KR20040054790A

KR20040054790A - 2-아미노메틸-2,3-디히드로옥사진으로부터2-오르-9-옥사-3,7-디아자비시클로(3.3.1)노난의 제조방법, 그의 중간체 및 이러한 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040054790A
Application number: KR10-2004-7007758A
Authority: KR
Inventors: 던칸 마이클 길
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2001-11-22
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2004-06-25
Also published as: ZA200403782B; JP2005514376A; US20050014940A1; IL161751A0; CN1589272A; WO2003045956A1; MXPA04004708A; NO20042593L; AU2002343067A1; CA2465840A1; EP1468001A1; BR0214225A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 (a) 포름알데히드 및 화학식 Ⅲ의 화합물 (R^a-OH), 및(또는) (b) 포름알데히드의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 Ⅰ>

<화학식 Ⅱ>

식 중, R¹, R²및 R^a는 명세서에 주어진 의미를 갖는다.

Description

2-아미노메틸-2,3-디히드로옥사진으로부터 2-오르-9-옥사-3,7-디아자비시클로(3.3.1)노난의 제조 방법, 그의 중간체 및 이러한 중간체의 제조 방법 {Process for the Preparation of 2-Or-9-Oxa-3,7-Diazabicyclo(3.3.1)Nonanes from 2-Aminomethyl-2,3-Dihydrooxazines, Intermediates Therefore, and Processes for Preparing Such Intermediates}

9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난 (옥사비스피딘) 구조를 포함하는 문헌에 개시된 화합물의 수는 매우 적다. 따라서 옥사비스피딘 화합물의 제조에 특히 적합한 방법에 대해 알려진 것이 거의 없다.

특정 옥사비스피딘 화합물이 1,3-디아자-6-옥사-아다만탄의 합성에 있어서 중간체로서 문헌 [Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963)]에 개시되어 있다.

옥사비스피딘 고리 구조를 갖는 헤미아세탈 (및 관련 화합물)이 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 산화 또는 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디온의 환원으로부터 생기는 예상치 못한 생성물로서 문헌 [J. Org. Chem. 31, 277 (1966), 동일 문헌 61 (25), 8897 (1996), 동일 문헌 63 (5), 1566 (1998) 및 동일 문헌 64 (3), 960 (1999)]에 개시되어 있다.

1,3-디메틸-3,7-디토실-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난이 트랜스-1,

3-디메틸-1,5-디토실-1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 시도된 아세틸화로부터 생긴 생성물로서 문헌 [J. Org. Chem. 32, 2425 (1967)]에 개시되어 있다.

국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호는 광범위한 옥사비스피딘 화합물의 합성을 기재하고 있는데, 이 화합물들은 심장 부정맥의 치료에 유용한 것으로 제시되어 있다. 국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호에는 옥사비스피딘 고리계 형성에 대한 방법들이 개시되어 있으며, 이 방법들은 모두 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물에서 옥사비스피딘 전구체를 형성하는 것과 관련이 있다. 이들 방법은 2 가지의 이성질체 중 하나만이 반응하여 원하는 옥사비스피딘 고리계를 수득할 수 있다는 단점이 있다.

상기 언급한 문헌 중에는 2,3-디히드로옥사진을 통한 옥사비스피딘 화합물의 합성을 개시하거나 제안한 문헌은 없다. 본 발명자들은 놀랍게도 옥사비스피딘 화합물이 2-아미노메틸-치환된 2,3-디히드로옥사진의 고리화 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다는 것을 본 발명에 와서 알게되었다.

본 발명은 옥사비스피딘 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제 1 측면에 따르면, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 (a) 포름알데히드 및 하기 화학식 III의 화합물, 및(또는) (b) 포름알데히드의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법 (이 방법을 이하에서는 "본 발명의 방법"이라 칭함)이 제공된다.

식 중,

R¹은 수소, 아릴 또는 하기 화학식 Ia의 구조 단편이고,

여기서,

R³는 수소, 할로, C_1-6알킬 -OR⁶, -E-N(R⁷)R⁸를 나타내거나, 또는 R⁴와 함께 =O 를 나타내고;

R⁴는 수소, C_1-6알킬을 나타내거나, 또는 R³와 함께 =O를 나타내고;

R⁶는 수소, C_1-6알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b또는 -C(O)N (R^10a)R^10b를 나타내고;

R⁷은 수소, C_1-6알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b또는 -C(NH)NH₂를 나타내고;

R⁸은 수소, C_1-6알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^9d를 나타내고;

R^9a내지 R^9d는 각 경우에 독립적으로 C_1-6알킬 (할로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환 및(또는) 말단화됨), 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^9a및 R^9d는 독립적으로 수소를 나타내고;

R^10a및 R^10b는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬 (할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환 및(또는) 말단화됨), 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께 산소 원자에 의해 임의로 단속되는 C_3-6알킬렌을 나타내고;

E는 각 경우에 직접 결합 또는 C_1-4알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내고;

A는 -G-, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-0- (마지막 2개의 기에서 N(R¹¹)- 또는 O-가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨);

B는 -Z-, -Z-N(R¹²)-, -N(R¹²)-Z-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O- (마지막 2개의 기에서 Z가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내고;

G는 직접 결합 또는 C_1-6알킬렌을 나타내고;

J는 C_2-6알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-4알킬렌을 나타내고;

R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

n은 0,1 또는 2를 나타내고;

R⁵는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 기는 둘 다 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6알킬 (-N(H)C(O)OR^13a에 의해 임의로 말단화됨), C_1-6알콕시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c및(또는) -OS(O)₂R^13d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R^13a내지 R^13d는 독립적으로 C_1-6알킬을 나타내고;

R^14a및 R^14b는 독립적으로 수소, C_1-6알킬을 나타내거나, 또는 함께 C_3-6알킬렌을 나타내어, 4 내지 7원의 질소 함유 고리를 형성하고;

R^14c내지 R^14m은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

Het¹내지 Het⁵는 각 경우에 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 개 이상 함유하는 5 내지 12원의 헤테로아릴기를 나타내며, 이 때 헤테로시클릭기는 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h및 -N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R^15a내지 R^15j는독립적으로 C_1-6알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 R^15a내지 R¹⁵ⁱ는 독립적으로 수소를 나타내며;

이 때 각 아릴 및 아릴옥시기는 달리 지정되지 않았다면 임의로 치환되되, 단,

(a) R⁴가 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고,

A가 -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우,

B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z- (마지막 기에서 -N(R¹²)가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않고;

(b) R³가 -OR⁶또는 -E-N(R⁷)R⁸을 나타내고, 이 때 E가 직접 결합을 나타내는 경우,

(i) A는 직접 결합, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내지 않고,

(ii) B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z- (마지막 기에서 -N (R¹²)가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않고;

(c) A가 직접 결합을 나타내는 경우,

R³및 R⁴는 함께 =0를 나타내지 않고,

R²는 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내며,

R^a는 C_1-4알킬 또는 벤질을 나타낸다.

식 중, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같다.

R^a-OH

식 중, R^a는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 바람직한 방법은 앞서 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물을 포름알데히드 및 앞서 정의된 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.

달리 언급되지 않았다면, 본 명세서에서 정의된 알킬기 및 알콕시기는 직쇄일 수 있으며, 또는 탄소 원자수가 충분하면 (즉, 최소 3 개) 분지쇄 및(또는) 시클릭일 수 있다. 또한 탄소 원자수가 충분하면 (즉, 최소 4 개) 이러한 알킬 및 알콕시기는 시클릭/아시클릭의 일부일 수 있다. 이러한 알킬 및 알콕시기는 포화될 수 있으며, 또는 충분한 수 (즉, 최소 2 개)의 탄소 원자가 있는 경우에는 불포화되고(거나) 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 단속될 수 있다. 달리 언급되지 않았다면, 알킬 및 알콕시기는 또한 하나 이상의 할로 원자, 특히 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있다.

달리 언급되지 않았다면, 본 명세서에 정의된 알킬렌기는 직쇄일 수 있으며, 또는 탄소 원자수가 충분하면 (즉, 최소 2 개) 분지쇄일 수 있다. 이러한 알킬렌쇄는 또한 포화될 수 있으며, 또는 충분한 수의 (즉, 최소 2 개) 탄소 원자가 있는 경우에는 불포화되고(거나) 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 단속될 수 있다. 달리 언급되지 않았다면, 알킬렌기는 또한 하나 이상의 할로 원자 (예를 들어 플루오로 원자)에 의해 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같은 C_6-10아릴기를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 페녹시, 나프톡시 등과 같은 C_6-10아릴옥시기를 포함한다. 명확하게 하기 위해서, 본 명세서에서 언급한 아릴옥시기는 옥시기의 산소 원자를 통해 나머지 분자에 결합된다. 달리 언급되지 않았다면, 아릴 및 아릴옥시기는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c및(또는) -OS(O)₂R^13d(이 때, R^13b내지 R^13d및 R^14a내지 R^14m은 앞서 정의한 바와 같음)를 비롯한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 아릴 및 아릴옥시기는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다.

언급될 수 있는 헤테로아릴기는 (산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된) 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 것들을 포함하며, 이 고리계에서 원자의 총수는 5 내지 12개이다. 헤테로아릴기는 특성상 완전 포화, 전체 방향족, 부분 방향족 및(또는) 비시클릭일 수 있다. 언급할 수 있는 헤테로아릴기는 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤족사지노닐, 벤조티오페닐, 크로마닐, 시놀리닐, 디옥사닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환기는 적절한 경우 헤테로원자를 비롯하여 고리계의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 남은 분자에 대한 헤테로아릴기의 결합 지점은 (적절한 경우) 헤테로원자를 비롯하여 고리계의 임의의 원자이거나, 또는 고리계의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르복시클릭 고리의 원자일 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 N- 또는 S- 산화된 형태일 수 있다. R⁵가 헤테로아릴기일 때, 바람직한 헤테로아릴기로 피리디닐기가 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노 보호기"는 본원에 참고로 인용되는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에서 언급된 기들, 특히 이 문헌의 "Protection for the Amino Group"이라는 표제의 장(309 내지 315 페이지 참조)의 처음 색인 부분에 기재된 것들을 포함한다.

아미노 보호기의 구체적인 예는 다음과 같다:

(a) 카르바메이트기를 형성하는 것들 (예를 들어, 메틸, 시클로프로필메틸, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 디이소프로필-메틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-술포)플루오레닐메틸, 2-푸라닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸-술포닐에틸, 2(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-포스포니오에틸, 1,1-디메틸프로피닐, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)프로필, 1,1-디메틸-3-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 1-메틸-1-(1-아다만틸)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(3,5-디-메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)-에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 이소부틸, t-부틸, t-아밀, 시클로부틸, 1-메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실, 1-아다만틸, 이소보르닐, 비닐, 알릴, 신나밀, 페닐, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, m-니트로페닐, S-페닐, 8-퀴놀리닐, N-히드록시피페리디닐, 4-(1,4-디메틸피페리디닐), 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, 벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, p-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, p-데실옥시벤질, p-니트로-벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, p-브로모벤질, 클로로벤질, 2,4-디클로로-벤질, p-시아노벤질, o-(N,N-디메틸-카르복사미도벤질)벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시-보릴)벤질, p-(페닐아조) 벤질, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸, 페닐(o-니트로페닐)메틸, 디(2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)-에틸, 이소니코티닐 또는 S-벤질, 카르바메이트기를 제공);

(b) 아미드기를 형성하는 것들 (예를 들어, N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-디클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, N-아세틸피리디늄, N-3-페닐프로피오닐, N-3-(p-히드록시페닐)-프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-이소부티릴, N-o-니트로신나모일, N-피콜리노일, N-(N'-아세틸메티오닐), N-(N'-벤조일페닐알라닐), N-벤조일, N-p-페닐벤조일, N-p-메톡시벤조일, N-o-니트로벤조일 또는 N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, 아미드기를 제공);

(c) 알킬기 (예를 들어, N-알릴, N-펜아실, N-3-아세톡시프로필, N-(4-니트로-1-시클로헥실-2-옥소-피롤린-3-일), N-메톡시메틸, N-클로로에톡시메틸, N-벤질옥시메틸, N-피발로일옥시메틸, N-2-테트라히드로피라닐, N-2,4-디니트로페닐, N-벤질, N-3,4-디-메톡시벤질, N-o-니트로벤질, N-디(p-메톡시페닐)메틸, N-트리페닐메틸, N-(p-메톡시페닐)디페닐메틸, N-디페닐-4-피리딜메틸, N-2-피콜릴N'-옥시드 또는 N-디벤조수베릴기);

(d) 포스피닐 및 포스포릴기 (예를 들어, N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디에틸-포스포릴, N-디벤질포스포릴 또는 N-페닐포스포릴기);

(e) 술페닐기 (예를 들어, N-벤젠술페닐, N-o-니트로벤젠술페닐, N-2,4-디니트로벤젠술페닐, N-펜타클로로벤젠술페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠술페닐 또는 N-트리페닐메틸술페닐기);

(f) 술포닐기 (예를 들어, N-벤젠술포닐, N-p-메톡시벤젠-술포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠술포닐, N-톨루엔술포닐, N-벤질술포닐, N-p-메틸벤질술포닐, N-트리플루오로메틸술포닐 또는 N-펜아실술포닐) ; 및

(g) N-트리메틸실릴기.

전자 끌기 아미노 보호기는 상기 언급한 술포닐기 뿐만 아니라 상기 언급한 아미드기, 또는 특히 카르바메이트기를 형성하는 기, 예컨대 (tert-부틸 카르바메이트기를 제공하는) tert-부톡시카르보닐 및 특히 (벤질 카르바메이트기를 제공하는) 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.

화학식 Ia 구조 단편의 특정한 것들이 또한 아미노 보호기로 언급될 수 있다는 것을 숙련자들은 또한 인식할 것이다 (예를 들어 상기 리스트의 그룹 (c) 참조).

본 발명의 방법에 사용하기 적합한 포름알데히드에는 파라포름알데히드가 포함된다.

포름알데히드의 적합한 보호된 유도체에는 카르보닐기 (예를 들어, 메틸 아세탈과 같은 C_1-4알킬 아세탈)에서 보호되며, 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응하여 결정화를 통해 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있는 중간체를 얻게하는 것들이 포함된다.

바람직한 R¹은 수소이거나, 또는

R³은 수소, 메틸, -OR⁶또는 -N(H)R⁷을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 메틸을 나타내고;

R⁶은 수소, C_1-2알킬 또는 페닐 (여기서 페닐기는 시아노 및 C_1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고;

R⁷은 수소, C_1-2알킬, 페닐 (여기서 페닐기는 시아노, 할로, 니트로, C_1-4알킬및 C_1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨), -C(O)R^9a또는 -C(O)OR^9b를 나타내고;

R^9a및 R^9b는 독립적으로 C_1-6알킬을 나타내고;

A는 직접 결합 또는 C_1-4알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O-를 나타내고;

R¹²는 수소 또는 메틸을 나타내고;

R⁵는 피리디닐 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐기는 시아노, 니트로, C_1-2알콕시, NH₂및 -N(H)S(0)₂CH₃로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 Ia의 구조 단편을 포함한다.

보다 바람직한 R¹은 수소이거나, 또는

R³은 수소, -OR⁶또는 -N(H)R⁷을 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내고;

R⁶는 수소 또는 (시아노 및 C_1-2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된) 페닐을 나타내고;

R⁷은 수소, (1개 이상의 시아노기에 의해 임의로 치환된) 페닐 또는 -C(O)O-C_1-5알킬을 나타내고;

A는 단일 결합 또는 C_1-3알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(0)₂- 또는 -Z-O-를 나타내며;

R⁵는 B에 대해 오르토- 및(또는) 특히 파라-위치에서 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 Ia의 구조 단편을 포함한다.

특히 바람직한 R¹은

R³은 수소를 나타내고;

A는 메틸렌, 에틸렌 또는 특히 단일 결합을 나타내고;

B는 단일 결합을 나타내며;

R⁵는 불포화 페닐을 나타내는 화학식 Ia의 구조 단편을 포함한다.

바람직한 R^a에는 에틸 및 특히 메틸이 포함된다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 하기 조건 중 한가지 이상에서 실시된다.

(a) 적합한 용매계의 존재하. 적합한 용매로 극성 및(또는) 히드록실기 용매, 예컨대 아세토니트릴, C_1-4알킬 알콜, 톨루엔 및 그들의 혼합물이 있다.

(b) 적합한 촉매 (예를 들어 루이스산 또는 브뢴스테드산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산)과 같은 산성 촉매)의 존재하.

(c) 실온 이상의 온도 (예를 들어, 실온 내지 사용하는 용매계의 환류 온도). 사용하는 용매가 (메탄올과 같은) C_1-4알킬 알콜과 아세토니트릴의 혼합물일 때, 반응은 환류액에서 바람직하게 실시된다.

(d) 포름알데히드 (및(또는) 그의 적합한 보호된 유도체) (화학식 Ⅱ의 화합물에 대해) 1 당량 이상, 예를 들어 1 내지 10 당량 (예를 들어 1 내지 5 당량 (예를 들어, 2 내지 4 당량)) 사용.

(e) 화학식 Ⅲ의 화합물 (화학식 Ⅱ의 화합물에 대해) 1 당량 이상 (예를 들어, 10 당량 이상의 과량) 사용.

(f) 과량의 화학식 Ⅲ의 화합물의 존재하에, 화학식 Ⅱ의 화합물을 1 당량 이상 (예를 들어 3 당량)의 포름알데히드와 반응.

본 발명의 방법을 바람직하게는 R¹은 벤질을 나타내고 R²는 벤질옥시카르보닐을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하도록 실시된다.

화학식 Ⅱ의 화합물은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물 및 그의 유도체는 상응하는 6-아미노메틸-치환된 2-알콕시모르폴린으로부터 알콜을 제거하여 제조할 수 있다.

예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물로부터 R^bOH를 제거한 후, R^1a및 R^1b기가 결합된 질소 원자를 (필요한 경우) 탈보호시키고, 이 후 필요하다면 (즉, 제거 단계로 형성된 화학식 Ⅳ의 화합물에서 R^1a기가 아릴기 또는 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내지 않는 경우) 탈보호된 아민을 아릴기 또는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 구조 단편을 제공하는 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.

식 중, R^1a는 아릴기, 본 명세서에서 정의된 화학식 Ia의 구조 단편 및 본 명세서에서 정의된 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 R^1b와 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내고;

R^1b는 본 명세서에서 정의된 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 R^1a와 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내고;

R^b는 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"시클릭 아미노 보호기"라는 용어는 아미노 보호기가 아미노기의 질소 원자에 결합될 때 그 질소 원자를 포함하여 고리계를 형성하는 모든 아미노 보호기를포함한다는 것을 당업계 숙련자들은 이해할 것이다. 따라서 이 용어는 숙신이미드 및 특히 프탈이미드기와 같은 시클릭 이미도기를 형성하는 기를 포함한다.

상기와 같이, "전자 끌기 아미노 보호기"라는 용어는 "아미노 보호기"라는 용어와 관련하여 본 명세서에서 앞서 언급한 포스포릴기 및 술포닐기 뿐만 아니라 카르바메이트 및 아미드기를 형성하는 것들을 함유한다. 화학식 Ⅳ의 화합물에서 R²가 나타낼 수 있는 바람직한 전자 끌기 아미노 보호기는 카르바메이트기를 형성하는 것들 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐기)을 포함한다.

바람직한 R^b에는 에틸 및 특히 메틸이 포함된다.

화학식 Ⅳ의 화합물로부터 R^bOH의 제거 (이하에서는 "제거 과정"이라 칭함)는 R^1a및 R^1b가 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내는 화학식 Ⅳ의 화합물에서 실시되는 것이 바람직하다. 따라서 바람직한 시클릭 아미노 보호기는 프탈이미드기와 같은 시클릭 이미도기를 형성하는 것들을 포함한다.

제거 방법은 하기 조건 중 한가지 이상에서 바람직하게 실시된다:

(a) 적합한 용매계의 존재하. 적합한 용매계는 R^bOH의 제거는 촉진할 수 있으나, 방향족 탄화수소 (예를 들어 톨루엔)와 같은 이미늄 이온 중간체와는 반응하지 않을 것들을 포함한다.

(b) 적합한 촉매 (예를 들어, 루이스산 또는 브뢴스테드산 (예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산)과 같은 산성 촉매)의 존재하.

(c) 승온하 (예를 들어, 실온 초과 내지 사용되는 용매계의 환류 온도 부근). 사용되는 용매가 톨루엔일 때, 반응은 환류액에서 바람직하게 실시된다.

(d) 알콜 흡수제의 존재하 (예를 들어, (3Å 분자체와 같은) 분자체).

제거 과정 후에, R^1a및 R^1b기가 결합된 질소 원자의 탈보호 (R^1a및 R^1b모두를 제거하거나, 또는 R^1b만을 제거할 수 있음)는 통상적인 기술로 실시될 수 있다. 예를 들어 R^1a및 R^1b가 함께 프탈이미드와 같은 시클릭 아미노 보호기를 나타낼 때, 탈보호는 예를 들어 이하에 기술되는 히드라진과의 반응에 의해 실시될 수 있다.

탈보호 후 화학식 Ia의 구조 단편을 제공하는 화합물과 반응시키는 경우, 후자의 변형은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법, 예를 들어, 커플링 및 보호 (예를 들어, 구조 단편 Ia가 벤질기와 같은 보호기로서 기재될 수 있는 경우), 국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호에 개시된 방법을 이용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 이는 당업계의 숙련자들에게 잘 공지된 반응 조건하에서, 예를 들어 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적합한 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 저급 알킬 알콜 (예컨대, 에탄올), 이소프로필 아세테이트 또는 그의 혼합물)의 존재하에 승온 (예컨대, 35 ℃ 내지 환류 온도)에서, R¹이 수소를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시켜 실시될 수 있다.

R⁵BC(R³)(R⁴)AL¹

식 중, L¹은 할로, 알칸술포네이트 (예컨대, 메실레이트), 퍼플루오로알칸술포네이트 또는 아렌술포네이트 (예를 들어, 2- 또는 4-니트로벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트 또는 벤젠술포네이트)와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, A, B, R³, R⁴및 R⁵는 앞서 정의한 바와 같다. R¹이 벤질기를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물의 경우에, 이러한 화합물은 또한 탈보호된 아민을 벤즈알데히드와 반응시킨 후, 얻어진 중간체를 (예를 들어, 이후에 기술하는 바와 같이) 환원시켜 제조할수 있다.

화학식 Ⅳ의 화합물은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 유도체는 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 고리화한 후, 필요하다면 (즉, R^2a가 앞서 정의된 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내지 않는 경우), 아미노 보호기 R^2a를 전자 끌기 아미노 보호기 R²로 치환시켜 제조할 수 있다.

식 중,

R^2a는 앞서 정의된 아미노 보호기를 나타내며;

R^1a, R^1b및 R^b는 앞서 정의한 바와 같다.

바람직한 R^2a는 앞서 언급한 아미노 보호기, 특히 C_1-3알킬페닐 및 특히 벤질과 같은 알킬아릴기를 포함한다. 이 점에 있어서, 상기 고리화 방법은 R^2a가 알킬아릴을 나타내는 화학식 Ⅵ의 화합물을 사용하여 바람직하게 실시되며, 후에 알킬아릴 보호기는 앞서 정의된 전자 끌기 보호기 R²로 치환된다.

고리화 방법은 하기 조건 중 한가지 이상에서 바람직하게 실시된다.

(a) 적합한 용매계의 존재하. 적합한 용매는 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔), 지방족 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산) 및 클로로포름과 같은 할로겐화 (예컨대, 염소화) 탄화수소, 특히 디클로로메탄을 포함한다.

(c) 실온 이상의 온도 (예를 들어, 실온 내지 사용한 용매계의 환류 온도). 사용한 용매가 디클로로메탄일 때, 반응은 환류액에서 바람직하게 실시된다.

고리화 방법은 바람직하게는 R^1a및 R^1b가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 프탈이미드기와 같은 시클릭 이미드를 나타내는 화합물을 제공하도록 실시된다.

또한, 고리화 방법은 R^2a가 벤질과 같은 알킬아릴기를 나타내는 화학식 Ⅵ의 화합물에서 바람직하게 실시되며, 후에 알킬아릴기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법과 유사한 것에 의해 (예를 들어, 한 단계에서 임의로 실시되는 탈보호/보호 과정) 전자 끌기 아미노 보호기로 치환된다. 예를 들어, R²가 벤질옥시카르보닐을 나타내는 화학식 Ⅵ의 화합물은 R^2a가 알킬아릴기를 나타내는 상응하는 화합물의 화학식 Ⅵ의 고리화 후에 얻어진 중간체를 벤질클로로포르메이트와 예를 들어 이 후에 기재된 바와 같이 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 Ⅵ의 화합물은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅵ의 화합물은 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

식 중, R^1a및 R^1b는 앞서 정의한 바와 같고,

식 중, R^2a및 R^b는 앞서 정의된 바와 같다.

바람직한 R^1a, R^1b, R^2a및 R^b는 앞서 언급한 것들을 포함한다.

화학식 Ⅷ 화합물과 화학식 Ⅶ의 화합물의 반응은 하기 조건 중 한가지 이상에서 바람직하게 실시된다:

(a) 적합한 용매계의 존재하. 적합한 용매는 극성 분자 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올 또는 그의 혼합물 (예컨대, 공업용 메틸화 주정)과 같은 히드록실기 용매, DMSO, 아세토니트릴, DMF 등)를 포함한다.

(b) 실온 이상의 온도 (예를 들어, 실온 내지 사용한 용매계의 환류 온도). 사용한 용매계가 공업용 메틸화 주정일 때, 반응은 환류액에서 바람직하게 실시된다.

(c) 적합한 비활성 분위기하 (예를 들어 질소하).

(d) 화학식 Ⅶ의 화합물 대 화학식 Ⅷ의 화합물 몰비를 3:2 내지 2:3으로 사용 (예를 들어, 11:10 내지 10:11, 예컨대 1:1).

화학식 Ⅵ의 화합물은 화학식 Ⅶ 및 Ⅷ의 화합물들로부터 형성한 후 단리하지 않고 화학식 Ⅳ의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다 (즉, 원-팟 (one-pot) 방법). 이러한 전환은 고리화 반응에 적합한 촉매 (예를 들어, p-톨루엔술폰산과 같은 산성 촉매)를 첨가하고(거나) 용매 교환 (예를 들어, 공업용 메틸화 주정에서 톨루엔 또는 디클로로메탄으로)에 의해 이뤄질 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 형성된 후, 화학식 Ⅰ의 다른 화합물 (예를 들어, 하나의 R¹및(또는) R²기를 다른 것으로 전환) 또는 옥사비스피딘 고리계를 함유하는 다른 화합물로 전환시킬 수 있다

따라서, 적합한 환원제의 존재하에 앞서 정의한 바와 같은 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅸ의 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다.

식 중, R^2b는 수소 또는 R²를 나타내고, R¹및 R²는 본 명세서에서 앞서 정의한 바와 같다.

이 환원을 실시하여 R^2b가 수소인 화학식 Ⅸ의 화합물을 제조하는 것이 바람직하다. 따라서, 환원은 R²가 환원 조건 하에서 분리될 수 있는 전자 끌기 아미노 보호기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐기)를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하여 바람직하게 실시된다.

바람직한 R¹은 앞서 언급한 것들을 포함한다.

적합한 환원제는 DIBAL-H 또는 수소 존재하의 1 종 이상의 수소화 촉매를 포함한다. 적합한 수소화 촉매는 당업계 숙련자들에게 공지되어 있으며, Pt/C, Rh/C및 특히 Pd/C와 같은 지지된 금속 촉매를 포함한다.

환원제가 수소 존재하의 수소화 촉매일 때, 화학식 Ⅸ의 화합물의 형성은 하기 조건 중 한가지 이상에서 실시된다.

(a) 적합한 용매계의 존재하. 적합한 용매로는 극성 분자 (예를 들어, 아세토니트릴 또는 히드록실기 화합물 (예컨대, 에탄올 또는 특히 메탄올, 또는 이들의 혼합물))를 포함하는 것들이 있다.

(b) 실온 이상의 온도 (예를 들어, 실온 내지 100 ℃). 사용한 용매계가 메탄올일 때, 반응은 실온 (즉, 상온)에서 바람직하게 실시된다.

(c) 대기압 이상의 압력 (예를 들어, 100 내지 400 kPa (1 내지 4 bar), 예컨대 200 kPa).

화학식 Ⅲ, Ⅴ, Ⅶ 및 Ⅷ의 화합물 및 그의 유도체는 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본 명세서에서 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 또는 적합한 시약 및 반응 조건을 사용하여 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 표준 기술에 따른 통상적인 합성법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어 화학식 Ⅷ의 화합물은 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 40(2), 343(1992)]에 기술된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

숙련자들은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅸ의 특정한 화합물이 각각 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅸ의 특정한 다른 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물로부터 제조될 수 있음을 알 것이다.

구체적으로, R¹이 화학식 Ia의 구조 단편 중 특정한 의미를 나타내는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅸ의 화합물은 상응하는 화학식 Ia의 구조 단편을 함유하는 화합물의 합성 또는 상호전환에 관해 당업계에 공지된 관련 방법에 따라 또는 이와 유사하게각각 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅸ의 다른 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999, WO 00/77000 및 특히 WO 01/28992호에 기재되어 있다.

또한 비스피딘 질소의 하나 또는 둘 모두에서 아미노 보호기를 포함하는 화학식 ⅩⅠ의 화합물은 표준 조건 하에서 동시에 및(또는) 순차적으로 탈보호될 수 있으며, 후속적으로 시약과 반응시켜, 국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호에 일반적 및 구체적으로 기재되어 있는 화합물들을 형성할 수 있다. 국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호에서 언급한 특정 화합물들은 다음과 같다:

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3- 일]프로필}아미노)벤조니트릴; tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트; tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트; 및 tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트 (각각은 상기 문헌의 실시예 3, 7, 8 및 9의 화합물임), 이 화합물들은 국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호에 기술된 방법에 따라 화학식 XI의 화합물 (예를 들어, R¹이 벤질을 나타내고 R²가 수소를 나타내는화학식 XI의 화합물; 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난; WO 01/28992호 제조 A (iii) 및 N (iv) 참조)로부터 제조될 수 있으며, 상기 각 문헌의 관련 기재 내용 (예를 들어 제조 A, B, C, G 및 N 및 실시예 3, 7, 8 및 9)은 본 명세서에서 참고로 인용된다.

상기 기술한 방법에서 중간체 화합물의 관능기는 보호기에 의해 보호되거나 보호를 필요로 할 수 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다. 보호가 필요한 관능기로는 히드록시 및 아미노가 있다. 히드록시에 대한 적합한 보호기는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴기 (예를 들어 tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐기 (예를 들어 메틸- 및 에틸카르보닐기)를 포함한다. 아미노에 대한 적합한 보호기는 벤질, 술포닐 (예를 들어, 벤젠술포닐), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 앞서 언급한 아미노 보호기들을 포함한다.

관능기의 보호 및 탈보호는 앞서 기술한 임의의 반응 단계 전후에 수행할 수 있다.

보호기는 당업계의 숙련자에게 잘 공지된 기법 및 이후에 기술하는 기법에 따라 제거될 수 있다.

보호기의 사용에 대해서는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 edition, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기술되어 있다.

본 명세서에서 기술된 방법을 사용하여 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅳ, Ⅵ 및 Ⅸ의 화합물을 임의의 주어진 입체이성질체 형태로 제조할 수 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다.

본 명세서에서 기술된 방법은 옥사비스피딘 잔기를 포함하는 화합물들의 합성에 이용할 수 있다. 이 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 (및 또한 화학식 Ⅱ, Ⅳ, Ⅵ 및 Ⅸ의 화합물)이 종전 기술에서 기술된 방법에 따라 제조되었을 때보다 고수율로, 더 단시간 내에, 보다 편리하게, 저비용으로 제조될 수 있다는 놀라운 잇점을 갖는다.

특히, 본 명세서에서 기술된 방법은 국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호에 기술된 공정에서 사용된 전구체와 비교하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 모노시클릭 전구체 (즉, 지금의 경우에는, 화학식 Ⅱ의 화합물)의 보다 적은 분율로 옥사비스피딘 생성물을 형성할 수 있다는 잇점을 가진다. 이런 식으로, 본 발명의 방법은 국제 특허 출원 공개 WO 01/28992호에 기술된 방법에서와 동일 또는 유사한 화합물의 제조에 비해 미반응성 중간체를 보다 적게 소모하여 화학식 Ⅰ 및 Ⅸ의 화합물을 제조한다는 잇점을 가질 수 있다.

또한, 본 명세서에서 기술된 제거 과정은 옥사비스피딘 고리계의 합성에서 유용한 화합물인 2,3-디히드로옥사진 (예컨대, 2-아미노메틸 치환된 2,3-디히드로옥사진)의 형성에 대해 (특히, 화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅷ의 화합물과의 반응의 이전 단계들 및 앞서 기술한 고리화 과정과 관련하여) 간결한 합성법을 제공한다는 잇점을 가진다.

게다가, 본 명세서에서 기술한 방법은 불리한 특성을 가질 수 있는 보호기의 사용 없이 옥사비스피딘 화합물을 제조할 수 있다는 잇점을 가진다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하지만, 이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

일반적인 실험의 절차

질량 스펙트럼은 하기 기기 중 하나로 기록하였다: 전정분무를 구비한 워터스(Waters) ZMD 단일 4극자 (S/N mc350); 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) SciX API 150ex 분광계; VG 쿼트로 (Quattro) Ⅱ 삼중 4극자; VG 플랫폼 Ⅱ 단일 4극자; 또는 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ 단일 4극자 질량 분광계 (마지막 3 가지 기기에는 기압 보조식 전정분무 인터페이스 (LC-MS)가 구비되어 있음).¹H NMR 및¹³C NMR측정은 각각 300, 400 및 500 MHz의¹H 주파수, 및 각각 75.5, 100.6 및 125.7 MHz의¹³C 주파수에서 작동하는 배리언 (Varian) 300, 400 및 500 분광계 상에서 수행하였다.

회전 이성질체는 스펙트럼 해석의 용이성에 따라 스펙트럼에 표시하거나 표시하지 않을 수 있다. 다른 언급이 없다면 화학적 이동은 내부 표준물질로서 용매를 사용하여 ppm으로 주어진다.

실시예 1: N-{3-[N'-(2,2-디메톡시에틸)-N'-벤질]아미노-2-히드록시프로필}-프탈이미드

응축기가 구비된 500 mL들이 3구 플라스크에서 N-(옥시라닐메틸)프탈이미드 (13.6 g, 0.067 mol, 1 당량, 플루카사 (Fluka))를 질소 분위기 하에서 IMS 260 mL (60 배 부피)에 용해시켰다. 이후 N-벤질아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (13 g, 0.067 mol, 1 당량; 예를 들어 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 40(2), 343(1992)] 참조)을 이 용액에 첨가하였다. 이 후 이 용액을 20 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 후 이 반응액을 상온으로 냉각시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율= 26.25 g (99 %)

C₂₂H₂₆N₂0₅

LC/MS: 399 (M⁺)

실시예 2: N-[(4-벤질-6-메톡시모르폴린-2-일)메틸]프탈이미드

응축기가 구비된 500 mL들이 3구 플라스크에서 N-{3-[N'-(2,2-디메톡시에틸)

-N'-벤질]아미노-2-히드록시프로필}-프탈이미드 (25.5 g, 0.064 mol, 1 당량; 상기 실시예 1 참조)를 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 (275 mL, 11 배 부피)에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 이 후 이 용액에 p-톨루엔술폰산 (1.25 g, 6.4 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 가열하여 환류하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 75 mL의 1 M NaHC0₃로 세척한 후, 75 mL의 물로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄로 건조하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지색 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다. 수율= 22.7 g (97 %).

C₂₁H₂₂N₂0₄

LC/MS : 367 (M⁺)

실시예 3: N-[(4-벤질옥시카르보닐-6-메톡시모르폴린-2-일)메틸]프탈이미드

N-[(4-벤질-6-메톡시모르폴린-2-일)메틸]프탈이미드 (15 g, 0.041 mol, 1 당량; 상기 실시예 2 참조)를 질소 하에서 디클로로메탄 (15 mol, 10 배 부피)에 용해시켜 오렌지색 용액을 수득하였다. 이 후 벤질 클로로포르메이트 (15.4 mL, 0.045 mol, 1.1 당량. 톨루엔 중의 50% 용액)를 첨가하고 반응물을 상온에서 2 일 동안 교반하였다. 이 후 반응물을 225 mL의 디클로로메탄을 사용하여 희석시키고, NaOH (1 M, 375 mL)로 세척하고, 물 (375 mL)로 다시 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄로 건조하고, 어두운 오렌지색 오일로 농축하였다. 이소헥산/에틸 아세테이트를 3:1 내지 1:3의 농도 구배로 용출하고 용매 총 17 L를 사용하여 이 조 생성물을 플래쉬 75 바이오테이지 (Flash 75 Biotage:상표명) 컬럼을 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 오렌지색 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다. 수율= 12.8 g (76 %).

C₂₂H₂₂N₂0₆

LC/MS: 411.1 (M⁺)

실시예 4: N-[(4-벤질옥시카르보닐-2,3-디히드로옥사진-2-일)메틸]프탈이미드

500 mL들이 3구 플라스크에서 N-[(4-벤질옥시카르보닐-6-메톡시모르폴린-2-일)메틸]프탈이미드 (12.3 g, 0.03 mol, 1 당량; 상기 실시예 3 참조)를 질소 하에서 톨루엔 (250 mL, 20 배 부피)에 용해시켰다. 이어서 플라스크에 응축기 및 3 Å 분자체를 함유하는 속슬레 추출기를 장착하였다. 상기 용액에 p-톨루엔술폰산 (0.58 g, 3 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 8 시간 동안 반응물을 가열하여 환류하였다. 이 기간 후의 분석은 반응이 완료되지 않았음을 보여준다. p-톨루엔술폰산의 추가 0.1 당량 (0.58 g, 3 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 4 시간 동안 더 환류시킨 후에 반응물을 냉각시켰다. 이 후 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃(수용액)에 붓고 분리하였다. 이 후 수성 층을 250 mL 디클로로메탄으로 2회 세척하였다.

이 후 모든 유기 추출물을 수집하고, MgS0₄로 건조하고, 진공하에서 오일로 농축하였다. 이소헥산/에틸 아세테이트를 3:1 내지 7:3의 농도 구배로 용출하고 용매 총 10 L를 사용하여 이 조 생성물을 플래쉬 75 바이오테이지 (상표명) 컬럼을 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 무색의 오일로 농축하고, 이것을 정치시 결정화하여 무색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다. 수율= 7.4 g (65 %).

C₂₁H₁₈N₂0₆

LC/MS: 379 (M⁺)

융점 96 ℃

¹H NMR (299.946 MHz, d₆-DMSO): δ 7.92-7.84 (m), 7.43-7.34 (m), 6.25-6. 21 (m), 6.03 (dd, J= 32.1, 4.8 Hz), 5.15 (d, J= 4.0 Hz), 4.31-4.15 (m), 4.00-3.76 (m), 3.33-3.23 (m).

실시예 5: 2-아미노메틸-4-벤질옥시카르보닐-2,3-디히드로옥사진

N-[(4-벤질옥시카르보닐-2,3-디히드로옥사진-2-일)메틸]프탈이미드 (7.2 g, 0.019 mol; 상기 실시예 4 참조)를 히드라진 용액 (72 mL, 10 배 부피, THF 중의 1 M 용액) 중에 용해시키고, 10 시간 동안 상온에서 교반하여 백색 침전물의 슬러리가 형성되었다. 이 슬러리를 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 50 mL 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하여 무색의 결정질 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다. 수율= 3.66 g (93 %).

C₁₃H₁₆N₂0₃

LC/MS: 249 (M⁺)

융점 101 ℃

¹H NMR (299.944 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.33 (m), 6.30 (dd, J= 39.1, 4.3 Hz), 5.96 (dd, J= 37.7, 4.4 Hz), 5.18 (s), 4.04-3.92 (m), 3.33-3.20 (m), 2.97 (d, J= 6.0 Hz)

실시예 6: 2-(N-벤질아미노)메틸-4-벤질옥시카르보닐-2,3-디히드로옥사진

2-아미노메틸-4-벤질옥시카르보닐-2,3-디히드로옥사진 (3.5 g, 14.1 mmol,상기 실시예 5 참조)를 메탄올 (35 mL)에 현탁시키고, 50 ℃로 가열하였다. 벤즈알데히드 (1.43 mL, 14.0 mmol)를 이 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 환류액에서 가열하고, 상온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다.¹H NMR 분광법으로 출발 물질이 없음을 확인하였다. 이 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 메탄올 (15 mL)중의 수소화붕소나트륨 (0.8 g, 21.0 mmol) 용액을 15 분 동안 첨가하였다. HPLC로 분석한 결과 이 반응은 완료되지 않은 것으로 결정되어, 추가의 수소화붕소나트륨 (0.8 g, 21.0 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, HPLC로 분석한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)을 첨가하였다. 감압하 증발로 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 수집된 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 세척액을 수집하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 90:9:1 내지 50:49:1의 이소-헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민을 용출하고 용매 3 L를 사용하여 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하 증발시켜 무색의 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다 (0.68 g, 2.0 mmol, 14 %).

LC-MS: 337 (M⁺)

실시예 7: 벤질 7-벤질-2-메톡시-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3- 카르복실레이트

2-(N-벤질아미노)메틸-4-벤질옥시카르보닐-2,3-디히드로옥사진 (0.5 g, 1.5 mmol, 1 당량; 상기 실시예 6 참조)를 질소 하에서 아세토니트릴 (10 mL, 20 배의 부피)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 이 용액에 디메톡시메탄 (0.4 mL, 4.4 mmol, 3 당량) 및 p-톨루엔-술폰산 (0.03 g, 0.13 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 가열하여 환류하였다. 환류액에서 2 시간 후, 반응물이 관찰되지 않았으므로, 반응액을 냉각시켰다. 상온에서 파라포름알데히드 (0.54 g, 4.4 mmol, 3 당량) 및 메탄올 (5 mL, 10 배 부피)을 첨가하여 슬러리가 형성되었다. 이 후 반응물을 1 시간 동안 환류시켰는데, 그 후 출발 물질은 전혀 남아 있지 않았다 (HPLC로 분석으로 측정함). 반응물을 그 후 냉각시키고, 파라포름알데히드를 여과제거하고, 여액은 진공 하에서 오일로 농축하였다. 이 후 오일 생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하고, 중탄산나트륨 수용액으로 (2 x 100 mL) 세척하였다. 수성 추출액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고, 이후 유기 세척액은 수집, Na₂S0₄로 건조, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이소헥산/에틸 아세테이트를 3:1의 농도 구배로 용출하고 용매 총 1 L를 사용하여 이 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집, 농축하여 무색의 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다. 수율= 0.4 g (71 %).

C₂₂H₂₆N₂0₄

LC/MS: 383 (M⁺)

실시예 8: 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

벤질 7-벤질-2-메톡시-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.53 mmol; 상기 실시예 7 참조)를 메탄올 (3 mL, 15 배 부피)에 용해하였다. 이 후, 이 용액에 Pd/C (100 mg, 존슨 매트헤이 촉매 (Johnson Matthey catalyst) 타입 87L)을 첨가하고, 1 mL 메탄올로 세척하였다. 이 후 반응물을 수소 분위기 하, 2 bar 압력 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수소 분위기로부터 제거하고, 셀라이트 (Celite:등록상표)를 통해 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. 이 후 여과액을 농축하여 무색의 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다. 수율= 110 mg (96 %)

C₁₃H₁₈N₂O

LC/MS: 219 (M⁺)

¹H NMR (300MHz, D₂O) : δ 7.50 (5H, s), 4.06 (2H, br s), 3.91 (2H, br s), 3.50-3.61 (4H, m), 3.39 (2H, d) 및 3.08 (2H, br s)

약어

API = 대기압 이온화 (MS 관련)

br = 브로드 (NMR 관련)

d = 이중선 (NMR 관련)

dd = 이중선의 이중선 (NMR 관련)

Et = 에틸

eq. = 당량

h = 시간

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

IMS = 공업용 메틸화 주정

m = 다중선 (NMR 관련)

Me = 메틸

min. = 분

MS = 질량 분광법

Pd/C = 탄소상 팔라듐

q = 사중선 (NMR에 관한 것)

rt = 실온

s = 단일선 (NMR 관련)

t = 삼중선 (NMR 관련)

접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 그 통상의 의미인 노르말, 2차, 이소 및 3차를 의미한다.

Claims

하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 (a) 포름알데히드 및 하기 화학식 III의 화합물, 및(또는) (b) 포름알데히드의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

R¹은 수소, 아릴 또는 하기 화학식 Ia의 구조 단편이고,

<화학식 Ia>

여기서,

R³는 수소, 할로, C_1-6알킬 -OR⁶, -E-N(R⁷)R⁸를 나타내거나, 또는 R⁴와 함께 =O 를 나타내고;

R⁴는 수소, C_1-6알킬을 나타내거나, 또는 R³와 함께 =O를 나타내고;

R⁶는 수소, C_1-6알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b또는 -C(O)N (R^10a)R^10b를 나타내고;

R⁷은 수소, C_1-6알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b또는 -C(NH)NH₂를 나타내고;

R⁸은 수소, C_1-6알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^9d를 나타내고;

R^9a내지 R^9d는 각 경우에 독립적으로 C_1-6알킬 (할로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환 및(또는) 말단화됨), 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^9a및 R^9d는 독립적으로 수소를 나타내고;

R^10a및 R^10b는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬 (할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환 및(또는) 말단화됨), 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께 산소 원자에 의해 임의로 단속되는 C_3-6알킬렌을 나타내고;

E는 각 경우에 직접 결합 또는 C_1-4알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내고;

A는 -G-, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-0- (마지막 2개의 기에서 N(R¹¹)- 또는 O-가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨);

B는 -Z-, -Z-N(R¹²)-, -N(R¹²)-Z-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O- (마지막 2개의 기에서 Z가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내고;

G는 직접 결합 또는 C_1-6알킬렌을 나타내고;

J는 C_2-6알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-4알킬렌을 나타내고;

R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

n은 0,1 또는 2를 나타내고;

R⁵는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 기는 둘 다 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6알킬 (-N(H)C(O)OR^13a에 의해 임의로 말단화됨), C_1-6알콕시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c및(또는) -OS(O)₂R^13d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R^13a내지 R^13d는 독립적으로 C_1-6알킬을 나타내고;

R^14a및 R^14b는 독립적으로 수소, C_1-6알킬을 나타내거나, 또는 함께 C_3-6알킬렌을 나타내어, 4 내지 7원의 질소 함유 고리를 형성하고;

R^14c내지 R^14m은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

Het¹내지 Het⁵는 각 경우에 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 개 이상 함유하는 5 내지 12원의 헤테로아릴기를 나타내며, 이 때 헤테로시클릭기는 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h및 -N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R^15a내지 R^15j는독립적으로 C_1-6알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 R^15a내지 R¹⁵ⁱ는 독립적으로 수소를 나타내며;

이 때 각 아릴 및 아릴옥시기는 달리 지정되지 않았다면 임의로 치환되되, 단,

(a) R⁴가 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고,

A가 -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우,

B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z- (마지막 기에서 -N(R¹²)가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않고;

(b) R³가 -OR⁶또는 -E-N(R⁷)R⁸을 나타내고, 이 때 E가 직접 결합을 나타내는 경우,

(i) A는 직접 결합, -J-N(R¹¹)- 또는 -J-O-를 나타내지 않고,

(ii) B는 -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R¹²)-Z- (마지막 기에서 -N (R¹²)가 R³및 R⁴를 갖는 탄소 원자에 결합됨)를 나타내지 않고;

(c) A가 직접 결합을 나타내는 경우,

R³및 R⁴는 함께 =0를 나타내지 않고,

R²는 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내며,

R^a는 C_1-4알킬 또는 벤질을 나타낸다.

<화학식 Ⅱ>

식 중, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같다.

<화학식 III>

R^a-OH

식 중, R^a는 상기 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, R²가 벤질옥시카르보닐기인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 포름알데히드가 파라포름알데히드인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 수소 또는 -OH를 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소를 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O-를 나타내는 것인 방법.
제8항에 있어서, B가 단일 결합을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 페닐을 나타내며, 이 페닐기는 시아노에 의해 임의로 치환되는 것인 방법.
제10항에 있어서, R⁵가 비치환된 페닐을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 벤질을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R^a가 메틸을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 아세토니트릴, C_1-4알킬 알콜, 톨루엔 또는 이들의 혼합물의 존재하에서 반응을 실시하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, p-톨루엔술폰산의 존재하에서 반응을 실시하는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환류 온도에서 반응을 실시하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (화학식 Ⅱ의 화합물에 대해) 1 당량 이상의 포름알데히드를 사용하여 반응을 실시하는 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (화학식 Ⅱ의 화합물에 대해) 1 당량 이상의 화학식 Ⅲ의 화합물을 사용하여 반응을 실시하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 과량의 화학식 Ⅲ의 화합물의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물과 1 당량 이상의 포름알데히드와의 반응에 의해 반응을 실시하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 하기 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 R^bOH를 제거한 후, R^1a및 R^1b기가 결합된 질소 원자를 (필요하다면) 탈보호하여 제조되는 방법.

<화학식 Ⅳ>

식 중, R^1a는 아릴기, 앞서 정의된 화학식 Ia의 구조 단편 및 앞서 정의된 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 R^1b와 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내고;

R^1b는 앞서 정의된 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 R^1a와 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내고;

R^b는 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 제1항에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅳ의 화합물로부터 R^bOH를 제거한 후, R^1a및 R^1b기가 결합된 질소 원자를 (필요하다면) 탈보호하는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅳ>

식 중, R^1a는 아릴기, 앞서 정의된 화학식 Ia의 구조 단편 및 앞서 정의된 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 R^1b와 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내고;

R^1b는 앞서 정의된 전자 끌기 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 R^1a와 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내고;

R^b는 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제20항 또는 제21항에 있어서, R^1a및 R^1b가 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내는 화학식 Ⅳ의 화합물에서 제거 반응을 실시하는 방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 시클릭 아미노 보호기가 R^1a및 R^1b가 결합된 질소 원자와 함께 프탈이미드기를 형성하는 것인 방법.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 벤질옥시카르보닐을 나타내는 것인 방법.
제20항 내지 제24중 어느 한 항에 있어서, R^b가 메틸을 나타내는 것인 방법.
제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 톨루엔의 존재하에서 제거 과정을 실시하는 방법.
제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, p-톨루엔술폰산의 존재하에서제거 과정을 실시되는 방법.
제20항 내지 제27중 어느 한 항에 있어서, 승온에서 제거 과정을 실시하는 방법.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜 흡수제의 존재하에서 제거 과정을 실시하는 방법.
제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a및 R^1b가 함께 시클릭 아미노 보호기를 나타내고, 탈보호가 히드라진과의 반응으로 실시되는 방법.
제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호 후 탈보호된 아민을 아릴기 또는 화학식 Ia의 구조 단편을 제공하는 화합물과 반응시키는 방법.
제31항에 있어서, R¹이 수소를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키는 방법.

<화학식 Ⅴ>

R⁵BC(R³)(R⁴)AL¹

식 중 L¹은 적합한 이탈기를 나타내고, A, B, R³, R⁴및 R⁵는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제31항에 있어서, R¹이 수소를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 벤즈알데히드와 반응시킨 후, 얻어진 중간체를 환원시켜 R¹이 벤질인 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물이 하기 화학식 Ⅵ의 화합물의 고리화에 의해 제조되는 방법.

<화학식 Ⅵ>

식 중, R^2a는 아미노 보호기를 나타내며;

R^1a, R^1b및 R^b는 제20항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는, 제20항에서 정의된화학식 Ⅳ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅵ>

식 중, R^2a는 아미노 보호기를 나타내며;

R^1a, R^1b및 R^b는 제20항에서 정의된 바와 같다.
제34항 또는 제35항에 있어서, R^2a가 C_1-3알킬페닐을 나타내는 것인 방법.
제36항에 있어서, R^2a가 벤질을 나타내는 것인 방법.
제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화 과정 후에 R^2a기를 제1항에서 정의된 R²기로 치환하는 방법.
제38항에 있어서, R²기가 벤질옥시카르보닐을 나타내는 것인 방법.
제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅵ의 화합물이 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시켜 제조되는 방법.

<화학식 Ⅶ>

식 중, R^1a및 R^1b는 제20항에서 정의된 바와 같다.

<화학식 Ⅷ>

식 중, R^2a는 제34항에서 정의된 바와 같고, R^b는 제 20항에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제34항에서 정의된 화학식 Ⅵ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅶ>

식 중, R^1a및 R^1b는 제20항에서 정의된 바와 같다.

<화학식 Ⅷ>

식 중, R^2a는 제34항에서 정의된 바와 같고, R^b는 제 20항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제20항, 제22항 내지 제34항 (제20항에 대한 종속항) 또는 제36항 내지 제40항 (제34항에 대한 종속항) 중 어느 한 항에 청구된 바와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조한 후, 이렇게 형성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅸ>

식 중, R^2b는 수소 또는 R²를 나타내고, R¹및 R²는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항에서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅸ>

식 중, R^2b는 수소 또는 R²를 나타내고, R¹및 R²는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제42항 또는 제43항에 있어서, 화학식 Ⅸ의 화합물에서 R^2b가 수소인 방법.
제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 벤질을 나타내는 것인 방법.
제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 수소 존재하 수소 촉매의 존재하에서 환원을 실시하는 방법.
제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R¹기및 (필요하다면) R^2b기 모두 또는 둘 중 하나를 동시에 및(또는) 순차적으로 제거하고, 후속적으로 얻어진 화합물을 시약과 반응시켜

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3- 일]프로필}아미노)벤조니트릴;

tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]-논-3-일}에틸카르바메이트;

tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트; 또는

tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트의 화합물 중 임의의 화합물을 형성하는 방법.
제1항에서 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
제20항에서 정의된 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
제34항에서 정의된 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.