KR20040044953A - 요실금 치료를 위한, 무스카린 길항제와 선택된오피오이드와의 배합물 - Google Patents
요실금 치료를 위한, 무스카린 길항제와 선택된오피오이드와의 배합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040044953A KR20040044953A KR10-2004-7004002A KR20047004002A KR20040044953A KR 20040044953 A KR20040044953 A KR 20040044953A KR 20047004002 A KR20047004002 A KR 20047004002A KR 20040044953 A KR20040044953 A KR 20040044953A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- och
- saturated
- phenyl
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 title description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 188
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 138
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 119
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 109
- -1 dextrosepropoxyphene Chemical compound 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 18
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 17
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 17
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 13
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 12
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 12
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 9
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 claims description 9
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 claims description 9
- PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 8
- VTXTVLAQPBIPPF-HOCLYGCPSA-N 1-[(1r,2r)-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 VTXTVLAQPBIPPF-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims description 8
- JIRYWFYYBBRJAN-UKRRQHHQSA-N 3-[(1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 8
- UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 3-[(2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@](C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 8
- KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 0.000 claims description 8
- LQJLLAOISDVBJM-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexane-1,3-diol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCC(O)C2)CN(C)C)=C1 LQJLLAOISDVBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 claims description 8
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 claims description 8
- JIRYWFYYBBRJAN-ZFWWWQNUSA-N faxeladol Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 8
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 claims description 8
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 8
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 5
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YBYOJLGHTBBSOM-BXUZGUMPSA-N (2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@](C)(O)[C@H](C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 4
- DSYYVFJOQLAICR-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)pentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(SC)=C1 DSYYVFJOQLAICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)(CCN(C)C)C(C)(C)C)=C1 QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WDVAIHBIAZDPOF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CCCCC1(CN(C)C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 WDVAIHBIAZDPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJHTXPLNTROVHR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJHTXPLNTROVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYDHGSUDUMBHNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 GYDHGSUDUMBHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JTHFDCYVTZRONV-HIFRSBDPSA-N 3-[(1r,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-fluorocyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(F)C1=CC=CC(O)=C1 JTHFDCYVTZRONV-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- GVSLZYPVERZJGU-BJJXKVORSA-N 3-[(1r,2r,5s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxy-5-methylcyclohexyl]phenol Chemical compound C1[C@@H](C)CC[C@H](CN(C)C)[C@@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 GVSLZYPVERZJGU-BJJXKVORSA-N 0.000 claims description 4
- MZDLFGXIEFIURY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxy-5-(trifluoromethyl)cyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1CCC(C(F)(F)F)CC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 MZDLFGXIEFIURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIBKCCHMNVUCEA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(C(F)F)=C1 VIBKCCHMNVUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(O)C(C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEBATUUZCBAPEK-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-hydroxyphenyl)cyclohexane-1,3-diol Chemical compound CN(C)CC1CCC(O)CC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 KEBATUUZCBAPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 4
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 4
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBFGWFWDTULPPI-CXAGYDPISA-N [(2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-yl] acetate Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](OC(C)=O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 CBFGWFWDTULPPI-CXAGYDPISA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 4
- LQJLLAOISDVBJM-FMKPAKJESA-N axomadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CC[C@@H](O)C2)CN(C)C)=C1 LQJLLAOISDVBJM-FMKPAKJESA-N 0.000 claims description 4
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 4
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 4
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002236 emepronium Drugs 0.000 claims description 4
- JEJBJBKVPOWOQK-UHFFFAOYSA-N emepronium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)[N+](C)(C)CC)C1=CC=CC=C1 JEJBJBKVPOWOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 4
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 claims description 4
- BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class CN(C)CC1CCCCC1C1=CC=CC=C1 BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCC1=CC=CC=C1 NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N o-desmethyltramadol Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 claims description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 claims 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 38
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-O codeine(1+) Chemical compound C([C@H]1[C@H]([NH+](CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-O 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical class [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-M 3-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086681 4-aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical class CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSYQOBUUFRGFNG-UHFFFAOYSA-N Sebacic acid monomethyl ester Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCC(O)=O OSYQOBUUFRGFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N bamethan sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N calcium;phosphoric acid Chemical compound [Ca].OP(O)(O)=O UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-M hexane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCS([O-])(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- SOXAGEOHPCXXIO-DVOMOZLQSA-N menthyl anthranilate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1N SOXAGEOHPCXXIO-DVOMOZLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002248 meradimate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 그룹 A의 화합물(특히, 오피오이드)과 그룹 B의 화합물(특히, 항무스카린제와 기타 현저한 말초 작용성 물질)과의 배합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금을 치료하기 위한 상응하는 약제 및 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금의 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 절박성이 증가하는 배뇨(an increased urge to urinate) 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 그룹 A의 화합물(특히, 오피오이드)과 그룹 B의 화합물(특히, 항무스카린제와 기타 현저한 말초 작용을 갖는 물질)과의 배합물의 용도와 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금을 치료하기 위한 상응하는 약제 및 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금의 치료방법에 관한 것이다.
요실금은 소변이 무의식적으로 배설되는 것이다. 요실금은 방광내의 압력이 요도가 닫히는 데 필요한 압력을 초과하는 경우, 통제되지 않고 발생한다. 요실금의 원인은, 한편으로는 방광 내부 압력의 증가(예: 배뇨근 불안정에 의한 증상)로 인한 요실금일 수 있으며, 다른 한편으로는 괄약근 압력의 감소(예: 출산 또는 외과 시술에 따르는 증상)로 인한 긴장성 실금일 수 있다. 배뇨근은 조악한 다발의 다층 방광벽 근계이고, 배뇨근이 수축하여 소변의 배뇨를 유도하며 괄약근이 요도의 근육을 닫는다. 이들 실금의 유형 및 상기한 일출성 요실금 또는 반사성 요실금(예: 척수 손상에 따르는 요실금)의 혼합된 형태가 발생한다. 따라서, 배뇨가 급박하고 배뇨 주기가 증가하는 것은 모두 가능한 양성 전립선비대증의 증상(예:요실금)이다. 이러한 증상에 대한 추가의 상세한 설명이 문헌에 제시되어 있다[참조: Chutka, D. S. and Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595].
"절박성이 증가하는 배뇨"는 방광 최대 용량에 도달(또는 초과)하여 방광 근육의 장력이 증가함으로 인하여, 소변의 배설(배뇨)이 필요한 상태이다. 이러한 장력은 배뇨를 자극한다. 절박성이 증가하는 배뇨는 특히 조기 절박 배뇨 또는 때로는 통증을 수반하기도 하는, 절박성이 증가하는 배뇨 내지 소위 교액(strangury)에 이르기까지를 의미하는 것으로서 이해된다. 그 결과 배뇨 주기가 상당히 증가한다. 이러한 원인은 특히, 방광의 염증, 신경성 방광 질환 및 방광 결핵일 수 있다. 그러나 원인은 아직 완전히 규명되지 않았다.
절박성이 증가하는 배뇨 및 요실금은 상당히 불쾌한 것으로 인식되어 있으며, 따라서 당해 증상을 앓는 환자를 가능한 장기간 동안 개선시킬 필요가 있다.
절박성이 증가하는 배뇨 및 특히 요실금은 통상적으로, 하부 요로의 반사에 관여하는 물질을 사용하는 약제로 치료된다[참조: Wein, A. J., 1998, Urology 51(Suppl. 21): 43-47]. 방광의 내부 압력을 조절하는 배뇨근을 억제하는 작용을 하는 약제가 일반적이다. 이들 약제는, 예를 들면, 옥시부티닌, 프로피베린 또는 톨테로딘과 같은 부교감신경 자극차단제, 이미프라민과 같은 삼환계 항우울제 또는 플라복세이트와 같은 근이완제를 포함한다. 다른 약제들, 특히 요도 또는 방광 경부의 저항을 증가시키는 약제는 에페드린과 같은 α-아드레날린 수용체 및 클렌부타놀과 같은 β-아드레날린 수용체에 대한 친화력을 나타내거나, 오에스트라디올과 같은 호르몬이다.
참고 문헌은 특히 항무스카린제 및 말초 작용을 갖는 기타 물질에 대해 사용된 치료학 및 치료방법을 정확하게 기술하고 있다[참조: K. E. Andersson et al., "The pharmacological treatment of urinary incontinence", BJU International(1999), 84, 923-947]
특정 디아릴메틸피페라진 및 디아릴메틸피페리딘 또한 국제 공개특허공보 제WO 93/15062호에 기재되어 있다. 트라마돌에서, 방광 기능에 대한 긍정적인 효과 역시 방광의 연동성 수축에 관한 래트 모델에서 입증되었다[참조: 니폰 신야쿠(Nippon-Shinyaku)의 국제 공개특허공보 제WO 98/46216호]. 뇨정체에 대한 오피오이드 부작용의 특징에 관한 추가의 연구가 있는데, 그 중 약한 오피오이드{예: 디페녹실레이트[참조: Fowler et al., 1987 J. Urol 138: 735738]와 메페리딘[참조: Doyle and Briscoe, 1976 Br J Urol 48: 329-335]}, 혼합된 오피오이드 작용제/오피오이드 길항제{예: 부프레노핀[참조: Malinovsky et al., 1998 Anesth Analg 87: 456-461; Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353], 펜타조신[참조: Shimizu et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 131(3): 610-616] 및 날부핀[참조: Malinovsky et al., 1998, loc. cit.]} 및 강력한 오피오이드{예: 모르핀[참조: Malinovsky et al., 1998, loc. cit.; Kontani und Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep; 48(1): 31]과 펜타닐[참조:Malinovsky et al., 1998, loc. cit.]}에 의한 방광 기능의 영향이 있다. 그럼에도 불구하고, 이들 연구는 일반적으로 진통 활성 농도에서 작용한다.
본원에 제기된 조치에 있어서, 일반적으로 약제를 상당히 장기간 투여하며,진통제가 투여되는 다수의 상황과는 대조적으로, 환자는 매우 불쾌하지만 참을 수 없이 불쾌한 상황은 아님을 주목해야 한다. 따라서, 진통제를 더욱 다량으로 투여하더라도, 환자가 하나의 고통을 또 다른 고통으로 대체하는 것을 원하지 않는 경우, 부작용을 방지하는 것이 요구된다. 또한 요실금의 영구적인 치료에 있어서 진통 효과 역시 대부분은 바람직하지 않다.
따라서 본 발명의 목적은, 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금의 치료에 유익하고, 바람직하게는 이와 동시에, 활성 투여량으로 당해 기술 분야에 공지되어 있는 물질에 비해 부작용 및/또는 진통 효과를 거의 나타내지 않으며, 특히 요실금의 치료를 위한 상승 효과를 나타내는 물질 또는 물질의 배합물을 개발하는 것이다.
놀랍게도, 오피오이드 및 중추적인 작용을 하고 오피오이드 수용체와 상호작용을 할 수 있으며 당해 효과가 나록손에 의해 상쇄될 수 있는 기타 물질 또는 특히 오피오이드 수용체에 의해 작용하는 물질, 특히 μ-수용체를 포함하는 그룹 A의 화합물과, 무스카린 길항제 및 요실금에 활성이며 현저한 말초 작용을 갖는 기타 물질을 포함하는 그룹 B의 화합물의 배합물이 방광 기능에 우수하게 작용함이 밝혀졌다. 또한 상당히 이례적으로, 이들 배합물이 매우 적은 투여량으로도 상당한 활성을 나타내기 때문에, 배합된 활성 화합물을 소량으로 투여할 수 있음이 이미 입증되었다. 그 결과, 치료학적 사용에 있어서, 높은 투여량이 필요한 경우에 발생하는 부작용이 상당히 감소하며, 방광 또는 방광 근계에 현저하게 직접적으로 작용하는 당해 말초 항무스카린 효과 및 중추 오피오이드 효과 또는 μ-수용체 효과의배합에 의해 치료학적 작용이 완전히 유지된다.
따라서 본 발명은 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금 치료용 약물의 제조를 위한, 적어도 하나의 그룹 A의 화합물과 적어도 하나의 그룹 B의 화합물의 활성 화합물 배합물의 용도를 제공한다.
그룹 A의 화합물은 그룹 (a) 내지 그룹 (e)로부터 선택되며,
그룹 (a)는 트라마돌, O-데메틸트라마돌 또는 O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,
그룹 (b)는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 트라마돌, 비미놀, 부토르판올, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜 아세테이트[1-α-아세틸메타돌(LAAM)], 레보르파놀, 모르핀, 날로핀, 옥시코돈, 펜타조신, 피리트라미드, 알펜타닐, 부프레노핀, 에토르핀, 펜타닐, 레미펜타닐 또는 서펜타닐을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히 수화물) 형태로 포함하며,
그룹 (c)는 화학식 Ⅰ의 1-페닐-3-디메틸아미노-프로판 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,
그룹 (d)는 화학식 Ⅱ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하며,
(e) 그룹은 화학식 Ⅲ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,
적어도 하나의 그룹 B의 화합물은 항무스카린제들[예: 아트로핀, 옥시부티닌, 프로피베린, 프로판텔린, 에메프로늄, 트로스피윰, 톨테로딘, 다리페나신 및 α,α-디페닐아세트산 4-(N-메틸피페리딜) 에스테르 뿐만 아니라 둘로세틴, 이미프라민 및 데스모프레신]로부터 선택되며, 이를 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태, 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함한다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R1은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,
R2및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 또는 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되거나,
R2와 R3은 함께 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
위의 화학식 Ⅱ에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R1은 C1-4-알킬, 벤질, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-알킬, Cl 및 F로부터 선택되며,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
위의 화학식 Ⅲ에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14,NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성하며, 단 R9, R11및 R13이 H에 해당하고,R10과 R12중의 하나가 H에 해당하며, 나머지 그룹이 OCH3에 해당하는 경우, X는 OH일 수 없다.
놀랍게도, 상기 언급된 물질들의 배합물이 특정 생리학적 파라메터에서, 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금에 있어서 중요한 상당히 긍정적인 영향을 나타냄이 밝혀졌다. 이들 각각의 화합물이 환자의 증상을 상당히 완화시킬 수 있음을 의미한다.
본 발명의 범주에서, 알킬 라디칼 또는 사이클로알킬 라디칼은 일치환될 수도 있는 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은(방향족이 아닌) 사이클릭 탄화수소인 것으로 이해된다. 본 범주에서, C1-2-알킬은 C1-알킬 또는 C2-알킬이고; C1-3-알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며; C1-4-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬 또는 C4-알킬이고; C1-5-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬 또는 C5-알킬이며; C1-6-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬 또는 C6-알킬이고; C1-7-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬 또는 C7-알킬이며; C1-8-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬 또는 C8-알킬이고; C1-10-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬, C8-알킬, C9-알킬 또는 C10-알킬이며; C1-18-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬, C8-알킬, C9-알킬, C10-알킬, C11-알킬, C12-알킬, C13-알킬, C14-알킬, C15-알킬, C16-알킬, C17-알킬 또는 C18-알킬이다. 또한 C3-4-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬 또는 C4-사이클로알킬이고; C3-5-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬이며; C3-6-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬이고; C3-7-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬, 또는 C7-사이클로알킬이며; C3-8-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬, 또는 C7-사이클로알킬 또는 C8-사이클로알킬이고; C4-5-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬이며; C4-6-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬이고; C4-7-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬이며; C5-6-사이클로알킬은 C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬이고; C5-7-사이클로알킬은 C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬이다. "사이클로알킬"이라는 용어는 또한 탄소원자 1 또는 2개가 헤테로원자, S, N 또는 O로 대체된 포화된 사이클로알킬을 포함한다. 그러나 사이클로알킬은, 특히 단일포화 또는 다중포화, 바람직하게는 단일포화된 사이클로알킬(사이클로알킬이 방향족 계가 아닌 한, 당해 환 중에는 헤테로원자가 없다) 또한 포함한다. 바람직한 알킬 라디칼 및 사이클릭알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 비닐(에테닐), 프로필, 알릴(2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이고, 또한 아다만틸, CHF2, CF3또는 CH2OH이며, 뿐만 아니라 피라졸린온 옥소피라졸린온, [1,4]디옥산 또는 디옥산이다.
별도로 정의되지 않는 한, 알킬 및 사이클로알킬과 관련한 본 발명의 범주에서, "치환된"이라는 용어는 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH에 의한 적어도 하나(또는 임의로 여러 개)의 수소 라디칼(들)의 치환으로 이해되고, 다치환의 경우, "다치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 상이하고 동일한 원자에서 상이하거나 동일한 치환체로 수 회 치환됨을 의미하는 것으로 이해되며, 예를 들면, CF3의 경우 동일한 C 원자에서 3회 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우 상이한 C원자 위치에서 치환된다. 본원에서 특히 바람직한 치환체는 F, Cl 및 OH이다. 사이클로알킬에 대해, 수소 라디칼은 또한 OC1-3-알킬 또는 C1-3-알킬이고(각각의 경우 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않는다), 특히, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다.
(CH2)3-6은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; (CH2)1-4는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-; (CH2)4-5는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-의 의미로 이해된다.
아릴 라디칼은 방향족 환을 적어도 하나 포함하지만, 환들 중에서 오직 하나의 환에서는 헤테로원자를 포함하지 않는 환 시스템으로 이해된다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 플루오란테닐, 플루오레닐, 테트라리닐 또는 인다닐이고, 특히 9H-플루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼이며, 이들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다.
헤테로아릴 라디칼은 질소, 산소 및/또는 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 일치환되거나 다치환될 수 있는, 포화되지 않은 환을 적어도 하나 포함하는 헤테로사이클릭 환 시스템으로 이해된다. 헤테로아릴 그룹으로부터 언급될 수 있는, 헤테로아릴 라디칼의 예는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 벤조티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸, 인돌 및 퀴나졸린이다.
아릴 및 헤테로아릴과 관련된 당해 범주에서, "치환된"은 R23, OR23및 할로겐에 의한, 바람직하게는 F 및/또는 Cl, CF3, CN, NO2, NR24R25, C1-6-알킬(포화됨), C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알킬 또는 C2-6-알킬렌에 의한 아릴 또는 헤테로아릴의 치환의 의미로 이해되며,
여기서, R23라디칼은 H 또는 C1-10-알킬이고, 바람직하게는 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-3-알릴렌 그룹에 의해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 스스로 치환될 수 없다)이고,
R24및 R25라디칼은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-10-알킬이며, 바람직하게는 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-3-알릴렌 그룹에 의해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 스스로 치환될 수 없다)이거나,
R24및 R25라디칼은 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2또는 (CH2)3-6이며,
R26라디칼은 H 또는 C1-10-알킬이고, 바람직하게는 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-3-알릴렌 그룹에 의해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 스스로 치환될 수 없다)이다.
본 발명의 범주에서 "염"이라는 용어는, 이온 형태이거나 하전되고, 짝이온(양이온 또는 음이온)과 결합되거나 용액 중에 존재하는, 본 발명에 따르는 활성 화합물의 임의의 형태의 의미로 이해된다. 또한 당해 용어는 다른 분자 및 이온과활성 화합물의 착물, 특히 이온성 상호작용에 의한 착물의 의미로도 이해된다.
본 발명의 범주에서 "생리학적으로 허용되는 염(특히 양이온 또는 염기를 동반함)"이라는 용어는, 특히 사람 및/또는 포유류에게 사용되는 경우, 일반적으로 (양성자화되지 않은) 산인, 바람직하게 적어도 하나의 무기 양이온을 동반한 생리학적으로 허용되는 음이온으로서의, 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물의 염의 의미로 이해된다. 특히 바람직한 염은 알칼리금속 및 알칼리토금속, 특히 일나트륨염, 이나트륨염, 일칼륨염, 이칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이다.
또한 본 발명의 범주에서 "생리학적으로 허용되는 염(특히 음이온 또는 산을 동반함)"이라는 용어는, 특히 사람 및/또는 포유류에게 사용되는 경우, 일반적으로 양성자화된(예: 질소), 적어도 하나의 음이온을 동반한 생리학적으로 허용되는 양이온으로서의, 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물의 염의 의미로 이해된다. 특히 본 발명의 범주에서 당해 염은, 특히 사람 및/또는 포유류에게 사용되는 경우, 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 즉 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 동반한 특수한 활성 화합물의 염의 의미로 이해된다. 특수한 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 옥살산염, 숙신산염, 말산염, 타르타르산염, 만델산염, 푸마르산염, 락트산염, 시트르산염, 글루탐산염, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로 1b6-벤조[d]이소트리아졸-3-온염(사카린산염), 모노메틸세박산염, 5-옥소-프롤린염, 헥산-1-술폰산염, 니코틴산염, 2-아미노벤조산염, 3-아미노벤조산염, 4-아미노벤조산염, 2,4,6-트리메틸-벤조산염, α-리폰산염, 아세틸글리신염, 아세틸살리실산염,하이푸르산염 및/또는 아스파트산염이다. 염산염이 특히 바람직하다.
본 발명의 범주에서, 기술되는 각각의 용도 및 기술되는 각각의 약물에 대해 적합한 염은 무기산 또는 유기산 및/또는 당 치환체(예: 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜)를 동반한 특수한 활성 화합물의 염이다. 그러나 염산이 특히 바람직하다.
그룹 (c)의 화합물과 이들의 제조방법이 독일 공개특허공보 제44 26 245 A1호와 미국 특허공보 제6,248,737호에 공지되어 있다. 그룹 (d)의 화합물과 이들의 제조방법은 독일 공개특허공보 제195 25 137 A1호, 미국 특허공보 제5,733,936호 및 제RE37355E호에 공지되어 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 사용을 위해 그룹 A의 화합물은 (a) 그룹에서 트라마돌, (+)-트라마돌, (+)-O-데메틸트라마돌 및 (+)-O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌로부터, 바람직하게는 트라마돌 및 (+)-트라마돌로부터, 특히 바람직하게는 트라마돌로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 사용을 위해 그룹 A의 화합물은 그룹 (b)에서 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 비미놀, 부트로판올, 데조신, 날로핀, 펜타조신 및 부프레노핀으로부터, 바람직하게는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 멥타지놀, 날부핀, 틸리딘 및 부프레노핀으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 사용을 위해 그룹 A의 화합물은 그룹(c)에서,
X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로부터 선택되고/되거나,
R1이 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 CH3, C2H5, C4H9및 3급-부틸, 특히 CH3및 C2H5로부터 선택되고/되거나,
R2및 R3이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 3급-부틸, 특히 H 및 CH3로부터 선택되며, 바람직하게는 R3은 H이거나,
R2와 R3이 함께, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하고/하거나,
R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H인 한편, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3및 SCH3로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하는 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되고, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되는, 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물로부터 선택된다.
당해 범주에 있어서, R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물이 화학식 Ⅰa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물로서 사용되거나, 순수 부분입체이성질체로서 사용되고/되거나,
화학식 Ⅰ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태로, 특히 (-)-에난티오머보다 (+)-에난티오머의 함량이 높은 라세미 화합물의 혼합물로서 사용되거나, 순수 (+)-에난티오머로서 사용되는 것이 그룹 (c)의 화합물에서 특히 바람직하다.
당해 범주에서,
ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸-페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐-페닐)-펜탄-3-올,
ㆍ(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-아세트산 3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필 에스테르,
ㆍ(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-메톡시-페닐)-프로판-1-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올 및
ㆍ(+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택된 그룹 A의 화합물이 사용되는 경우가 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 사용을 위해 그룹 A의 화합물은 그룹 (d)에서,
X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H로부터 선택되고/되거나, 특히 OH이고,
R1은 C1-4-알킬, CF3, OH, O-C1-4-알킬, Cl 및 F, 바람직하게는 OH, CF3, 및 CH3로부터 선택되고/되거나,
R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14및 SCH3, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이거나, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되고,
매우 특히 바람직하게는, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH 및 OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅱ에 따르는 화합물로부터 선택되는, 화학식 Ⅱ에 따르는 화합물로부터 선택된다.
당해 범주에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅱa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물로서 사용되거나, 순수 부분입체이성질체로서 사용되고/되거나,
화학식 Ⅱ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태로, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물로서 사용되거나, 순수 (+)-에난티오머로서 사용되는 것이 그룹 (c)의 화합물에서 특히 바람직하다.
당해 범주에서,
ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸-사이클로헥실)-페놀 및
ㆍ(1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-페놀, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택된 그룹 A의 화합물이 사용되는 경우가 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 사용을 위해 그룹 A의 화합물은 (e) 그룹에서
X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H, 특히 F 및 H로부터 선택되고/되거나,
R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야만 하면서, 각각의 경우 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10와 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14및 SCH3, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 다른 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되고,
매우 특히 바람직하게는 R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH 및 OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅲ에 따르는 화합물로부터 선택되는, 화학식 Ⅲ에 따르는 화합물로부터 선택된다.
당해 범주에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식 Ⅲa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물로서 사용되거나, 순수 부분입체이성질체로서 사용되고/되거나,
화학식 Ⅲ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태로, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물로서 사용되거나, 순수 (+)-에난티오머로서 사용되는 것이 그룹 (c)의 화합물에서 특히 바람직하다.
당해 범주에서,
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,
ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는
ㆍ(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는
ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
ㆍ(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
ㆍ(-)-(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 및
ㆍ(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택된 그룹 A의 화합물이 사용되는 경우가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 사용을 위해, 그룹 B은 다리페나신, 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되고, 바람직하게는 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되며, 바람직하게는 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택된다.
비록 본 발명에 따르는 사용이 낮은 수준의 부작용만을 나타내지만, 예를 들면, 그룹 A의 화합물과 그룹 B의 화합물의 배합물에 추가하여, 모르핀 길항제, 특히 날옥손, 날트레손 및/또는 레발로판의 사용에 대한 특정한 중독 형태를 방지하는 것 또한 유리할 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 그룹 A의 화합물과 적어도 하나의 그룹 B의 화합물의 활성 화합물 배합물을 제공한다.
그룹 A의 화합물은 그룹 (a) 내지 그룹 (e)로부터 선택되며,
그룹 (a)는 트라마돌, O-데메틸트라마돌 또는 O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,
그룹 (b)는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 트라마돌, 비미놀, 부토르판올, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜 아세테이트[1-α-아세틸메타돌(LAAM)], 레보르파놀, 모르핀, 날로핀, 옥시코돈, 펜타조신, 피리트라미드, 알펜타닐, 부프레노핀, 에토르핀, 펜타닐, 레미펜타닐 또는 서펜타닐을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염의형태(특히, 생리학적으로 허용되는 염), 또는 이들의 형태로 포함하며,
그룹 (c)는 화학식 Ⅰ의 1-페닐-3-디메틸아미노-프로판 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,
그룹 (d)는 화학식 Ⅱ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하며,
(e) 그룹은 화학식 Ⅲ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,
적어도 하나의 그룹 B의 화합물은 항무스카린제들[예: 아트로핀, 옥시부티닌, 프로피베린, 프로판텔린, 에메프로늄, 트로스피윰, 톨테로딘, 다리페나신 및 α,α-디페닐아세트산 4-(N-메틸피페리딜) 에스테르 뿐만 아니라 둘로세틴, 이미프라민 및 데스모프레신]로부터 선택되며, 이를 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태, 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함한다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R1은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,
R2및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 또는 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되거나,
R2와 R3은 함께 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
화학식 Ⅱ
위의 화학식 Ⅱ에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R1은 C1-4-알킬, 벤질, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-알킬, Cl 및 F로부터 선택되며,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
화학식 Ⅲ
위의 화학식 Ⅲ에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성하며, 단 R9, R11및 R13이 H에 해당하고, R10과 R12중의 하나가 H에 해당하며, 나머지 그룹이 OCH3에 해당하는 경우, X는 OH일 수 없다.
활성 화합물 배합물에 있어서, 그룹 A의 화합물이 (a) 그룹에서 트라마돌, (+)-트라마돌, (+)-O-데메틸트라마돌 및 (+)-O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌로부터, 바람직하게는 트라마돌 및 (+)-트라마돌로부터, 특히 바람직하게는 트라마돌로부터 선택되는 경우가 특히 바람직하다.
활성 화합물 배합물에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (b)에서 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 비미놀, 부트로 판올, 데조신, 날로핀, 펜타조신 및 부프레노핀으로부터, 바람직하게는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 멥타지놀, 날부핀, 틸리딘 및 부프레노핀으로부터 선택되는 경우가 특히 바람직하다.
활성 화합물 배합물에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (c)에서
X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로부터 선택되고/되거나,
R1이 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 CH3, C2H5, C4H9및 3급-부틸, 특히 CH3및 C2H5로부터 선택되고/되거나,
R2및 R3이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 3급-부틸, 특히 H 및 CH3로부터 선택되며, 바람직하게는 R3=H이거나,
R2와 R3이 함께, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하고/하거나,
R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H인 한편, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3및 SCH3로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하는 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되고, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되는, 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물로부터 선택되는 경우가 특히 바람직하다.
당해 범주에 있어서, R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물이 화학식 Ⅰa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물이거나, 순수 부분입체이성질체이고/이거나,
화학식 Ⅰ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태, 특히 (-)-에난티오머보다 (+)-에난티오머의 함량이 높은 라세미 화합물의 혼합물이거나, 순수 (+)-에난티오머인 그룹 (c)의 화합물인 경우가 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰa
당해 범주에서, 그룹 A의 화합물이
ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸-페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐-페닐)-펜탄-3-올,
ㆍ(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-아세트산 3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필 에스테르,
ㆍ(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-메톡시-페닐)-프로판-1-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,
ㆍ(+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
ㆍ(2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올 및
ㆍ(+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 그룹 A의 화합물이 선택되는 경우가 특히 바람직하다.
활성 화합물 배합물에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (d)에서
X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H로부터 선택되고/되거나, 특히 OH이고,
R1은 C1-4-알킬, CF3, OH, O-C1-4-알킬, Cl 및 F, 바람직하게는 OH, CF3, 및 CH3로부터 선택되고/되거나,
R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14및 SCH3, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이거나, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되고,
매우 특히 바람직하게는, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH 및OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅱ에 따르는 화합물로부터 선택되는, 화학식 Ⅱ에 따르는 화합물로부터 선택되는 경우가 특히 바람직하다.
당해 범주에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅱa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물이거나, 순수 부분입체이성질체이고/이거나,
화학식 Ⅱ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물이거나, 순수 (+)-에난티오머인 그룹 (C)의 화합물인 경우가 특히 바람직하다.
화학식 IIa
당해 범주에서, 그룹 A의 화합물이
ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
ㆍ(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸-사이클로헥실)-페놀 및
ㆍ(1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-페놀, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 그룹 A의 화합물이 선택되는 경우가 특히 바람직하다.
활성 화합물 배합물에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (e)에서
X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3또는 H, 바람직하게는 OH, F 또는 H, 특히 F 또는 H로부터 선택되고/되거나,
R9내지 R13중 라디칼 3 또는 4개가 H에 해당해야만 하는 경우, R9내지 R13은 각각의 경우 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14또는 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3또는 SCH3F로부터 선택되거나, R12및 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히, R9, R11및 R13이 H에 해당하는 경우, R10또는 R12중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3또는 SCH3, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H에 해당하고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하는 경우, R10또는 R12중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하거나,
R9, R10, R12및 R13이 H에 해당하는 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 또는 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나,
R10, R11및 R12가 H에 해당하는 경우, R9또는 R13중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 OH, OC2H5또는 OC3H7로부터 선택되고,
매우 특히 바람직하게는, R9, R11및 R13이 H에 해당하는 경우, R10또는 R12중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH 또는 OR14, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅲ에 따르는 화합물로부터 선택되는 경우가 바람직하다.
당해 범주에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 IIIa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물이거나, 순수 부분입체이성질체이고/이거나,
화학식 III의 화합물이 (+)-에난티오머 형태, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물이거나, 순수 (+)-에난티오머인 그룹 (c)의 화합물인 경우가 특히 바람직하다.
화학식 Ⅲa
당해 범주에서, 그룹 A의 화합물이
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,
ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는
ㆍ(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는
ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
ㆍ(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
ㆍ(-)-(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 및
ㆍ(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 그룹 A의 화합물이 선택되는 경우가 특히 바람직하다.
일반적으로 특히 바람직한, 본 발명에 따르는 활성 화합물 배합물의 형태에서, 그룹 B은 다리페나신, 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되고, 바람직하게는 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되며, 바람직하게는 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 활성 화합물 배합물과 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질을 포함하는, 바람직하게는 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제공한다.
본 발명의 범주에서 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질은, 당해 분야의 선행 기술의 전문가들에게 공지된, 약제학적 제형의 수득을 위한 모든 물질들이다. 이들 보조제의 선택과 투여되는 보조제의 양은 약제의 투여 방식(즉, 경구 투여, 정맥내 투여, 복막내 투여, 진피내 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 구강내 투여 또는 국소 투여)에 좌우된다. 정제, 씹는 정제, 피복된 정제, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스 또는 시럽제 형태의 제형이 경구 투여에 적합하고, 액제, 현탁제 형태의 제형, 재구성이 용이한 건조 제형 및 분무제가 비경구 투여, 국소 투여 및 흡인 투여에 적합하다. 직장 투여용으로는 좌약도 가능하다. 피부 침투를 촉진하는 제제를 임의로 첨가한, 용해되는 형태의 데포(depot)속에, 캐리어 필름 또는 패치 속에 넣어 사용하는 것은 적합한 경피 투여 형태의 예이다. 경구 투여용 보조제 및 첨가제의 예는 용매, 향미제, 당, 특히 담체, 희석제, 착색제 및 산화방지제 등을포함하는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제 및 이형제이다. 좌약용으로 특히 왁스 또는 지방산 에스테르가 사용될 수 있고, 비경구 투여용 조성물로는 캐리어, 방부제 및 현탁보조제 등이 사용될 수 있다. 환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 방법 및 질병의 심각성에 따라 가변적이다. 본 발명에 따르는 화합물은 경구 투여, 직장 투여 또는 비경구 투여용 서방성 제형 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 지시 사항에서, 적절한 서방성 제형, 특히 단지 1일 1회 복용하는 "1일 1회" 제제 형태인 서방형 제형이 특히 바람직하다.
부작용 또는 진통 작용을 방지하게 위해, 활성 화합물을 적어도 0.05 내지 90.0%, 특히 낮은 활성을 갖는 투여량을 포함하는 약제 또한 바람직하다. 적어도 하나의 화학식 Ⅰ의 화합물이 통상적으로 체중 1kg당 0.1 내지 5,000mg, 특히 1 내지 500mg, 바람직하게는 2 내지 250mg 투여된다. 그러나 체중 1kg당 0.01 내지 5mg, 바람직하게는 0.03 내지 2mg, 특히 0.05 내지 1mg 투여하는 것 또한 바람직하며 통상적이다.
보조제 물질은, 예를 들면, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 당밀, 전분, 개질된 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셸락, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 고무, 합성 고무, 아라비아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 지방산, 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 가성칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 한천 및 벤토나이트일 수 있다.
본 발명에 따르는 약제 및 약제학적 조성물은, 약제학적 제형에 관한 당해 분야의 선행 기술에 널리 공지되어 있는 제제, 장치, 방법 및 과정을 사용하여 제조된다[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A. R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), part 8, chapter 76 - 93].
따라서, 예를 들면, 정제와 같은 고형 제형에 있어서, 약제의 활성 화합물은 약제학적 캐리어, 예를 들면, 통상의 정제 성분(예: 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 검)과 약제학적 희석제(예: 물)와 함께 과립화되어, 활성 화합물을 균질한 분포로 포함하는 고형 조성물을 형성할 수 있다. 본원에서 "균질한 분포"는, 활성 화합물이 전체 조성물에 대해 균일하게 분포하기 때문에, 동일한 작용을 갖는 단위 투여 형태(예: 정제, 환제 또는 캡슐제)로 용이하게 나눌 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서 고형 조성물은 단위 투여량 형태로 나누어진다. 본 발명에 따르는 약제의 정제 또는 환제 또는 본 발명에 따르는 조성물의 정제 또는 환제는 또한 피복되거나 또 다른 방식으로 보조제되어, 서방성 투여 형태를 제공할 수도 있다. 적합한 피복 조성물은, 특히 셸락, 세틸 알콜 및/또는 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질을 포함하는 중합체성 산 및 중합체성 산의 혼합물이다.
비록 본 발명에 따르는 약제가 단지 낮은 수준의 부작용만을 나타내지만, 예를 들면, 그룹 A의 화합물과 그룹 B의 화합물의 배합물에 추가하여, 모르핀 길항제, 특히 날옥손, 날트레손 및/또는 레발로판의 사용에 대한 특정한 중독 형태를 방지하는 것 또한 유리할 수 있다.
본 발명은 또한 그룹 A의 화합물과 그룹 B의 화합물의 활성 화합물 배합물을 특히 (각각의 질환의 경우에서) 치료학적으로 활성인 투여량으로 사용하여, 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1: 투약되지 않은 마취된 래트에 대한 방광내압측정법 시험 시스템
동물 시험을 받지 않은 암컷 래트에 대한 방광내압측정법 연구는 문헌의 방법으로 수행하였다[참조: Kimura et al., (1996), Int. J. Urol. 3: 218-227]. 마취되어 산소공급을 받는 래트를 개복하여 요관을 결찰한다. 소변을 신장으로부터 배설시킨다. 도관을 방광 속에 삽입하여 고정시킨다. 방광이 규칙적으로 자발적인 활동을 나타낼 때까지, 주입펌프에 의해 도관을 통해서, 접촉된 압력 변환기를통해 기록될 수 있는 농도 형태인 염수를 방광 속으로 주입시킨다. 안정된 출발 수치에 도달한 다음, 시험 물질을 정맥내 투여한다. 방광 기능에 대한 영향이, 자발적 수축의 억제를 통해 입증되었다.
본 실시예에서, 그룹 A의 화합물[(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올; 염산] 0.1mg/kg(정맥내)을 그룹 B의 화합물(옥시부티닌) 0.03mg/kg(정맥내)과 배합하고, 당해 배합물의 작용을 물질 각각의 작용과 비교한다. 각각의 물질과 이들의 배합물은 수축 속도를 억제하였다(배뇨/분). 데이터를 다음의 표에 요약하였다.
물질 | 그룹 A의 화합물0.1mg/kg정맥내 | 그룹 B의 화합물0.3mg/kg정맥내 | 그룹 A의 화합물0.1mg/kg정맥내+그룹 B의 화합물0.3mg/kg정맥내 | 비히클 대조군정맥내 |
예비시험과비교한수축 속도의억제[%MPE] | 21.7% | 10.7% | 42.5% | 40.% |
본원에 기록된 모든 물질과 배합물에서 래트에 대한 자발적 수축의 억제를 관찰할 수 있었다.
연구된 물질의 배합물은 방광에 대한 양성 작용을 나타내었으며, 따라서 요실금 치료에 적합하다.
실시예 2: 비경구 투여 형태
트라마돌 20g과 톨테로딘 1g을 실온에서 주사용 수 1l에 용해시킨 다음, NaCl을 가하여 당해 용액을 등장 상태로 조절한다.
Claims (27)
- 적어도 하나의 그룹 A의 화합물과 적어도 하나의 그룹 B의 화합물과의 활성 화합물 배합물로서,그룹 A의 화합물은 그룹 (a) 내지 그룹 (e)로부터 선택되며,그룹 (a)는 트라마돌, O-데메틸트라마돌 또는 O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,그룹 (b)는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 트라마돌, 비미놀, 부토르판올, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜 아세테이트[1-α-아세틸메타돌(LAAM)], 레보르파놀, 모르핀, 날로핀, 옥시코돈, 펜타조신, 피리트라미드, 알펜타닐, 부프레노핀, 에토르핀, 펜타닐, 레미펜타닐 또는 서펜타닐을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하며,그룹 (c)는 화학식 Ⅰ의 1-페닐-3-디메틸아미노-프로판 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,그룹 (d)는 화학식 Ⅱ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하며,(e) 그룹은 화학식 Ⅲ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,적어도 하나의 그룹 B의 화합물은 항무스카린제들[예: 아트로핀, 옥시부티닌, 프로피베린, 프로판텔린, 에메프로늄, 트로스피윰, 톨테로딘, 다리페나신 및 α,α-디페닐아세트산 4-(N-메틸피페리딜) 에스테르 뿐만 아니라 둘로세틴, 이미프라민 및 데스모프레신]로부터 선택되며, 이를 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태, 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하는 활성 화합물 배합물을 절박성이 증가하는 배뇨(an increased urge to urinate) 또는 요실금 치료용 약물을 제조하기 위해 사용하는 용도.화학식 Ⅰ위의 화학식 Ⅰ에서,X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,R1은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,R2및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 또는 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되거나,R2와 R3은 함께 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.화학식 Ⅱ위의 화학식 Ⅱ에서,X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,R1은 C1-4-알킬, 벤질, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-알킬, Cl 및 F로부터 선택되며,R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.화학식 Ⅲ위의 화학식 Ⅲ에서,X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2,CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O,OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성하며, 단 R9, R11및 R13이 H에 해당하고, R10과 R12중의 하나가 H에 해당하며, 나머지 그룹이 OCH3에 해당하는 경우, X는 OH일 수 없다.
- 제1항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 (a) 그룹에서 트라마돌, (+)-트라마돌, (+)-O-데메틸트라마돌 및 (+)-O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌로부터, 바람직하게는 트라마돌 및 (+)-트라마돌로부터, 특히 바람직하게는 트라마돌로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 제1항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (b)에서 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 비미놀, 부트로판올, 데조신, 날로핀, 펜타조신 및 부프레노핀으로부터, 바람직하게는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 멥타지놀, 날부핀, 틸리딘 및 부프레노핀으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 제1항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (c)에서,X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로부터 선택되고/되거나,R1이 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 CH3, C2H5, C4H9및 3급-부틸, 특히 CH3및 C2H5로부터 선택되고/되거나,R2및 R3이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 3급-부틸, 특히 H 및 CH3로부터 선택되며, 바람직하게는 R3은 H이거나,R2와 R3이 함께, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하고/하거나,R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H인 한편, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3및 SCH3로부터 선택되거나,R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하는 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되고, 바람직하게는 F이거나,R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되는, 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 제4항에 있어서, R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물이 화학식 Ⅰa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물로서 사용되거나, 순수 부분입체이성질체로서 사용되고/되거나,화학식 Ⅰ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태로, 특히 (-)-에난티오머보다 (+)-에난티오머의 함량이 높은 라세미 화합물의 혼합물로서 사용되거나, 순수 (+)-에난티오머로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.화학식 Ⅰa
- 제4항 또는 제5항에 있어서,ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸-페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐-페닐)-펜탄-3-올,ㆍ(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,ㆍ(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1R,2R)-아세트산 3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필 에스테르,ㆍ(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-메톡시-페닐)-프로판-1-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올 및ㆍ(+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택된 그룹 A의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
- 제1항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (d)에서,X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H로부터 선택되고/되거나, 특히 OH이고,R1은 C1-4-알킬, CF3, OH, O-C1-4-알킬, Cl 및 F, 바람직하게는 OH, CF3, 및 CH3로부터 선택되고/되거나,R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14및 SCH3, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되거나,R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이거나, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되고,매우 특히 바람직하게는, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH 및 OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅱ에 따르는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 제7항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅱa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물로서 사용되거나, 순수 부분입체이성질체로서 사용되고/되거나,화학식 Ⅱ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태로, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물로서 사용되거나, 순수 (+)-에난티오머로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.화학식 Ⅱa
- 제7항 또는 제8항에 있어서,ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸-사이클로헥실)-페놀 및ㆍ(1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-페놀, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택된 그룹 A의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
- 제1항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 (e) 그룹에서,X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H, 특히 F 및 H로부터 선택되고/되거나,R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야만 하면서, 각각의 경우 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10와 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14및 SCH3, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되거나,R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 다른 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되고,매우 특히 바람직하게는 R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH 및 OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅲ에 따르는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 제10항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식 Ⅲa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물로서 사용되거나, 순수 부분입체이성질체로서 사용되고/되거나,화학식 Ⅲ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태로, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물로서 사용되거나, 순수 (+)-에난티오머로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.화학식 Ⅲa
- 제10항 또는 제11항에 있어서,ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는ㆍ(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,ㆍ(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,ㆍ(-)-(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 및ㆍ(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택된 그룹 A의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 B가 다리페나신, 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되고, 바람직하게는 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되며, 바람직하게는 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 적어도 하나의 그룹 A의 화합물과 적어도 하나의 그룹 B의 화합물과의 활성 화합물 배합물로서,그룹 A의 화합물은 그룹 (a) 내지 그룹 (e)로부터 선택되며,그룹 (a)는 트라마돌, O-데메틸트라마돌 또는 O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,그룹 (b)는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 트라마돌, 비미놀, 부토르판올, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜 아세테이트[1-α-아세틸메타돌(LAAM)], 레보르파놀, 모르핀, 날로핀, 옥시코돈, 펜타조신, 피리트라미드, 알펜타닐, 부프레노핀, 에토르핀, 펜타닐, 레미펜타닐 또는 서펜타닐을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염의 형태(특히, 생리학적으로 허용되는 염), 또는 이들의 형태로 포함하며,그룹 (c)는 화학식 Ⅰ의 1-페닐-3-디메틸아미노-프로판 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,그룹 (d)는 화학식 Ⅱ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하며,(e) 그룹은 화학식 Ⅲ의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물을 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하고,적어도 하나의 그룹 B의 화합물은 항무스카린제들[예: 아트로핀, 옥시부티닌, 프로피베린, 프로판텔린, 에메프로늄, 트로스피윰, 톨테로딘, 다리페나신 및α,α-디페닐아세트산 4-(N-메틸피페리딜) 에스테르 뿐만 아니라 둘로세틴, 이미프라민 및 데스모프레신]로부터 선택되며, 이를 임의로 이들의 라세미체 형태, 이들의 순수 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체) 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성질체(특히, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)의 혼합물 형태, 및 이들의 산 또는 이들의 염기 형태 또는 이들의 염(특히, 생리학적으로 허용되는 염) 형태, 또는 이들의 용매화물(특히, 수화물) 형태로 포함하는, 활성 화합물 배합물.화학식 Ⅰ위의 화학식 Ⅰ에서,X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,R1은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,R2및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 또는 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되거나,R2와 R3은 함께 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.화학식 Ⅱ위의 화학식 Ⅱ에서,X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,R1은 C1-4-알킬, 벤질, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-알킬, Cl 및 F로부터 선택되며,R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.화학식 Ⅲ위의 화학식 Ⅲ에서,X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된페닐로부터 선택되거나{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬, 또는 메타-CH2N(R16)2또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않으며, 치환되지 않거나 단일 또는 다치환될 수 있으며, R17및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬; 및, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다},R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성하며, 단 R9, R11및 R13이 H에 해당하고, R10과 R12중의 하나가 H에 해당하며, 나머지 그룹이 OCH3에 해당하는 경우, X는 OH일 수 없다.
- 제14항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 (a) 그룹에서 트라마돌, (+)-트라마돌, (+)-O-데메틸트라마돌 및 (+)-O-데메틸-N-모노-데메틸-트라마돌로부터, 바람직하게는 트라마돌 및 (+)-트라마돌로부터, 특히 바람직하게는 트라마돌로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제14항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (b)에서 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 멥타지놀, 날부핀, 펜티딘(메페리딘), 틸리딘, 비미놀, 부트로 판올, 데조신, 날로핀, 펜타조신 및 부프레노핀으로부터, 바람직하게는 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 멥타지놀, 날부핀, 틸리딘 및 부프레노핀으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제14항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (c)에서,X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로부터 선택되고/되거나,R1이 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 CH3, C2H5, C4H9및 3급-부틸, 특히 CH3및 C2H5로부터 선택되고/되거나,R2및 R3이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 3급-부틸, 특히 H 및 CH3로부터 선택되며, 바람직하게는 R3=H이거나,R2와 R3이 함께, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하고/하거나,R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H인 한편, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3및 SCH3로부터 선택되거나,R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하는 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되고, 바람직하게는 F이거나,R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되는, 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제17항에 있어서, R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물이 화학식 Ⅰa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물이거나, 순수 부분입체이성질체이고/이거나,화학식 Ⅰ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태, 특히 (-)-에난티오머보다 (+)-에난티오머의 함량이 높은 라세미 화합물의 혼합물이거나, 순수 (+)-에난티오머임을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.화학식 Ⅰa
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 그룹 A의 화합물이,ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸-페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐-페닐)-펜탄-3-올,ㆍ(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-펜탄-3-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-페놀,ㆍ(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(+)-(1R,2R)-아세트산 3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필 에스테르,ㆍ(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-메톡시-페닐)-프로판-1-올,ㆍ(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸-펜탄-3-올,ㆍ(+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,ㆍ(2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올 및ㆍ(+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-올, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제14항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 그룹 (d)에서,X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H로부터 선택되고/되거나, 특히 OH이고,R1은 C1-4-알킬, CF3, OH, O-C1-4-알킬, Cl 및 F, 바람직하게는 OH, CF3, 및 CH3로부터 선택되고/되거나,R9내지 R13은, R9내지 R13중 3 또는 4개가 H이어야 하면서, 각각의 경우,서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14및 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3F로부터 선택되거나, R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,특히, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14및 SCH3, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되거나,R9및 R13이 H이고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이거나,R9, R10, R12및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,R10, R11및 R12가 H인 경우, R9와 R13중의 하나도 H이거나, 나머지 라디칼은OH, OC2H5및 OC3H7로부터 선택되고,매우 특히 바람직하게는, R9, R11및 R13이 H인 경우, R10과 R12중의 하나도 H이며, 나머지 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH 및 OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅱ에 따르는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제20항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅱa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물이거나, 순수 부분입체이성질체이고/이거나,화학식 Ⅱ의 화합물이 (+)-에난티오머 형태, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물이거나, 순수 (+)-에난티오머임을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.화학식 IIa
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 그룹 A의 화합물이,ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,ㆍ(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸-사이클로헥실)-페놀 및ㆍ(1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-페놀, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제14항에 있어서, 그룹 A의 화합물이 (e) 그룹에서,X는 OH, F, Cl, OC(O)CH3또는 H, 바람직하게는 OH, F 또는 H, 특히 F 또는 H로부터 선택되고/되거나,R9내지 R13중 라디칼 3 또는 4개가 H에 해당해야만 하는 경우, R9내지 R13은 각각의 경우 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬, OR14또는 SR14(여기서, R14는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3또는 SCH3F로부터 선택되거나, R12및 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,특히, R9, R11및 R13이 H에 해당하는 경우, R10또는 R12중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3또는 SCH3, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3로부터 선택되거나,R9및 R13이 H에 해당하고 R11이 OH, CH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하는 경우, R10또는 R12중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 해당하거나,R9, R10, R12및 R13이 H에 해당하는 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 또는 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나,R10, R11및 R12가 H에 해당하는 경우, R9또는 R13중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 OH, OC2H5또는 OC3H7로부터 선택되고,매우 특히 바람직하게는, R9, R11및 R13이 H에 해당하는 경우, R10또는 R12중의 하나 또한 H에 해당하며, 다른 라디칼은 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH 또는 OR14, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3로부터 선택되는, 화학식 Ⅲ에 따르는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제23항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 IIIa의 상대 배열을 갖는 부분입체이성질체 형태이고, 특히 당해 부분입체이성질체의 함량이 다른 부분입체이성질체의 함량보다 더 높은 혼합물이거나, 순수 부분입체이성질체이고/이거나,화학식 III의 화합물이 (+)-에난티오머 형태, 특히 (+)-에난티오머의 함량이 (-)-에난티오머의 함량보다 높은 라세미 화합물의 혼합물이거나, 순수 (+)-에난티오머임을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.화학식 Ⅲa
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 그룹 A의 화합물이,ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,ㆍ(+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는ㆍ(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,ㆍ(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,ㆍ(-)-(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 및ㆍ(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민, 바람직하게는 이들의 염산염으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제14항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 B가 다리페나신, 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되고, 바람직하게는 둘로세틴, 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택되며, 바람직하게는 옥시부티닌 및 톨테로딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 활성 화합물 배합물.
- 제14항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 활성 화합물 배합물과 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질을 포함하는, 바람직하게는 절박성이 증가하는 배뇨 또는 요실금 치료용 약제.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10146275A DE10146275A1 (de) | 2001-09-18 | 2001-09-18 | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
DE10146275.1 | 2001-09-18 | ||
PCT/EP2002/010460 WO2003024444A1 (de) | 2001-09-18 | 2002-09-18 | Kombination ausgewählter opioide mit muscarin-antagonisten zur therapie der harninkontinenz |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20040044953A true KR20040044953A (ko) | 2004-05-31 |
KR100891438B1 KR100891438B1 (ko) | 2009-04-03 |
Family
ID=7699618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020047004002A KR100891438B1 (ko) | 2001-09-18 | 2002-09-18 | 무스카린 길항제와 선택된 오피오이드와의 배합물 및 이를 포함하는 요실금 치료용 약제학적 조성물 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040242617A1 (ko) |
EP (1) | EP1429754B1 (ko) |
JP (1) | JP4511176B2 (ko) |
KR (1) | KR100891438B1 (ko) |
CN (1) | CN100384413C (ko) |
AT (1) | ATE383854T1 (ko) |
AU (1) | AU2002342707B2 (ko) |
BR (1) | BR0212714A (ko) |
CA (1) | CA2460655C (ko) |
DE (2) | DE10146275A1 (ko) |
EC (1) | ECSP045025A (ko) |
ES (1) | ES2299608T3 (ko) |
HK (1) | HK1075205A1 (ko) |
HU (1) | HUP0401485A3 (ko) |
IL (2) | IL160894A0 (ko) |
MX (1) | MXPA04002510A (ko) |
NO (1) | NO333016B1 (ko) |
NZ (1) | NZ531777A (ko) |
PL (1) | PL209272B1 (ko) |
RU (1) | RU2305562C2 (ko) |
WO (1) | WO2003024444A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200402853B (ko) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10146275A1 (de) | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
US7410965B2 (en) | 2002-05-29 | 2008-08-12 | Gruenenthal Gmbh | Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
DE10224108A1 (de) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
DE10224556A1 (de) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen |
ES2288641T3 (es) * | 2002-12-20 | 2008-01-16 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Metodo para tratar trastornos indoloros de la vejiga usando moduladores de canales del calcio de la subunidad alfa2-delta. |
PL1492519T3 (pl) * | 2003-03-21 | 2007-04-30 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Sposób leczenia chorób dolnych dróg moczowych przez zastosowanie modulatorów podjednostki α2δ kanału wapniowego z modulatorami mięśni gładkich |
DE10356362A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen |
MXPA06013270A (es) * | 2004-05-14 | 2007-04-23 | Johnson & Johnson | Compuestos de opioide carboxamido. |
DE102005009217A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Grünenthal GmbH | Phosphatsalze der 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen |
US7884247B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-02-08 | Gruenenthal Gmbh | Salt of dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexane and crystalline forms thereof |
US20070032551A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-08 | Gruenenthal Gmbh | Salt of dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexane and crystalline forms thereof |
WO2007009794A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Grünenthal GmbH | Hcl-polymorphe von 3 - ( 2- (dimethylamino) methyl- ( cyclohex-i-yl) ) phenol |
DE102007022790A1 (de) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Grünenthal GmbH | Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose |
EP2352494B1 (en) | 2008-10-30 | 2019-10-09 | Grünenthal GmbH | Novel and potent tapentadol dosage forms |
US20110251286A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-10-13 | Gruenenthal Gmbh | Crystalline salts and/or co-crystals of O-desmethyltramadol |
KR101479388B1 (ko) | 2010-05-10 | 2015-01-05 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물 |
CH705273B1 (de) | 2010-05-10 | 2016-06-15 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon. |
MX340188B (es) | 2010-05-10 | 2016-06-30 | Euro-Celtique S A * | Elaboracion de granulos sin activos y tabletas que comprenden los mismos. |
CN103040828B (zh) * | 2013-01-07 | 2015-12-02 | 常州康普药业有限公司 | 复方地芬诺酯片及其制备方法 |
SG11201602884WA (en) | 2013-11-13 | 2016-05-30 | Euro Celtique Sa | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB857194A (en) * | 1957-07-05 | 1960-12-29 | Clinical Products Ltd | Therapeutic agents comprising ion-exchange resins |
NL127065C (ko) | 1964-04-22 | |||
US5736577A (en) | 1995-01-31 | 1998-04-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin |
DE3012837A1 (de) * | 1979-04-10 | 1980-10-30 | Sandoz Ag | Analgetische und myotonolytische praeparate |
DE3129982A1 (de) * | 1981-07-29 | 1983-02-17 | Jutta 8200 Rosenheim Meyer | "antiallergikum" |
US5073560A (en) | 1990-07-20 | 1991-12-17 | Fisons Corporation | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents |
DE4041559A1 (de) | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wirkstoffkombinationen |
DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
EP0820288B1 (en) * | 1995-03-03 | 2004-02-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Use of dextromethorphan or dextrorphan for the treatment of urinary incontinence |
DE19525137C2 (de) | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
AU728395B2 (en) | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
AU6747698A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Remedies for frequent urination and urinary incontinence |
PE20010623A1 (es) * | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
WO2001062236A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent |
DE10059412A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-13 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
DE10146275A1 (de) | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
-
2001
- 2001-09-18 DE DE10146275A patent/DE10146275A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-09-18 AT AT02779368T patent/ATE383854T1/de active
- 2002-09-18 JP JP2003528540A patent/JP4511176B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 MX MXPA04002510A patent/MXPA04002510A/es active IP Right Grant
- 2002-09-18 HU HU0401485A patent/HUP0401485A3/hu unknown
- 2002-09-18 KR KR1020047004002A patent/KR100891438B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-18 NZ NZ531777A patent/NZ531777A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-18 AU AU2002342707A patent/AU2002342707B2/en not_active Ceased
- 2002-09-18 CA CA2460655A patent/CA2460655C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 CN CNB028227794A patent/CN100384413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 ES ES02779368T patent/ES2299608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-18 EP EP02779368A patent/EP1429754B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-18 PL PL369235A patent/PL209272B1/pl unknown
- 2002-09-18 IL IL16089402A patent/IL160894A0/xx unknown
- 2002-09-18 DE DE50211566T patent/DE50211566D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-18 BR BR0212714-8A patent/BR0212714A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-18 RU RU2004111788/15A patent/RU2305562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-18 WO PCT/EP2002/010460 patent/WO2003024444A1/de active IP Right Grant
-
2004
- 2004-03-12 NO NO20041059A patent/NO333016B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-16 IL IL160894A patent/IL160894A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-17 EC EC2004005025A patent/ECSP045025A/es unknown
- 2004-03-18 US US10/803,187 patent/US20040242617A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-15 ZA ZA2004/02853A patent/ZA200402853B/en unknown
-
2005
- 2005-08-29 HK HK05107560.0A patent/HK1075205A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-09-23 US US13/242,672 patent/US8946290B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100891438B1 (ko) | 무스카린 길항제와 선택된 오피오이드와의 배합물 및 이를 포함하는 요실금 치료용 약제학적 조성물 | |
RU2286768C2 (ru) | Применение 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений для терапии недержания мочи | |
RU2280444C2 (ru) | Применение 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
RU2279875C2 (ru) | Применение замещенных 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
US7008939B2 (en) | Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treatment of urinary incontinence | |
US20050137194A1 (en) | Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130305 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140228 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150224 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |