KR20040094735A - 신경 펩타이드 ｙ(ｎｐｙ) 수용체 길항제로서의 티아졸유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1내지 R5, n, m 및 A는 청구의 범위 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
본 화합물은 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만의 치료 또는 예방용 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다.

Description

신경 펩타이드 Ｙ(ＮＰＹ) 수용체 길항제로서의 티아졸 유도체{THIAZOLE DERIVATIVES AS NPY RECEPTOR ANTAGONISTS}
신경 펩타이드 Y는 중추 및 말초 신경계에 널리 분포된 36개 아미노산의 펩타이드이다. 이 펩타이드는 여러 수용체 하위유형을 통하여 다수의 생리학적 효과를 매개한다. 동물 연구로 신경 펩타이드 Y는 음식 섭취의 강력한 자극제임이 밝혀졌고, 신경 펩타이드 Y Y5 수용체의 활성화는 폭식증을 야기하고 열발생을 감소시킨다고 입증되었다. 그러므로 Y5 수용체 하위유형에서 신경 펩타이드 Y를 길항하는 화합물은 비만 및 폭식증과 같은 식이 장애 치료의 접근법을 제공한다.
통용되는 접근법은 체중 감소를 유도하거나 체중 증가를 막는 의학적 개입에 초점이 맞추어져 있다. 이는, 음식 섭취를 조절하는 것으로 입증된 중요한 뇌 영역인 시상하부에 의하여 매개되는 식욕 조절을 방해함으로써 성취된다. 본원에서, 신경 펩타이드 Y(NPY)는 여러 동물 종에서 음식 섭취의 가장 강력한 중추적인 매개체중 하나임이 입증되었다. NPY 수준의 증가는 상당한 음식 섭취를 야기한다. 신경 펩타이드 Y(NPY)의 다양한 수용체는 식욕 조절 및 체중 증가에 일정한 역할을 하는 것으로 기술되어 있다. 이들 수용체를 방해함으로써 식욕을 감소시키고, 결과적으로 체중 증가를 감소시킨다. 또한 체중을 감소시키고 장기간 유지함으로써 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병 및 신부전과 같은 관련 위험 인자에 유익한 결과를 제공할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 -C(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-C(O)- 또는 -O-C(O)-이고;
n은 2 내지 6이고;
m은 0 내지 2이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하고, 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 신경 펩타이드 리간드, 예컨대 신경 펩타이드 수용체 길항제이고, 특히 이들은 선택적인 신경 펩타이드 Y Y5 수용체 길항제이다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 그의 염 및 에스터는 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 신경 펩타이드 Y(NPY) 수용체 리간드, 특히 신경 펩타이드 Y(NPY) 길항제로서 유용한 신규의 티아졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 전술한 염 및 에스터 자체 및 치료 활성 물질로서의 그의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물의 제조방법; 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 포함하는 약제; 질병, 특히 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 폭식증과 같은 식이 장애와 비만의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도; 및 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애와 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본 명세서에서 "알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로펜틸이다.
"알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 알킬-O-(여기서, '알킬'이란 용어는 상기에서 주어진 의미를 가짐)의 화학식을 갖는 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장바람직하게는 메톡시를 의미한다.
"아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 니트로, 할로알콕시 등으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체를 선택적으로 갖는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다. 아릴, 바람직하게는 페닐의 바람직한 치환체는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
"아르알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 1개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 상기에서 정의된 알킬 또는 사이클로알킬기, 바람직하게는 알킬기이다. 바람직하게는 벤질; 또는 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된 벤질이다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 의미한다. 선택적으로, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 탄소 원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시 및 시아노로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐 또는 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피롤릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 고리는, 선택적으로 알킬로 치환된, 피리디닐, 티오페닐 및 피라지닐이다.
"아미노"란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 질소 원자를 통하여 결합되는 1급, 2급 또는 3급 아미노기를 의미하고, 이때 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 가지고, 3급 아미노기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 가지거나 2개의 질소 치환체가 함께 고리를 형성하고, 예컨대 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디닐 등이고, 바람직하게는 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노이고, 특히 바람직하게는 1급 아미노이다.
"할로겐"이란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 1개 또는 수 개의 수소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이다. 바람직한 예는 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로메틸이다. 가장 바람직하게는 트라이플루오로메틸이다.
"할로알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, 1개 또는 수 개의 수소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기에서 정의된 알콕시기를 의미한다. 바람직한 예는 트라이플루오로메톡시이다.
"시아노"란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, -CN 기를 의미한다.
"니트로"란 용어는, 단독으로 또는 조합으로, -NO2기를 의미한다.
-C(O)-란 용어는 카보닐기를 의미한다.
-S(O)2-란 용어는기를 의미한다.
-N(R6)-C(O)-란 용어는기를 의미한다.
-O-C(O)-란 용어는기를 의미한다.
화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 염산, 황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 적합한 무기산; 또는 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸말산, 말레산, 타타르산, 석신산 또는 살리실산과 같은 유기산과의 염이 있다. 바람직하게는 옥살산이다. 또한 유리 카복시기를 갖는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 적합한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 Na, K, Ca 또는 테트라메틸암모늄염과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬암모늄염이 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 용매화는 제조과정중 일어나거나 예컨대 초기에 무수물인 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화)의 결과로 일어날 수 있다. 또한 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터란 용어는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 더욱이, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하고 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범주내에 있다.
보다 상세하게, 예컨대, 화학식 I에 따른 화합물의 COOH 기는 에스터화될 수 있다. 알킬 및 아르알킬 에스터는 적절한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터는 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터는 특히 바람직하다. 약학적으로 사용가능한 에스터의 추가적인 예로는 하이드록시기가 에스터화될 수 있는 화학식 I의 화합물이다. 이러한 에스터의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아이소부티레이트, 발레레이트, 2-메틸부티레이트, 아이소발레레이트 및 N,N-다이메틸아미노아세테이트가 있다. 바람직한 에스터는 아세테이트 및 N,N-다이메틸아미노아세테이트이다.
"리파아제 억제제"란 용어는 리파아제, 예컨대 위 리파아제 및 췌장 리파아제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예컨대, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 오를리스태트(orlistat) 및 립스태틴(lipstatin)은 강력한 리파아제 억제제이다. 립스태틴은 미생물원의 천연 산물이고, 오를리스태트는 립스태틴을 수소화한 결과물이다. 다른 리파아제 억제제로는 판클리신(panclicin)이라 통상적으로 일컫는 화합물 부류를 포함한다. 판클리신은 오를리스태트의 유사물이다(무토(Mutoh) 등의 문헌(1994)). 또한, "리파아제 억제제"란 용어는 예컨대, 국제 특허 출원 공개 WO 제 99/34786 호(젤텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된 중합체가 결합된 리파아제 억제제를 지칭하기도 한다. 이들 중합체는 리파아제를 억제하는 1개 이상의 기로 치환된 특징을 갖는다. 또한 "리파아제 억제제"란 용어는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파아제 억제제"란 용어는 바람직하게는 오를리스태트를 지칭한다.
오를리스태트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 또한 오를리스태트의 제조방법을 개시하고 있는 1986년 7월 1일자로 발행된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적합한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 다른 적합한 약학 조성물은, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 오를리스태트의 또다른 제조방법은 유럽 특허 출원 공개 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스태트는 바람직하게는 1일당 2회 내지 3회의 분할된 투여량으로 60 내지 720㎎/일로 경구 투여된다. 180 내지 360㎎/일, 가장 바람직하게는 360㎎/일의 리파아제 억제제를 1일당 바람직하게는 2회, 특히 3회의 분할된 투여량으로 대상에게 투여하는 것이 바람직하다. 대상은 바람직하게는 비만자 또는 과체중자, 즉 체질량 지수 25 이상의 인간이다. 일반적으로, 지방식 섭취 약 1시간 또는 2시간 이내에 리파아제 억제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의된 바와 같은 리파아제 억제제를 투여하는 경우, 비만에 대한 강한 가족사를 갖고 25 이상의 체질량 지수를 나타내는 인간에게 치료제를 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스태트는 통상적인 경구 조성물, 예컨대 정제, 피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유제 또는 현탁제로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용으로 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토오스, 기타 당 및 당 알콜(예컨대, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린), 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕괴제; 포비돈 또는 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수도 있고, 약학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 바람직하게는, 오를리스태트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 제시된 제형에 따라 투여된다.
화학식 I의 화합물은 몇 개의 비대칭 중심을 포함할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미체 또는 부분입체이성질 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 명칭에서 티아졸 고리의 고리 원자는 다음과 같이 번호가 매겨진다:
상기 식에서,
R1내지 R5, m, n 및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 양태에서 R2는 티아졸 고리의 5-위치에 연결되고 치환체 -C(O)-R1은 4-위치에 연결된다. 특히 바람직하게는 치환체 -C(O)-R1이 티아졸 고리의 5-위치에 연결되고 R2는 4-위치에 연결된 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는 R2가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직하게는 R2가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이다. 가장 바람직하게는 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 목적은 R3이 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직하게는 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
또한 본 발명의 바람직한 목적은 R4가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직하게는 R4가 수소인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R5가 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 R5가 티오페닐 또는 알킬로 치환된 티오페닐; 또는 R5가 피리디닐 또는 알킬로 치환된 피리디닐; 또는 R5가 피라지닐 또는 알킬로 치환된 피라지닐인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직하게는 R5가 n-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실, 티오페닐, 페닐 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다. 더욱 특히 바람직하게는 R5가 티오페닐 또는 알킬, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다.
바람직하게는 R5가 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 티오페닐 또는 페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 R6이 수소인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 바람직하게는 R1이 피리디닐 또는 알킬로 치환된 피리디닐, 또는 R1이티오페닐 또는 알킬로 치환된 티오페닐, 또는 R1이 페닐 또는 알킬, 할로겐, 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 또는 R1이 피라지닐 또는 알킬로 치환된 피라지닐인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직하게는 R1이 피리디닐, 페닐 또는 알킬, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다. 매우 바람직하게는 R1이 피리디닐 또는 알킬, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 양태는 A가 -S(O)2-인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 A가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직하게는 A가 -N(R6)-C(O)-인 화학식 I의 화합물이다.
또한 바람직하게는 A가 -O-C(O)-인 화학식 I의 화합물이다.
그리고 바람직하게는 n이 3 내지 5인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직하게는 n이 3인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 특히 바람직하게는 n이 5인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 m이 0 또는 1인 화합물이다. 특히 바람직하게는 m이 0인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 더더욱 바람직한 양태는 A가-S(O)2-이고 m이 0인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1. 2-플루오로-N-{3-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
2. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
3. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
4. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(피리딘-4-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
5. 2-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
6. 4-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
7. 티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
8. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
9. 4-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
10. 2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
11. 3-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
12. 2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
13. N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
14. 3-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
15. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
16. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
17. 티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
18. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드
19. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
20. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-메틸-벤젠설폰아마이드
21. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-플루오로-벤젠설폰아마이드
22. 2-클로로-N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
23. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
24. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-메톡시-벤젠설폰아마이드
25. {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
26. {3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
27. {3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
28. {3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
29. 사이클로헥산카복실산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
30. 사이클로헥산카복실산 {3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
31. 펜탄산 [3-(5-벤조일-티아졸-2-일아미노)-프로필]-아마이드
32. 펜탄산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
33. 펜탄산 {3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
34. 펜탄산 {3-[5-(2-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
35. 펜탄산 {3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
36. N-[3-(5-벤조일-티아졸-2-일아미노)-프로필]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아마이드
37. 2-(4-클로로-페닐)-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아세트아마이드
38. 2-(4-클로로-페닐)-N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아세트아마이드
39. 티오펜-2-카복실산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
40. 티오펜-2-카복실산 {3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
41. 티오펜-2-카복실산 {3-[5-(2-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
42. 티오펜-2-카복실산 {3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
43. N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-플루오로-벤즈아마이드
44. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-플루오로-벤즈아마이드
45. 3-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
46. N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-플루오로-벤즈아마이드
47. 3-플루오로-N-{3-[5-(2-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
48. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-플루오로-벤즈아마이드
49. 4-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
50. N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-플루오로-벤즈아마이드
51. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-플루오로-벤즈아마이드
52. N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
53. N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
54. N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
55. N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-메톡시-벤즈아마이드
56. N-[3-(5-벤조일-티아졸-2-일아미노)-프로필]-2-메톡시-벤즈아마이드
57. N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-메톡시-벤즈아마이드
58. 4-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
59. 4-클로로-N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
60. 사이클로헥산카복실산 {3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
61. 사이클로헥산카복실산 {3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
62. 펜탄산 {3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
63. 펜탄산 {3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
64. 펜탄산 {3-[5-(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
65. 펜탄산 {3-[5-(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
66. 2-(4-클로로-페닐)-N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아세트아마이드
67. 2-(4-클로로-페닐)-N-{3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아세트아마이드
68. 2-(4-클로로-페닐)-N-{3-[5-(3-메틸-피라진-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아세트아마이드
69. 티오펜-2-카복실산 {3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
70. 티오펜-2-카복실산 {3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
71. 2-플루오로-N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
72. 2-플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-피라진-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
73. 3-플루오로-N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
74. 3-플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
75. 3-플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
76. 3-플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-피라진-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
77. 4-플루오로-N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
78. 4-플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
79. 4-플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
80. 4-플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
81. N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
82. N-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
83. 4-메톡시-N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
84. 4-메톡시-N-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
85. 2-메톡시-N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
86. 4-클로로-N-{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
87. 4-클로로-N-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
88. 4-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
89. 1-[3-(5-벤조일-티아졸-2-일아미노)-프로필]-3-사이클로헥실-유레아
90. 1-사이클로헥실-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
91. 1-사이클로헥실-3-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
92. 1-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-사이클로헥실-유레아
93. 1-[3-(5-벤조일-티아졸-2-일아미노)-프로필]-3-부틸-유레아
94. 1-부틸-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
95. 1-부틸-3-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
96. 1-부틸-3-{3-[5-(2-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
97. 1-부틸-3-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
98. 1-(2-메톡시-페닐)-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
99. 1-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-(2-메톡시-페닐)-유레아
100. 1-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-(2-메톡시-페닐)-유레아
101. 1-(2-플루오로-페닐)-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
102. 1-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-(2-플루오로-페닐)-유레아
103. 1-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-(2-플루오로-페닐)-유레아
104. 1-(3-플루오로-페닐)-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
105. 1-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-(3-플루오로-페닐)-유레아
106. 1-(4-플루오로-페닐)-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
107. 1-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-(4-플루오로-페닐)-유레아
108. 1-[3-(5-벤조일-티아졸-2-일아미노)-프로필]-3-(2-클로로-벤질)-유레아
109. 1-(2-클로로-벤질)-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
110. 1-(2-클로로-벤질)-3-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
111. 1-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-(2-클로로-벤질)-유레아
112. 1-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-페닐-유레아
113. 1-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-페닐-유레아
114. 1-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-페닐-유레아
115. 1-부틸-3-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
116. 1-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-페닐-유레아
117. 1-사이클로헥실-3-{3-[5-(3-메틸-피라진-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
118. 1-사이클로헥실-3-{3-[5-(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
119. 4-플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
120. 4-플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
121. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
122. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(3-메틸-피라진-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
123. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
124. 1-(4-메톡시-페닐)-3-{3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
125. {3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
126. N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
127. 2-플루오로-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
128. 3,5-다이메톡시-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤즈아마이드
129. 펜탄산 {3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
130. 1-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-3-티오펜-2-일-유레아
131. 1-(2-플루오로-페닐)-3-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
132. 2-메틸-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
133. 4-플루오로-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
134. 3-메톡시-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
135. 4-메톡시-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
136. N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
137. 2-클로로-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
138. 티오펜-2-설폰산 {3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
139. 3-플루오로-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
140. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
141. 2,5-다이메톡시-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
142. 2-플루오로-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
143. 4-메톡시-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
144. 티오펜-2-설폰산 {5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-아마이드
145. 2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
146. 4-플루오로-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
147. 2-메틸-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
148. 3-플루오로-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
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150. N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
151. 3-메톡시-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
152. 2-플루오로-N-{5-[5-(피리딘-4-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
153. 2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(피리딘-4-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
154. 2-플루오로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
155. 4-메톡시-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
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157. 2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
158. 4-플루오로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
159. 2-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
160. 3-플루오로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
161. 2-클로로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
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166. 티오펜-2-설폰산 {5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-아마이드
167. N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메톡시-벤젠설폰아마이드
168. N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
169. N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메틸-벤젠설폰아마이드
170. N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-3-플루오로-벤젠설폰아마이드
171. 2-클로로-N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
172. N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
173. 2-메틸-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
174. 2-플루오로-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
175. 3-플루오로-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
176. 4-플루오로-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
177. 2-메톡시-5-메틸-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
178. 3-메톡시-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
179. 4-메톡시-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
180. 티오펜-2-설폰산 {2-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-아마이드
181. 2,5-다이메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
182. 티오펜-3-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-아마이드
183. 2,5-다이메톡시-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
184. 티오펜-3-설폰산 {2-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-아마이드
185. 2,5-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
186. 5-클로로-2-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
187. 2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
188. 5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
189. 2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
190. 2,5-다이메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
191. N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
192. 4-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
193. 2,4-다이플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
194. N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
195. 2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
196. 2-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
197. 5-클로로-티오펜-2-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-아마이드
198. 2-클로로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
199. 티오펜-3-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
200. 5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
201. 3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
202. 2-메톡시-5-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
203. 티오펜-3-설폰산 {5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-아마이드
204. 5-플루오로-2-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
205. 5-클로로-2-메톡시-N-{2-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-벤젠설폰아마이드
206. 2,4-다이플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
207. 2,5-다이메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
208. 2,5-다이메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
209. 2,4-다이플루오로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
210. 5-클로로-티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
211. 4-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
212. 5-클로로-2-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
213. 5-클로로-티오펜-2-설폰산 {5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-아마이드
214. 티오펜-2-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-아마이드
215. 3-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드
216. N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
217. 티오펜-2-설폰산 메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
218. 3-메톡시-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
219. 2-클로로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
220. 2,N-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
221. 5-플루오로-2,N-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
222. 2-클로로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
223. 4-플루오로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
224. 2,4-다이플루오로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
225. 2-플루오로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
226. 5-클로로-티오펜-2-설폰산 메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
227. 3-플루오로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
228. 2-메톡시-5,N-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
229. 4-클로로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
230. 2,5,N-트라이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
231. N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-니트로-벤젠설폰아마이드
232. 4-메톡시-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
233. 5-클로로-2-메톡시-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
4-메톡시-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
2,5-다이메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드;
5-클로로-티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
티오펜-2-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-아마이드;
티오펜-2-설폰산 메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
2,N-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
5-클로로-티오펜-2-설폰산 메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
4-클로로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드; 및
N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-니트로-벤젠설폰아마이드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
4-메톡시-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메틸-벤젠설폰아마이드; 및
2-메톡시-5-메틸-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타낸다. 반응 및 얻어지는 생성물의 정제의 실시에 요구되는 기술은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 하기 공정의 기술에서 사용되는 치환체 및 표지는 달리 지시하지 않는 경우 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
화학식 IH의 화합물(R2는 수소를 의미함)을 하기와 같이 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
a) 상업적으로 입수가능하거나 상업적으로 입수가능한 전구체로부터 당해 기술분야에서 교시된 방법에 의하여 제조한, 비스 아미노 유도체 IA를, 바람직하게는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에, 바람직하게는 용매의 존재하에, IA를 바람직하게는 Boc2O와 반응시켜, 적절한 보호기(PG, 즉, Boc, Fmoc 등)로 단일-보호하는데, 단 PG는 반응이나 합성 경로에 관련된 시약에 부작용을 갖지 않아야 한다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름 또는 다이옥세인 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고,정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수 일의 기간이 일반적으로 충분하다(문헌 [J. Med. Chem., 32(2), 391-6; 1989]).
b) 티오유레아는 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 아미노 작용기로부터 출발하여 ID에서, IB에서도 마찬가지로, 티오유레아-잔기의 합성은 문헌에 기술된 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예컨대 단일-보호된 유도체 IB는 용매중에서 벤조일 아이소티오시아네이트와 축합될 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름 또는 다이옥세인 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 보호된 유레아 유도체 IC를 생성하기에 충분하다(문헌 [Organic Letters, 2(20), 3237-3240; 2000]). 유레아 유도체 IC는 메탄올 등과 같은 용매중 K2CO3수용액 등과 같은 염기성 절단 조건에서 유레아 작용기를 유리시키고 유레아 ID가 된다(이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여는 문헌 [J. Med. Chem., 32(8), 1963-70; 1989] 참조).
c) 방출된 유레아 ID의 다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도 유도체 IE(R2는 수소를 의미함)로의 전환은 유도체 ID의 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈과의 무용매 반응 또는 용매중 반응에 의하여 이루어진다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인 또는 DMF 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 보호된 유레아 유도체 IC를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여는 문헌 [Heterocycles, 11, 313-18; 1978]을 참조한다.
d) 다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도 유도체 IE는 에탄올 등과 같은 용매중, 염기의 존재 또는 부재하에, IE의 α-브로모케톤(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의하여 제조된 화합물. 사용되는 α-브로모케톤 원(source)은 적절하게 지시됨)과의 반응에 의하여 티아졸 유도체 IF(R2는 수소를 의미함)로 전환될 수 있다.사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인, 메탄올 및 에탄올 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 보호된 유레아 유도체 IF를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여는 문헌 [J. Heterocycl. Chem., 16(7), 1377-83; 1979]을 참조한다. 얻어지는 화학식 IF의 화합물은 본 발명의 화합물이고 목적 생성물일 수 있다; 선택적으로 이를 연속적으로 반응시킨다.
e) 티아졸 유도체 IF로부터 Boc, Fmoc 등과 같은 보호기 PG를 절단하여 유리 아민 IG 또는 그의 다양한 염을 형성하는 경우, IF에서 PG는 산성 절단과 같은 적절한 반응 조건에 적용되는 Boc를 의미한다. 본 단계에서 사용되는 산의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 산이 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 산의 예는 용매중 HCl, TFA 등을 포함한다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이옥세인, 물 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티아졸 유도체 IG를 생성하기에 충분하다. 보호기의 절단을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 문헌 [Protecting Groups, Kocienski, P. Thieme Verlag New York 1994]을 참조한다.
f) 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 유레아를 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. IG에서 아미노-잔기의 전환으로 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트를 생성하는 반응은 문헌에 기술된 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예컨대 아민 유도체 IG 또는 그 각각의 염의 전환으로 화학식 IH의 화합물을 생성하는 반응은, 각각 다이클로로메탄과 같은 용매중 염기의 존재 또는 부재하에, IG를 적절한 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 아이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 카보네이트 에스터(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의하여 제조된 화합물)와 반응시킴으로써 수행된다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 클로로포름, 다이옥세인 또는 THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티아졸 유도체 IH를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다.
화학식 IIE(R2는 알킬 또는 사이클로알킬을 의미함)의 화합물을 반응식 2에 따라 하기와 같이 제조할 수 있다:
a) 티오아이소시아네이트를 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 적절한출발 물질로부터 제조할 수 있다. 아미노 작용기로부터 출발하여 IIA(R3은 수소를 의미함)에서 티오아이소시아네이트-잔기의 합성은 문헌에 기술된 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예컨대 화학식 IB의 화합물(PG는 예컨대 Boc, Fmoc 등을 의미함)은 카본다이설파이드와 함께 무용매 또는 용매중 축합될 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인 또는 THF 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 시안아마이드와 즉석에서 또는 중간체의 단리후 반응하는 중간체를 생성하기에 충분하다. 티오아이소시아네이트 유도체 IIA(R3은 수소를 의미함)의 합성은 피리딘 등과 같은 염기의 첨가에 의하여 이루어진다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인 또는 THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티오아이소시아네이트 유도체 IIA를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 65(19), 6069-6072; 2000]을 참조한다.
b) 티오유레이도 유도체를 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. IIA(R3은 수소를 의미함)에서 티오아이소시아네이트-잔기의 티오유레이도-잔기로의 합성은 문헌에 기술된 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예컨대 화학식 IIA의 화합물은, THF 등과 같은 용매중, NaOH 등과 같은 염기의 존재하에, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의하여 제조된 화합물인 아미딘 또는 그의 염(R2는 알킬, 사이클로알킬을 의미함)과 축합된다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인 또는 THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 NaOH 수용액, KOH수용액, NEt3등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 0℃로부터 용매의 환류 온도로 가열하는 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티오유레이도 유도체 IIB를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [C. R. Seances Acad. Sci., Ser. 2, 294(19), 1183-6; 1982]을 참조한다.
c) 다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도 유도체 IIB는 에탄올 등과 같은 용매중, 염기의 존재 또는 부재하에, IIB를 α-브로모케톤(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의하여 제조된 화합물)과 반응시킴으로써 티아졸 유도체 IIC(R2는 알킬 또는 사이클로알킬을 의미함)로 전환될 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, DMF, 다이옥세인, 메탄올, 에탄올 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 보호된 티아졸 유도체 IIC(R3은 H를 의미함)를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Org. Chem., 65(21), 7244-7247; 2000]을 참조한다. 얻어지는 화학식 IIC의 화합물(R3은 H를 의미함)은 본 발명의 화합물이고 목적 생성물일 수 있다; 선택적으로 이를 연속 반응시킬 수 있다. R3의 도입은 알킬 또는 사이클로알킬이 용매중 환원 조건하에서 IIC를 각각의 알데하이드와 환원적 아민화시킴으로써 수행될 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인, THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 환원제의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 환원제가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 환원제의 예는 NaBH4, NaCNBH3등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로0.5시간 내지 수 일의 기간이 보호된 티아졸 유도체 IIC(R3은 알킬 또는 사이클로알킬을 의미함)를 생성하기에 충분하다. 환원적 아민화를 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Reductive amination in: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 얻어지는 화학식 IIC의 화합물(R3은 알킬 또는 사이클로알킬을 의미함)은 본 발명의 화합물이고 목적 생성물일 수 있다; 선택적으로 이를 연속 반응시킬 수 있다.
d) 티아졸 유도체 IIC로부터 Boc 및 Fmoc 등과 같은 보호기의 절단으로 유리 아민 IID 또는 그의 다양한 염을 생성한다. IIC를 Boc-보호기의 절단을 위하여 예컨대 산성 절단과 같은 적절한 반응 조건에 적용시킨다. 본 단계에서 사용되는 산의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 산이 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 산의 예는 용매중 HCl, TFA 등을 포함한다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이옥세인, 물 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티아졸 유도체 IID를 생성하기에 충분하다. 보호기의 절단을 일으키는 문헌에 기술된 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Protecting Groups, Kocienski, P. Thieme Verlag New York 1994]를 참조한다.
e) 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 유레아를 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. IID에서 아미노-잔기의 전환으로 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 유레아를 생성하는 반응은 문헌에 기술된 방법에 의하여 일어날 수 있다. 예컨대 아민 유도체 IID 또는 그 각각의 염의 전환으로 화학식 IIE의 화합물을 생성하는 반응은, 각각 다이클로로메탄과 같은 용매중 염기의 존재 또는 부재하에, IID를 적절한 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 아이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 카보네이트 에스터(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의하여 제조된 화합물)와 반응시킴으로써 수행된다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 클로로포름, 다이옥세인 또는 THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티아졸 유도체 IIE를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다.
화학식 IIID의 화합물을 반응식 3에 따라 하기와 같이 제조할 수 있다:
a) 아미노티아졸을 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 화학식 ID의 유도체에서와 같은 티오유레아-잔기의 전환은 문헌에 기술된 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예컨대 화학식 ID의 티오유레아 유도체는 메탄올 등과 같은 용매중 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에, 화학식 IIIA의 α-브로모-다이케톤(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의하여 제조된 화합물)과 반응한다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인, 에탄올, THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티아졸 유도체 IIIB를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [J. Heterocycl. Chem., 16(7), 1377-83; 1979]을 참조한다.
b) 티아졸 유도체 IIIB로부터 Boc 및 Fmoc 등과 같은 보호기를 절단하여 유리 아민 IIIC 또는 그의 여러 염을 생성하는 반응에서, IIIB를 Boc-보호기의 절단을 위하여 예컨대 산성 절단과 같은 적절한 반응 조건에 적용시킨다. 본 단계에서 사용되는 산의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 산이 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 산의 예는 용매중 HCl, TFA 등을 포함한다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이옥세인, 물 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티아졸 유도체 IIIC를 생성하기에 충분하다. 보호기의 절단을 일으키는 문헌에 기술된 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Protecting Groups, Kocienski, P. Thieme Verlag New York 1994]을 참조한다.
c) 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 유레아를 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. IIIC에서 아미노-잔기의 전환으로 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트를 생성하는 반응은 문헌에 기술된 방법에 의하여 일어날 수 있다. 예컨대 아민 유도체 IIIC 또는 그 각각의 염의 전환으로 화학식 IIID의 화합물을 생성하는 반응은 각각 다이옥세인 및 메탄올 등과 같은 용매중, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에, IIIC를 적절한 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 아이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 카보네이트 에스터(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의하여 제조된 화합물)와 반응시킴으로써 수행된다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 관련 시약에 부작용을 가지지 않고, 최소한 어느 정도로는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이옥세인 또는 THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류까지 가열하면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알았다. 또한 반응에 요구되는 시간은 여러 인자에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 티아졸 유도체 IIID를 생성하기에 충분하다. 이러한 반응을 일으키는 문헌에 기술된 반응 조건에 대하여 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 이러한 화합물을 하이드로할로겐산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸말산, 타타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산과 처리함으로써 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 사용가능한 에스터 또는 아마이드로의 전환은 예컨대 분자내 존재하는 적합한 아미노 또는 하이드록시 기를 아세트산과 같은 카복실산, 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)와 같은 축합제와 함께 처리함으로써 수행되어 카복실산 에스터 또는 카복실산 아마이드를 생성한다.
바람직한 중간체는 다음과 같다:
실시예 H
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-페닐-메탄온; 염산염
실시예 I
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
실시예 J
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-에틸-페닐)-메탄온; 염산염
실시예 K
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온; 염산염
실시예 L
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-클로로-페닐)-메탄온; 염산염
실시예 M
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 염산염
실시예 N
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(4-메틸-피리딘-3-일)-메탄온; 염산염
실시예 O
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-피리딘-2-일)-메탄온; 염산염
실시예 P
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-메틸-피리딘-3-일)-메탄온; 염산염
실시예 Q
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-피라진-2-일)-메탄온; 염산염
실시예 R
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온; 염산염
실시예 S
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
실시예 T
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일-메탄온; 염산염
실시예 U
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-4-일-메탄온; 염산염
실시예 V
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-(2-클로로-페닐)-메탄온; 염산염
실시예 Y
{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 Z
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-4-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
실시예 AC
{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 AD
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
또한 본 발명의 목적은 NPY 수용체와 관련된 장애로 야기된 질병의 예방 및 치료용 약제의 제조, 특히 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 치료 활성이 없는 담체를 함유하는 약학 조성물이다.
또한 본 발명의 목적은 특히 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 바람직한 목적은 비만 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의용도이다.
본 발명의 추가적인 목적은 상기 공정에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 상기 화합물의 유효량을 투여하는 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방 방법이다.
특히 바람직하게는 상기 화합물의 유효량을 투여하는 비만 치료 방법이다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라 화학식 I에 따른 화합물의 치료 유효량 및 리파아제 억제제(특히 바람직하게는 리파아제 억제제는 오를리스태트임)의 치료 유효량을 인간에게 투여함을 포함하는, 비만의 치료를 요하는 인간에서 비만을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 본 발명의 목적은 동시, 분리 또는 연속 투여하는 상기 방법이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 리파아제 억제제(특히 바람직하게는 리파아제 억제제는 오를리스태트임)를 사용한 치료를 받고 있는 환자에서 비만의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 III의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시킴을 포함한다:
상기 식에서,
R1내지 R5, A, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고;
X는 예컨대 클로로 또는 브로모를 의미한다.
치료 활성 물질로서의 사용을 위한 상기 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가적인 목적이다.
또한 본 발명의 목적은 NPY 수용체와 관련된 장애로 야기된 질병의 예방 및 치료용 약제의 제조, 특히 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 치료 활성이 없는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 바람직하게는 리파아제 억제제의 치료 유효량을 추가로 포함하는 본 조성물이다. 특히 바람직하게는 상기 조성물에서 리파아제 억제제가 오를리스태트이다.
또한 본 발명의 목적은 특히 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가적인 목적은 상기 공정중의 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 상기 화합물의 유효량을 투여하는 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방 방법이다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라 화학식 I에 따른 화합물의 치료 유효량 및 리파아네 억제제의 치료 유효량(특히 바람직하게는 리파아제 억제제는 오를리스태트임)을 인간에게 투여함을 포함하는, 비만의 치료를 요하는 인간에서 비만을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 본 발명의 목적은 동시, 분리 또는 연속 투여하는 상기 방법이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 리파아제 억제제(특히 바람직하게는 리파아제 억제제는 오를리스태트임)를 사용한 치료를 받고 있는 환자에서 비만의 치료 및 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
분석 과정
마우스 NPY5 수용체 cDNA의 클로닝
공개 서열에 기초하여 설계된 특정 프라이머 및 Pfu DNA-폴리머라제를 사용하여 마우스 뇌 cDNA로부터 마우스 NPY5(mNPY5) 수용체를 암호화하는 완전한 길이의 cDNA를 증폭하였다. Eco RI 및 XhoI 제한 부위를 사용하여 증폭 생성물을 포유동물의 발현 벡터인 pcDNA3내로 서브클로닝하였다. 양성 클론의 서열을 결정하고, 안정한 세포 클론을 발생시키기 위하여, 공개 서열을 암호화하는 하나의 클론을 선택하였다.
안정한 형질감염(transfection)
제조업자의 지침에 따라 리포펙타민(lipofectamine) 시약(집코(Gibco) BRL)을 사용하여 mNPY5 DNA 10㎍으로 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포를 형질감염시켰다. 형질감염시킨 2일후, 제네티신(geneticin) 선별(1mg/ml)을 개시하고, 몇몇 안정한 클론을 단리하였다. 약리학적 특성화에 하나의 클론을 추가로 사용하였다.
방사성 리간드 경쟁 결합
재조합 마우스 NPY5-수용체(mNPY5)를 발현하는 인간 배아 신장 293 세포(HEK293)를 저장성(hypotonic) 트리스(Tris) 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl2)중에서 3회의 냉동/해동 주기에 의해 파쇄하고, 균질화하고, 72,000×g에서 15분간 원심 분리하였다. 25mM MgCl2및 250mM 수크로스, 0.1mM 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 0.1mM 1,10-펜안트롤린을 함유하는 75mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 펠렛을 2회 세척하고, 동 완충액중에 재현탁하고, -80℃에서 분취량으로 저장하였다. 표준물로서 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 로우리(Lowry) 방법에 따라 단백질을 정량하였다.
25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.4, 2.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1% 소 혈청 알부민, 및 5㎍의 단백질을 함유하는 0.01% NaN3) 250㎕, 100pM[125I] 표지된 펩타이드 YY(PYY) 및 증가량의 비표지된 시험 화합물을 함유하는 DMSO 10㎕ 중에서 방사성 리간드 경쟁 결합 분석을 수행하였다. 22℃에서 1시간 동안 항온 처리한 후, 유리 섬유 필터로 여과함으로써 결합 리간드와 유리 리간드를 분리한다. 1μM의 비표지된 PYY의 존재하에 비특이적 결합을 분석한다. 특이적 결합은 전체 결합과 비특이적 결합의 차이로서 정의된다. IC50값은 [125I] 표지된 신경 펩타이드 Y의 결합의50%를 대체하는 길항제의 농도로서 정의된다. 이는 결합 자료의 로짓/로그 변환 후 선형 회귀 분석에 의해 측정된다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험 화합물로서 사용하여 상기 시험에서 수득된 결과를 하기 표에 나타낸다:
상기 화합물은 1000nM 미만의 IC50값, 더욱 바람직한 화합물은 100nM 미만의 IC50값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 10nM 미만의 IC50값을 갖는다. 이들 결과는 상기 시험 방법을 사용하여 얻었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스터는 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구 투여(예컨대, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로), 비강내 투여(예컨대, 비강 분무제의 형태로) 또는 직장 투여(예컨대, 좌제의 형태로)와 같이 장관내로 투여될 수 있다. 그러나, 근육내 또는 정맥내 투여(예컨대, 주사액의 형태로)와 같이 장관외로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스터는 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 예컨대, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 보조제로서 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제로는, 예컨대 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 물질, 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제로는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사액에 적합한 보조제로는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다.
좌제에 적합한 보조제로는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체, 액체 폴리올 등이 있다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조정용 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이는 치료상 유용한 기타 물질도 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스터는 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개개의 요구조건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예컨대 동량으로 구성될 수 있는 바람직하게는 1 내지 3회의 개개투여량으로 분할되는, 체중 1kg 당 약 0.1 내지 20㎎, 바람직하게는 약 0.5 내지 4㎎의 1일 투여량(예: 한 사람 당 약 300㎎)이 적절해야 한다. 그러나, 상기 주어진 상한이 처방에 따라 초과될 수 있음은 명백하다.
이후, 본 발명은 실시예에 의하여 예시되나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 A
(3-티오유레이도-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스터
THF 20ml중 (3-아미노-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스터 2g(11.47mmol)의 용액을 벤조일 아이소티오시아네이트 1.62ml(11.47mmol)로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 휘발성 물질의 제거후 잔여물을 메탄올 50ml에 현탁하고 물 50ml중 K2CO34.8g(34.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3포화 용액, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하 증발하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리한 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 감압하 증발하여 표제 화합물 1.48g(74%)을 수득하였다.
MS(m/e): 234.3(MH+, 100%).
실시예 B
(5-티오유레이도-펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
(5-아미노-펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 실시예 A에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 262.4(MH+, 100%).
실시예 C
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터
(3-티오유레이도-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스터 1.48g(6.35mmol) 및 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 15ml의 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트/n-헥산 1/1로 용리한 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.65g(90%)을 수득하였다.
MS(m/e): 289.3(MH+, 100%).
실시예 D
[5-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스터
(5-티오유레이도-펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 C에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 54% 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 317.4(MH+, 100%).
실시예 E
2-브로모-1-(3-메틸-피라진-2-일)-에탄온 다이하이드로브로마이드
HBr 21ml(33%) 및 메탄올 7ml중 1-피라진-2-일-에탄온 5.4g(40mmol)의 용액을 브롬 2.05ml(40mmol)로 처리하고 7시간동안 60℃로 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트/다이에틸 에테르 1/1로 세척하고 건조하여 표제 화합물 8.3g(55%)을 회색의 고체로 수득하였다.
MS(m/e): 215.0(M+H, 100%).
실시예 F
2-브로모-1-(4-메틸-피리딘-3-일)-에탄온 하이드로브로마이드
1-(4-메틸-피리딘-3-일)-에탄온 및 HBr/브롬으로부터 실시예 E에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 회색의 고체로 85% 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 214.0(M+H, 100%).
실시예 G
2-브로모-1-(2-에틸-페닐)-에탄온
-75℃의 THF 120ml중 다이브롬에탄 15.2g(88mmol)의 용액에 THF중 LDA 2M 용액 44ml(88mmol)을 첨가하고 이어 THF 80ml중 에틸-벤조산 메틸 에스터 6.57g(40mmol)을 첨가하였다. n-헥산중 1.6M n-부틸 리튬 용액 37.5ml를 첨가하고 30분후 혼합물을 -65℃ 미만에서 HCl(37%) 35ml로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 물 및 NaHCO3수용액으로 세척하고 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 1/9로 용리한 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.8g(41%)을 황색의 오일로 수득하였다.
MS(m/e): 227.1(M+H, 100%).
실시예 25
{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
에탄올 20ml중 2-메틸 펜아실브로마이드(문헌: 국제 출원 공개 제 WO 9907666 호) 613mg(2.9mmol), [3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 691mg(2.4mmol) 및 NEt31ml(7.2mmol)의 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트/n-헥산 1/1로 용리한 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발하여 표제 화합물 693mg(77%)을 수득하였다.
MS(m/e): 375.9(MH+, 100%).
실시예 26
{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-클로로 펜아실브로마이드(상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 25에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 395.8(MH+, 100%).
실시예 27
{3-[5-(2-에틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-에틸 펜아실브로마이드로부터 실시예 25에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 389.9(MH+, 100%).
실시예 28
{3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-트라이플루오로메틸 펜아실브로마이드(문헌: 유럽 특허 제 432040 호)로부터 실시예 25에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 429.9(MH+, 100%).
실시예 H
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-페닐-메탄온; 염산염
EtOH 20ml중 [3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 0.5g(1.73mml), 펜아실브로마이드(상업적으로 입수가능함)0.448g(2.25mmol) 및 NEt30.723ml(5.2mmol)의 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 다이옥세인중 4N HCl 3ml를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 침전물을 여과 제거하고, 다이에틸 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 0.505g(81%)을 수득하였다.
MS(m/e): 262.2(MH+, 100%).
실시예 I
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-메틸 펜아실브로마이드(문헌: 국제 출원 공개 제 WO 9907666 호)로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 276.3(MH+, 100%).
실시예 J
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-에틸-페닐)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-에틸 펜아실브로마이드로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 290.3(MH+, 100%).
실시예 K
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-플루오로-펜아실브로마이드(상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 280.3(MH+, 100%).
실시예 L
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-클로로-페닐)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-클로로-펜아실브로마이드(상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 296.4(MH+, 100%).
실시예 M
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-트라이플루오로메틸-펜아실브로마이드(문헌: 유럽 특허 제 432040 호)로부터실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 330.4(MH+, 100%).
실시예 N
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(4-메틸-피리딘-3-일)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-(4-메틸-피리딘-3-일)-에탄온으로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 277.3(MH+, 100%).
실시예 O
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-피리딘-2-일)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-에탄온(문헌: 국제 출원 공개 제 WO 9935130호)으로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 277.3(MH+, 100%).
실시예 P
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(2-메틸-피리딘-3-일)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-(2-메틸-피리딘-3-일)-에탄온(문헌: [J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 217])으로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 277.3(MH+, 100%).
실시예 Q
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-피라진-2-일)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-(3-메틸-피라진-2-일)-에탄온으로부터 실시예 H에서 기술한 과정에따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 278.3(MH+, 100%).
실시예 R
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-(3-메틸-티오펜-2-일)-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-(3-메틸-티오펜-2-일)-에탄온(문헌: 유럽 특허 제 432040 호)으로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 282.2(MH+, 100%).
실시예 S
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-(브로모아세틸)피리딘 하이드로브로마이드(상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 263.2(MH+, 100%).
실시예 T
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-3-일-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 3-(브로모아세틸)피리딘 하이드로브로마이드(상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 263.2(MH+, 100%).
실시예 U
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-4-일-메탄온; 염산염
[3-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-(4-피리디닐)-1-에탄온 하이드로브로마이드(상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 H에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 263.2(MH+, 100%).
실시예 V
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
에탄올 8ml중 [5-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 396mg(1.25mmol), 2-메틸 펜아실브로마이드(문헌: 국제 출원 공개 제 WO 9907666 호) 388mg(1.82mmol) 및 NEt30.7ml의 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. 증발 건조한 후 잔여물을 다이옥세인 6ml에 용해하고 다이옥세인중 4N HCl 3ml로 처리하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 농축한 후 잔여물을 다이에틸 에테르에 용해하고, 침전물을 여과 제거하고 건조하여 표제 화합물 320mg(75%)을 수득하였다.
MS(m/e): 304.5(MH+, 100%).
실시예 W
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일-메탄온; 염산염
[5-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-피리딘-2-일-에탄온(상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 V에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 291.4(MH+, 100%).
실시예 X
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-4-일-메탄온; 염산염
[5-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-피리딘-4-일-에탄온(상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 V에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 291.3(MH+, 100%).
실시예 Y
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸-5-일]-(2-클로로-페닐)-메탄온; 염산염
[5-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-브로모-1-(2-클로로-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 V에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 324.2(MH+, 100%).
실시예 7
티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
1ml 메탄올중 [2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 염산염 31.1mg(0.1mmol), 1ml DCM중 티오펜-2-설포닐 클로라이드 18.2mg(0.1mmol) 및 NEt30.15ml의 혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 증발 건조한 후 잔여물을 MeOH/포름산 1/1 15ml에 용해하고 아세토나이트릴/물 구배로 용리한 역상의 제조용 HPLC 분리를 실시하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 11.4mg(27%)을수득하였다.
MS(m/e): 386.3((M-H), 100%).
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸릴- 또는 [2-(5-아미노-펜틸아미노)-티아졸릴- 유도체 및 설포닐 클로라이드로부터 실시예 7의 합성법에서 기술한 과정에 따라 추가로 설폰아마이드를 합성하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 실시예 1 내지 실시예 24, 실시예 119 내지 실시예 123, 실시예 142 내지 실시예 171 및 실시예 180 내지 실시예 233을 포함한다.
실시예 31
펜탄산 [3-(5-벤조일-티아졸-2-일아미노)-프로필]-아마이드
메탄올 1ml중 [2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-페닐-메탄온 염산염 11.9mg(0.04mmol), 펜타노일 클로라이드 5.8mg(0.048mmol) 및 NEt339㎕(0.28mmol) 및 DCM 0.5ml의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 증발 건조한 후 잔여물을 MeOH/포름산 1/1 1.5ml에 용해하고 아세토나이트릴/물 구배로 용리한 역상의 제조용 HPLC 분리를 실시하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 6mg(43%)을 수득하였다.
MS(m/e): 345.5(MH+, 100%).
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸릴 유도체 및 산 클로라이드로부터 실시예 31의 합성법에서 기술한 과정에 따라 아마이드를 추가로 합성하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 실시예 29 내지 실시예 88을 포함한다.
실시예 98
1-(2-메톡시-페닐)-3-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-유레아
메탄올 1ml중 [2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 염산염 12.5mg(0.04mmol), 2-메톡시페닐 아이소시아네이트 7.6mg(0.05mmol) 및 NEt339㎕의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 증발 건조한 후 잔여물을 MeOH/포름산 1/1 1.5ml에 용해하고 아세토나이트릴/물 구배로 용리한 역상의 제조용 HPLC 분리를 실시하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 7.9mg(47%)을 수득하였다.
MS(m/e): 424.3(M+, 100%).
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸릴 유도체 및 아이소시아네이트로부터 실시예 98의 합성법에서 기술한 과정에 따라 유레아를 추가로 합성하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 실시예 89 내지 실시예 118을 포함한다.
실시예 Z
1-o-톨릴-프로판-1,2-다이온
DCM 200ml중 1-o-톨릴-프로판-2-온 7g(47.23mmol), 피리디늄 클로로크로메이트 30.5g(0.141mol) 및 피리딘 11.2g(0.141mol)의 혼합물을 16시간동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실리카 층을 통하여 여과하고 여과액을 감압하 증발하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/n-헥산 1/4로 용리한 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 증발하여 표제 화합물 1.178g(15%)을 수득하였다.
MS(m/e): 162(M+, 100%).
실시예 AA
3-브로모-1-o-톨릴-프로판-1,2-다이온
CHCl330ml중 1-o-톨릴-프로판-1,2-다이온 3g(18.49mmol) 및 브롬 1.05ml(20.34mmol) 및 아세트산 0.53ml의 혼합물을 16시간동안 70℃로 가열하였다.혼합물을 감압하 증발하여 표제 화합물 4.35g(98%)을 수득하였다.
MS(m/e): 234.3(MH+, 100%).
실시예 AB
{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
메탄올 100ml중 3-브로모-1-o-톨릴-프로판-1,2-다이온 2.55g(10.6mmol), (3-티오유레이도-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스터 1.9g(8.1mmol) 및 NEt35.66ml(40.6mmol)의 혼합물을 2시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하 증발하고 잔여물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리한 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 2.17g(71%)을 암적색의 오일로 수득하였다.
MS(m/e): 376.5(MH+, 100%).
실시예 AC
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-4-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터 2.17g(5.8mmol) 및 다이옥세인중 4N HCl 30ml 및 에탄올 20ml의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 1.8g(정량)을 수득하였다.
MS(m/e): 276.3(MH+, 100%).
실시예 138
티오펜-2-설폰산 {3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
메탄올 1ml중 [2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-4-일]-o-톨릴-메탄온 염산염 15.6mg(0.5mmol)의 용액을 다이옥세인 0.13ml중 티오펜-2-설포닐 클로라이드 11.9mg(0.65mmol) 및 NEt334.7㎕로 처리하였다. 혼합물을 16시간동안 60℃로 교반하고 포름산 0.5ml를 첨가한 후 아세토나이트릴/물 구배로 용리한 역상의 제조용HPLC 분리를 실시하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 6.2mg(29%)을 수득하였다.
MS(m/e): 422.3(MH+, 100%).
티아졸 유도체 및 설포닐 클로라이드로부터 실시예 138의 합성법에서 기술한 과정에 따라 설폰아마이드를 추가로 합성하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 실시예 132 내지 실시예 141을 포함한다.
티아졸 유도체 및 산 클로라이드로부터 실온으로 온도를 조정하여 실시예 138의 합성법에서 기술한 과정에 따라 아마이드를 합성하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 실시예 126 내지 실시예 129를 포함한다.
티아졸 유도체 및 아이소시아네이트로부터 실온으로 온도를 조정하여 실시예 138의 합성법에서 기술한 과정에 따라 유레아를 합성하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 실시예 130 및 실시예 131을 포함한다.
실시예 AD
(5-아이소티오시아네이토-펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
0℃의 THF 40ml중 (5-아미노-펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 2g(9.9mmol)의 용액을 CS2896㎕(14.83mmol)에 첨가하고 실온에서 14시간동안 교반하였다. 시안아마이드 623mg(14.83mmol) 및 NEt34적을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 4℃로 가열하였다. 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 휘발성 물질의 제거 후 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1/1로 용리한 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의하여 잔여물을 정제하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 2.24g(93%)을 수득하였다.
MS(m/e): 262.3(M+NH4, 100%).
실시예 AE
{5-[3-(1-아미노-에틸리덴)-티오유레이도]-펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스터
0℃의 1N NaOH 1ml중 (5-아이소티오시아네이토-펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 245mg(1mmol)의 용액을 THF 2ml중 아세티딘 염산염 94.5mg(1mmol)로 처리하고 0℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에테르 15ml로 3회 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압하 증발하여 표제 화합물 297mg(98%)을 수득하였다.
MS(m/e): 303.4(M+H, 100%).
실시예 AF
{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스터
에탄올 5ml중 {5-[3-(1-아미노-에틸리덴)-티오유레이도]-펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스터 290mg(0.96mmol)의 용액에 o-메틸 펜아실브로마이드 213mg(1mmol) 및 NEt3139㎕을 첨가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 아세토나이트릴/물 구배로 용리한 역상의 제조용 HPLC에 직접 적용하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 180mg(45%)을 수득하였다.
MS(m/e): 418.3(M+H, 100%).
실시예 AG
[2-(5-아미노-펜틸아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
다이옥세인 2ml중 {5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스터 170mg(0.4mmol)의 용액을 다이옥세인중 4N HCl 1ml로 처리하고 실온에서 5시간동안 반응하였다. 혼합물을 감압하 증발하여 표제 화합물143mg(99%)을 수득하였다.
MS(m/e): 318.4(M+H, 100%).
실시예 172
N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드
에탄올 1ml중 [2-(5-아미노-펜틸아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 염산염 18mg(0.05mmol)의 용액을 벤젠설포닐 클로라이드 10.6mg(0.06mmol) 및 NEt321ml로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반한 후 아세토나이트릴/물 구배로 용리한 역상의 제조용 HPLC 분리를 실시하였다. 생성물 분획의 증발로 표제 화합물 12.6mg(55%)을 수득하였다.
MS(m/e): 458.3(M+H, 100%).
실시예 AH
(2-티오유레이도-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
(2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하였다. 화합물은 국제 출원 공개 제 WO 0121623A1 호에 기술되어 있다.
실시예 AI
[2-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터
(2-티오유레이도-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 C에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 51%의 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 275.4(MH+, 100%).
실시예 AJ
{2-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-카반산 3급-부틸 에스터
[2-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터및 2-메틸 펜아실브로마이드(문헌: 국제 출원 공개 제 WO 9907666 호)로부터 실시예 25에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 75%의 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 362.1(MH+, 100%).
실시예 AK
[2-(2-아미노-에틸아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
{2-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 실시예 AC에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 정량적인 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 261.7(MH+, 100%).
실시예 AL
(4-티오유레이도-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
(4-아미노-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하였다 화합물은 국제 출원 공개 제 WO 0102379A1 호에 기술되어 있다.
실시예 AM
[4-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-부틸]-카밤산 3급-부틸 에스터
(4-티오유레이도-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 C에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 76%의 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 303.3(MH+, 100%).
실시예 AN
{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스터
[4-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-부틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-메틸 펜아실브로마이드(문헌: 국제 출원 공개 제 WO 9907666 호)로부터 실시예 25에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 69%의 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 390.2(MH+, 100%).
실시예 AO
[2-(4-아미노-부틸아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 실시예 AC에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 정량적인 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 289.7(MH+, 100%).
실시예 AP
메틸-(4-티오유레이도-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스터
(3-아미노-프로필)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 실시예 A에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
MS(m/e): 234.3(MH+, 100%).
실시예 AQ
[4-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-프로필]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터
메틸-(4-티오유레이도-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 C에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 39%의 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 328.9(MH+, 100%).
실시예 AR
메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
[4-(3-다이메틸아미노메틸렌-티오유레이도)-부틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 및 2-메틸 펜아실브로마이드(문헌: 국제 출원 공개 제 WO 9907666 호)로부터 실시예 25에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 78%의 수득율로 합성하였다.
MS(m/e): 390.3(MH+, 100%).
실시예 AS
[2-(3-메틸아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 염산염
메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 실시예 AC에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 정량적인 수득율로합성하였다.
MS(m/e): 289.1(MH+, 100%).
실시예 AT
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온
{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터 339mg을 다이옥세인중 25% 염산 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 냉장고에서 하룻밤동안 방치하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)에 부었다. 유기층을 다이클로로메탄(3×50ml)로 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하 증발하여 표제 화합물을 추가적인 정제 없이 사용되는 황색의 발포체(254mg)로 수득하였다.
실시예 AU
N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-N'-(1,1-다이메틸에틸)-설파마이드
{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터 900mg을 다이에틸 에테르에 용해하고 에테르중 염화 수소를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 유기층을 다이클로로메탄(3×25ml)으로 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하 증발하여 [2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온을 황색의 검(579mg, 88%)으로 수득하였다. 헥산(2ml)중 3급-부탄올 0.22ml의 용액을 헥산(5ml)중 클로로설포닐 아이소시아네이트 0.2ml의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 얻어지는 흰색의 침전물을 용해할 때까지 교반하고(1.5시간) 혼합물을 -78℃로 냉각한 후 다이클로로메탄중 [2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 및 0.4ml의 트라이에틸아민의 용액을 천천히 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 황색의 혼합물을 실온으로 하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 유기층을 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발하였다. 얻어지는 오일을 실리카겔(150g, 2:1 에틸 아세테이트/헥산)상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물(241mg, 24%)을 연황색의 오일로 수득하였다.
MS(m/e): 409.3(M-H, 100%).
실시예 AV
N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아세트아마이드
25% 염산 수용액을 2-프로판올중 RO4386677-000의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 냉장고에 주말동안 방치하였다. 감압하에 용매를 증발하고 잔여물을 다이에틸 에테르로 처리하였다. 에틸 아세테이트(40ml)를 첨가하고 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)의 첨가로 염산염의 형성을 중단하였다. 수층을 다이클로로메탄(5×75ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고 증발하였다. 잔여물을 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 단리한 생성물만이, 방치시 고형화되는 황색의 오일로서, 표제 화합물이었다. 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 순수한 생성물을 밝은 황색의 고체(275mg, 13%)로 수득하였다.
MS(m/e): 318.3(M+H, 100%).
실시예 AW
4-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온을 다이클로로메탄 및 트라이에틸아민에 용해하고 톨루엔-4-설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 1M pH4 인산염 완충액(5ml)에 붓고 다이클로로메탄(3×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발하였다. 소량의 다이클로로메탄을 사용하여 혼합물을 컬럼에 적용하여, 오일성 잔여물을 실리카겔(헥산/아세톤 13/7 용리액)상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로 단리하였다.
MS(m/e): 428.3(M-H, 100%).
실시예 AX
에탄설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 AW에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 회백색의 고체로 단리하였다.
MS(m/e): 468.3(M+H, 100%).
실시예 AY
2,2,2-트라이플루오로-에탄설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 및 2,2,2-트라이플루오로에탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 AW에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오렌지색의 검으로 단리하였다.
MS(m/e): 422.3(M+H, 100%).
실시예 AZ
메탄설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 AW에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오렌지색의 검으로 단리하였다.
MS(m/e): 352.2(M-H, 100%).
실시예 BA
프로판-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 및 2-프로판설포닐 클로라이드로부터 실시예 AW에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오렌지색의 검으로 단리하였다.
MS(m/e): 380.2(M-H, 100%).
실시예 BB
나프탈렌-1-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
[2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 및 1-나프탈렌설포닐 클로라이드로부터 실시예 AW에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 회백색의 검으로 단리하였다.
MS(m/e): 464.1(M-H, 100%).
실시예 BC
1,1-다이메틸에틸 {{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필아미노}설포닐}-카바메이트
다이클로로메탄중 [2-(3-아미노-프로필아미노)-티아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 43mg의 용액에 4-(다이메틸아미노)-1-[[[(1,1-다이메틸에톡시)카보닐]아미노]설포닐]-피리디늄(문헌 [Organic Letters, 2001, 3, 2241])을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 감압하 증발하고 고체 잔여물을, 소량의 다이클로로메탄을 사용하여 혼합물을 컬럼에 적용하여, 실리카겔(15g, 에틸 아세테이트/헥산 7/3 용리액)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 회백색의 고체(28mg, 40%)로 단리하였다.
MS(m/e): 453.2(M-H, 100%).
실시예 BD
{3-[3-(1-아미노-에틸리덴)-티오유레이도]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
(3-아이소티오시아네이토프로필)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 아세트아미딘 염산염으로부터 실시예 AE에서 기술한 과정에 따라 표제 화합물을 무색의 검(정량적인 수득율)으로 제조하였다.
MS(m/e): 275.2(M+H, 100%).
실시예 BE
{3-[5-(2-에틸-벤조일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터
{3-[3-(1-아미노-에틸리덴)-티오유레이도]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터 0.60g 및 2-브로모-1-(2-에틸-페닐)-에탄온(실시예 G) 0.54g의 혼합물을 N,N-다이메틸포름아마이드에 용해하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 트라이에틸아민 0.33ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 증발하여 표제 화합물(435mg)을 연황색의 고체(435mg, 49%)로 수득하였다.
MS(m/e): 404.5(M+H, 100%).
실시예 BF
나프탈렌-1-설폰산 {3-[5-(2-에틸-벤조일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
{3-[5-(2-에틸-벤조일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터 88mg을 다이옥세인에 용해하고 25% 염산 수용액 0.15ml를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 증발 건조하였다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발 건조하고 하룻밤동안 진공 건조하였다. 잔여물을 다이클로로메탄에 용해하고 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 50mg 및 트라이에틸아민 0.14ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발하여 표제 화합물을 황색의 오일(77mg, 71%)로 수득하였다.
MS(m/e): 492.2(M+H, 100%).
실시예 BG
티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-에틸-벤조일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드
{3-[5-(2-에틸-벤조일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 실시예 BF에 따라 표제 화합물을 회백색의 오일(55%)로 제조하였다.
MS(m/e): 448.1(M+H, 100%).
실시예 BH
N-{3-[5-(2-에틸-벤조일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드
{3-[5-(2-에틸-벤조일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스터 및 6-메톡시-m-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 실시예 XX에 따라 표제 화합물을 밝은 황색의 오일(67%)로 제조하였다.
MS(m/e): 486.3(M+H, 100%).
실시예 172에 따라 대응하는 아미노티아졸 유도체 및 설포닐 클로라이드로부터 설폰아마이드 유도체를 추가로 합성하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 실시예172 내지 179를 포함한다.
실시예 a
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
실시예 b
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
실시예 c
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 d
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 e
주사 용액은 하기 성분을 함유할 수 있다:

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    A는 -C(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-C(O)- 또는 -O-C(O)-이고;
    n은 2 내지 6이고;
    m은 0 내지 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각각 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 티오페닐 또는 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 피리디닐; 페닐; 또는 알킬, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -S(O)2-인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -C(O)-인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -N(R6)-C(O)-인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -O-C(O)-인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 3 내지 5인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
    N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{3-[4-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
    4-메톡시-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
    2-메틸-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{5-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-{5-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{5-[4-메틸-5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-펜틸}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
    2,5-다이메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-벤젠설폰아마이드;
    5-클로로-티오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
    티오펜-2-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-부틸}-아마이드;
    티오펜-2-설폰산 메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
    2,N-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드;
    5-클로로-티오펜-2-설폰산 메틸-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-아마이드;
    4-클로로-N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-벤젠설폰아마이드; 및
    N-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-프로필}-4-니트로-벤젠설폰아마이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  15. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1내지 R5, A, m 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    X는 클로로 또는 브로모이다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    NPY 수용체와 관련된 장애로 야기된 질병의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 활성이 없는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 제 19 항에 있어서,
    비만의 치료를 위한 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량의 투여를 포함하는, 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    비만을 치료하는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 및 리파아제 억제제의 치료 유효량을 인간에게 투여함을 포함하는, 비만의 치료를 요하는 인간에서 비만을 치료하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 오를리스태트(orlistat)인 방법.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    동시, 분리 또는 연속 투여하는 방법.
  27. 리파아제 억제제를 사용한 치료를 받고 있는 환자에서 비만의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 오를리스태트인 용도.
  29. 제 18 항에 있어서,
    리파아제 억제제의 치료 유효량을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 오를리스태트인 약학 조성물.
  31. 상기 기술한 발명.
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