 폴리머를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 폴리머의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 치료제는 바이러스 벡터를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 바이러스 벡터의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다.

일부 적용에 대하여, 치료제는 항암제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 항앙제의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 치료제는 글라티라머 아세테이트 및 인터페론 베타-1b로 구성되는 리스트로부터의 약제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 리스트로부터 선택된 약제의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 치료제는 DNA 요법을 위한 약제 및 RNA 요법을 위한 약제로 구성되는 리스트로부터의 약제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 리스트로부터 선택된 후각자극제의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 치료제는 (a) 타입-1 인슐린과 같은 성장 요인 리셉터에 대한 안티센스 분자, (b) ADV-HSV-tk로 구성되는 리스트로부터의 약제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 안티센스 분자 및 ADV-HSV-tk로 구성되는 리스트로부터 선택된 약제의 전도도를 증가시키도록 하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에서, 방법은 후각자극제를 제공하는 단계와 관련하여 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 한가지 실시예에서, 후각자극제를 제공하는 단계와 관련하여 분자를 투여하는 단계는 후각자극제를 제공하는 시간에 대하여 결정된 시간에 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 적용에 대하여, 분자를 투여하는 단계는 후각자극제를 제공하는 단계 전에 적어도 소정의 기간 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 대안으로, 분자를 투여하는 단계는 일반적으로 후각자극제를 제공하는 단계와 동일한 시간에 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 또한 대안으로, 분자를 투여하는 단계는 후각자극제를 제공하는 단계에 이어 적어도 소정의 시간 분자를 투여하는 단계를 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 분자는 약리작용 약제를 포함하고 있고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 약리작용 약제의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 약리작용 약제는 바이러스벡터를 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 바이러스 벡터의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 약리작용 약제는 항체를 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 항체의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 항체는 톡신 항체 화합물, 목표가 되는 방사성 동위 원소 항체, 그리고 항-HER2 mAb로 이루어지는 리스트로부터 선택되어지고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 선택되어진 항체의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 선택적으로, 이 항체는 항-b-아밀노이드 항체와 항-아밀노이드-전구물질-단백질 항체로 이루어지는 리스트로부터 선택되어지고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 선택되어진 항체의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 분자는 내인의 약제를 포함하고 있고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 내인의 약제의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 내인의 약제는 인위적인 수단에 의하여 실질적으로 변형되지 않는 내인의 약제를 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 인위적인 수단에 의하여 실질적으로 변형되지 않는 내인의 약제의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 선택적으로, 내인의 약제는 인위적인 수단에 의하여 수정되는 양태의 내성의 약제를 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 인위적인 수단에 의하여 변형되는 양태의 내인의 약제의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 다른 선택적으로, 내인의 약제는 효소를 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 효소의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 이 효소는 헥소스아미니다아제를 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 헥소스아미니다아제의 전도도를 증가시키는 것과 같은 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 방법은 분자를 환자의 점막에 가하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 분자를 가하는 것은 분자를 환자의 경구용 점막에 가하는 것을 포함한다. 선택적으로, 분자를 가하는 것은 분자를 환자의 코의 점막에 가하는 것을 포함한다.

어떤 경우에 있어서, 분자를 가하는 것은 후각자극제와 합쳐지는 분자를 가하는 것을 포함한다. 선택적으로, 분자를 가하는 것은 후각자극제로부터 분리되는 분자를 가하는 것을 포함한다.

본 발명의 실시예에 있어서, 환자의 공기통로에 후각자극제를 제공하는 것은 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통과하여 전신 혈액 순환으로 환자의 뇌 조직으로부터 분자의 전도도를 증가시키는 것과 같기 때문에 기도에 제공하기 위하여 선택되어진 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 방법은 후각자극제의 제공의 개시에 따라 환자의 뇌의 부위 외측으로부터 분자량을 감지하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 분자량을 감지하는 것은 CT, MRI, PET, SPECT, 혈관조영술, 검안경검사, 투시검사, 광 현미경검사, 및 산소측정법으로 이루어지는 리스트레서 선택되어진 양식을 사용하여 감지하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 분자량을 감지하는 것은 혈액, 혈장, 혈청, 복수 그리고 소변으로 이루어지는 리스트로부터 선택되어진 환자의 체액을 샘플링하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 방법은 분자량을 감지하는 것에 따른 진찰에 의해 관련 매개변수를 결정하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 방법은 환자의 장애에 따른 후각자극제의 투여량을 선택하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 후각자극제의 투여량을 선택하는 것은 적어도 부분적으로 장애를 치료하는데 충분한 정도로 후각자극제의 제공에 따른 분자의 전도도를 증가시키는 후각자극제의 투여량을 결정하는 것을 포함한다. 어떤 경우에 있어서, 투여량을 선택하는 것은 환자의 장애에 따른 투여량을 선택하는 것을 포함하고, 이 장애는 뇌종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열병, 우울증, 스트레스, 비만증, 통증 및 불안으로 이루어지는 리스트로부터 선택되어지는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 방법은 후각자극제의 제공에 의하여 야기되는 분자의 전도도의 증가를 증대하는데 충분한 투약량으로 환자에게 하이퍼오스몰농도(hyperosmolarity) 유도 약제를 가하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 방법은 후각자극제의 제공에 의하여 야기되는 분자의 전도도의 증가를 증대하는데 충분한 정도의 환자의 탈수증의 상태를 유도하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 방법은 후각자극제의 제공에 의하여 야기되는 분자의 전도도의 증가를 증대하는데 충분한 투여량으로, 뇌의 혈관에서 질소-산화물(NO)의 대사 또는 합성을 조정하여 약제를 환자에게 가하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예가 또한 제공되고, 환자의 기도로 후각자극제를 제공하여 유도하는, 뇌졸증의 경우 동안에 또는 따라서 환자의 대뇌의 성질을 수정하기 위한 방법이 제공되고, 후각자극제가 뇌졸중 경우와 관련된 병리학을 감소시키기 위하여 환자의 대뇌의 혈류 증가를 유도할 수 있기 때문에 기도 제공을 위하여 선택된다.

한가지 실시예에 있어서, 후각자극제를 제공하는 것은 대뇌의 혈류를 증가시키도록 결정된 투여량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예가 또한 제공되고, 후각자극제를 환자의 기도로 제공하여 유도하는, 두통 발병으로 고생하는 환자의 대뇌의 성질을 변경하기 위한 방법이 제공되고, 후각자극제가 환자의 두통 발작의 심함을 감소시키기 위하여 환자의 대뇌 혈류를 수정하기 때문에 기도를 제공하기 위하여 선택되어진다.

한가지 실시예에 있어서, 후각자극제를 제공하는 것은 대뇌의 혈류를 수정하도록 결정된 투여량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 후각자극제를 제공하는 것은 두통의 발작의 심함을 감소시키기 위하여 대뇌 혈류를 감소시키는 후각자극제를 선택하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 두통의 발작은 환자의 편두통 발작을 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 편두통 발작의 심함을 감소시키기 위하여 대뇌 혈류를 감소시킬 수 있는 후각자극제를 공고 통로에 제공하는 것을 포함한다. 하나의 실시예에 있어서, 두통 발작은 환자의 클러스터 두통 발작을 포함하고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 클러스터 두통 발작의 심함을 감소시키기 위하여 대뇌 혈류를 감소시킬 수 있는 후각 자극제를 공기통로에 제공하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예가 또한 제공되고, 환자의 기도에 후각자극제를 제공하여 유도하는, 중추신경계(CNS)의 장애로 고생하는 환자의 대뇌의 성질을 수정하는 방법이 제공되고, 후각자극제는 CNS 장애를 치료하기 위하여 환자의 대뇌 혈류를 수정할 수 있기 때문에 기도를 제공하도록 선택되어진다.

한가지 실시예에 있어서, 후각자극제를 제공하는 것은 대뇌 혈류를 수정하도록 결정된 투여량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 이 CNS 장애는 뇌종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열병, 우울증, 스트레스, 비만증, 통증 및 불안으로 이루어지는 리스트로부터 선택되어지고, 그리고 후각자극제를 제공하는 것은 선택되어진 CNS 장애를 치료하기 위하여 대뇌 혈류를 수정할 수 있는 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

한가지 실시예에 있어서, 후각자극제를 제공하는 것은 대뇌 혈류를 감소시킬 수 있는 후각자극제를 선택하는 것을 포함한다. 한가지 실시예에 있어서, 후각자극제를 제공하는 것은 환자의 대뇌 혈류를 증가시킬 수 있는 후각자극제를 선택하는 것을 포함한다. 한가지 실시예에 있어서, 후각자극제를 제공하는 것은 환자의 피질 혈류를 증가시킬 수 있는 후각자극제를 선택하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따라 제공되는 환자의 뇌의 특성을 수정하기위한 방법은 환자의 기도에 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 후각자극제는 기도에 제공하기 위하여 선택되었는데 왜냐하면 후각자극제가 환자의 전신 혈액 순환으로부터 뇌의 혈액 뇌 관문(BBB)을 통하여 환자의 뇌 조직내로 분자의 전도도를 감소시키기 때문이다.

실시예에서, 후각자극제를 제공하는 것은 분자의 전도도를 감소시키도록 결정된 용량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

실시예에서, 이 방법은 후각자극제를 제공하는 것과 관련하여 감각을 감소시키도록 구성된 용량으로 진통제를 후각자극제와 공동으로 제공하는 것을 포함한다. 실시예에서, 진통제를 제공하는 것은 환자 비강의 하나 이상의 신경 부근, 환자 구강의 하나 이상의 신경 부근, 및 환자 얼굴에 신경이 통하는 하나 이상의 신경 부근으로 구성된 리스트로부터 선택된 부위에 진통제를 국소적으로 제공하는 것을 포함한다. 실시예에서, 진통제를 제공하는 것은 환자의 나비입천장신경절(SPG)의 부근에 진통제를 국소적으로 제공하는 것을 포함한다. 실시예에서, 진통제를 제공하는 것은 후각자극제를 제공하는 것과 대체로 동시에 흡입 마취제를 투여하는 것을 포함한다.

실시예에서, 기도는 환자의 비강을 포함하고, 후각자극제를 제공하는 것은 비강에 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

실시예에서, 기도는 환자의 목구멍을 포함하고, 후각자극제를 제공하는 것은 목구멍에 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

실시예에서, 후각자극제는 프로피온산, 아밀 아세테이트, 시클로헥사논으로구성된 리스트로부터 선택되고, 후각자극제를 제공하는 것은 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 변경적으로, 후각자극제는 아세트산, 시트르산, 이산화탄소, 염화나트륨, 및 암모니아로 구성된 리스트로부터 선택되고, 후각자극제를 제공하는 것은 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 또한 변경적으로, 후각자극제는 멘톨, 알코올, 니코틴, 피페린, 긴제롤, 진제론, 알릴 이소티오시아네이트, 신남알데히드, 쿠민알데히드, 2-프로페닐/2-페닐에틸 이소티오시아네이트, 티몰, 및 유칼립톨로 구성된 리스트로부터 선택되고, 후각자극제를 제공하는 것은 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다.

실시예에서, 후각자극제를 제공하는 것은 환자의 구강내에 배치하기 위한 캡슐을 제공하는 것을 포함하고, 캡슐은 환자의 타액과 접촉함에 따라 용해되도록 구성되며, 후각자극제는 기도에 제공된다.

실시예에서, 본 방법은 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것을 포함한다. 어떤 응용을 위하여, 매개변수를 조절하는 것은 후각자극제의 두가지 이상의 성분의 상대적인 농도, 제공된 후각자극제의 양, 후각자극제의 제공 속도, 제공할때의 후각자극제의 압력, 후각자극제의 적어도 일부의 온도로 구성되는 리스트로부터 선택된 매개변수를 조절하는 것을 포함한다. 변경적으로 또는 추가적으로, 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것은 후각자극제 제공을 위한 미리정해진 세트의 매개변수로부터 매개변수를 선택하는 것을 포함한다.

실시예에서, 본 방법은 환자의 매개변수를 감지하는 것 및 이에 응답하는 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것을 포함한다. 어떤 응용을 위하여, 환자의 매개변수는 환자의 행동의 징후를 포함하고, 환자의 매개변수를 감지하는 것은 환자의 행동의 징후를 감지하는 것을 포함한다.

실시예에서, 환자의 매개변수는 환자의 생화학적 값 및 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 환자의 매개변수를 감지하는 것은 리스트로부터 선택된 환자의 매개변수를 감지하는 것을 포함한다.

실시예에서, 본 방법은 환자의 매개변수를 감지하는 것 및 이에 응답하는 후각자극제를 제공하는 것을 포함한다. 어떤 응용을 위하여, 매개변수는 환자의 행동의 징후를 포함하고, 매개변수를 감지하는 것은 환자의 행동의 징후를 감지하는 것을 포함한다. 변경적으로, 매개변수는 환자의 생화학적 값 및 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 매개변수를 감지하는 것은 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 것을 포함한다. 어떤 응용을 위하여, 리스트로부터 선택된 매개변수는 CT, MRI, PET, SPECT, 혈관조영술, 검안경 검사법, 형광 투시법, 광선 현미경법, 및 산소농도계법으로 구성되는 리스트로부터 선택된 기법을 사용하여 매개변수를 감지하는 것을 포함한다. 변경적으로, 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 것은 혈액, 혈장, 혈청, 복수액, 및 소변으로 구성되는 리스트로부터 선택된 환자의 체액을 샘플링하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따라 추가적으로 제공되는 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치는:

후각자극제 저장 용기;

후각자극제 저장 용기내에 저장하기 위한 후각자극제, 이 후각자극제는 환자의 전신 혈액 순환으로부터 뇌의 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통하여 환자의 뇌 조직내로 분자의 전도도를 증가시킬 수 있고, 분자는 약리학제, 치료제 및 진단 과정을 촉진하기 위한 약제로 구성되는 군으로부터 선택되며; 및

환자의 기도에 후각자극제를 제공하기 적합한 후각자극제 공급 요소;를 포함한다.

실시예에서, 후각자극제 저장 용기는 분자와 혼합된 후각자극제를 저장하기 적합하게 되어 있다.

실시예에서, 분자는 치료제를 포함하고, 후각자극제는 치료제의 전도도를 증가시키는 것이다.

실시예에서, 치료제는 신경계 약물을 포함하고, 후각자극제는 신경계 약물의 전도도를 증가시키는 것이다.

실시예에서, 분자는 진단 과정을 촉진하기 위한 약제를 포함하고, 후각자극제는 진단 과정을 촉진하기 위한 약제의 전도도를 증가시키는 것이다. 어떤 응용을 위하여, 진단 과정을 촉진하기 위한 약제는 방사선비투과 물질을 포함하고, 후각자극제는 방사선비투과 물질의 전도도를 증가시키는 것이다.

실시예에서, 후각자극제는 환자의 중추 신경계(CNS)의 장애의 치료를 촉진하기 위한 약제를 포함한다. 어떤 응용을 위하여, CNS 장애는 뇌 종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열병, 우울증, 스트레스, 비만, 통증 및 불안으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 후각자극제는 선택된 CNS 장애의 치료를 촉진하기 위한 약제를 포함한다.

또한 추가적으로 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 제공되는, 발작 상황 동안에 또는 이후에 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치는:

후각자극제 저장 용기;

후각자극제 저장 용기내에 저장하기 위한 후각자극제, 이 후각자극제는 환자의 뇌 혈류의 증가를 유도할 수 있으며; 및

발작 상황과 관련된 병변을 감소시키기 위하여 환자의 기도에 후각자극제를 제공하기 적합한 후각자극제 공급 요소;를 포함한다.

또한 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 제공되는, 두통으로 고생하는 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치는:

후각자극제 저장 용기;

후각자극제 저장 용기내에 저장하기 위한 후각자극제, 이 후각자극제는 환자의 뇌 혈류를 수정할 수 있으며; 및

환자의 두통의 괴로움을 감소시키기 위하여 환자의 기도에 후각자극제를 제공하도록 구성된 후각자극제 공급 요소;를 포함한다.

실시예에서, 후각자극제는 뇌 혈류를 감소시킬 수 있다.

실시예에서, 두통은 환자의 편두통을 포함하고, 후각자극제는 편두통의 괴로움을 감소시킬 수 있다. 실시예에서, 두통은 환자의 군발두통을 포함하고, 후각자극제는 군발두통의 괴로움을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 중추신경계통(central nervous system:CNS)의 장애로 고통받는 환자의 뇌의 성질을 수정하기 위한 장치가 또한 제공되는데, 이 장치는:

후각자극제-저장 용기;

환자의 뇌 혈류를 수정할 수 있는, 후각자극제-저장 용기내에 저장되는 후각자극제; 및

CNS 장애를 치료하기 위하여, 환자의 기도에 후각자극제를 제공하도록 구성된 후각자극제-전달 요소를 포함한다.

한 실시예에서, CNS 장애는: 뇌종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열증, 우울증, 스트레스, 비만, 통증, 및 불안으로 이루어지는 리스트로부터 선택되고, 후각자극제는 선택된 CNS 장애의 치료를 용이하게 하는 처리제를 포함한다.

한 실시예에서, 후각자극제는 뇌 혈류를 감소시킬 수 있다. 대안으로서, 후각자극제는 뇌 혈류를 증가시킬 수 있다. 몇몇 용도에 있어서, 후각자극제는 환자의 피질 혈류를 증가시킬 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 환자의 뇌의 성질을 수정하기 위한 장치가 또한 제공되는데, 이 장치는:

후각자극제-저장 용기;

뇌의 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier:BBB)을 통해서 환자의 뇌 조직 안으로 환자의 전신 혈액 순환으로부터의 분자들의 전도도를 감소시킬 수 있는, 후각자극제-저장 용기내에 저장되는 후각자극제; 및

환자의 기도에 후각자극제를 제공하도록 구성된 후각자극제-전달 요소를 포함한다.

한 실시예에서, 장치는 후각자극제의 제공과 관련된 흥분을 감소시키도록 구성된, 1회 복용량의 후각자극제-저장 용기내에 저장되는 진통제를 포함하고 있고, 후각자극제-전달 요소는 후각자극제와 관련하여 기도에 진통제를 제공하는데 적합하다.

한 실시예에서, 후각자극제-전달 요소와 결합하여 후각자극제-저장 용기는 방수 스프레이 코흡입기를 포함한다. 대안으로서, 후각자극제-전달 요소와 결합하여 후각자극제-저장 용기는 계량된 1회 복용량의 코흡입기를 포함한다. 또한 대안으로서, 후각자극제-전달 요소와 결합하여 후각자극제-저장 용기는 공기 희석 후각계를 포함한다.

한 실시예에서, 기도는 환자의 비강을 포함하고, 후각자극제-전달 요소는 비강에 후각자극제를 제공하는데 적합하다.

한 실시예에서, 기도는 환자의 목구멍을 포함하고, 후각자극제-전달 요소는 비강에 후각자극제를 제공하는데 적합하다.

한 실시예에서, 후각자극제는 프로피온산, 시클로헥사논(cyclohexanone), 및 아밀 아세트산염으로 이루어지는 리스트로부터 선택된 처리제를 포함한다. 대안으로서, 후각자극제는 아세트산, 시트르산, 이산화탄소, 염화나트륨, 및 암모니아로 이루어지는 리스트로부터 선택된 처리제를 포함한다. 또 다른 대안으로서, 후각자극제는 멘톨, 알콜, 니코틴, 피페린(piperine), 진게롤(gingerol), 진거론(zingerone), 알릴 이소티오시안산염(allyl isothiocyanate), 시나말데히드(cinnamaldehyde), 큐민알데히드(cuminaldehyde), 2-프로페닐1/2-페닐에틸 이소티오시안산염(2-propenyl1/2-phenylehtyl isothiocyanate), 티몰(thymol), 및 유칼립톨(eucalyptol)로 이루어지는 리스트로부터 선택된 처리제를 포함한다.

한 실시예에서, 후각자극제-저장 용기는 환자의 입에 넣는 캡슐을 포함하고, 후각자극제-전달 요소는 환자의 타액과 접촉하자마자 분해되어 환자의 기도에 후각자극제가 제공되는 캡슐의 일부분을 포함한다.

본 발명은 도면을 참고하여 이루어지는 이하의 바람직한 실시예의 상세한 설명을 통하여 보다 완전하게 이해될 것이다.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 환자의 나비입천장 신경절(sphenopalatine ganglion)(SPG)(6) 또는 다른 부교감신경 부위의 자극을 위한 완전히 이식가능한 자극기(4)의 개략도이다. 도 1에서는, 사람의 비강(2)이 도시되어 있고, 자극기(4)는 (SPG)(6)에 인접하여 이식되어 있다. SPG(6)으로부터 나오는 부교감신경 뉴런의 가지는 중간 대뇌 동맥과 앞쪽 대뇌 동맥(도시되지않음)으로 뻗어 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 비교적 짧은 전극(7)이 자극기(4)로부터 뻗어나와서 SPG(6) 또는 SPG(6)을 신경지배하는 신경 (예를 들어, 신경절이후 부교감신경 줄기)과 접촉하거나 근처에 있다.

몇 가지 응용예에 있어서, 자극기(4)는 비강의 바닥부에 있는 뼈입천장의 최상부에 이식된다. 대체적으로 또는 부가적으로, 이 자극기는 구강의 최상부에 있는, 뼈입천장의 하부측에 이식된다. 이러한 예에 있어서, SPG(6) 또는 부교감신경관을 자극하기 위해 제위치에 놓이도록, 자극기에서 나오는 하나 이상의 가요성 전극(7)은 입천장뼈 또는 연구개(부드러운 입천장)의 뒤쪽을 통과한다. 대체적으로 또는 부가적으로, 상기 자극기가 SPG 및/또는 신경절이후 부교감신경 줄기에 직접 부착될 수도 있다.

몇 가지 응용예에 있어서, 강성 또는 약간 가요성의 안내도관 로드(도시되지 않음)의 말단부에 자극기(4)를 제거가능하게 부착시키고 상기 안내도관 로드를 상기 자극기가 적절하게 위치될 때까지 환자의 코속 통로 중의 하나 속으로 삽입시킴므로써 자극기(4)를 비강 내의 원하는 지점에 배치시킨다. 상기 배치 프로세스는 형광투시법, X-선 가이던스, 미세 내시경 수술(FES) 기법 또는 당해 기술분야에서 알려진 다른 효과적인 가이드 방법에 의해, 또는 상기한 기법들의 조합에 의해 촉진될 수 있다. 바람직하게는, 주위 온도 및/또는 대뇌 혈류가 삽입과 동시에 측정된다. 대뇌 혈류는 예를 들면, 환자의 이마에 위치된 레이저 도플러 유닛 또는 뇌혈관 도플러 측정장치에 의해 측정될 수 있다. 적절한 신경 구조에 전극이 적절하게 이식되었다는 것의 확인은 상기 장치를 작동시키고, 동시에 대뇌 혈류를 관찰함으로써 수행될 수 있다.

대뇌 혈관으로부터 뇌 속으로의 임의의 분자의 통과는 BBB에 의해서 방해된다. 모세혈관의 내피, 혈관의 형질막, 그리고 별아교세포의 푸트 프로세스(foot process) 모두가 뇌에 의한 상기 분자의 섭취를 방해한다. BBB는 대체로 작은 분자(예를 들면, 약 200 Da 보다 작은 분자 무게의 친수성 분자, 그리고 약 500 Da 보다 작은 친유성 분자)만을 뇌 속으로 통과시킨다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 자극기(4)로부터의 전류에 의해 유발된 부교감신경의 활성화는 대뇌 모세혈관의 내피 및 형질막에 의해 발생된 트랜스-BBB 분자 운동에 대한 저항을 극복한다. 따라서, 몇 가지 응용예에 있어서, 자극기(4)는 혈액으로부터 뇌로의 약물의 통과에 대한 방해 물질을 일시적으로 제거하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 자극기는 대략 2 분 동안 전류를 주기적으로 가할 수 있고, 계속하여 대략 1 분 내지 20 분의 휴지기를 가진다.

2 개의 신경전달물질--혈관작용 창자 펩티드(VIP) 및 일산화질소(NO)(아세틸콜린이 포함될 수도 있음)이 BBB의 특성의 이러한 변화에 있어서 중요한 역할을 한다고 가정한다. VIP는 짧은 펩티드이고, NO는 가스 분자이다. VIP는 혈장 단백질 유출(PPE)을 촉진시키는 데 있어서 중요한 요소로 알려져 있고, NO는 혈관확장의 원인이 된다. 몇 가지 응용예에 있어서, 상기와 같은 신경전달물질들 중의 하나 또는 양 쪽 모두의 활동에 선택적으로 영향을 미치기 위해서, 자극기(4)가 SPG에 가해진 전류의 파라미터를 변화시키기에 적합하게 된다. 예를 들면, 상이한 주파수로 부교감신경을 자극하면 미세 분비를 유발할 수 있고-- 낮은 주파수는 NO의 분비를 유발하는 반면에, 높은 주파수는 (예를 들어, 약 10헤르쯔 이상) 펩티드(VIP)의 분비를 유발한다.

다른 응용예에 있어서, 손상된 조직에서의 부교감신경의 활동을 차단하기 위해서, 일정한 수준의 DC 신호, 또는 서서히 변화하는 전압 램프(ramp)가 사용된다. 대체 형태로서, 약 10헤르쯔보다 높은 정도로 자극함으로써 유사한 결과를 얻을 수 있는 데, 이것은 신경전달물질을 소비하기 쉽기 때문이다. 따라서, SPG에 대한 화학적 차단의 전체적인 효과와 유사하게 함으로써 혈관수축을 유발하기 위해서, 자극기(4)는 부교감신경 전기 차단을 유발하도록 구성될 수 있다. 이러한 혈과수축 효과는, 예를 들면, 편두통의 형성을 제어가능하게 방지하거나 역전시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 편두통의 전기적인 처리의 기술은 SPG 차단을 유발하기 위해 리도카인(didocaine)과 같은 약물이 사용된, 종래 기술의 방법에 대비된다.

도 2는 환자의 몸 외부에 위치된, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 자극기 컨트롤 유닛(8)의 개략도이다. 적어도 하나의 가요성 전극(10)이 환자의 콧구멍(12)을 통하여 컨트롤 유닛(8)으로부터 SPG(6)에 인접해 있는 비강(14) 내의 위치로 뻗어 있다.

전극(7)(도 1) 및 전극(10)은 각각 하나 이상의 전극, 예를 들어, 2 개의 전극, 또는 미세 전극의 어레이를 포함할 수 있다. 자극기(4)가 전극으로서 기능할 수 있는 금속 하우징을 포함하는 응용예에 있어서는, 단극 모드로 작동하는 대체로 하나의 전극이 사용된다. 사용되는 전체 전극의 수에 관계없이, 대체로 단일 전극또는 이중 전극이 SPG(6)로 뻗어 있다. 자극기(4)의 다른 전극(7 또는 10) 또는 금속 하우징은 비강(2)의 다른 부분과 접촉하여 임시로 또는 영구적으로 이식되는 것이 바람직하다. 전극(7) 및/또는 전극(10)의 각각은 적절한 전도 물질, 예를 들면, 은, 이리듐, 플래티늄, 플래티늄 이리듐 합금, 티타늄, 니티놀(nitinol) 또는 니켈-크롬 합금과 같은 생리학적으로 수용가능한 물질을 포함하는 것이 바람직하다. 몇 가지 응용예에 있어서는, 하나 이상의 전극이 약 1 내지 5 mm의 길이와, 약 50 내지 100 미크론(micron)의 직경을 가지고 있다. 각 전극은 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체와 같은 생리학적으로 수용가능한 물질에 의해 절연되는 것이 바람직하다. 전극은 보다 양호한 접촉을 위해 형태상으로 나선형인 것이 바람직하고, SPG 속으로 또는 SPG 근처에 걸기 위해 갈고리 형상의 말단부를 가질 수 있다. 대체적으로 또는 부가적으로, 상기 전극은 단순한 와이어 전극, 스프링 장전식 "크로커다일" 전극, 또는 접착성 프로브를 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 전극(7) 및/또는 전극(10)의 각각은 각 전극의 말단부가 큰 표면적을 가지도록 형성되어 있거나 처리되어 있는 것을 제외하면 대체로 평활한 표면을 포함하고 있다. 예를 들면, 말단 팁은 다공성의 백금처리로 가공될 수 있다. 대체적으로 또는 부가적으로, 적어도 자극기(4)의 전극(7 또는 10) 및/또는 금속 하우징의 팁은 베클로메타손(beclomethasone) 소듐 포스페이트 또는 베콜로메타손 포스페이트와 같은 항염증제를 포함한 코팅을 포함하고 있다. 대체적으로, 상기와 같은 항염증제는 분사되거나 또는 다른 방식으로 도포된다.

도 3은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 자극기(4)(도 1)와 함께 사용하기 위한, 이식 유닛(20) 및 외부 유닛(30)을 포함하는 회로를 도시하고 있는 개략도이다. 이식 유닛(20)은 피드백 블록(22) 및 하나 이상의 감지 또는 신호 인가 전극(24)을 포함하는 것이 바람직하다. 이식 유닛(20)은 대체로 전자기 커플러(26)를 포함하고 있고, 이 전자기 커플러는 전력의 수용 및/또는 외부 유닛(30)의 전자기 커플러(28)에 대한 데이타 신호의 송신 또는 수신을 한다.

외부 유닛(30)은 외부 제어 신호(34)(예를 들어, 의사 또는 환자로부터의 신호), 그리고 피드백 블록(22)으로부터의 피드백 신호(36)를 수용하는 마이크로프로세서를 포함하는 것이 바람직하다. 제어 신호(34)는, 예를 들면, 수술 스케쥴과 같은 수술 파라미터, 환자의 몸무게와 같은 환자 파라미터, 또는 SPG에 가해질 신호의 원하는 주파수 또는 진폭과 같은 신호 파라미터를 포함할 수 있다.

마이크로프로세서(32)용 전력은 통상 배터리(44) 또는 선택적으로 다른 DC 전력 공급원에 의해 공급된다. 접지는 배터리(44)에 의해 또는 개별적인 접지부(46)에 의해 제공된다. 만일 적절하다면, 마이크로프로세서(32)는 외부 유니트(30)의 디스플레이 블럭(40)을 구동하는 디스플레이 신호(38)를 발생시킨다. 반드시 필요하지는 않지만, 통상적으로, 디스플레이는 피드백 블럭(22)에 의해 발생되는 피드백 데이타를 나타내거나 또는 외부 유니트용의 유저 인터페이스를 제공하도록 활성화될 수 있다.

이식 유니트(20)는 티타늄, 플래티늄 또는 에폭시 또는 기타 적절한 생체적합 물질로 이루어진 케이스 내에 포장되는 것이 바람직하다. 만일 케이스가 금속으로 이루어진다면, 케이스는 접지 전극으로서 기능할 수 있고, 따라서 자극은 통상 단극 모드로 수행된다. 만일 케이스가 생체적합 플라스틱 물질로 이루어진다면, 두 전극(24)이 통상 구동되어 SPG에 전류를 가한다.

몇몇 적용예에 대하여, 하나 이상의 전극(24)에 의해 지정된 조직(예컨대, SPG)에 가해진 파형은, 지수형 감소, 상승 또는 하강의 경사, 구형파(square wave), 사인곡선, 톱니형, 직류요소 또는 기타 조직에 적용하기에 적절한 공지의 어떠한 형태를 구비한 파형을 포함한다. 이의 대안으로 또는 이에 부가하여, 파형은, 각각 지속시간이 약 1ms 이하인 짧은 형상의 또는 구형의 펄스의 하나 이상의 버스트(burst)를 포함할 수 있다. 몇몇 적용예에 대하여, 파형은, 유니트(20)가 SPG를 자극하는 시기 및/또는 비활성(즉, 대기) 시기에서 측정된 생리학적인 파라메터에 따라 동적으로 업데이트된다.

편두통 치료의 경우, 파형은, 외부로 나가는 부교감신경의 메세지전달을 막도록 의도된 예컨대 느린 톱니형 또는 일정한 DC 레벨과 같이 느리게 변화하는 형태의 형상을 취하게 된다.

도 4는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 예컨데 제어 유니트(8)와 함께 사용되기 위한 회로의 개략적인 블럭 다이아그램이다. 외부 유니트(50)는 배터리(54) 또는 다른 DC 전력원에 의해 공급되는 마이크로프로세서(52)를 포함한다. 접지는 배터리(54) 또는 개별적인 접지부(56)에 의해 제공된다. 마이크로프로세서(52)는 바람직하게 제어 및 피드백 신호(58, 68)(상술한 신호(34, 36)와 유사함)를 수신하고, 이에 반응하여 하나 이상의 전극(66)에 의해 SPG 또는 기타 조직에 전달되는 자극 신호(64)를 발생시킨다. 반드시 필요하지는 않지만, 통상적으로, 피드백 신호(68)는 하나 이상의 전극(66)에 의해 측정되는 전기적인 피드백 및/또는 환자의 뇌 상의 또는 속의 또는 환자의 몸과 연결된 곳 어디라도 위치할 수 있는 센서로부터의 피드백을 포함한다. 만일 적절하다면, 마이크로프로세서(52)는 관련 데이타를 환자 또는 환자의 의사에게 출력하기 위해 디스플레이 블럭(62)을 구동하는 디스플레이 신호(60)를 발생시킨다. 통상 몇몇 또는 전부의 전극은 (예컨대 발작후에) 환자에 일시적으로 이식되어, 외부 유니트와 이식 유니트를 연결하는 전선에 의해 직접 구동된다.

도 5A는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 도 1 내지 4에 도시된 하나 이상의 장치의 작동 모드를 개략적으로 도시하는 그래프이다. 가해진 자극의 효과는 SPG 또는 예컨대 비강과 같이 머리 내부의 어디라도 위치할 수 있는 온도 변환기에 의해 모니터되는 것이 바람직하다. 도 5A에 도시된 바와 같이 자극의 (ON/OFF) 모드의 단계에 대하여, SPG 또는 이와 관련된 조직의 자극은 시간(T1)에서 시작되고, 이는 (증가된 혈액 유량으로 인한) 온도의 측정가능한 상승으로 반영된다. 일단 온도가 소정의 또는 동적으로 변화하는 역치(예컨대 37℃)로 상승하면, 자극은 중단되고(시간(T2)), 이에 반응하여 온도가 하강한다. 만일 적절하다면, 온도가 지정된 또는 동적으로 결정된 위치로 떨어질 때, 자극이 다시 시작된다(시간(T3)). 각각의 환자에 대하여 최적의 치료를 제공하도록 적절한 온도 또는 기타 생리학적 파라미터가 결정되는 것이 바람직히다. 만일 적절하다면, 예컨대 편두통이 시작하자마자 자극을 시작하는 것과 같은 제어 지시가 환자로부터 수신될 수도 있다.

도 5B는 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따른, 도 1 내지 4에 도시된 하나 이상의 장치의 작동 모드를 개략적으로 도시하는 그래프이다. 이 실시예에서, SPG에 가해지는 파형의 진폭은 바람직한 수행을 달성하기 위해 측정된 온도에 반응하여 연속된 값의 집합(S1) 또는 이산된 값의 집합(S2) 중에서 변화한다. 이식된 장치의 통상적인 최적 수행을 달성하기 위하여, 측정된 시스템 파라미터(예컨대 심박수) 또는 대상 환자 입력값(예컨대 편두통 통증 =3/5) 뿐만 아니라, 머리 내에서 측정된 기타 피드백 파라메터(예컨대, 두개내의 압력 및/또는 대뇌 혈액 유량)는, 온도측정과 함께 또는 이와는 분리되어 사용될 수도 있다는 것이 이해될 것이다.

도 6은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른, 도 1 내지 4에 도시된 하나 이상의 장치의 작동 모드를 개략적으로 도시하는 그래프이다. 이 실시예에서, 약은, 시간(T1)에서의 SPG의 자극의 시작 전에, 예컨데 정맥주사로서, 일정률로 환자에게 투여된다. 유리하게도, 이와 같이 혈액 내의 약의 높아진 농도를 미리 발생하는 것은, 약의 혈액 농도가 적절한 레벨에 도달하기를 기다리는 동안 BBB의 높아진 투과성을 불필요하게 연장하지 않고서도 BBB를 통하여 뇌로 약의 비교적 빠른 전달을 제공하는 경향이 있다. 이의 대안으로, 몇몇 적용예에 대하여 SPG의 자극의 시작의 바로 전후에 거환약을 일회 주입하는 것도 바람직하다. 통상, 뇌에서 표적된 각각의 약의 생화학적 성질에 따라, 조합된 투여 및 자극 스케쥴이 환자의 의사에 의해 결정된다.

도 7은, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 도 1에 도시된 실시예와 조합되어 사용되면 특별히 유용한, 부교감신경의 자극용 회로를 도시하는 개략적인 블럭 다이아그램이다. 외부 유니트(80)는 배터리(84) 및/또는 AC 전력원으로부터 전력을 공급받는 마이크로프로세서(82)를 포함하는 것이 바람직하다. 마이크로프로세서(82)는 배터리(84) 또는 추가적인 접지부(86)를 통해 접지된다.

통상 작동 모드에서, 외부 제어 신호(88)는, 통상 이식된 유니트(100)의 근처 또는 환자 몸 상에 또는 내부에 어디라도 위치될 수 있는 하나 이상의 바이오센서(106)로부터의 피드백 신호(108)와 함께 마이크로프로세서(82)에 입력된다. 신호(88, 108)에 반응하여, 마이크로프로세서(82)는 상술한 바와 같이 디스플레이(90)를 구동하는 디스플레이 신호(89)를 발생시키는 것이 바람직하다. 또한, 마이크로프로세서(82)는 외부 제어 신호(88) 및 피드백 신호(108)를 처리하여 변조기(94)에 의해 변조되는 출력 신호(92)의 파라미터를 결정한다. 이로부터의 출력은 전자기 커플러(96)를 통해 전류를 구동하고, 이는 유도적으로 이식된 장치(100)의 전자기 커플러(98)를 구동하는 것이 바람직하다. 전자기 커플러(98)에 연결된 복조기(102)는 다시 SPG 또는 기타 조직에 전류를 가하도록 적어도 하나의 전극(104)을 구동시키는 신호(103)를 발생시킨다.

바이오센서(106)는 예컨대 다음의 하나 이상을 포함하는 이식가능한 또는 외부의 의학 장치를 포함하는 것이 바람직하다:

ㆍ 혈액 유량 센서,

ㆍ 온도 센서,

ㆍ 화학 센서,

ㆍ 초음파 센서,

ㆍ 두개골통과(transcranial) 도플러(TCD) 장치,

ㆍ 레이저-도플러 장치,

ㆍ (예컨대 응혈을 나타내는 급격한 혈압 증가를 감지할 수 있는, 주 뇌 혈관에 고정된 압전 크리스탈을 포함하는) 전신 또는 두개내 혈압 센서,

ㆍ 몸 자세의 급격한 변화와 같은 몸 상태를 나타내기 위한, 예컨대 가속도, 속도 또는 레벨 센서(예컨대 수은 스위치)를 포함하는 동력학 센서,

ㆍ 발작 또는 편두통의 징후와 같은 신경병학 패턴의 변화를 나타내기 위한, 환자의 머리에 부착되어나 그 내부에 이식된 EGG 전극을 포함하는 뇌전도도(EGG) 센서,

모 (예컨대 도 13을 참조하여 이하에서 기재될) 혈관 응혈 감지기, 또는

ㆍ 본 발명의 실시예들의 목적을 달성하기 위해 적절한 생리학적인 양을 모니터링하는 기타의 것.

도 8은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 모듈레이터(94) 및/또는 디모듈레이터(102)의 작동모드를 나타내는 모식설명도이다. 도7의 신호(92)의 진폭 및 주파수는, 좌측의 그래프에 나타내진 바와 같이 특정값을 가질 수도 있으나, 진폭 및 주파수는 변조되어 신호(103)는 상이한 특성을 가진다.

도 9는 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 SPG를 자극하기 위한 추가적인 장치의 모식적인 설명도이다. 이 실시예에서 거의 모든 신호처리 및 신호생성은 환자 신체내부에 이식된 유닛(110) 내에 있는 회로에 의해 수행되고, 바람직하게는 외부유닛(111)에 있는 컨트롤러(110)과의 교신은 간헐적으로만 수행된다. 상기 이식된 유닛(110)은 배터리(114)에 연결된 마이크로프로세서(112)를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 마이크로프로세서(112)는 1개 이상의 전극(118)을 따라 전달되어 SPG를 자극하는 신호(116)를 생성한다. 바이오센서(미도시) 및/또는 전극(118)로부터의 피드백신호(120)는 마이크로프로세서(112)에 의해 접수되는데, 상기 마이크로프로세서는 상기 피드백신호에 따라 자극패러미터를 변환하기에 적합하다. 마이크로프로세서(112)와 컨트롤러(122)는, 데이터를 교환하거나 패러미터를 변경하기 위하여 전자기커플러(126,124)를 경유하여 서로 교신작동되는 것이 바람직하다. 상기 배터리(114)가 전자기커플링에 의해 유도적으로 충전될 수 있는 것이 더욱 바람직하다.

도 10A는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 스티뮬레이터(150)의 모식설명도이다. 거의 모든 전자부품은(충전될 수 있는 에너지원을 가지는 전자회로(158)을 포함하여) 생체적응성이 있는(biocompatible) 금속케이스(154) 내에 캡슐화되는 것이 바람직하다. 1개의 유도코일(156) 및 1개 이상의 전극(162)은 피드쓰루(feed-through) 커플링에 의해 회로(158)에 연결되는 것이 바람직하다. 유도코일은 에폭시코팅(152)에 의해 절연되는데, 상기 에폭시코팅은 전자기적인 커플링의 효율의 상승을 가능하게 한다.

도 10B는, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 이식가능한 스트뮬레이터의 다른 구성의 모식설명도이다. 거의 모든 전자부품은(충전될 수 있는 에너지원을 가지는 유도코일(176) 및 전자회로(178)을 포함하여) 생체적응성이 있는 금속케이스(174) 내에 캡슐화되는 것이 바람직하다. 1개 이상의 전극과 전자회로와의 연결 뿐 만 아니라, 유도코일(176)과 이와 교신하는 다른 유도코일(미도시)과의 연결을 가능하게 하기 위하여 1개 이상의 피드쓰루가 제공되는 것이 바람직하다.

도 10A 및 도 10B를 참조하면, 전자회로(158,178)의 에너지원은, 예컨대 주배터리, 충전배터리 또는 슈퍼축전기(super capacitor)를 포함한다. 충전배터리나 슈퍼축전기가 사용되는 경우에는, 상기 에너지원을 충전하기 위하여 어떤 종류의 에너지수단이라도 사용될 수 있는데, 예를 들면(여기에 한정되는 것은 아님) 유도충전을 위한 표준수단이나 환자의 운동을 전기부하로 전환시키는 초소형 전자기계공학의(electromechanical) 에너지컨버터와 같은 수단이 사용될 수 있다. 이를 대신하여, 외부광원(예컨대 단순한 LED, 레이저 다이오드 또는 다른 광원)이 전자회로 내에 있는 광발전쎌(photovoltaic cell)에 보내질 수 있다. 또한, 초음파에너지가 이식된 유닛에 보내지고, 배터리충전수단을 구동하도록 변환될 수 있다.

도 11 및 도 12는 본 발명에 따른 바람직한 실시예에 따라 수행된 쥐실험에 의해 얻어진 실험결과를 나타내는 막대그래프이다. 시스템 내의 물질의 생체분포를 모니터함에 있어서의 보통의 기술은 방사성동위원소 트레이서(tracer)의 존재 및 그 레벨을 모니터하는 것을 포함한다. 이러한 트레이서는 목표물질과 결합된 보통 물질(예를 들면, Tc, In, Cr, Ga 및 Gd)의 불안정한 동위원소이다. 트레이서의 화학적인 특성은 유사한 물리화학적 특성을 가지는 다른 물질들의 거동에 대한 예측수단으로 사용되고, 측정되고 있는 특정한 생물학의 메커니즘에 기초하여 선택된다. 전형적으로는, 환자나 실험용 동물이 감마카메라 상에 위치되거나, 목표세포샘플이 수집되어 웰카운터(well counter) 내로 분리위치된다. 수행된 실험세트에 있어서, 높은 감응성 및 공간 해상도 때문에 웰카운터방법이 채택되었다. 99Tc-DTPA(99-테크네튬(Technetium)에 결합된 DPTA분자)를 사용한 일련의 실험들이 수행되었다. 99Tc-DTPA의 분자량은 458Da이고, 그 친유성은 음성이며, 그 전하량은 +1이다. 이러한 패러미터는, 타모씨펜(tamoxifen), 에톱시드(etoposide) 및 이리노테칸(irinotecan)과 같은 표준 화학요법에서 사용되는 약리학작용제와 매우 유사하다.

도11 및 도12는 보통 뇌 샘플링 기술(도11) 및 벗겨진(peeled) 뇌 기술(도12)을 이용한 99Tc-DTPA를 사용한 침투검사에 의해 얻어진 결과를 도시하고 있다. 각 그래프의 x축은 상이한 실험실행을 나타내고, 각 그래프의 y축은 [(반구방사능)/(반구 중량)] / [(전체 주입된 방사능)/(전체 동물 중량)]으로 정의된다. 얻어진 결과는 99Tc-DTPA의 쥐 뇌로의 침투량에 있어서 평균 2.5배의 상승을 나타낸다. 이러한 결과는 SPG의 일측성(unilateral) 자극에 의해 얻어진 것이라는 것에 주목하야한다. 발명자는, SPG의 양측성(bilateral) 자극이 일측성의 자극에 대하여 약침투량에서 약 2배일 것으로 믿는다.

도11 및 도12 모두에 있어서, 어떤 동물들은 통제동물로, 다른 동물들은 실험동물로 지정되었다. 각 그룹에서, 좌측과 우측반구가 독자적으로 실험되었고, 각 막대의 높이는, 주어진 동물 및 주어진 반구에 있어서 상기에서 정의된 바와 같이 표준화된 방사능레벨을 나타낸다. 따라서, 도11은 총 4개의 실험용반구와 4개의 통제반구로부터의 결과를 나타낸다. 도12는 6개의 실험용반구와 14개의 통제반구로부터의 결과를 나타낸다. 상기 막대그래프에서 통제막대와 실험막대의 병렬배치는 통제반구와 실험반구의 연관을 암시하기 위하여 의도된 것이 아니다.

도13은 본 발명에 따른 바람직한 실시예에 따라, 예컨대 전술된 마이크로프로세서나 다른 회로로 피드백을 제공하는 경우에 사용되기 위한, 청각 또는 시각 응혈탐지장치(202)의 모식적인 설명도이다. 탐지는 주혈관(200)(예를들면, 내부경동맥이나 대동맥)에 탐지요소를 연결시킴에 의해 수행되는 것이 바람직한데, 상기 탐지요소는 청각이나 시각 송신기/수신기(206)와 선택적인(optional) 반사면(204)을 포함한다. 천연 생체액은 상기 장치와 혈관사이의 전달유체로서 기능한다. 상기 송신기/수신기는 반사되어 되돌려지는 초음파신호나 전자기신호를 생성하고, 프로세서는 되돌려진 신호에서 새롭게 출현한 응혈의 지시를 탐지하기 위하여 변화를 평가한다. 이를 대신하여, 송신기는 혈관의 한쪽면에 위치되고 수신기는 혈관의 다른쪽 면에 위치될 수 있다. 양 경우에 있어서, 혈관 내에서의 응혈의 운동방향을 실행가능하게 추정하고, 오경고율(즉, 잘못된 탐지)을 감소시키기 위한 성공적인 응혈탐지율을 향상시키기 위하여, 응용예에 따라서는 1개 이상의 탐지장치(202)가 혈관에 위치된다.

도14는 본 발명에 따른 바람직한 실시예에 따라, 착취제(odorant)를 목표물에 제공하기 위하여 사용되는 코흡입기(300)의 부분모식설명도이다. 상기 코흡입기는 이 기술분야에서 알려진, 수성스프레이 코흡입기, 계량분량 코흡입기 또는 공기희석 후각계량기와 같은 장치를 포함하는 것이 바람직하다. 착취제는 착취제-저장 혈관(302) 내에 저장되고, 후각피스(nasal piece)와 같은 착취제-전달 요소(304)를 이용하여 후각통로로 전달된다. 이를 대신하여 또는 이에 더하여, 착취제는 경구용해성의 캡슐에 의해 제공되는데, 상기 캡슐은 타액과의 접촉에 의하여 활성화된 착취제를 방출한다. 상기 착취제는 적당한 신경구조체에 도달하여, 혈관확장, 혈관수축 및/또는 대뇌혈관의 투수성의 변화를 유도한다.

본 발명의 실시예는 많은 약학적인 응용예를 가진다. 예컨대, 뇌종양을 다루기 위하여, 화학요법 약물이 뇌조직 내로 도달될 필요가 있다. 대부분의 화학요법 약물은 200 - 1200 Da의 분자량을 가지며, 따라서 이들이 혈액-뇌장벽(BBB)을 통과하여 전달되는 것은 매우 제한적이다. BBB의 저항을 극복하기 위하여, 매우 짧은 기간(예를 들면 25분) 동안 BBB의 꽉죄인 접합을 열기 위하여, 종래에는 높은 상투성 부하를 내부경동맥에 주입하는 것이 사용되었고, 그 동안 약물이 투여되었다. 이러한 절차는 단순하지 않은데 - 이것은 침해적이고, 전반적인 마취와, 집중적인 보살핌을 필요로하고, 어떤 경우이든 상대적으로 비싸다. 비록 일부 보고서에서는 이런 방식으로 화학요법을 받는 환자의 수명연장이 근본적으로 개선되었다고 보고하고 있지만, 상기와 같은 이유로 인하여 이러한 내부경동맥 주입방식은 매우 적은 건강요양시설에서만 사용되었다.

바람직하게는, 향상된 BBB투과 약물전달법을 사용하고, 따라서 더 효율적인 화학요법인 본 발명에 따른 실시예는 방사능요법에 대한 필요를 감소시키거나 없애는 것을 가능하게 한다. 이러한 뇌에 대한 방사능요법은 장기간의 인식력 결함이나 다른 결함에 대한 중요한 요인으로 조사보고서에 지적되고 있다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 제공되는, 더 향상된 약물의 전달은, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 및 다른 신경학병과 같은 질환을 치료하는 주요한인자이다. 일부 응용예에서는, 다양한 성장인자의 BBB투과 전달이, 여기에서 설명하는 기술을 사용하면서 이용된다. 성장인자는 보통 뉴런의 성장을 자극하는 큰 분자이고, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 및 모토뉴런병(예컨대 루게릭병)과 같은 퇴행성질환을 치료하는데 사용된다.

본 발명의 다른 바람직한 응용예는, 뇌의 염증, 예를 들면 면역이 손상된 환자의 뇌의 전염성 병의 경우와 같은 뇌의 염증을 치료하기 위하여 BBB를 투과한 약물전달을 이용하는 것을 포함한다. 이와 유사하게, 여기에서 설명한 방법 및 장치를 적절하게 사용하는 경우에, 에이즈를 치료하기 위한 약물은 BBB를 통과하여 뇌의 부위에 보다 효율적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 실시예의 다른 응용예는 유전자요법(예컨대 파킨슨씨병을 치료하기 위한)의 매개체인 바이러스를 BBB를 투과하여 전달하는 것을 포함한다. 이와 유사하게, 여기에서 설명한 방법 및 장치는 GM2 갱글리오시도시스(gangliosidosis)와 같은 뇌의 신진대사질환에 사용될 수 있다.

본 발명의 또다른 양태의 몇가지 바람직한 실시예들은 뇌 혈액 흐름의 조적에 관한 것이다. 대략 750,000 명의 미국인들이 매년 뇌졸중을 경험하고 있다. 뇌졸중은 미국의 3번째 사망원인이며, 매년 약 160,000 명의 미국인을 사망에 이르게 하고 있다. 미국내에서 3백만명 이상이 뇌졸중으로부터 생존하였으며, 그 중 2백만명이 마비증상, 언어 상실 및 기억력 쇠퇴를 겪고 있다. 뇌줄중의 약 85%는 허혈, 즉 혈관이 폐색되는 것이고 그것의 세력권은 산소 공급이 박탈된다. 혈액 공급이 완전히 박탈된 뇌 영역은 생명력이 위험에 처한 부분 공급 부족의 제 2 영역에 의해 에워싸여진다. 이 제 2 영역은 본 발명의 몇가지 실시예들의 주요 대상들 중 하나이며--SPG의 자극이 그것의 혈관을 확장하여 그 영역의 생존 가능성을 현저하게 향상시킨다. 시술이 그와 같은 경우에 충분히 일찍 주어지면(예컨대 뇌졸중 후 몇 시간), 혈전이 아직 기질화되지 않았을 때 뇌졸중의 핵심 영역을 도와줄 수 있어, 혈관의 확장이 조직에 혈액 공급을 재개할 수 있다. 선택적으로, SPG 자극은 응혈 덩어리가 큰 혈관으로부터 작은 혈관으로 이동하는 것을 가능하게 해주어, 뇌의 보다 작은 체적으로부터만 혈액 공급을 박탈시킨다(어떤 경우에 있어 혈액 공급이 박탈될 수 있는 이 작은 체적은 응혈 덩어리를 그 자리에 남게 한다).

인구에 기반한 영구는 남성의 약 5%와 여성의 16%가 편두통을 경험하고 있다는 것을 보여주었다. 이 사람들 중 80%가 넘게 어느 정도의 두통과 관련한 장애를 경험하고 있다. 부교감신경 차단(자극에 대조적으로)이 혈관수축을 야기하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 한 실시예는 혈관수축 작용에 도입하여 편두통을 치료하기 위한 전기적 수단을 사용하고 있다. 예컨대, 천천히 변하는 전압 또는 몇가지 경우에는 일정한 레벨의 DC 전압을 인가하는 것과 같이 신경전달을 차단하는 기접을 사용할 수 있다.

알쯔하이머 병이 장애 및 수명 연장에 따른 재정 부담의 주요 원인이 되고 있다. 근년에, 혈관 인자가 질병의 병태생리학에 있어 대두되고 있다. 현재의 요법은 일반적으로 하나의 라인--기껏해야 환자의 인지기능의 저하를 늦출 수 있는 콜린유사제 약물처치-을 따라 집중된다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 제공되는 SPG 자극은 뇌로이 혈액 흐름 및 산소 공급을 증가시켜 이런 환자들을 돕는다고 믿어진다. 이 사용을 위해, 영구적인 자극기가 장기적인 간헐적 자극을 위해 기강내에 식설될 수 있다.

반면에 본 발명의 몇가지 실시예들은 BBB의 침투성을 향상시켜 순환계로부터 환자의 뇌 조직으로의 분자의 통과를 용이하게 하는 것에 관하여 설명되어 있는데, 이는 설명의 방편이며 여기에 제한되지 않는다. 다른 실시예들에, 유사한 기법들이 뇌 조직으로부터 순환계로의 분자의 향상된 제거를 용이하게 하도록 사용된다. 몇가지 적용예에서는, 이 향사된 제거는 예컨대 영상기법 또는 증가된 BBB 침투 중에 또는 그에 이어서 취해지는 혈액 샘플에 의해 진단과정을 용이하게 하는 데 사용된다. 다른 적용예에서는, 분자의 향상된 제거는 예컨대 뇌로부터의 독소의 제거를 용이하게 하기 위해 그 자체가 목적이다.

이 적용예에서 설명되는 기법은 본 특허출원의 양수인에 양도된 것으로 여기에 참고되는 다음의 특허출원들 중 하나 이상에 설명된 방법 및 장치와의 조합으로 실시될 수 있다.

"BBB 및 뇌 혈액 흐름의 특성을 수정하기 위해 나비입천장신경절을 자극하기 위한 방법 및 장치"를 명칭으로 하여 2001년 5월 7일자로 출원된 PCT 공개공보 WO 01/85094호

"나비입천장신경절(SPG)을 자극의 적용"을 명칭으로 하여 2002년 3월 15일자로 출원된 미국 가특허출원 60/364,451호

"SPG 자극"을 명칭으로 하여 2002년 3월 28일자로 출원된 미국 가특허출원 60/368,657호

"머리내 신경 상의 후각자극제의 신경흥분 및/또는 신경억제 효과를 이용하는 것에 의해 BBB 및 뇌 순환의 특성을 수정하기 위한 방법 및 장치"를 명칭으로 하여 2002년 4월 25일자로 출원된 미국 가특허출원 60/376,048호

"알쯔하이머 병의 관리를 위한 방법 및 시스템"을 명치으로 하여 2002년 6월 14일자로 출원된 미국 가특허출원 60/388,931호

"BBB 및 뇌 순환의 특성을 수정하는 것에 의해 뇌에 화합물을 공급하는 방법"을 명칭으로 하여 2002년 7월 31일자로 출원된 미국 가특허출원 60/400,167호

"나비입천장신경절 자극을 위한 외과적 툴 및 기법"을 명칭으로 하여 2002년 11월 14일자로 출원된 미국 가특허출원

"전자의료장치의 자극 회로 및 제어"를 명칭으로 하여 2002년 11월 14일자로 출원된 미국 가특허출원

"눈 병리를 치료하기 위한 SPG 자극"을 명칭으로 하여 2002년 11월 14일자로 출원된 미국 특허출원

"CNS 내로의 항염증제의 투약"을 명칭으로 하여 2002년 11월 14일자로 출원된 미국 특허출원

"눈 병리를 치료하기 위한 자극"을 명칭으로 하여 2002년 11월 14일자로 출원된 미국 가특허출원

"CNS의 자가면역 관련 질환을 치료하기 위한 자극"을 명칭으로 하여 2003년 2월 20일자로 출원된 미국 가특허출원

"혈액뇌장벽 및 머리 혈액 흐름의 특성을 수정하는 것에 의한 정신 및 육체의 비정상 상태의 치료"를 명칭으로 하여 2003년 4월 8일자로 Gross 등에 의해 출원된 미국 가특허출원

특히, 상기 특허 출원 리스트에 설명된 전기신호 적용의 기법은 후각자극제 제공과 함께 또는 그것 대신으로 사용될 수 있다. 따라서, 후각자극제 제공을 이용하고 있는 여기 설명된 적용예들은 후각자극제 제공을 통해 성취되는 결과와 유사한 결과를 성취하기 위해 전기신호 적용을 사용할 수 있다.

본 특허출원의 본문과 청구범위에 사용되는 "혈액뇌장벽(BBB)" 이라는 용어는 순환계와 뇌속의 종양 사이의 장벽(때때로 "혈액종양장벽"이라고 불림)과 함께 순환계와 뇌 사이의 장벽에 적용된다는 것을 이해하여야 한다.

본 발명이 상술한 것에 국한되지 않는다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 더 정확히 말하자면, 본 발명의 범위는 상술한 여러가지 특징들의 조합 및 부조합과 함께 당업자가 상기 설명을 읽었을 때 떠오르는 종래기술에 있지 않은 그것의 변경 및 수정 모두를 포함한다. 예컨대, 일체형 유닛 내부에 수납되는 도면에 도시된 요소들은 몇가지 적용예에서 복수의 분리된 유닛 내에 배치될 수 있다. 마찬가지로, 무선방식으로 결합되는 도면에 도시된 통신장치 및 동력전달장치는 선택적으로 유선방식으로 결합될 수 있고, 유선방식으로 결합되는 도면에 도시된 통신장치 및 동력전달장치는 무선방식으로 결합될 수 있다. 또한, 본 발명의 범위는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 설명된 방법을 실시하기 위한 장치를 포함하고, 상세한 설명 및/또는 청구범위에 설명된 장치에 대응하는 방법을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.

Claims

후각자극제는 뇌의 혈액 뇌 장벽(BBB)으로서, 환자의 전신 혈액 순환과 환자의 뇌 조직 사이에 분자들의 전도도를 증가시키기 위한 것이기 때문에 기도에 제공하기 위해서 선택된 후각자극제를 환자의 기도에 제공하는 단계를 포함하는, 환자의 뇌의 성질을 수정하는 방법.
제 1항에 있어서, 환자의 매개변수를 감지하고 거기에 반응하는 후각자극제를 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 매개변수는 환자의 행동의 징후이고, 매개변수를 감지하는 단계는 환자의 행동의 징후를 감지하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 매개변수는 환자의 생화학적 값과 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 매개변수를 감지하는 단계는 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 것은 CT, MRI, PET, SPECT, 혈관조영술, 검안경 검사법, 형광 투시법, 광학 현미경법, 및 산소농도계법으로 구성되는 리스트로부터 선택된 기법을 사용하여 매개변수를 감지하는것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 리스트로부터 선택된 매개변수를 감지하는 것은 환자에서 분자의 수준을 측정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 분자의 수준을 측정하는 것은 혈액, 혈장, 혈청, 복수액, 및 소변으로 구성되는 리스트로부터 선택된 환자의 체액을 샘플링하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 후각자극제는 환자의 전신 혈액 순환으로부터 혈액 뇌 장벽(BBB)를 통해서 환자의 뇌 조직 안으로, 내생제, 약리학제, 치료제 및 진단 과정을 촉진하기 위한 약제로 구성되는 군으로부터 선택되는 분자의 전도도를 증가시키기 위한 것이기 때문에 후각자극제를 환자의 기도로 제공하는 단계는 기도로 제공하기 위해 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 후각자극제를 제공하는 단계는 분자의 전도도를 증가시키기 위해 결정된 용량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 환자에 의해 흡입을 위해 분자를 투여하는 것을 포함하는것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 분자를 환자에게 약덩이로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 분자를 일반적으로 연속적인 방식으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, P-글리코단백질 전달체가 뇌 조직에서 표적 부위로부터 분자를 전달하는 것을 차단할 수 있는 약제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 분자를 전신 혈액 순환으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 분자의 투여는 후각자극제와 혼합된 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 분자의 투여는 경구 투여 정맥내 투여, 동맥속-투여, 복강내 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사로 구성되는 리스트로부터 선택된 기술을 사용하여 전신 혈액 순환으로 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 분자는 진단 과정을 촉진하기 위한 약제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 진단 과정을 촉진하기 위한 약제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 진단 과정을 촉진하기 위한 약제는 영상 컨트라스트제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 영상 컨트라스트제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 진단 과정을 촉진하기 위한 약제는 방사선비투과 재료를 포함하고, 후각자극제의 제공은 방사선비투과 재료의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 진단 과정을 촉진하기 위한 약제는 항체를 포함하고, 후각자극제의 제공은 항체의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 후각자극제의 제공은 환자의 중추 신경계(CNS)의 장애를치료하기에 적합한 분자를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서, CNS 장애는 뇌 종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열병, 우울증, 스트레스, 비만, 통증 및 불안으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 분자를 선택하는 것은 선택된 CNS 장애를 치료하기에 적합한 분자를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 매개변수를 조절하는 것은 후각자극제의 두가지 이상의 성분의 상대 농도, 제공된 후각자극제의 양, 후각자극제의 제공 속도, 제공할때의 후각자극제의 압력, 및 후각자극제의 적어도 일부의 온도로 구성되는 리스트로부터 선택된 매개변수를 조절하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 단계 이후에 일어나는 치료 기간 동안에 분자를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 치료 기간 동안에 분자를 환자에게 투여하고 동일한 치료기간 동안에 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것은 후각자극제 제공를 위한 미리정해진 세트의 매개변수로부터 매개변수를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 환자의 매개변수를 감지하고 거기에 반응하는 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 환자의 매개변수는 환자의 행동의 징후를 포함하고, 환자의 매개변수를 감지하는 것은 환자의 행동의 징후를 감지하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 환자의 매개변수는 환자의 생화학적 값과 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 환자의 매개변수를 감지하는 것은 리스트로부터 선택된 환자의 매개변수를 감지하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 분자는 치료제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 치료제의전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 치료제는 신경계 약물을 포함하고, 후각자극제의 제공은 신경계 약물의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 치료제는 단백질을 포함하고, 후각자극제의 제공은 단백질의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 치료제는 폴리머를 포함하고, 후각자극제의 제공은 폴리머의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 치료제는 바이러스 벡터를 포함하고, 후각자극제의 제공은 바이러스 벡터의 전도도를 증가시키기기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 치료제는 항암제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 항암제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 치료제는 글라티라머 아세테이트 및 인터페론 베타-1b로 구성되는 군으로부터 선택된 약제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 리스트로부터 선택된 약제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 치료제는 DNA 치료제 및 RNA 치료제로 구성되는 리스트로부터의 약제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 리스트로부터 선택된 약제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 38항에 있어서, 치료제는 (a)타입-1 인슐린형 성장 인자 리셉터에 대한 안티센스 분자, 및 (b) ADV-HSV-tk 로 구성되는 리스트로부터 약제를 포함하고, 후각자극제를 제공하는 단계는 안티센스 분자 및 ADV-HSV-tk로 구성되는 리스트로부터 선택된 약제의 전도도를 증가시키기 위한 약제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 후각자극제의 투여와 함께 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 40항에 있어서, 후각자극제의 투여와 함께 분자의 투여는 후각자극제의 제공 시간에 대해 결정된 시간에서 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 41항에 있어서, 분자의 투여는 후각자극제를 제공하기에 앞서 미리결정된 시간에서 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 41항에 있어서, 분자의 투여는 후각자극제를 제공하는 것과 일반적으로 동일한 시간에 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 41항에 있어서, 분자의 투여는 후각자극제를 제공하는 이후에 이어지는 적어도 미리결정된 시간에 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 분자는 약리제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 약리제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 45항에 있어서, 약리제는 바이러스 벡터를 포함하고, 후각자극제의 제공은 후각자극제는 바이러스 벡터의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 45항에 있어서, 약리제는 항체를 포함하고, 후각자극제의 제공은 항체의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 47항에 있어서, 독소-항체 복합체, 방사선표지된 항체, 및 항-HER2 mAb, 로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 후각자극제의 제공은 선택된 항체의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 47항에 있어서, 항체는 항-b-아밀로이드 항체와 항-아밀로이드-전구물질-단백질 항체로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 후각자극제의 제공은 선택된 항체의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 분자는 내생제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 내생제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 50항에 있어서, 내생제는 인공 수단에 의해 실질적으로 수정되지 않은 내생제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 인공 수단에 의해 실질적으로 수정되지 않은 내생제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 50항에 있어서, 내생제는 그것의 양상이 인공 수단에 의해 수정되는 내생제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 그것의 양상이 인공 수단에 의해 수정되는 내생제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 50항에 있어서, 내생제는 효소를 포함하고, 후각자극제의 제공은 효소의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 53항에 있어서, 효소는 헥소사미니다제를 포함하고, 후각자극제의 제공은 헥소사미니다제의 전도도를 증가시키기 위한 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 환자의 점막에 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 55항에 있어서, 분자의 투여는 환자의 구강 점막에 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 55항에 있어서, 분자의 투여는 환자의 비강 점막에 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 55항에 있어서, 분자의 투여는 후각자극제와 조합하여 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 55항에 있어서, 분자의 투여는 후각자극제와 단독으로 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 환자의 기도에 후각자극제의 제공은 후각자극제가 전신 혈액 순환 안으로 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통해 환자의 뇌 조직으로부터 분자의 전도도를 증가시키기 위한 것이기 때문에, 기도에 제공하기 위해 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 60항에 있어서, 환자의 뇌의 바깥에 있는 부위로부터 분자의 양을 감지하고, 이어서 후각자극제의 제공을 개시하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는방법.
제 61항에 있어서, 분자의 양을 감지하는 것은 CT, MRI, PET, SPECT, 혈관조영술, 검안경 검사법, 형광 투시법, 광학 현미경법, 및 산소농도계법으로 구성되는 리스트로부터 선택된 기법을 사용하여 감지하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 61항에 있어서, 분자의 양을 감지하는 것은 혈액, 혈장, 혈청, 복수액, 및 소변으로 구성되는 리스트로부터 선택된 환자의 체액을 샘플링하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 61항에 있어서, 분자의 양을 감지하는데 민감한 진단상-적절한 매개변수를 결정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 60항에 있어서, 환자의 장애에 민감한 후각자극제의 용량을 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 65항에 있어서, 후각자극제의 용량을 선택하는 것은 후각자극제의 제공에 민감한, 분자의 전도도를, 적어도 부분적으로 장애를 치료하기에 충분한 정도까지 증가시키는 후각자극제의 용량을 결정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는방법.
제 65항에 있어서, 용량을 선택하는 것은 환자의 장애에 민감한 용량을 선택하는 것을 포함하고, 장애는 뇌 종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열병, 우울증, 스트레스, 비만, 통증 및 불안으로 구성되는 리스트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 8항, 또는 60항 중 어느 한 항에 있어서, 후각자극제의 제공에 의해 유발된 분자의 전도도의 증가를 증대시키는데 충분한 용량으로 과삼투압-유도제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 8항, 또는 60항 중 어느 한 항에 있어서, 후각자극제의 제공에 의해 유발된 분자의 전도도의 증가를 증대시키기에 충분한 정도의, 환자의 탈수 상태를 유발하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 8항, 또는 60항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 혈관에서 산화질소(NO)의 합성 또는 대사를 조정하는 약제를 후각자극제의 제공에 의해 유발된 분자의 전도도의 증가를 증대시키기에 충분한 용량으로, 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
후각자극제는 발작 상황과 관련된 병변을 줄이기 위해, 환자의 대뇌 혈류에서 증가를 유발할 수 있기 때문에, 기도에 제공하기 위해 선택된 후각자극제를 환자의 기도에 제공하는 것을 포함하는, 발작 상황 중에 또는 그 후에 환자의 뇌의 성질을 수정하기 위한 방법.
제 71항에 있어서, 후각자극제의 제공은 대뇌 혈류를 증가시기 위해 결정된 용량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
후각자극제는 환자의 두통 발작의 심각도를 줄이기 위해서, 환자의 대뇌 혈류를 수정할 수 있기 때문에, 기도에 제공하기 위해 선택된 후각자극제를 환자의 기도에 제공하는 것을 포함하는, 두통 발작으로 고통받는 환자의 뇌의 성질을 수정하기 위한 방법.
제 73항에 있어서, 후각자극제의 제공은 대뇌 혈류를 수정하기 위해 결정된 용량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 73항에 있어서, 후각자극제의 제공은 두통 발작의 심각도를 줄이기 위해서, 대뇌 혈류를 감소시킬 수 있는 후각자극제를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 73항에 있어서, 두통 발작은 환자의 편두통 발작을 포함하고, 후각자극제의 제공은 편두통 발작의 심각도를 줄이기 위해, 대뇌 혈류를 감소시킬 수 있는 후각자극제를 기도에 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 73항에 있어서, 두통 발작은 환자의 군발 두통을 포함하고, 후각자극제의 제공은 군발 두통의 심각도를 줄이기 위해서, 대뇌 혈류를 감소시킬 수 있는 후각자극제를 기도에 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
중추 신경계(CNS)의 장애로 고통받는 환자의 뇌의 성질을 수정하기 위한 방법으로서, 후각자극제는 CNS 장애를 치료하기 위해, 환자의 대뇌 혈류를 수정할 수 있기 때문에 기도에 제공하기 위해 선택된 후각자극제를, 환자의 기도에 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 78항에 있어서, 후각자극제의 제공은 대뇌 혈류를 수정하기 위해 결정된 용량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 78항에 있어서, CNS 장애는 뇌 종양, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 정신분열병, 우울증, 스트레스, 비만, 통증 및 불안으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 후각자극제의 제공은 선택된 CNS 장애를 치료하기 위해, 대뇌 혈류를 수정할 수 있는 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 78항에 있어서, 후각자극제의 제공은 대뇌 혈류를 감소시킬 수 있는 후각자극제를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 78항에 있어서, 후각자극제의 제공은 환자의 대뇌 혈류 흐름을 증가시킬 수 있는 후각자극제를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 82항에 있어서, 후각자극제의 제공은 환자의 대뇌피질 혈류 흐름을 증가시킬 수 있는 후각자극제를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자의 기도로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 환자의 뇌의 특징을 수정하는 방법으로서, 상기 후각자극제는 그것이 환자의 뇌조직으로 뇌의 혈액뇌장벽을 통하여 환자의 전신 혈액 순환으로부터 분자의 전도도를 감소시키기 위한 것이기 때문에 기도로 제공하기 위하여 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 84항에 있어서, 후각자극제의 제공은 분자의 전도도를 감소시키기 위하여 결정된 투여량으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 8항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항, 또는 제 84항의 어느 한 항에 있어서, 후각자극제의 제공과 관련된 지각을 감소시키기 위하여 적용된 투여량으로 후각자극제와 관련된 진통제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 86항에 있어서, 환자의 비강에서 하나 또는 그 이상의 신경 부근, 환자의 구강에서 하나 또는 그 이상의 신경 부근, 및 환자의 안면을 자극하는 하나 또는 그 이상의 신경 부근으로 구성되는 리스트로부터 선택된 위치에서 국부적으로 진통제를 제공하는 것을 포함하는 진통제를 제공하는 방법.
제 86항에 있어서, 진통제의 제공은 환자의 나비입천장 신경절의 부근에서 국부적으로 진통제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 86항에 있어서, 진통제의 제공은 후각자극제를 제공하는 것과 일반적으로 동시에 흡입을 위한 진통제의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 8항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항 또는 제 84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기도는 환자의 비강을 포함하고, 상기 후각자극제를 제공하는 것은 비강으로 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 8항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항 또는 제 84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기도는 환자의 인후를 포함하고, 상기 후각자극제를 제공하는 것은 인후에 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 8항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항 또는 제 84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제는 프로피온산, 시클로헥사논, 및 아밀 아세테이트로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 상기 후각자극제를 제공하는 것은 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 8항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항 또는 제 84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제는 아세트산, 시트르산, 이산화탄소, 염화나트륨, 및 암모니아로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 상기 후각자극제를 제공하는 것은 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 8항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항 또는 제 84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제는 메탄올, 알코올, 니코틴, 피페린, 징게롤, 징게론, 알릴 이소티오시아네이트, 신남알데히드, 쿠민알데히드, 2-프로페닐/2-페닐에틸 이소티오시아네이트, 티몰, 및 유칼립톨로 구성되는 리스트로부터선택되고, 상기 후각자극제를 제공하는 것은 선택된 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 8항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항 또는 제 84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제를 제공하는 것은 후각자극제가 기도로 제공될 때, 환자의 구강 내에 두기 위한 캡슐을 제공하는 것을 포함하고, 캡슐은 환자의 침과의 접촉으로 용해되도록 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항, 제 60항, 제 71항, 제 73항, 제 78항 또는 제 84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96항에 있어서, 상기 매개변수 조절은 후각자극제의 2 또는 그 이상의 함유물의 상관 농도, 제공된 후각자극제의 양, 후각자극제의 제공의 속도, 제공에서 후각자극제의 압력, 및 후각자극제의 적어도 하나의 부분의 온도로 구성되는 리스트로부터 선택되는 매개변수를 조절하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96항에 있어서, 상기 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것은 후각자극제 제공을 위한 미리 정의된 매개변수 세트로부터 매개변수를 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96항에 있어서, 환자의 매개변수의 지각과 그것에 응답하는 후각자극제 제공의 매개변수를 조절하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 99항에 있어서, 상기 환자의 매개변수는 환자의 행동의 징후를 포함하고, 상기 환자의 매개변수의 지각은 환자의 행동의 징후를 지각하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 99항에 있어서, 상기 환자의 매개변수는 환자의 생화학적 값 및 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 상기 환자의 매개변수를 지각하는 것은 리스트로부터 선택된 환자의 매개변수를 지각하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 71항, 제 73항, 제 78항, 또는 제 84항중 어느 한 항에 있어서, 환자의 매개변수를 지각하고 그것에 응답하는 후각자극제를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 102항에 있어서, 상기 매개변수는 환자의 행동의 징후를 포함하고, 상기 매개변수를 지각하는 것은 환자의 행동의 징후를 지각하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 102항에 있어서, 상기 매개변수는 환자의 생화학적 값 및 환자의 생리학적 값으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 상기 매개변수의 지각은 리스트로부터 선택된 매개변수를 지각하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 104항에 있어서, 상기 리스트로부터 선택된 매개변수를 지각하는 것은 CT, MRI, PET, SPECT, 혈관조영술, 검안경 검사법, 형광투시법, 광학현미경법, 및 산소농도계법으로 구성되는 리스트로부터 선택되는 방식을 사용하여 매개변수를 지각하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 104항에 있어서, 상기 리스트로부터 선택된 매개변수를 지각하는 것은 혈액, 혈장, 혈청, 복수액, 및 소변으로 구성되는 리스트로부터 선택된 환자의 체액을 샘플링하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
후각자극제-저장 용기;

후각자극제-저장 용기 내에 저장하기 위한 후각자극제 (상기 후각자극제는 환자의 뇌조직 속으로 뇌의 혈액뇌장벽을 통하여 환자의 전신 혈액 순환으로부터 분자의 전도도를 증가시킬 수 있는 후각자극제이고, 상기 분자는 의약품, 치료제, 및 진단과정을 촉진하기 위한 작용제로 구성되는 군으로부터 선택된다); 및

환자의 기도로 후각자극제를 제공하는데 적용된 후각자극제 전달 요소

를 포함하는 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치.
제 107항에 있어서, 상기 후각자극제-저장 용기는 분자와 혼합된 후각자극제를 저장하기 위하여 적합화되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항에 있어서, 상기 분자는 치료제를 포함하고, 상기 후각자극제는 치료제의 전도도를 증가시키기 위한 것을 특징으로 하는 장치.
제 109항에 있어서, 상기 치료제는 신경학적 약물을 포함하고, 상기 후각자극제는 신경학적 약물의 전도도를 증가시키기 위한 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항에 있어서, 상기 분자는 진단과정을 촉진하기 위한 작용제를 포함하고, 상기 후각자극제는 진단과정을 촉진하기 위한 작용제의 전도도를 증가시키기 위한 것을 특징으로 하는 장치.
제 111항에 있어서, 상기 진단과정을 촉진하기 위한 작용제는 방사선-비투과 물질을 포함하고, 상기 후각자극제는 방사선-비투과 물질의 전도도를 증가시키기 위한 장치.
제 107항에 있어서, 상기 후각자극제는 환자의 중추신경계의 질병의 치료를촉진하기 위한 작용제를 포함하는 장치.
제 113항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 뇌암, 간질, 파킨슨씨 병, 알츠하이머 병, 다발성 경화, 정신분열증, 우울증, 스트레스, 비만, 통증, 및 불안으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 상기 후각자극제는 선택된 중추신경계 질병의 치료를 촉진하기 위한 작용제를 포함하는 장치.
후각자극제-저장 용기;

후각자극제-저장 용기 내에 저장하기 위한 후각자극제 (상기 후각자극제는 환자의 대뇌 혈액 흐름을 증가시킬 수 있다); 및

환자의 기도로 후각자극제를 제공하는데 적용되어, 발작 상황과 관련된 병변을 감소시키는 후각자극제 전달 요소

를 포함하는 발작 상황 동안 또는 후에 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치.
후각자극제-저장 용기;

후각자극제-저장 용기 내에 저장하기 위한 후각자극제 (상기 후각자극제는 환자의 대뇌 혈액 흐름을 증가시킬 수 있다); 및

환자의 기도로 후각자극제를 제공하는데 적용되어, 두통의 심각성을 감소시키는 후각자극제 전달 요소

를 포함하는 두통으로부터 고통받는 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치.
제 116항에 있어서, 상기 후각자극제는 대뇌 혈액 흐름을 감소시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
제 116 항에 있어서, 상기 두통은 환자의 편두통을 포함하고, 상기의 후각자극제는 편두통의 심각성을 감소할 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
제 116항에 있어서, 상기 두통은 환자의 군발두통을 포함하고, 상기의 후각자극제는 군발두통의 심각성을 감소할 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
후각자극제-저장 용기;

후각자극제-저장 용기 내에 저장하기 위한 후각자극제 (상기 후각자극제는 환자의 대뇌 혈액 흐름을 수정할 수 있다); 및

환자의 기도로 후각자극제를 제공하는데 적용되어, 중추신경계 질병을 치료하는 후각자극제 전달 요소

를 포함하는 중추신경계의 질병으로부터 고통받는 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치.
제 120항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 뇌암, 간질, 파킨슨씨 병, 알츠하이머 병, 다발성 경화, 정신분열증, 우울증, 스트레스, 비만, 통증, 및 불안으로 구성되는 리스트로부터 선택되고, 상기 후각자극제는 선택된 중추신경계 질병의 치료를 촉진하기 위한 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 120항에 있어서, 상기 후각자극제는 대뇌 혈액 흐름을 감소시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
제 120항에 있어서, 상기 후각자극제는 대뇌 혈액 흐름을 증가시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
제 123항에 있어서, 상기 후각자극제는 환자의 대뇌피질 혈액 흐름을 증가시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
후각자극제-저장 용기;

후각자극제-저장 용기 내에 저장하기 위한 후각자극제 (상기 후각자극제는 환자의 뇌조직 내로 뇌의 혈액뇌장벽을 통하여 환자의 전신 혈액 순환으로부터 분자의 전도도를 감소시킬 수 있다); 및

환자의 기도로 후각자극제를 제공하는데 적용되는 후각자극제 전달 요소

를 포함하는 환자의 뇌의 특성을 수정하기 위한 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 후각자극제의 제공과 관련된 지각을 감소시키기 위하여 적용된 투여량으로 후각자극제-저장 용기내에 저장하기 위한 진통제, 및 상기 후각지극제-전달 요소는 후각자극제와 관련된 기도로 진통제를 제공하는 것으로 적합화된 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제-전달 요소와 조합된 후각자극제-저장 용기는 수성 스프레이 코 흡입기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제-전달 요소와 조합된 후각자극제-저장 용기는 물질 투여 코 흡입기를 포함하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제-전달 요소와 조합된 후각자극제-저장 용기는 공기-희석 후각측정기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기도는 환자의 비강을 포함하고, 상기 후각자극제-전달 요소는 비강으로 후각자극제를 제공하는 것으로 적합화되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기도는 환자의 인후를 포함하고, 상기 후각자극제-전달 요소는 인후로 후각자극제를 제공하는 것으로 적합회되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제는 프로피온산, 시클로헥사논, 및 아밀 아세테이트로 구성되는 리스트로부터 선택된 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제는 아세트산, 시트르산, 이산화탄소, 염화나트륨, 및 암모니아로 구성되는 리스트로부터 선택된 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제는 메탄올, 알코올, 니코틴, 피페린, 징게롤, 징게론, 알릴 이소티오시아네이트, 신남알데히드, 쿠민알데히드, 2-프로페닐/2-페닐에틸 이소티오시아네이트, 티몰, 및 유칼립톨로 구성되는 리스트로부터 선택된 작용제를포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 107항, 제 115항, 제 116항, 제 120항, 또는 제 125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 후각자극제-저장 용기는 환자의 구강 내에 두기 위한 캡슐을 포함하고, 후각자극제가 환자의 기도로 제공되는 장소에서, 상기 후각자극제-전달 요소는 환자의 침과의 접촉으로 용해되도록 적용되는 캡슐의 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.