KR20040035724A - 신규 사이토카인 합성-억제 항염증제로서의 히드록삼산의히스톤 디아세틸라제 효소-억제 유도체 - Google Patents
신규 사이토카인 합성-억제 항염증제로서의 히드록삼산의히스톤 디아세틸라제 효소-억제 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040035724A KR20040035724A KR10-2004-7001946A KR20047001946A KR20040035724A KR 20040035724 A KR20040035724 A KR 20040035724A KR 20047001946 A KR20047001946 A KR 20047001946A KR 20040035724 A KR20040035724 A KR 20040035724A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hydroxamic acid
- saha
- inhibiting
- derivatives
- histone deacetylase
- Prior art date
Links
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 title claims abstract description 9
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 claims description 34
- 229930185603 trichostatin Natural products 0.000 claims description 12
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- OYKBQNOPCSXWBL-SNAWJCMRSA-N n-hydroxy-3-[(e)-3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-enyl]benzamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=O)NO)=C1 OYKBQNOPCSXWBL-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- OYKBQNOPCSXWBL-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-[3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-enyl]benzamide Chemical compound ONC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=O)NO)=C1 OYKBQNOPCSXWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- WCAWZARVUUEHRX-FRKDHNBESA-N (2e,4e,6r)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]-n-hydroxy-6-methyl-7-oxohepta-2,4-dienamide Chemical compound ONC(=O)/C=C/C=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WCAWZARVUUEHRX-FRKDHNBESA-N 0.000 claims 3
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003219 hemolytic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
항염증제 제조용 히스톤 디아세틸라제 효소-억제 활성을 갖는 히드록삼산 유도체의 용도가 개시된다.
Description
본 발명은 항염증제 제조용 히스톤 디아세틸라제 효소-억제활성을 갖는 히드록삼산의 유도체의 용도에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라제를 억제하는 히드록삼산의 몇몇 유도체가 공지되어 있다. 그 중 가장 광범위하게 연구되고 있는 것은 수베로일아닐리드 히드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA), N-히드록시-3-[3-(히드록시아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-벤즈아미드(CBHA) 및 트리코스타틴(TSA)이다. 이외에도 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 3003-3007, 1998; Tumori, 2001 Nov-Dec, 87 (6): S12-4; Anticancer Drugs, 2002 Jan, 13(1) : 1-13; Nature Rev Cancer, 2001 Dec, 1 (3): 194-202; Curr Opin Oncol, 2001 Nov. 13 (6): 477-83; Cancer Chemother Pharmacol, 2001, Aug, 48 Suppl 1: S20-6 ; Cancer Chemother Pharmacol, 2001 Aug, 48 Suppl 1 :S17-9 ; Haematologica, 2001 Sep; 86 (9): 908-17에 이들 이외의 다른 유도체가 개시되어 있다.
이들 화합물은 잠재적인 항암제로서 주로 연구되어 왔다: 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 분리된 항진균성 항생물질인 트리코스타틴은 마우스 적백혈병적 세포분화의 잠재적인 유도인자이고(CancerRes. 47, 3288-3691, 1987), 한편 SAHA 및 CBHA는 Sloan Kettering Institute(WO 95/31977)에 의해 암세포 분화 유도제로서 연구되어 왔다.
암치료를 위한 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유용성은 Anticancer Res. 20,1471-1486, 2000 및 Exp. Opin. Invest Drugs 8 (10), 1611-1621, 1999에 개시되어 있다.
현재, 특히 트리코스타틴 및 SAHA와 같이, 히스톤디아세틸라제 억제 활성을 갖는 공지의 히드록삼산 유도체는 프로-염증성 사이토카인의 합성을 억제하고, 따라서 사이토카인을 억제함으로써 완화될 수 있는 병(disorder)의 치료에 사용될 수 있다는 사실이 알려져 있다. 그러한 염증성 및/또는 자가면역계인 병(disorder)은 그 예로서, 다발성경화증, 크론병 및 궤양성 대장염, 죽상경화, 류마치스성 관절염, 건선, 척추관절증(안킬로세이팅 척추염(anchilosating spondilitis), 건선 관절염, 궤양성 대장염에 관련된 관절염), 에이즈관련 신경병증, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 기관지염, 흉막염, 급성 및 만성 간염(바이러스성, 세균성 또는 독성), 급성사구체신염을 들 수 있는데, 넓게 말하면, 염증성 성분(conponent)을 갖는 모든 병(disorder)을 포함한다.
고려된 치료학적 유용성을 위해, 히드록삼산 유도체는 병(disorder) 및 본 화합물의 약독물학적(pharmacotoxicological) 특성에 따라 하루에 1회 또는 그 이상의 회수로 1 mg내지 500 mg에 걸친 복용량만큼 투여될 것인데, 적절한 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소제제의 형태로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1-생체내 사이토카인 생성 억제
지다당(lipopolysaccharide, LPS)으로 림프구를 처리하면 TNFα, IL-lβ 및 IFNγ와 같은 다양한 프로-염증성 사이토카인의 생성을 유도한다(J. Biol. Chem. 1990; 265 (18): 10232-10237; Science,1998 ; 281: 1001-1005).
SAHA 및 TSA의 효과는 LPS에 의해 자극된 건강한 자원자(2내지 6명의 혈액제공자)로부터 말초혈 단핵세포(PBMC)에 의한 사이토카인 생성에 대한 본 화합물의 억제 효과를 평가함으로써 연구되었다.
건강한 자원자의 말초혈 또는 백혈구연층 샘플을 사용한다. 샘플은 Ficoll-Hypaque를 사용하여 밀도차 원심분리방법에 의해 분리되고, 얻어진 PBMC는 96-웰 접시(500,000 세포/웰)내에 도입되고, 다양한 분량으로 SAHA 또는 TSA와 함께 60분동안 배양된 뒤, 본 화합물 존재하에서 E. coli 055 : B5(10 ng/ml)의 LPS를 사용하여 24시간동안 자극한다. 처리종료 후, 프로-염증성 사이토카인 TNFα, IL-lβ는 판매되는 특정 항체를 사용하여 전기화학발광분석(ECL)방법을 통하여 측정하였다.
인터페론γ(IFNγ)는 상업적으로 입수가능한 ELISA분석 방법에 의해 측정하였다.
사이토카인 IFNγ는 프로-염증성 사이토카인, 특히 IL-12 및 IL-18에 의해 자극된 T 림프구에 의해 생성된다(Dinarello C. A. 및 Moldawer L. L. 류머티즘성 관절염에서의 프로염증성 및 항-염증성 사이토카인. 임상의학자를 위한 프라이머. 제 2판, Amgen Inc., 2000).
생체내에서 IL-12 및 IL-18에 의해 PBMC를 자극하여 유도된 IFNγ 합성에 대한 SAHA 및 TSA의 효과는 이러한 기초로 측정되었다. PBMC는 둥근-바닥 96-웰 접시(500,000 세포/접시)내에 도입되고 다양한 분량으로 SAHA 또는 TSA와 함께 60분간 배양된다. 마지막으로, 세포는 재조합형 IL-12(10 ng/ml) 및 재조합형 IL-18(20 ng/ml)를 동시첨가하여 본 화합물의 존재하에서 48시간동안 자극된다. 생성된 IFNγ의 양은 상업적으로 입수가능한 ELISA분석 방법에 의해 측정하였다.
다양한 분량의 SAHA 또는 TSA의 효과를 비처리 콘트롤 셀(untreated control cell)과 비교한 사이토카인 생성의 억제수준(%)으로서 측정하였다. 세포 성장을 50 % 억제(IC50)하도록 유도할 수 있는 농도는 선형회귀법에 의해 결정하였다.
결과는 다음 표에 요약되어 있다.:
| 사이토카인 | SAHAIC50(nM) | TSAIC50(nM) |
| TNFα | 200 | 50 |
| IL-1β | 100 | 100 |
| IFNγ | 50 | 10 |
| IFNγ(IL-12 +IL-18) | 740 | 490 |
이 결과는 SAHA 및 TSA가 나노분자 범위(50내지 200nM)에서 IC50으로 LPS에 의해 유도된 모든 염증성 사이토카인의 합성을 억제할 수 있다는 사실을 명백히 지적한다.
또한 SAHA 및 TSA는 사용된 자극이 그 셀 라인(cell line)에 특이성이 있는 IL-12 및 IL-18의 조합인 경우, 그들의 효능(각각 IC50740 nM 및 490 nM)으로 설명된대로 T 림프구 세포에 의해 IFNγ 합성을 억제한다.
실시예 2-생체내 사이토카인 생성 억제.
실험용 동물에 LPS를 전신투여하면 프로-염증성 사이토카인을 신속하고, 다량으로 생성하는 것을 유도한다고 공지되어 있다(Immunopharmacol. 1992; 14(6): 1045-1050).
암컷 BALB/c 생쥐(20-22 그램)에 적시된 다양한 분량의 SAHA를 경구 투여하고 60분 후에 E. Coli 055:B5(복막내로 30 mg/Kg)의 LPS를 처리한다. 내독소 투여 후 90분에, 혈액 샘플을 처리된 모든 동물(동물 10마리/그룹)로부터 채취하여 사이토카인을 상업적으로 입수가능한 ELISA 분석방법에 의해 측정하였다.
결과는 사이토카인 생성 억제수준(%)으로 표현되어 다음 표에 나타나 있다:
| 처리 | TNFα의억제(%) | IL-1β의억제(%) | IL-6의억제(%) |
| SAHA0.1 mg/Kg | 40 | 13 | 10 |
| 1 mg/Kg | 53 | 15 | 3 |
| 10 mg/Kg | 67 | 35 | 7 |
| 25 mg/Kg | 68 | 37 | 25 |
| 50 mg/Kg | 실험되지 않음 | 51 | 29 |
상기 결과는 SAHA가 경구적으로 활성이 있고, 복용량-의존 범위내에서, 내독소 투여를 통해 생쥐의 생체내에서 유도된 프로-염증성 사이토카인 합성 억제능력도 있어서, 이에 따라 생체내에서 얻어진 결과를 확인하게 한다.
실시예 3. Con A-유도 간 손상.
C57B16 생쥐에 물 부형제(vehicle) 또는 SAHA와 함께 i.p.를 주사하고, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2000), 97,2367-2372에 기술된 대로 1시간 후에i.v.를 Con A와 함께 주사한다. 24시간 후에, 혈청 아미노-알라닌 전이효소를 측정하였다.
Con A 정맥주사는 12내지 24시간내에 알라닌 아미노 트랜스아미나제(ALT)와 같은 간효소의 혈청 수준이 현저하게 상승시켜 간세포사를 야기하였다. Con A전에 i. p. 1시간으로 주어진 SAHA(50 mg/kg)의 단일 복용량을 예비처리한 생쥐에서의 혈청 ALT (평균 SE)의 24-시간 수준은 부형제로 처리된 쥐(그룹당 n=6)에서 15.190 ± 2.580인 것과 비교하여 8.144 ± 2.091 단위/리터였다.
실시예 4.쥐 복막 대식세포으로부터의 일산화 질소 생성.
C57BLy6 생쥐에 1 ml의 무균성 티오글리콜레이트 배양액과 함께 i. p.가 주사하고 5일 후에 죽인 다음, 복막강으로 얼음같이 차가운 PBS를 10 ml 적하하여 대식세포를 분리한다. 세포는 원심분리되고(350 x g) 3 ml의 적혈구 용혈제(PharMingen사)를 10분에 걸쳐 첨가한다.
5% FCS를 포함하는 DMEM 7 밀리미터를 첨가하고 세포를 4 ℃에서 원심분리한다. 세포는 ml당 백만개로 DMEM에서 재서스펜션화하고, 0.5 ml를 48-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. SAHA를 37 ℃에서 60분간 첨가하고 나서 TNF-α 플러스 IFN-γ의 조합으로 자극시킨다. 24시간 후에, Am. J. Physiol. Cell Physiol. (2001), 280, C441-C450에 기술된 대로 그리스 시약을 사용하여 상청액의 NO 수준을 결정하였다.
도 1에 도시되어 있듯, SAHA가 NO 생성을 억제하였다; 200 nM에서, 50%의 감소가 있었다(P, 0.05). 400 nM에서 80 % 및 800 nM에서 85 %만큼 각각 더 감소되는것도 관찰되었다.
실시예 5.배양된 단핵세포에 의한 IL-12 생성 억제.
동의한 성인(consenting adult)으로부터 정맥혈을 채취하여 Ficoll-Hypaque을 통해 분리하였다. PBMC 단편은 세척하고, ml당 5백만 세포로 조절되었다. 24-웰 평평한 바닥 플레이트의 각 웰로 5백 마이크로리터의 앨리쿼트를 적출하였다. 100 ml의 SAHA를 첨가하고, 플레이트는 37 ℃에서 1 시간동안 배양되었다. 세포는 LPS, 용해성 OKT3, 또는 사이토카인으로 자극되고 24시간 또는 48시간후에 37 ℃에서 상청액을 제거하고 사이토카인 분석을 위해 얼린다. 단핵세포는 Percoll를 통한 원심분리방법으로 분리하고, 세척한 뒤, 10% FCS로 RPMI내에 서스펜션화하여, 페트리펌(Petriperm) 테프론코팅 배양 접시(Sigma사)에 ml당 2 백만 세포를 포함하는 엘리쿼트를 적출하여 넣는다. 인체 IL-12(p70)용 ELISA는 Endogen사(Woburn, MA)로부터 구입하였다.
도 2에 나타나 있듯, 비착생(nonadherent) 인체 단핵세포내의 LPS/IFNγ-유도된 IL-12 생성에 복용량-의존의 감소가 있었다. 200 nM에서, 감소는 55 %(P, 0.01)이었고, 400 nM에서는 86%였다(P, 0.001).
실시예 6.덱스트란-유도 대장염.
본 실험에는 20내지 22 g의 8주된 C57BL/6 생쥐 암컷(The Jackson Laboratories, BarHabor, ME)을 사용하였다. 실험동물은 온도를 통제하고 12시간낮/밤 리듬으로 실험실 공간에 배치한다. 표준 쥐 사료 펠릿을 임의로 공급하고, 수도물병에 자유롭게 접근할 수 있게 하며, 실험에 사용되기 전에 적어도 7일전에 조건에 적응되도록 한다. 생쥐는 이소퓨란 마취제(Fort Dodge사, Iowa City, IA)하에서 경추탈골시켜 죽인다.
생쥐에게 무균상태·증류된 물에 용해된 3.5% 덱스트란 황산 나트륨(DSS; 분자량 40 kDa; ICN, Aurora, OH)을 첫째날부터 다섯째날까지 임의로 투여한 후, 5일의 관찰기간을 가졌다. 전체 실험(첫째날에서 열번째날까지)을 통하여 SAHA를 농도가 10 mg/kg 체중(BW)이고 총 부피가 200 μl되도록 하루에 한번씩 경구적으로 (p. o.)투여한다. 콘트롤 생쥐는 물에 접근하는 것이 자유롭고 10일 동안 하루에 한번씩 SAHA(10 mg/kg BW) 또는 물(p.o.)을 주었다.
체중, 잠혈 또는 직장(rectum)당 육안적 출혈(gross blood)의 존재, 및 변의 점도(stool consistency)를 매일마다 결정하였다. 실험연구계획을 서로를 볼 수 없는 두 조사자가 임상 스코어를 평가한다(표 1). 첫째날과 비교하여 1 %미만의 체중감량은 0점으로, 1%에서 5%미만의 체중감량은 1점으로, 5 %에서 9.9% 미만은 2점으로, 10 % 에서 20 %는 3점으로, 그리고 20% 이상은 4점으로 계산되었다. 변의 점도에서, 잘-형성된 펠릿(형체가 있는(formed))에는 0점이, 항문에 붙지 않는(연성(soft)) 페이스트형 및 중간 정도로 형성된 변에 2점이, 그리고 항문에 붙지 않는(설사) 액상변에 4점이 주어진다. 헤모컬트에서 혈이 없는 것에 대하여 출혈은 0점을, 양성(positive) 헤모컬트에 대하여는 2점을, 그리고 육안적 출혈(gross blood)에 대하여는 4점을 기록한다. 이들 스코어(체중, 변의 점도, 직장 출혈)는 추가되고, 0(건강함)내지 4(대장염이 최대로 활성임)의 범위내에서 전체 임상 스코어의 3개의 결과로 나누어진다.
사후 분석(열번째날에), 전체 결장(colon)은 맹장에서부터 항문까지 제거되고 결장 길이는 염증의 간접적 표식으로서 측정된다. 결장 길이는 이 모델에서 믿을만한 매개변수로 보여지는데, 이는 DSS-유도 대장염이 전술한대로 결장 단축과 관련되어 있기 때문이다[위장병학, 1990, 98, : 694: J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001,296 : 99-105].
뒤따르는 표 1내지 6에 기록된 결과로부터, SAHA는 효과적으로 생체내 덱스트란-유도 대장염, 치유가능하고(valid) 만성적인 형태의 염증성장질환에 대하여 길항작용(counteract)을 한다는 것을 명백히 알 수 있다.
| 스코어 점수 | 체중 감량 | 변의 점도 | 직장 출혈 |
| 0 | 0 % | 형체가 있는(formed) | 음성 헤모컬트 |
| 1 | (>0 %) < 5 % | ||
| 2 | 5내지 9.9% | 연성(soft) | 양성 헤모컬트 |
| 3 | 10내지 20% | ||
| 4 | > 20 % | 설사 | 육안적 출혈(macroscopic bleeding) |
| 일수 | ||||||||||
| 그룹 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| DSS+SAHA | 19.1±0.2 | 18.8±0.2 | 19.1±0.3 | 18.4±0.4 | 18.4±0.4 | 18.7±0.3 | 18.0±0.4 | 16.9±0.3 | 16.6±0.4 | 16.6±0.4 |
| DSS+물 | 18.7±0.5 | 19.0±0.5 | 19.4±0.5 | 18.9±0.5 | 18.9±0.5 | 18.8±0.6 | 18.8±0.6 | 16.6±0.5 | 16.8±0.5 | 16.8±0.5 |
| SAHA | 18.9±0.3 | 18.8±0.4 | 18.9±0.2 | 18.9±0.3 | 19.0±0.1 | 19.0±0.3 | 18.9±0.1 | 19.0±0.3 | 19.1±0.1 | 19.1±0.2 |
| 물 | 19.0±0.2 | 19.0±0.3 | 18.9±0.1 | 19.0±0.2 | 19.0±0.4 | 19.0±0.2 | 19.1±0.2 | 19.1±0.1 | 19.1±0.3 | 19.1±0.1 |
| 일수 | ||||||||||
| 그룹 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| DSS+물 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.4±0.4 | 1.2±0.4 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 1.6±0.4 | 1.6±0.4 |
| DSS+SAHA | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.8±0.4 | 0.8±0.4 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 1.2±0.4 | 1.2±0.4 |
| SAHA | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| 물 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| 일수 | ||||||||||
| 그룹 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| DSS+물 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.8±0.4 | 1.6±0.4 | 2.8±0.4 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 1.6±0.4 |
| DSS+SAHA | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 1.2±0.4 | 2.4±0.4 | 2.0±0.0 | 1.6±0.4 | 1.2±0.4 | 0.8±0.4 |
| SAHA | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| 물 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| 일수 | ||||||||||
| 그룹 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| DSS+물 | 0.0±0.0 | 0.3±0.1 | 0.2±0.1 | 0.8±0.1 | 1.1±0.2 | 2.1±0.1 | 2.0±0.1 | 2.1±0.1 | 2.0±0.1 | 1.9±0.2 |
| DSS+SAHA | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.1±0.1 | 0.2±0.1 | 0.7±0.3 | 1.3±0.3 | 1.5±0.1 | 1.9±0.1 | 1.5±0.4 | 1.3±0.4 |
| SAHA | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.1 | 0.0±0.0 |
| 물 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| 그룹 결장 길이 (cm)DSS + 물 7.6 ± 0.2DSS + SAHA 9.2 ± 0.2SAHA 10.1 ± 0.2물 10.5 ± 0.3 |
실시예 7
EP 901465에 개시되어 있는 일련의 히드록삼산 유도체에 대하여 Lechner et al., Biochim Biophys. Acta 1996, 1296, 181-188 및 Moreira A. L. et al., J. Exp. Med. 1993,177, 1657-1680 각각에 개시된 방법에 따라 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 및 TNFa 억제 실험이 수행되었다.
다음의 표에 결과가 나타나 있는데, 그 결과로서 본 화합물의 TNFa 합성 억제능력 및 HDAC 활성 억제사이에는 직선관계가 있다는 것을 알 수 있다.
Claims (4)
- 항염증제 제조용 히스톤 디아세틸라제 억제 활성을 갖는 히드록삼산 유도체의 용도.
- 제 1항에 있어서,상기 유도체는 수베로일아닐리드 히드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA), N-히드록시-3-[3-(히드록시아미노)-3-옥소-l-프로페닐]-벤즈아미드 (CBHA) 및 트리코스타틴(TSA) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 히드록삼산 유도체의 용도.
- 제 2항에 있어서,상기 유도체는 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA) 및 트리코스타틴(TSA) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 히드록삼산 유도체의 용도.
- 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염, 죽상경화, 류마치스성 관절염, 건선, 척추관절증 (안킬로세이팅 척추염(anchilosating spondilitis), 건선 관절염, 궤양성 대장염에 관련된 관절염), 에이즈관련 신경병증, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 기관지염, 흉막염, 급성 및 만성 간염(바이러스성, 세균성 또는 독성), 급성사구체신염 치료용 약제 제조용 제 1항 또는 제 2항에 따른 히드록삼산 유도체의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001733A ITMI20011733A1 (it) | 2001-08-07 | 2001-08-07 | Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc |
| ITMI01A001733 | 2001-08-07 | ||
| PCT/EP2002/008379 WO2003013493A1 (en) | 2001-08-07 | 2002-07-26 | Histone deacetylase enzyme-inhibiting derivatives of hydroxamic acid as new cytokine synthesis-inhibiting anti-inflammatory drugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040035724A true KR20040035724A (ko) | 2004-04-29 |
Family
ID=11448251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-7001946A KR20040035724A (ko) | 2001-08-07 | 2002-07-26 | 신규 사이토카인 합성-억제 항염증제로서의 히드록삼산의히스톤 디아세틸라제 효소-억제 유도체 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040157930A1 (ko) |
| EP (1) | EP1414428B1 (ko) |
| JP (1) | JP2005506320A (ko) |
| KR (1) | KR20040035724A (ko) |
| CN (1) | CN1538838A (ko) |
| AT (1) | ATE435013T1 (ko) |
| BR (1) | BR0212014A (ko) |
| CA (1) | CA2456533A1 (ko) |
| CY (1) | CY1109391T1 (ko) |
| DE (1) | DE60232797D1 (ko) |
| DK (1) | DK1414428T3 (ko) |
| ES (1) | ES2328468T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0401167A2 (ko) |
| IL (1) | IL160075A0 (ko) |
| IS (1) | IS7124A (ko) |
| IT (1) | ITMI20011733A1 (ko) |
| MX (1) | MXPA04001190A (ko) |
| NO (1) | NO20040513L (ko) |
| PL (1) | PL365391A1 (ko) |
| PT (1) | PT1414428E (ko) |
| RU (1) | RU2004106605A (ko) |
| SI (1) | SI1414428T1 (ko) |
| WO (1) | WO2003013493A1 (ko) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7312247B2 (en) | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US8026280B2 (en) | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7842727B2 (en) | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| EP1482962A4 (en) * | 2002-02-15 | 2009-12-23 | Sloan Kettering Inst Cancer | METHOD OF TREATING THIOREDOXIN-MEDIATED DISEASES (TRX) |
| WO2003070691A1 (fr) * | 2002-02-21 | 2003-08-28 | Osaka Industrial Promotion Organization | Derive de n-hydroxycarboxamide |
| US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| EP2266552A3 (en) | 2002-03-04 | 2011-03-02 | Merck HDAC Research, LLC | Methods of inducing terminal differentiation |
| WO2003099272A1 (en) | 2002-05-22 | 2003-12-04 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
| JP2006508986A (ja) * | 2002-11-20 | 2006-03-16 | エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法 |
| ITMI20030025A1 (it) | 2003-01-10 | 2004-07-11 | Italfarmaco Spa | Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria. |
| ITMI20030064A1 (it) * | 2003-01-17 | 2004-07-18 | Italfarmaco Spa | Uso dei derivati dell'acido idrossamico per la preparazione |
| NZ542445A (en) * | 2003-04-07 | 2008-03-28 | Pharmacyclics Inc | Hydroxamates as therapeutic agents |
| EP1491188A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-29 | G2M Cancer Drugs AG | Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders |
| DK1663194T3 (da) * | 2003-08-26 | 2010-07-19 | Merck Hdac Res Llc | Anvendelse af SAHA til behandling af mesotheliom |
| US9115090B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-08-25 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+-chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| WO2005097770A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-20 | Pharmacyclics, Inc. | Novel hydroxamates as therapeutic agents |
| CN1997626A (zh) * | 2004-07-12 | 2007-07-11 | 默克公司 | 组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂 |
| GB2417682A (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-08 | Univ East Anglia | Histone deacetylse inhibitor for treating connective tissue disorders |
| EA200800321A1 (ru) | 2005-07-14 | 2008-06-30 | Такеда Сан Диего, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы |
| WO2007109178A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Pharmacyclics, Inc. | Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| US7820711B2 (en) * | 2006-11-14 | 2010-10-26 | Pharmacyclics Inc. | Uses of selective inhibitors of HDAC8 for treatment of T-cell proliferative disorders |
| WO2008061160A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Pharmacyclics, Inc. | Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions |
| WO2008082856A1 (en) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Pharmacyclics, Inc. | Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy |
| EA201201640A1 (ru) | 2007-01-30 | 2013-09-30 | Фармасайкликс, Инк. | Способы определения устойчивости рака к ингибиторам гистондеацетилазы |
| WO2010108013A1 (en) * | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| EP2464967B1 (en) * | 2009-08-14 | 2013-06-12 | Cellzome Ag | Methods for the identification and characterization of hdac interacting compounds |
| WO2012018499A2 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acetylon Pharmaceuticals | Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors |
| WO2012120262A1 (en) * | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Larsson Pia | Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors |
| ES2627820T3 (es) | 2011-09-13 | 2017-07-31 | Pharmacyclics, Inc. | Formulaciones de inhibidor de histona desacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas |
| BR112014018975A2 (pt) * | 2012-02-03 | 2018-05-08 | Italfarmaco Spa | Cloreto de dietil- [6-(4- hidroxicarbamoil-fenil- carbamoiloxi-metil) - naftalen- 2-il-metil] - amônio para uso no tratamento de distrofia muscular |
| CN102793693A (zh) * | 2012-09-07 | 2012-11-28 | 天津医科大学 | 伏立诺他在制备治疗自身免疫及炎症性疾病药物方面的应用 |
| GB201417828D0 (en) | 2014-10-08 | 2014-11-19 | Cereno Scient Ab | New methods and compositions |
| PL3439649T3 (pl) | 2016-04-08 | 2024-03-18 | Cereno Scientific Ab | Preparaty farmaceutyczne o opóźnionym uwalnianiu zawierające kwas walproinowy i ich zastosowanie |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5700811A (en) | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
| US5318964A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions |
| PT757984E (pt) * | 1995-08-08 | 2003-02-28 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de acido hidroxamico uteis para inibir a gelatinase |
| US6777217B1 (en) * | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
| IT1283637B1 (it) * | 1996-05-14 | 1998-04-23 | Italfarmaco Spa | Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva |
| WO2002055017A2 (en) * | 2000-11-21 | 2002-07-18 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
-
2001
- 2001-08-07 IT IT2001MI001733A patent/ITMI20011733A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-26 BR BR0212014-3A patent/BR0212014A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 CN CNA028154363A patent/CN1538838A/zh active Pending
- 2002-07-26 CA CA002456533A patent/CA2456533A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-26 AT AT02764796T patent/ATE435013T1/de active
- 2002-07-26 SI SI200230840T patent/SI1414428T1/sl unknown
- 2002-07-26 PL PL02365391A patent/PL365391A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 IL IL16007502A patent/IL160075A0/xx unknown
- 2002-07-26 JP JP2003518503A patent/JP2005506320A/ja active Pending
- 2002-07-26 EP EP02764796A patent/EP1414428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 DE DE60232797T patent/DE60232797D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 ES ES02764796T patent/ES2328468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 HU HU0401167A patent/HUP0401167A2/hu unknown
- 2002-07-26 MX MXPA04001190A patent/MXPA04001190A/es unknown
- 2002-07-26 US US10/486,152 patent/US20040157930A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-26 KR KR10-2004-7001946A patent/KR20040035724A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 RU RU2004106605/15A patent/RU2004106605A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 PT PT02764796T patent/PT1414428E/pt unknown
- 2002-07-26 WO PCT/EP2002/008379 patent/WO2003013493A1/en active Application Filing
- 2002-07-26 DK DK02764796T patent/DK1414428T3/da active
-
2004
- 2004-01-26 IS IS7124A patent/IS7124A/is unknown
- 2004-01-29 NO NO20040513A patent/NO20040513L/no unknown
-
2009
- 2009-09-21 CY CY20091100978T patent/CY1109391T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004106605A (ru) | 2005-05-10 |
| BR0212014A (pt) | 2004-08-03 |
| US20040157930A1 (en) | 2004-08-12 |
| CA2456533A1 (en) | 2003-02-20 |
| EP1414428A1 (en) | 2004-05-06 |
| PT1414428E (pt) | 2009-08-25 |
| IL160075A0 (en) | 2004-06-20 |
| DE60232797D1 (de) | 2009-08-13 |
| CY1109391T1 (el) | 2014-07-02 |
| CN1538838A (zh) | 2004-10-20 |
| DK1414428T3 (da) | 2009-08-31 |
| MXPA04001190A (es) | 2005-02-17 |
| ES2328468T3 (es) | 2009-11-13 |
| ITMI20011733A1 (it) | 2003-02-07 |
| ATE435013T1 (de) | 2009-07-15 |
| IS7124A (is) | 2004-01-26 |
| NO20040513L (no) | 2004-03-24 |
| WO2003013493A8 (en) | 2004-02-26 |
| ITMI20011733A0 (it) | 2001-08-07 |
| PL365391A1 (en) | 2005-01-10 |
| WO2003013493A1 (en) | 2003-02-20 |
| JP2005506320A (ja) | 2005-03-03 |
| SI1414428T1 (sl) | 2009-10-31 |
| EP1414428B1 (en) | 2009-07-01 |
| HUP0401167A2 (hu) | 2004-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040035724A (ko) | 신규 사이토카인 합성-억제 항염증제로서의 히드록삼산의히스톤 디아세틸라제 효소-억제 유도체 | |
| Redlich et al. | IL-11 enhances survival and decreases TNF production after radiation-induced thoracic injury. | |
| Wallace | Colchicine | |
| ES2317029T3 (es) | Prevencion y tratamiento de la perdida osea inducida por inflamacion y/o mediada inmunologicamente. | |
| US20050261239A1 (en) | Use of ATP for the manufacture of a medicament for treating certain inflammatory conditions, oxidative stress and fatigue | |
| Anisman et al. | Neuroimmune mechanisms in health and disease: 2. Disease. | |
| JP2008500374A (ja) | 自己炎症性疾患の処置のためのｉｃｅインヒビター | |
| JP2009520697A (ja) | サイトカイン調節性を有する化合物 | |
| Ogilvie et al. | IL-1 beta does not cause neutrophil degranulation but does lead to IL-6, IL-8, and nitrite/nitrate release when used in patients with cancer. | |
| CN110772504A (zh) | 刺甘草查尔酮作为抑制剂的用途 | |
| US5696153A (en) | Therapeutic regimen for treating patients | |
| US5635478A (en) | Use of calcitonin gene-related peptide to regulate immune response | |
| Ye et al. | IL-1Ra protects hematopoietic cells from chemotoxicity through p53-induced quiescence | |
| US5102883A (en) | Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents | |
| AU2002328980A1 (en) | Histone deacetylase enzyme-inhibiting derivatives of hydroxamic acid as new cytokine synthesis-inhibiting anti-inflammatory drugs | |
| CN107998116B (zh) | 乙酰胺在抗银屑病药物中的应用 | |
| Lotzová et al. | Depression of murine natural killer cell cytotoxicity by isobutyl nitrite | |
| JPS62263127A (ja) | 自己由来のｌａｋ細胞、インタ−ロイキン−２、及びオルニチンデカルボキシラ−ゼ阻害剤による腫瘍の処置 | |
| Zhang et al. | Therapeutic effect of methotrexate combined with electroacupuncture in rheumatoid arthritis rats | |
| CN115581698B (zh) | 蝙蝠葛苏林碱在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用 | |
| CN113905764B (zh) | 用于治疗癌症的前体半胱天冬酶-3活化作用和免疫疗法 | |
| PT92551A (pt) | Metodo para a utilizacao de derivados de 5-hidroxi e 5-metoxi-2-amino-pirimidinas como inibidores da producao de interleucemia | |
| JP2009067679A (ja) | 抗ヒスタミン作用を有する医薬 | |
| KR20100059560A (ko) | 감태 추출물을 이용하여 천식 반응을 완화 또는 방지하는 방법과 그 조성물 | |
| US5071852A (en) | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |