KR20040032100A - 심혈관 질환의 억제 또는 예방을 위해 방사선과 병용되는시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함하는 조성물의용도 - Google Patents

심혈관 질환의 억제 또는 예방을 위해 방사선과 병용되는시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함하는 조성물의용도 Download PDF

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Abstract

1회분의 방사선과 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 예방 또는 억제 방법이 제공된다.

Description

심혈관 질환의 억제 또는 예방을 위해 방사선과 병용되는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함하는 조성물의 용도{Use of Compositions Comprising Cyclooxygenase-2 Selective Inhibitors in Combination With Radiation For Inhibition or Prevention of Cardiovascular Disease}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2001년 5월 29일에 출원된 가출원 제60/294,077호로부터 우선권을 주장하며, 그 전체를 참고로 한다.
심혈관 질환은 세계에서 첫번째 사망 원인이다. 다수의 심장 장애 (예를 들어, 관상동맥 질환 [CAD], 전신 고혈압, 이첨 대동맥 판막, 비대성 심근증, 승모판 탈출증)는 유전성 원리를 갖고 있다. CAD의 정확한 발병 기전은 불명확하지만, 위험 요인들은 잘 알려져 있다: 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C) 및 지단백질 a의 높은 혈중 수치, 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 및 혈청 비타민 E의 낮은 혈중 수치, 및 나쁜 신체 건강도이다. 인슐린 내성을 반영하는 트리글리세라이드 및 인슐린의 높은 혈중 수치는, 위험 요인은 될 수 있지만 데이터는 덜 명확하다.CAD 위험은 흡연, 고지방, 고칼로리, 및 피토케미칼 (과일 및 채소에서 발견됨), 섬유소 및 비타민 E, C가 적은 식사, 또는 오메가-3 다중불포화 지방산 (PUFAs) 수준이 상대적으로 낮은 식사, 스트레스 조절 부족, 및 활동 부족에 의해 증가된다. 여러 가지 전신 질환 (예를 들어 고혈압, 당뇨병, 갑상선 기능 저하증)이 또한, CAD 위험 증가와 관련된다.
관상동맥 협착으로 인한 허혈성 심장병은, 미국에서 심각한 질병율 및 사망률의 원인이다. 관상동맥 질병의 역전 및 조절은 원래, 1960년대에 개발된 관상동맥 우회 이식술 (CABG)을 사용하여 달성되었다. 1970년대 및 1980년대에는, 경피적 경혈관 관상동맥 확장술 (PTCA)의 개발로 추가의 치료 방법이 가능해졌다. 이제는 미국에서만 매년 400,000건 이상의 확장술이 시술되고 있다.
관상동맥 질병 치료의 성공에도 불구하고, 확장술에 있어서 재발하는 문제는 재협착이 발생한다는 것이다. 재협착은 PTCA의 "아킬레스 건"이라고 불린다. 연구 결과, 치료하지 않으면 확장술 중 30%-60%가 재협착을 일으키는 것으로 나타났다. PTCA 후 재협착이 일어나는 기전은 1) 탄성 반도; 2) 혈전 조직화와 벽 혈전증; 3) 평활근 세포 이동, 증식, 및 세포외 매트릭스의 합성; 및 4) 늦은 혈관 단층 수축 (음성 리모델링)을 포함한다.
첫번째 요소, 반도 및 리모델링은 치료된 혈관의 기계적 허탈 및 수축을 포함하고, 치료 첫날 이상 더 진행되는 것 같지는 않다. 두번째 요소, 혈전은 혈관 손상에 따라 촉진되는 다수의 지혈성 요인들 간의 복합적인 상호작용을 포함한다. 상기 요소는 재협착의 근원이 되는 주요한 조기 기전으로서 관련된다. 세번째 요소는 손상에 대한 증식성 반응이며 대개 평활근 세포 및 매트릭스 형성으로 이루어지는 내막 증식을 포함한다. 상기 과정은 혈관 손상후 몇일 내에 시작되며, 혈관벽과 루멘 간에 형평이 이루어질 때까지 수 주에서 수개월 동안 지속된다. 과도한 경우, 내막 증식으로 심한 내경 재축소가 야기될 수 있다. 네번째 요소, 음성 리모델링은 창상 수축과 유사한 것 같으며, 혈관 외막 섬유탄성 반흔의 수축과 관련될 수 있다.
1990년대에 기계적 허탈 및 수축의 문제점을 해결하는 혈관내 스텐트 기술이 개발됨에 따라, 협착율은 급격히 감소했다. 스텐트의 사용으로 재협착 발생율이 약 30% 감소한 것으로 나타났다. 하지만, 스텐트는 내막 증식의 문제점을 해결하지는 못하고, 심지어 내막벽 또는 근내막 접합부에 국소적 염증 및 손상을 일으켜 문제를 더 심각하게 만들 수 있다. 재협착은 특히 작은 혈관, 자궁관 구멍 병변, 복합 지속성 및 분지 병변, 정맥 이식 및 미만성 스텐트내 재협착을 포함하는 상황에서의 문제점이다.
최근 재협착을 예방하기 위해 국소적인 방사선 적용 또는 단거리 요법이 사용되고 있다. 재협착을 예방하기 위해 방사선을 사용한 것은, 재협착이 증식성 상처 치료 과정이며 증식하는 세포는 저용량의 방사선에 민감하다는 개념으로부터 나온 것이다. 전리 방사선이 악성 및 양성 질환 모두에 효능있는 항증식제이며, 상처 치료 반응을 조절하는데 방사선을 사용한다는 것은 당 분야에 공지되어 있다.
방사선은 방사성 동위원소를 포함하는 스텐트와 같은 이식성 기구를 사용하여 지속된 기간에 걸쳐 전달하거나, 또는 항증식 용량의 방사선을 제공하기에 충분한 시간 동안 확장술을 행한 부위에 방사성 기구를 일시적으로 삽입하여 전달할 수 있다. 재협착을 예방하기 위한 다양한 이식성 기구가 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 방사선원을 포함하는 생분해성 코팅으로 코팅된 스텐트를 개시하는 미국 특허 제5,871,437호 및 제6,159,142호; 베타-방출 방사성 동위원소를 포함하는 방사선 비투과성 재료로 코팅된 스텐트를 개시하는 미국 특허 제5,919,126호; 분산된 방사성 물질을 갖는 생체 적합성 물질로 코팅된 스텐트를 개시하는 미국 특허 제6,179,789호; 2개월 미만의 반감기를 갖는 안정된 방사성 동위원소를 포함하는 금속 스텐트를 개시하는 미국 특허 제6,187,037호; 임시적으로 이식가능한 단거리 요법 기구를 개시하는 미국 특허 제6,196,963호; 및 특정 방사성 동위원소에 대한 결합 친화도에 따라 선택된 킬레이트제로 코팅된 이식성 기구를 개시하는 미국 특허 제6,210,313호를 포함한다.
항증식성 방사선의 일시적인 적용은 통상적으로, 내막 증식을 예방하기에 충분한 용량의 방사선을 전달하기에 충분한 시간 동안 관상동맥에 카테터, 리본 또는 기타 그러한 기구를 삽입하여 달성된다. 방사선의 일시적 전달을 위한 기구는 예를 들어, 미국 특허 제5,662,580호; 제6,196,996호; 및 제6,200,256호를 포함한다.
예전에 논의했던 예에서는 베타 또는 감마 방사선을 사용하는 것도 포함하고 있지만, 자외선 ("UV") 조사도 사용될 수 있다. UV 조사의 예는 미국 특허 제5,053,033호; 미국 특허 제5,116,864호; 미국 특허 제5,620,438호; 및 미국 특허 제6,200,307호를 포함한다.
재협착은 또한 염증성 요소를 포함하는 것으로 생각된다. 확장술 및 동맥이식과 같은 동맥 시술 동안 동맥벽의 손상으로, 대식 세포로부터 사이토카인과 같은 전염증성 화합물이 분비된다. 재협착을 예방하는 방사선의 효력은 부분적으로, 염증 세포에 대한 방사선의 효과 때문이라는 가설이 있다. 예를 들어, 루빈 (Rubin) 등 (Intl. J. Radiat Oncol. Biol. Phys., 40:929-941, 1998)은 풍선으로 손상된 쥐 경동맥에 방사선 조사 후, 단핵구 및 외막 대식 세포가 감소되어 내막 증식이 감소했다고 발표했다.
재협착의 염증성 요소때문에, 여러 가지 항염증제가 사용되고 있다. 예를 들어, 래브 (Rab) 등 (J. Am Coll. Cardiol., 18:1524-1528, 1991)은 스텐트를 받고 있는 환자에게 글루코코르티코이드를 콜치신과 함께 또는 없이 투여하여, 관상동맥 동맥류 발생이 증가했음을 보고했다. 발레로 (Valero) 등 (J. Cardiovasc. Pharmacol., 31:513-519, 1998)은 확장술 동안 토끼의 동맥벽에 히드로코티손-적재 미립구를 도입했다. 이들은 히드로코티손-적재 미립구가 내막 증식의 현저한 감소와 관계있다고 발표했다. 스트렉커 (Strecker) 등 (Cardiovasc. Intervent. Radiol., 21:487-496, 1998)은, 덱사메타손-코팅 스텐트가 비코팅 스텐트와 비교해서 개의 신생내막 증식을 감소시켰다고 보고했다. 반대로, 리 (Lee) 등 (Am. Heart J., 138:304, 1999)은, 관상동맥 스텐트술 전 단일 용량 메틸피리드니솔론의 정맥내 전치료가 6개월 시점에서 최소 루멘 직경 변화에 영향을 주지 않는다고 보고했다.
비스테로이드성 항염증제는 또한, 재협착을 감소시키는데 사용된다. 찰다코프 (Chaldakov)(Med. Hypotheses,37:74-75, 1992)는 확장술 후 관상동맥 재협착을감소시키기 위한 항염증제 술파살라진, 그리세오풀빈 및 콜치신의 사용에 대해 제안했다. 후앙 (Huang) 등 (Eur. J. Pharmacol., 221:381-384, 1992)은, 쿠르쿠마 롱가 (Curcuma longa)로부터의 항염증제인 쿠르쿠민이 혈관 평활근 세포의 증식을 시험관내에서 감소시켰다고 보고했다. 이시와타 (Ishiwata) 등 (J. Am. Coll. Cardio.35:1331-1337, 2000)은 경구 투여한 N-(3,4-디메톡시신나모일)안트라닐산 (트라닐라스트)이 돼지 동맥에 이식한 스텐트에서의 재협착율을 감소시켰다고 발표했다. 반대로, 그린스테드 (Grinstead) 등 (Coron. Artery Dis.4:277-281, 1993)은 항염증 및 항증식성 성질을 갖는 합성 탄수화물, 아니프릴로스 히드로클로라이드의 경구 투여가, 재협착 돼지 모델에서 관상동맥 내막 증식을 예방하지 못한다는 것을 발견했다. 상기 참고문헌 중 재협착을 예방하기 위해 항염증제와 방사선을 병용하는 것을 개시하거나 제안하는 것은 없었다.
프로스타글란딘은 염증 과정에서 주요한 역할을 하고, 프로스타글란딘의 생성, 특히 PGG2, PGH2 및 PGE2 생성의 억제가 항염증제 개발의 주요 목표였다. 하지만, 프로스타글란딘-유도성 통증 및 염증 과정과 관련된 부종의 감소에 활성을 갖는 통상의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID's)는, 또한 염증 과정과 관련되지 않은 다른 프로스타글란딘-조절 반응에도 영향을 미친다. 따라서, 가장 통상적인 NSAID을 고용량으로 사용할 경우 생명을 위협하는 궤양을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있어, 그 치료적 효능을 제한하고 있다. NSAID 대신 코르티코스테로이드가 사용되는데, 특히 장기간의 치료가 포함된 경우 이 또한 심각한 부작용을 일으키고, 재협착 예방에 있어서 그의 유용성에 의문이 제기되고 있다 (Kong, Am.Heart J., 138:3-4, 1999).
NSAID는 시클로옥시게나제 (COX) 효소를 포함한 사람의 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소를 억제함으로써 프로스타글란딘 생성을 예방하는 것으로 밝혀졌다. 최근 염증과 관련된 유도성 효소 ("시클로옥시게나제-2" 또는 "프로스타글란딘 G/H 신타제 II"로 부름)의 발견으로, 염증을 더욱 효과적으로 감소시키고 심각한 부작용을 적게 일으키는 실용적인 억제 목표가 제공되었다.
시클로옥시게나제-2를 선택적으로 억제하는 화합물은 미국 특허 제5,380,738호; 제5,344,991호; 제5,393,790호; 제5,434,178호; 제5,474,995호; 제5,510,368호 및 WO 문서 WO 96/06840, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 96/19469, WO 96/25405, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 94/13635, WO 94/20480, 및 WO 94/26731에 기술되어 있다.
[피라졸-1-일]벤젠술폰아미드는 시클로옥시게나제-2의 억제제로서 기술되어 있고, 전임상 및 임상 시험에서 최소한의 부작용으로 염증, 관절염 및 통증 치료에 희망이 있는 것으로 입증되었다. 혈관 질환의 염증 치료에 있어서 그의 용도는 미국 특허 제5,466,823호에 기술되어 있다. 심혈관-관련 질병의 예방을 위한 그의 용도는 동시계류중인 미국 출원 제09/402,634호에 기술되어 있다.
본 발명은 혈관 수술 후 재협착 (내막 증식)을 예방하기 위한 방사선과 병용되는 시클로옥시게나제-2의 선택적 억제제의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 관상동맥 수술 후 재협착을 예방하기 위한 방사선과 병용되는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 유도체 또는 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 여러 가지 면 중에서, 대상에게 시클로옥시게나제-2 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물, 및 1회분의 방사선을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 심혈관 질환의 억제 또는 예방 방법이 제공된다.
한 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구 약물을 포함한다:
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
G는 O, S 또는 NRa이고;
Ra는 알킬이고;
R1은 H 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R4는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 히드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4는 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
다른 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
여기서, A는 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릴 및 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R1은 치환 가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R2는 메틸 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐로부터 선택된 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한 다른 실시태양에서, 세포 증식을 예방 또는 억제하는 방사선은 알파 입자, 베타 입자, 감마선, X-선, 자외선, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시태양에서, 세포 증식을 예방 또는 억제하는 방사선 용량은 약 3 Gray 내지 약 60 Gray이다.
추가의 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물은, 방사선 투여 전 시작해서 방사선 투여 후 종료되는 연속적인 기간 동안 투여된다.
또한 추가의 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물은, 방사선 치료 시작과 같은 날에 시작해서 방사선 치료 종료 후까지 연장된 연속적인 기간 동안 투여된다.
약어 및 정의
"예방"이라는 용어는, 개인에게서 임상적으로 명백한 재협착 발병을 완전히 예방하거나 또는 전임상적으로 명백한 재협착 단계의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 이 정의는 예방적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 "억제"라는 용어는, 본 발명의 방법을 적용하지 않을 경우 발생할 수 있는 것과 비교해서 재협착을 예방하거나 그의 심도의 감소를 의미한다.
"치료적으로 유효한"이라는 구는, 통상적으로 대체 치료와 관련된 부작용을 피하면서 치료하지 않거나 또는 각 약제 그 자체에 의한 치료 이상으로 질병 심도및 발병 빈도의 향상이라는 목표를 달성할 수 있는 각 약제의 양을 나타내기 위한 것이다.
"세포 증식을 억제하는"이라는 구는, 본 방법을 적용하지 않을 경우 발생한 것보다 낮은 세포 증식율을 야기하는 양을 의미한다.
치료 목적을 위한 "대상"이라는 용어는, 내막 증식 또는 재협착이 일어날 수 있는 임의의 사람 또는 동물 대상을 포함한다. 대상은 가축 종, 실험 동물 종, 동물원 동물 또는 반려 동물일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 대상은 사람이다.
"시클로옥시게나제-2 선택적 억제제"라는 용어는, 시클로옥시게나제-1을 현저하게 억제하지 않으면서 시클로옥시게나제-2를 억제할 수 있는 화합물을 나타낸다. 바람직하게는, 약 0.2 마이크로몰 미만의 시클로옥시게나제-2 IC50을 갖고, 또한 시클로옥시게나제-1 억제에 대한 시클로옥시게나제-2 억제의 선택성 비율이 50 이상, 더욱 바람직하게는 100 이상인 화합물을 포함한다. 심지어 더욱 바람직하게는, 화합물은 약 1 마이크로몰 초과, 더욱 바람직하게는 10 마이크로몰 초과의 시클로옥시게나제-1 IC50을 갖는다. 본 발명의 방법에 사용되는 아라키돈산의 대사에 있어서 시클로옥시게나제 경로의 억제제는, 여러 가지 기전을 통해 효소 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어 (한정하지는 않음), 본원에 기술된 방법에 사용된 억제제는 효소의 기질로서 기능함으로써 효소 활성을 직접적으로 차단할 수 있다.
"히드리도"라는 용어는, 단일 수소 원자 (H)를 나타낸다. 이 히드리도 라디칼은 예를 들어, 산소 원자에 결합하여 히드록실 라디칼을 형성하거나, 또는 두 히드리도 라디칼이 탄소 원자에 결합하여 메틸렌 (-CH2-) 라디칼을 형성할 수 있다.
"할로알킬", "알킬술포닐", "알콕시알킬" 및 "히드록시알킬"과 같은 용어가 단독으로 또는 다른 용어 내에 사용된 경우, "알킬"이라는 용어는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은, 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는, 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직선 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은, 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼은 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는, 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은, 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은, 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 프로파르길, 부티닐 등을 포함한다.
"알케닐", "저급 알케닐"이라는 용어는, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. "시클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬 라디칼은, 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로알케닐"이라는 용어는, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알케닐 라디칼은, 4 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알케닐" 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 의미한다.
"할로알킬"이라는 용어는, 임의의 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특히 포함되는 것은 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이다. 한 예로서, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2 이상의 동일한 할로 원자 또는 각각 다른 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은, 1-6 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼은 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.
"히드록시알킬"이라는 용어는, 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖고 그 중 임의의 하나가 1 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는 직선 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 히드록시알킬 라디칼은, 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"라는 용어는, 각각 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 직선 또는 분지된 옥시-포함 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
"알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 라디칼에 결합해서, 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 1 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포함한다. "알콕시" 라디칼은 또한 1 이상의 할로 원자, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되어, 할로알콕시 라디칼을 제공할 수 있다. 더욱 바람직한 할로알콕시 라디칼은, 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급 할로알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 조합되어, 서로 펜던트 방식으로 결합되거나 또는 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 카르보시클릭 방향족 계를 의미한다. "아릴"이라는 용어는, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 아릴 잔기는 또한 치환 가능한 위치에서 알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시, 아랄콕시, 히드록실, 아미노, 할로, 니트로, 알킬아미노, 아실, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"이라는 용어는, 고리형 라디칼을 포함하는 포화, 부분 포화 및 불포화 헤테로원자를 포함하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화 헤테로시클릴 라디칼은 예를 들어, 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 (예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 (예를 들어, 모르폴리닐 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 (예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 부분 불포화 헤테로시클릴 라디칼은 예를 들어 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 불포화 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 또한"헤테로아릴" 라디칼이라고도 칭하는 불포화 헤테로시클릴 라디칼은 예를 들어, 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예를 들어 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릴기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 (예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 1개의 산소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 피라닐, 푸릴 등; 1개의 황 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릴기 (예를 들어, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릴기 (예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 등을 포함한다. 상기 용어는 또한, 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 상기 융합된 비시클릭 라디칼은 예를 들어 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다. 상기 "헤테로시클릴기"는 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노 및 알킬아미노와 같은 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.
"알킬티오"라는 용어는, 2가 황 원자에 결합된 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 직선 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오 라디칼은 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다.
"알킬티오알킬"이라는 용어는, 2가 황 원자로 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 알킬 라디칼에 결합된 알킬티오 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬티오알킬 라디칼은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬" 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸티오메틸을 포함한다.
"알킬술피닐"이라는 용어는, 2가 -S(=O)- 라디칼에 결합된 1 내지 10개의 탄소 원자의 직선 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬술피닐 라디칼은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬술피닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬술피닐 라디칼은 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐 및 헥실술피닐을 포함한다.
"술포닐"이라는 용어는, 단독으로 사용되거나 또는 알킬술포닐과 같은 다른용어와 연결되어 각각 2가 라디칼 -S02-를 나타낸다. "알킬술포닐"은 술포닐 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 포함하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 더욱 바람직한 알킬술포닐 라디칼은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬술포닐 라디칼은 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다. "알킬술포닐" 라디칼은 또한, 하나 이상의 할로 원자, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되어 할로알킬술포닐 라디칼을 제공할 수 있다. "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 NH202S-를 나타낸다.
"아실"이라는 용어는, 유기산으로부터 히드록실의 제거후 잔기에 의해 제공되는 라디칼을 나타낸다. 상기 아실 라디칼은 예를 들어, 알카노일 및 아로일 라디칼을 포함한다. 상기 저급 알카노일 라디칼은 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸을 포함한다.
"카르보닐"이라는 용어는, 단독으로 또는 "알콕시카르보닐"과 같이 다른 용어와 사용되어 -(C=O)-를 나타낸다.
"아로일"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 카르보닐 라디칼을 갖는 아릴 라디칼을 포함한다. 아로일은 예를 들어 벤조일, 나프토일 등을 포함하고, 상기 아로일에서 아릴은 추가적으로 치환될 수 있다.
"카르복시" 또는 "카르복실"이라는 용어는, 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 사용되어 -C02H를 나타낸다.
"카르복시알킬"이라는 용어는, 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 것은, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 포함하는 "저급 카르복시알킬"이고, 알킬 라디칼 상에서 할로로 추가적으로 치환될 수 있다. 상기 저급 카르복시알킬 라디칼은 예를 들어 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필을 포함한다.
"알콕시카르보닐"이라는 용어는, 카르보닐 라디칼에 산소 원자로 결합된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 더욱 바람직한 것은, 1 내지 6 탄소를 갖는 알킬 부분을 갖는 "저급 알콕시카르보닐" 라디칼이다. 상기 저급 알콕시카르보닐 (에스테르) 라디칼은 예를 들어, 치환 또는 비치환된 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
"알킬카르보닐", "아릴카르보닐" 및 "아랄킬카르보닐"이라는 용어는, 카르보닐 라디칼에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 및 아랄킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼은 예를 들어, 치환 또는 비치환된 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 페닐카르보닐 및 벤질카르보닐을 포함한다.
"아랄킬"이라는 용어는, 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸을 포함한다. 상기 아랄킬의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 벤질 및 페닐메틸이라는 용어는 교환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"이라는 용어는, 포화 및 부분 불포화 헤테로시클릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 피롤리디닐메틸, 및 헤테로아릴 치환 알킬 라디칼, 예를 들어 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 푸릴에틸 및 퀴놀릴에틸을 포함한다. 상기 헤테로아랄킬의 헤테로아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가적으로 치환될 수 있다.
"아랄콕시"라는 용어는, 다른 라디칼에 산소 원자로 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다.
"아랄콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 라디칼에 산소 원자로 결합된 아랄콕시 라디칼을 포함한다.
"아랄킬티오"라는 용어는, 황 원자에 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다.
"아랄킬티오알킬"이라는 용어는, 알킬 라디칼에 황 원자로 결합된 아랄킬티오 라디칼을 포함한다.
"아미노알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 것은, "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼은 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
"알킬아미노"라는 용어는, 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 바람직한 것은, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬 부분을 갖는 "저급 N-알킬아미노" 라디칼이다. 적절한 저급 알킬아미노는 모노 또는 디알킬아미노, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
"아릴아미노"라는 용어는, 1 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기, 예를 들어 N-페닐아미노를 나타낸다. "아릴아미노" 라디칼은 또한, 라디칼의 아릴 고리 부분 상에서 치환될 수 있다.
"아랄킬아미노"라는 용어는, 다른 라디칼에 아미노 질소 원자로 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. "N-아릴아미노알킬" 및 "N-아릴-N-알킬-아미노알킬"이라는 용어는, 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 각각 치환되고 알킬 라디칼에 결합된 아미노기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 상기 라디칼은 예를 들어, N-페닐아미노메틸 및 N-페닐-N-메틸아미노메틸을 포함한다.
"아미노카르보닐"이라는 용어는, 화학식 -C(=O)NH2의 아미노기를 나타낸다.
"알킬아미노카르보닐"이라는 용어는, 아미노 질소 원자 상에서 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐기를 나타낸다. 바람직한 것은, "N-알킬아미노카르보닐", "N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다. 더욱 바람직한 것은, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 부분을 갖는 "저급 N-알킬아미노카르보닐", "저급 N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다.
"알킬아미노알킬"이라는 용어는, 아미노알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다.
"아릴옥시알킬"이라는 용어는, 알킬 라디칼에 2가 산소 원자로 결합된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다.
"아릴티오알킬"이라는 용어는, 알킬 라디칼에 2가 황 원자로 결합된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다.
바람직한 실시태양의 설명
1회분의 방사선과 함께 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 병행 요법이 심혈관 질환, 특히 혈관 재협착을 억제 또는 예방하는 것으로 밝혀졌다. 상기 기술한 바와 같이, 재협착은 관상동맥 확장술과 같은 시술의 결과로서 촉발되는 외상 치료 반응 및 염증성 반응을 포함하는 여러 가지 생물학적 현상의 상호 작용으로 인해 발생한다. 전리 방사선은 외상 치료 반응을 개선시키는 것으로 당 분야에 공지되어 있다. 또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 효능있는 항염증제인 것으로 당 분야에 공지되어 있다. 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 및 방사선은 각각 재협착을 유발하는 것으로 알려진 독립적인 생물학적 현상들을 약화시키기 때문에, 본원에 기술된 병행 요법은 임의의 특정 이론에 구속됨이 없이 심혈관 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제와 방사선의 결합은 심혈관 질환의 치료를 위한 상승적인 치료법을 제공한다. 또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 사용은 특히 장기적인 치료가 필요한 경우, 비선택적 NSAID로 유발될 수 있는 위 부작용을 최소화하는 면에서 매우 바람직하다.
따라서, 본 방법은 확장술, 이식, 스텐트 삽입, 동맥내막 절제술, 죽종 절제술 (회전성, 방향성 및 적출 죽종 절제술을 포함) 또는 관상동맥 협착의 엑시머 레이저 치료와 같은 혈관 수술 후의 재협착의 예방 또는 억제에 사용될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 방법은 확장술 및 특히, 관상동맥 확장술 (경피적 경혈관 관상동맥 확장술 또는 PTCA) 후 재협착을 예방하거나 또는 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 방법은 혈관 이식 및 특히, 관상동맥 우회 이식술(CABG) 후 재협착을 예방하거나 또는 억제하는데 사용될 수 있다.
임의의 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 또는 그의 전구 약물 또는 제약학상 허용되는 염은 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 예를 들어, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 멜록시캄, 화학식 B-1 (CAS 등록 번호 71125-38-7), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물일 수 있다.
B-1
또한 다른 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다지논, 화학식 B-2 (CAS 등록 번호 179382-91-3), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이다.
B-2
바람직한 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 바람직하게는 치환 벤조피란 또는 치환 벤조피란 유사체인 크로멘 구조군이고, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 I을 가지며 예를 들어 (이에 한정되지는 않음) 하기 표 1에 개시된 구조를 갖는, 그의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 토토머, 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물을 포함하는, 치환 벤조티오피란, 디히드로퀴놀린,또는 디히드로나프탈렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한, 본 방법의 실시에 유용한 벤조피란 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 미국 특허 제6,034,256호 및 제6,077,850호에 기술되어 있고, 이는 본원에 참고문헌으로 전부 포함된다.
하나의 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 크로멘 구조군이고, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물이다:
<화학식 I>
여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
G는 O, S 또는 NRa이고;
Ra는 알킬이고;
R1은 H 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로임의로 치환된, 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R4는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 히드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4는 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 또한,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
G가 O, S 또는 NRb이고;
R1이 H이고;
Rb가 알킬이고;
R2가 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3이 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴 각각은 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
각 R4가 히드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4가 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구 약물일 수 있다.
추가의 실시태양에서 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 또한,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
G가 산소 또는 황이고;
R1이 H이고;
R2가 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고;
R3이 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬 또는 페닐이고;
각 R4가 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 5-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아랄킬아미노술포닐, 5-원 질소-함유 헤테로시클로술포닐, 6-원-질소 함유 헤테로시클로술포닐, 저급 알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 또는 저급 알킬카르보닐이거나; 또는
R4가 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물일 수 있다.
시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 또한,
R2가 카르복실이고;
R3이 저급 할로알킬이고;
각 R4가 H, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 5-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아랄킬아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 6-원 질소 함유 헤테로시클로술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐, 또는 저급 알킬카르보닐이거나, 또는
R4가 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물일 수 있다.
시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 또한,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
R3이 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
각 R4가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필,tert-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부틸옥시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노술포닐, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-에틸술포닐, 2,2-디메틸에틸아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-(2-메틸프로필)아미노술포닐, N-모르폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸 또는 페닐이거나; 또는
R4가 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물일 수 있다.
시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 또한,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
R3이 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이고;
각 R4가 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필,tert-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 2-메틸프로필아미노술포닐, N-모르폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 또는 페닐이거나; 또는
R4가 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 또한, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물일 수 있다:
여기서,
n=4이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 H이고;
R2는 CO2H이고;
R3은 저급 할로알킬이고;
R9에 상응하는 첫번째 R4는 히드리도 또는 할로이고;
R10에 상응하는 두번째 R4는 H, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아랄킬카르보닐, 저급 디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아랄킬아미노술포닐, 저급 헤테로아랄킬아미노술포닐, 5-원 질소 함유 헤테로시클로술포닐 또는 6-원 질소 함유 헤테로시클로술포닐이고;
R11에 상응하는 세번째 R4는 H, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 아릴이고;
R12에 상응하는 네번째 R4는 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴이고;
화학식 (I)은 하기 화학식 (Ia)로 나타내어진다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 또한, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물일 수 있으며,
여기서
R8은 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이고;
R9는 H, 클로로 또는 플루오로이고;
R10은 H, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 메틸프로필아미노술포닐, 메틸술포닐 또는 모르폴리노술포닐이고;
R11은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 클로로, 메톡시, 디에틸아미노 또는 페닐이고;
R12는 H, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, tert-부틸, 메톡시 또는 페닐이다.
크로멘 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 예는, 하기 표 1에 나타낸다.
실시태양으로서 크로멘 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 예
화합물 번호 구조식
B-3 6-니트로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
B-4 6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
B-5 (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
화합물 번호 구조식
B-6 2-트리플루오로메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산
B-7 6-클로로-7-(4-니트로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
B-8 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
B-9 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
B-10 6-(4-히드록시벤조일)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
B-11 2-(트리플루오로메틸)-6-[(트리플루오로메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
화합물 번호 구조식
B-12 6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
B-13 6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
B-14 6,7-디플루오로-1,2-디히드로-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
B-15 6-클로로-1,2-디히드로-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
B-16 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
B-17 (S)-6-클로로-1,2-디히드로-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
추가의 바람직한 실시태양에서, 시클로옥시게나제 억제제는 하기 화학식 (II)의 일반 구조로 표현되는 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 군 또는 그의 제약학상 허용되는 염으로부터 선택된다:
여기서,
A는 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릴 및 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R1은 치환될 수 있는 위치에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R2는 메틸 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬,히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐로부터 선택되는 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 II의 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 셀레콕시브 (B-18; 미국 특허 제5,466,823호; CAS No. 169590-42-5), 발데콕시브 (B-19; 미국 특허 제5,633,272호; CAS No. 181695-72-7), 데라콕시브 (B-20; 미국 특허 제5,521,207호; CAS No. 169590-41-4), 로페콕시브 (B-21; CAS No. 162011-90-7), 에토리콕시브 (MK-663; B-22; PCT 공개 WO 98/03484) 및 JTE-522 (B-23)로 구성된 표 2에 기술된 화합물 군 또는 그의 이성질체, 에스테르, 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물로부터 선택된다.
실시태양으로서 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 예
화합물 번호 구조식
B-18
B-19
B-20
B-21
B-22
B-23
심지어 더욱 바람직한 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 셀레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브로 구성된 군으부터 선택된다.
본 발명의 매우 바람직한 다른 실시태양에서, 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 발데콕시브, B-19의 치료적으로 유효한 전구 약물인 파레콕시브 (B-24, 미국 특허 제5,932,598호, CAS No. 198470-84-7)는, 시클로옥시게나제 억제제 (US 5,932,598, 본원에 참고문헌으로 삽입됨)의 공급원으로서 바람직하게 사용될 수 있다.
B-24
파레콕시브의 바람직한 형태는 소듐 파레콕시브이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 국제 공개 번호 WO 00/24719 (본원에 참고문헌으로 삽입됨)에서 과거에 기술된 화학식 B-25를 갖는 화합물은, 바람직하게 사용될 수 있는 다른 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제이다.
B-25
본 발명의 방법과 관련하여 유용한 다른 바람직한 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는, 하기 B-26의 구조를 갖는 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)-메탄 술폰아미드 (NS-398)이다.
B-26
또한, 본 발명의 추가의 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 시클로옥시게나제 억제제는, 하기 화학식 (III)과 같은 페닐아세트산 유도체 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 군 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물로부터 선택될 수 있다:
여기서,
R16은 메틸 또는 에틸이고;
R17은 클로로 또는 플루오로이고;
R18은 수소 또는 플루오로이고;
R19는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;
R20은 수소 또는 플루오로이고;
R21은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이고,
단, R16이 에틸이고 R19가 H일 때 R17, R18, R19및 R20은 모두 플루오로가 아니다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 특히 바람직한 페닐아세트산 유도체 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는, COX 189 (B-211)로 불리고 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물이다:
여기서,
R16은 에틸이고;
R17및 R19는 클로로이고;
R18및 R20은 수소이고;
R21은 메틸이다.
또한 다른 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물이다:
여기서,
X는 O 또는 S이고;
J는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고;
R22는 NHSO2CH3또는 F이고;
R23은 H, NO2또는 F이고;
R24는 H, NHSO2CH3, 또는 (SO2CH3)C6H4이다.
다른 실시태양에 따르면, 본 방법에 사용되는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 하기 구조식 (V)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물이다:
여기서,
T 및 M은 독립적으로 페닐, 나프틸, 5 내지 6 원소를 포함하고 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼, 또는 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리로부터 유도된 라디칼이고;
Q1, Q2, L1또는 L2는 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 또는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 메톡시이고;
Q1, Q2, L1또는 L2중 하나 이상은 파라 위치에 존재하고, -S(O)n-R (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼 또는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼임) 또는 -SO2NH2이거나;
Q1및 Q2가 메틸렌디옥시이거나; 또는
L1및 L2가 메틸렌디옥시이고;
R25, R26, R27및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는저급 알킬 라디칼, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼, 또는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되는 방향족 라디칼이거나; 또는,
R25및 R26이 O이거나;
R27및 R28이 O이거나; 또는,
R25, R26이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 형성하거나; 또는,
R27, R28이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 형성한다.
특히 바람직한 실시태양에서, 화합물 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄 술폰아미드, 및 화학식 (V)의 구조를 갖는 (E)-4-[(4-메틸페닐)(테트라히드로-2-옥소-3-푸라닐리덴)메틸]벤젠술폰아미드가 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제로서 사용된다.
본 발명의 방법과 관련하여 유용한 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 예시적 화합물은, 그 구조가 하기 표 3에 나타내어진, 하기 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구 약물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-27);
6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-28);
8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-29);
6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-30);
2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산 (B-31);
7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-32);
6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-33);
8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-34);
6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-35);
5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-36);
8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-37);
7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-38);
6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-39);
7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-40);
7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-41);
6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-42);
6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-43);
6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-44);
6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-45);
6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-46);
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-47);
8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-48);
8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-49);
6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-50);
8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-51);
8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-52);
8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-53);
6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-54);
6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-55);
6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-56);
6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-57);
6-[(메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-58);
6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-59);
6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-60);
6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-61);
6-메틸술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-62);
8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-63);
6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-64);
6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-65);
8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-66);
6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-67);
6-벤질술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-68);
6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-69);
6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-70);
6-요오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-71);
7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-72);
6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산 (B-73);
3-[(3-클로로-페닐)-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸렌]-디히드로-푸란-2-온 또는 BMS-347070 (B-74);
8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘 (B-75);
5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐-3-페닐-2-(5H)-푸라논 (B-76);
5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸 (B-77);
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸 (B-78);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-79);
4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-80);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-81);
4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-82);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-83);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-84);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-85);
4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (B-86);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-87);
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-88);
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-89);
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-90);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-91);
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-92);
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-93);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-94);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-95);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-96);
4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-97);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-98);
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-99);
4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-100);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-101);
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-102);
5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔 (B-103);
4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드 (B-104);
6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[3.4]옥트-6-엔 (B-105);
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔 (B-106);
4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드 (B-107);
5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔 (B-108);
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔 (B-109);
4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드 (B-110);
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸 (B-111);
2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸 (B-112);
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸티아졸 (B-113);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸 (B-114);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸 (B-115);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸 (B-116);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸 (B-117);
2-[(3,5-디클로로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]티아졸 (B-118);
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸 (B-119);
1-메틸술포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠 (B-120);
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠술폰아미드 (B-121);
5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 (B-122);
4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠술폰아미드 (B-123);
6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴 (B-124);
2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴 (B-125);
6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴 (B-126);
4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-127);
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-128);
4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-129);
3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘 (B-130);
2-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘 (B-131);
2-메틸-4-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘 (B-132);
2-메틸-6-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘 (B-133);
4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-134);
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (B-135);
4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-136);
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸 (B-137);
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸 (B-138);
2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸 (B-139);
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (B-140);
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (B-141);
2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (B-142);
4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-143);
2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (B-144);
4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-145);
2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (B-146);
4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-147);
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (B-148);
4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-149);
4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-150);
4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-151);
1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (B-152);
4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술폰아미드 (B-153);
N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (B-154);
에틸 [4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 (B-155);
4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸 (B- 156);
4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸 (B-157);
1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (B-158);
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (B-159);
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (B-160);
5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (B-161);
2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (B-162);
5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (B-163);
2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (B-164);
4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠술폰아미드 (B-165);
1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]벤젠 (B-166);
5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸 (B-167);
4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (B-168);
4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (B-169);
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (B-170);
4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (B-171);
1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-172);
1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-173);
1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-174);
1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-175);
1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-176);
1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-177);
1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-178);
4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드 (B-179);
1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-180);
4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드 (B-181);
4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드 (B-182);
4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드 (B-183);
1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-184);
1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-185);
4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드 (B-186);
1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠 (B-187);
4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드 (B-188);
4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드 (B-189);
에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트 (B-190);
2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산 (B-191);
2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸 (B-192);
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸 (B-193);
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸 (B-194);
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드 (B-195);
6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-196);
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (B-197);
5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-메틸술포닐-2(5H)-푸라논 (B-198);
6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산 (B-199);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-200);
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-201);
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-202);
3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘 (B-203);
2-메틸-5-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘 (B-204);
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (B-205);
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (B-206);
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (B-207);
[2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드 (B-208);
4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸릴]벤젠술폰아미드 (B-209);
4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드 (B-210);
[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-페닐]-아세트산 또는 COX 189 (B-211);
N-(4-니트로-2-페녹시-페닐)-메탄술폰아미드 또는 니메술리드 (B-212);
N-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-옥소-인단-5-일]-메탄술폰아미드 또는 플로술리드 (B-213);
N-[6-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-1-옥소-1H-인덴-5-일]-메탄술폰아미드, 나트륨염 또는 L-745337 (B-214);
N-[5-(4-플루오로-페닐술파닐)-티오펜-2-일]-메탄술폰아미드 또는 RWJ-63556 (B-215);
3-(3,4-디플루오로-페녹시)-4-(4-메탄술포닐-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5H-푸란-2-온 또는 L-784512 또는 L-784512 (B-216);
(5Z)-2-아미노-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4(5H)-티아졸론 또는 다르부펠론 (B-217);
CS-502 (B-218);
LAS-34475 (B-219);
LAS-34555 (B-220);
S-33516 (B-221);
SD-8381 (B-222);
L-783003 (B-223);
N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]-메탄술폰아미드 또는 T-614 (B-224);
D-1367 (B-225);
L-748731 (B-226);
(6aR,1OaR)-3-(1,1-디메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-1-히드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조[b,d]피란-9-카르복실산 또는 CT3 (B-227);
CGP-28238 (B-228);
4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]디히드로-2-메틸-2H-1,2-옥사진-3(4H)-온 또는 BF-389 (B-229);
GR-253035 (B-230);
6-디옥소-9H-푸린-8-일-신남산 (B-231);
S-2474 (B-232);
4-[4-(메틸)-술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논;
4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴);
2-(6-메틸피리드-3-일)-3-(4-메틸술포닐페닐)-5-클로로피리딘;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일];
N-[[4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)페닐]술포닐];
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
(S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논;
2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
[2-(2,4-디클로로-6-에틸-3,5-디메틸-페닐아미노)-5-프로필-페닐]-아세트산.
실시태양으로서 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 예
화합물 번호 구조식
B-26 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄 술폰아미드 또는 NS-398;
B-27 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-28 6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-29 8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-30 6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-31 2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
B-32 7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-33 6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-34 8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-35 6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-36 5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-37 8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-38 7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-39 6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-40 7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-41 7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-42 6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-43 6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-44 6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-45 6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-46 6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-47 6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-I-벤조피란-3-카르복실산;
B-48 8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-49 8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-50 6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-51 8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-52 8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-53 8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-54 6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-55 6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-56 6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-57 6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
화합물 번호 구조식
B-58 6-[(메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-59 6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-60 6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-61 6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-62 6-메틸술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-63 8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-64 6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-65 6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-66 8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-67 6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-68 6-벤질술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-69 6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-70 6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-71 6-요오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-72 7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-73 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-74 3-[(3-클로로-페닐)-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸렌]-디히드로-푸란-2-온 또는 BMS-347070;
B-75 8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘;
B-76 5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐-3-페닐-2-(5H)-푸라논;
B-77 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
화합물 번호 구조식
B-78 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
B-79 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
B-80 4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-81 4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-I-일)벤젠술폰아미드;
B-82 4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
B-83 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-84 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
B-85 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
B-86 4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-87 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-88 4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-89 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-90 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-91 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-92 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-93 4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-94 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-95 4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-96 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-97 4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-98 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-99 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-100 4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-101 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
B-102 4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-103 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
화합물 번호 구조식
B-104 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드;
B-105 6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[3.4]옥트-6-엔;
B-106 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
B-107 4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-108 5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
B-109 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
B-110 4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드;
B-111 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;
화합물 번호 구조식
B-112 2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;
B-113 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸티아졸;
B-114 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
화합물 번호 구조식
B-115 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;
B-116 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸;
B-117 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;
화합물 번호 구조식
B-118 2-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]티아졸;
B-119 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
B-120 1-메틸술포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;
화합물 번호 화합물 번호
B-121 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠술폰아미드;
B-122 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;
B-123 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 화합물 번호
B-124 6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
B-125 2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
B-126 6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;
화합물 번호 구조식
B-127 4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-128 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-129 4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-130 3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
화합물 번호 구조식
B-131 2-[1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)]-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
B-132 2-메틸-4-[1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)]-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
B-133 2-메틸-6-[1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)]-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
B-134 4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-135 2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
B-136 4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-137 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
화합물 번호 구조식
B-138 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
B-139 2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
B-140 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)]-1H-이미다졸;
화합물 번호 구조식
B-141 1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
B-142 2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
B-143 4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-144 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
화합물 번호 구조식
B-145 4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-146 2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
B-147 4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-148 1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
화합물 번호 구조식
B-149 4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-150 4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-151 4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-152 1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
화합물 번호 구조식
B-153 4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술폰아미드;
B-154 N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
B-155 에틸[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
화합물 번호 구조식
B-156 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
B-157 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;
B-158 1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
화합물 번호 구조식
B-159 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
B-160 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
B-161 5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
화합물 번호 구조식
B-162 2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
B-163 5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
B-164 2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
화합물 번호 구조식
B-165 4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠술폰아미드;
B-166 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]벤젠;
B-167 5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸;
B-168 4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-169 4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
B-170 4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
B-171 4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
B-172 1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
화합물 번호 구조식
B-173 1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-174 1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-175 1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-176 1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
화합물 번호 구조식
B-177 1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-178 1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-179 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-180 1-[2-(3-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-181 4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
B-182 4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-183 4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
B-184 1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-185 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-186 4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-187 1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
B-188 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
B-189 4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
B-190 에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;
화합물 번호 구조식
B-191 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
B-192 2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;
B-193 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
화합물 번호 구조식
B-194 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐)옥사졸;
B-195 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
B-196 6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
B-197 6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
화합물 번호 구조식
B-198 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-메틸술포닐-2(5H)-푸라논;
B-199 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
B-200 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-201 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-202 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-203 3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
B-204 2-메틸-5-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
화합물 번호 구조식
B-205 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
B-206 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
B-207 4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
B-208 [2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
화합물 번호 구조식
B-209 4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
B-210 4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
B-211 [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-페닐]-아세트산 또는 COX 189 또는 루미라콕시브
B-212 N-(4-니트로-2-페녹시-페닐)-메탄술폰아미드 또는 니메술리드
화합물 번호 구조식
B-213 N-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-옥소-인덴-5-일]-메탄술폰아미드 또는 플로술리드
B-214 N-[6-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-1-옥소-1H-인덴-5-일]-메탄술폰아미드, 나트륨염, 또는 L-745337
B-215 N-[5-(4-플루오로-페닐술파닐)-티오펜-2-일]-메탄술폰아미드 또는 RWJ-63556
화합물 번호 구조식
B-216 3-(3,4-디플루오로-페녹시)-4-(4-메탄술포닐-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5H-푸란-2-온 또는 L-784512
B-217 (5Z)-2-아미노-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4(5H)-티아졸론 또는 다부펠론
B-218 CS-502
B-219 LAS-34475
B-220 LAS-34555
B-221 S-33516
B-222 SD-8381
B-223 L-783003
B-224 N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]-메탄술폰아미드 또는 T614
화합물 번호 구조식
B-225 D-1367
B-226 L-748731
B-227 (6aR,1OaR)-3-(1,1-디메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-1-히드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조[b,d]피란-9-카르복실산 또는 CT3
B-228 CGP-28238
B-229 4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]디히드로-2-메틸-2H-1,2-옥사진-3(4H)-온 또는 BF-389
B-230 GR-253035
B-231 2-(6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산
B-232 S-2474
본 발명의 방법에 사용된 화합물은, 그의 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 산 첨가 염의 형태일 수 있다. "제약학상 허용되는 염"이라는 용어는, 알칼리 금속염을 형성하고 유리산 또는 유리 염기의 첨가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 제약학상 허용된다면 다양할 수 있다. 본 방법에 사용하기 위한 화합물의 적절한 제약학상 허용되는 산 첨가염은, 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 상기 무기산은 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 지환식, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 술포닐 군, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루큐론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락트유론산으로부터 선택될 수 있다. 본 방법에 사용되는 화합물의 적절한 제약학상 허용되는 염기 첨가염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 상기 모든 염은 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 본원에 제시된 임의의 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 방법의 실시에 유용한 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 치료적 유효량을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 투여될 수있다. 상기 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 직장으로, 진피내로, 경피로, 또는 국소적으로 필요에 따라 통상적인 비독성 제약학상 허용되는 담체, 보강제 및 비히클을 포함하는 단위 투여 제제로 투여될 수 있다. 국소적 투여는 또한, 경피 패취 또는 이온 도입 기구와 같은 경피 투여물의 사용을 포함한다. 본원에 사용된 비경구란 용어는, 피하, 정맥내, 근육내 또는 내흉골 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 약물의 제제화는 예를 들어 문헌 [Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975) 및 Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker, New York, N.Y. (1980)]에서 논의되고 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액은, 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한, 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 멸균, 고정 오일이 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함해서, 임의의 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 조제에 유용하다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제를 포함하는 계면 활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 상기 논한 바와 같은 용매 및 습윤제의 혼합물 또한 유용하다.
본원에 기술된 화합물의 직장 투여를 위한 좌약은, 활성 성분을 적절한 무자극성 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 지방산, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있으며, 상기 좌약은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 상기 고체 제형에서, 화합물은 통상적으로 제시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보강제와 혼합된다. 만일 경구 투여된다면, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및(또는) 폴리비닐 알코올과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화하거나 또는 캡슐화될 수 있다. 상기 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 것과 같이 조절 방출 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 시트르산 나트륨, 또는 탄산 또는 중탄산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용 피복으로 제조될 수 있다.
치료 목적으로, 비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비수성 등장 멸균 주사액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 이 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 피넛 오일, 세사미 오일, 벤질 알코올, 염화나트륨 및(또는) 여러 가지 완충제에 용해될 수 있다. 기타 보강제 및 투여 방법은 제약 분야에 널리 공지되어 있다.
경구 투여를 위한 액상 제형은, 제약학상 허용되는 물과 같이 당 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한, 보강제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제 및 향료를 포함할 수 있다.
단위 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 환자 및 특정한 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 통상적으로, 제약 조성물은 약 0.1 내지 2000 mg의 범위, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 200 mg의 범위로 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함할 수 있다. 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 1 내지 20 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 하루에 1 내지 4번으로 투여될 수 있다.
한 실시태양에서 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 로페콕시브를 포함하는 경우, 사용되는 양이 약 0.15 내지 약 1.0 mg/일·kg, 더욱 바람직하게는 약 0.18 내지 약 0.4 mg/일·kg의 범위 내인 것이 바람직하다.
또한 다른 실시태양에서 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 에토리콕시브를 포함하는 경우, 사용되는 양이 약 0.5 내지 약 5 mg/일·kg, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 4 mg/일·kg의 범위 내인 것이 바람직하다.
또한 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브를 포함하는 경우, 사용되는 양이 약 1 내지 약 20 mg/일·kg, 더욱 바람직하게는 약 1.4 내지 약 8.6 mg/일·kg, 또한 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3 mg/일·kg의 범위 내인 것이 바람직하다.
시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 발데콕시브를 포함하는 경우, 사용되는 양이 약 0.1 내지 약 5 mg/일·kg, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 4 mg/일·kg의 범위 내인 것이 바람직하다.
추가의 실시태양에서 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 파레콕시브를 포함하는 경우, 사용되는 양이 약 0.1 내지 약 5 mg/일·kg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mg/일·kg의 범위 내인 것이 바람직하다.
용량은 또한 굿맨 ＆ 골드맨의 문헌 [Goodman & Goldman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711 및The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493]에 따라 결정될 수 있음은 당업자에게 명백하다.
다른 실시태양에서, 적합한 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함하는 제약 조성물은 또한, 혈관 손상 부위에 국소적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 맥관계 내에 이식될 스텐트 내에 혼입될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 스텐트는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 혼입된 분해성 고분자로 코팅될 수 있다. 고분자가 천천히 분해되면, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 스텐트 주위의 영역으로 방출된다. 분해성 고분자로 코팅된 스텐트는 예를 들어, 스트렉커 등의 문헌 [Strecker et al.,Cardiovasc. Intervent. Radiol.,21:487-496, 1998)에서 찾을 수 있다. 다르게는, 혈관 수술시 혈관벽에 미립구를 이식하여 국소적으로 투여할 수 있다. 화합물을 혈관벽에 투여하기 위한 미립구의 사용은 예를 들어, 발레로 등의 문헌 [Valero et al.,J. Cardiovasc. Pharmacol.31:513-519, 1998)에서 찾을 수 있다. 또한, 카테터계 국소 전달 시스템도 포함된다. 카테터계 국소 전달 시스템의 한정하지 않는 예는, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 흡수한 다음 혈관벽에 가압될 때 그것을 방출하는 친수성-코팅 카테터 풍선, 및 혈관벽에 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 분무하기 위해 고속 제트를 사용하는 혈관벽에 매립된 천공 풍선 카테터를 포함한다.
시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 투여 시기 또한 변화할 수 있다. 예를 들어, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 혈관 수술 전, 혈관 수술시, 또는 혈관 수술 후 시점에서 시작해서 투여될 수 있다. 투여는 1회 투여로, 또는 더욱 바람직하게는 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 긴 기간에 걸쳐 투여할 수 있다. 한 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 투여는 혈관 수술 하루 전에 시작된다. 다른 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 혈관 수술보다 길어야 7일 전, 길어야 14일 전, 길어야 21일 전, 또는 길어야 30일 전에 투여를 시작한다. 혈관 수술 후 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 일정 기간 동안 투여하는 것이 바람직하다. 한 실시태양에서, 투여는 수술 후 6개월 동안 지속된다. 다른 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 투여는 혈관 수술후 1주일, 2주일, 1개월, 3개월, 9개월, 또는 1년 동안 지속된다. 한 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 혈관 수술후 대상의 일생 동안 지속된다.
본 방법에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 방사선과 병용 투여된다. 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 및 방사선의 투여 시기는, 대상에 따라 변화할 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 및 방사선은 실질적으로 동시에 투여될 수 있으며, 이는 두 약제가 거의 동시에 대상에게 투여될 수 있음을 의미한다. 한 실시태양에서, 예를 들어 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물은 방사선 치료의 시작과 동일한 날에 시작해서 방사선 치료 종료 후까지 지속되는 연속적인 기간 동안 투여된다. 이와 달리, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 및 방사선은 연속적으로 투여될 수 있고, 이는 별도의 치료 동안 각기 다른 시간에 투여됨을 의미한다. 하나의 실시태양에서, 예를 들어 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물은 방사선 투여 전에 시작해서 방사선 투여 후 종료되는 연속적인 기간 동안 투여된다. 물론, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 방사선 치료보다 더 또는 덜 자주 투여될 수도 있다. 당업자는 특정 대상을 위한 적합한 치료 요법을 용이하게 설계할 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서 여러 가지 투여 시기 및 방법을 조합할 수 있고 바람직할 수 있음은 당업자에게 명백하다. 예를 들어, 대상에게 혈관 시술 전의 기간 동안 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 전신적으로 투여할 수 있고, 그 후 예를 들어 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 방출 스텐트를 국소적으로 투여할 수있으며, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 방출이 멈추거나 또는 현저하게 감소한 후 전신적으로 투여할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
사용되는 정확한 방사선 용량은 또한, 조직의 위치, 종, 나이, 성별 및 대상의 신체적 조건, 조직의 크기 및 관련된 혈관 수술 형태와 같은 요인에 따라 변화할 수 있다. 관상동맥 수술을 위한 방사선 용량은 예를 들어, 약 3 Gray (Gy) 내지 60 Gray의 범위이다. 하나의 실시태양에서, 용량은 약 8 Gy 내지 약 35 Gy이고, 다른 실시태양에서는 약 10 Gy 내지 약 24 Gy이며, 또한 다른 실시태양에서는 약 12 Gy 내지 약 20 Gy이다.
통상적으로, 방사선은 대상의 신체에서 임의의 부위에, 그 위치에 전달시 소정 정도의 세포 증식 억제를 야기할 수 있는 정도로 투여될 수 있다. 통상적으로, 방사선은 관상 혈관에 투여된다. 한 실시태양에서, 관상 혈관은 관상동맥이다.
방사선은 당 분야에 통상적으로 공지된 임의의 방법에 따라 투여될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 방사선 투여에 플랫폼이 사용된다. 플랫폼은 외부, 예를 들어 선형 가속기일 수 있거나, 또는 예를 들어 카테터 또는 방사성 스텐트를 사용하는 혈관내 단거리 요법일 수 있다. 혈관내 방사선 치료 중 한 방법은, 시판되는 고선량율 후부하 시스템을 사용한다. 다른 방법은 카테터 및 특히 풍선 카테터를 사용한다. 카테터는 고체 방사선원 또는 액체원을 포함할 수 있다. 카테터계 시스템에서는, 방사선을 가할 위치까지 카테터를 전진시켜 풍선을 혈관벽과 접촉되도록 팽창시킨다. 다른 실시태양에서, 이식성 방사선원이 사용된다. 이식성 방사선원은 방사성 스텐트, 입자 및 미립구를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 자외선 (UV)이 사용될 경우, 광섬유 또는 기타 도파관이 사용될 수 있다. 혈관내 단거리 요법을 위한 방법은 예를 들어, 마쑬로 등의 문헌 [Massullo et al.,Intl. J. Radiation Oncol. Biol. Phys.,36:973-975, 1996]; 타이르스타인 등의 문헌 [Teirstein et al.,N. E. J. Med.,336:1697-1703, 1997]; 발레로 등의 문헌 [Valero et al.,J. Cardiovasc. Pharmacol.,31:513-519; 1998]; 이시와타 등의 문헌 [Ishiwata et al.,Jpn Heart J.,41:541-570, 2000]; 및 미국 특허 제5,662,580호; 제5,871,437호; 제5,919,126호; 제5,919,126호; 제6,159,142호; 제6,179,789호; 제6,187,037호; 제6,196,963호; 제6,196,996호; 제6,200,256호; 및 제6,210,313호에서 찾을 수 있다. UV선의 투여 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,116,864호; 제5,620,438호; 및 제6,200,307호에서 찾을 수 있다.
내막 증식을 억제하거나 예방할 수 있는 임의 형태의 방사선이 사용될 수 있다. 한 실시태양에서, 전자기 또는 입자 방사선이 사용될 수 있다. 적합한 형태의 방사선은 예를 들어, 알파 입자, 베타 입자, 감마선, X-선 및 자외선을 포함한다. X-선 중 하나의 바람직한 형태는 "연 X-선" 또는 경계선 (Grenz rays)이다. 상기 X-선은 장파장이므로, 방사선 치료에 통상적으로 사용되는 것보다 적게 투과한다.
또한, 안티몬-120, 안티몬-127, 아스타틴-211, 바륨-128, 바륨-131, 바륨-140, 브롬-80m, 카드뮴-115, 세륨-134, 세륨-141, 세륨-143, 코발트-55, 구리-64, 구리-67, 디스프로슘-166, 에르븀-169, 에르븀-172, 홀뮴-166, 가돌리늄-159,갈륨-166, 갈륨-68, 게르마늄-71, 금-198, 금-199, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 이리듐-192, 이리듐-194, 란탄-140, 루테튬-172, 루테튬-177, 네오디뮴-140, 니켈-66, 니오븀-95, 오스뮴-191, 팔라듐-100, 팔라듐-103, 인-32, 인-33, 백금-188, 백금-191, 백금-193m, 백금-195m, 백금-197, 프라세오디뮴-143, 레늄-186, 레늄-188, 로듐-99, 로듐-101m, 로듐-103m, 로듐-105, 루비듐-82, 루테늄-103, 사마륨-153, 스칸듐-47, 스칸듐-48, 은-111, 스트론튬-82, 스트론튬-89, 스트론튬-90, 탄탈-177, 탄탈-183, 테크네튬-99m, 텔루르-132, 텔루르-118, 테르븀-153, 테르븀-156, 탈륨-201, 탈륨-204, 툴륨-170, 툴륨-172, 주석-117m, 주석-121, 티타늄-45, 텅스텐-178, 바나듐-48, 제논-133, 이테르븀-166, 이테르븀-169, 이테르븀-175, 이트륨-87, 이트륨-90, 이트륨-91, 아연-72 및 지르코늄-89를 포함하는 여러 가지 방사선원이 사용될 수 있다. 통상적으로 사용되는 방사선원은 하기 표 4에 기술한다. 방사선원은 예를 들어, 스트론튬-90 및 이트륨-90 (90SR/90Y)의 조합으로 병용될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
혈관 근거리 요법에 통상적으로 사용되는 방사선원
동위원소 방출 최대 에너지 반감기
인듐-192 감마, 베타 0.37 MeV 73.8일
스트론튬-90/이트륨-90 베타 2.3 MeV 29.2년
이트륨-90 베타 2.3 MeV 64.1시간
인-32 베타 1.71 MeV 14.3일
레늄-188 베타, 감마 2.12 MeV 17시간
레늄-186 베타 1.08 MeV 90시간
제논-133 베타, 감마, X-선 360, 81, 32 keV 5.3일
테크네튬-99m 베타, X-선 0.14 MeV 6시간
한 실시태양에서, 방법은 또한 항혈전제 및(또는) 혈소판 응집 억제제를 포함할 수 있다. 항혈전제 또는 혈소판 응집 억제제의 투여는 통상적으로, 혈관 수술 전 시작하여 수술후 기간 동안, 종종 대상의 일생 동안 지속될 수 있다. 혈관 수술 및 관상동맥 수술에 사용하기 위한 항혈전제 및 혈소판 응집 억제제의 투여 방법이, 특히 널리 이용될 수 있다.
다른 실시태양에서, 방법은 또한 코르티코스테로이드, 바람직하게는 글루코코르티코이드의 투여를 포함할 수 있다. 적합한 글루코코르티코이드는 예를 들어 히드로코티손, 덱사메타손 및 메틸프리드니솔론을 포함한다.
본 발명은 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 재협착의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 응용을 기술하기 위한 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 영역을 완전하게 규정하거나 또는 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
재협착 동물 모델
통상적인 심혈관 질환 및 특히 재협착을 연구하기 위해, 여러 가지 동물 모델이 개발되었다. 이러한 모델에 대한 개관은, 헤르만 등의 문헌 [Herrman et al.,Drugs,46:18-52, 1993] 및 란쯔베르그 등의 문헌 [Landzberg et al.,Prog. Cardiovasc. Dis., 39:361-398, 1997]에서 찾을 수 있다. 가장 널리 사용되는 모델 중 하나는, 카라스 등 (Karas et al.,J. Am. Coll. Cardiol., 20:467-474, 1992)의 풍선-손상 돼지 재협착 모델이다. 이 모델에서는, 대퇴부 동맥으로 도입한 유도 카테터를 사용하여 마취된 가축 돼지에게 관상동맥 조영술을 실시했다.관상동맥 직경은 표준으로서 카테터 직경을 이용하여 조영술로부터 추정했다. 혈관 손상을 유도하기 위해 통상적으로 사용되는 풍선은, 기준 동맥 직경보다 약 20% 내지 30% 큰 직경을 갖는다. 만일 스텐트가 이식된다면, 풍선을 정상적으로 30초 동안 2회 팽창시킨 다음, 카테터를 제거했다. 만일 혈관에 스텐트를 이식하지 않는다면, 풍선을 통상적으로 3회 팽창시켰다. 풍선 팽창 및(또는) 스텐트 위치에는 확장술 전, 확장술 동안 또는 확장술 후 즉시 조사될 수 있다. 최적 용량을 결정하기 위해, 여러 가지 용량의 방사선이 사용될 수 있었다. 통상적으로, 방사선량은 약 3 Gray 내지 약 60 Gray의 범위, 더욱 통상적으로는 약 10 Gray 내지 24 Gray의 범위, 심지어 더욱 통상적으로는 약 12 Gray 내지 20 Gray의 범위일 수 있다. 방사선량은 적합한 임의의 방법을 사용하여 투여된다. 종종 혈관을 확장시키는데 사용되는 것과 동일한 카테터를 사용하여 방사선을 투여한다. UV선이 사용된다면, 광학 도파관을 대퇴부 동맥을 통해 UV 광으로 처리된 확장 부위에 삽입했다. 시술 후, 카테터를 도입하기 위한 정맥절개 상처를 치료하고 동물을 회복시켰다.
재협착 예방을 위한 방사선과 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 병용 투여의 효과를 시험하기 위해, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 여러 가지 용량으로, 그리고 혈관 수술 전 및 후의 여러 시간에 투여했다. 시험하는 정확한 용량 범위는, 시험되는 특정 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제에 따라 변화할 수 있다. 임의의 적합한 투여 방법이 사용될 수 있는데, 예를 들어 하루에 1 내지 4번 경구로 화합물을 동물에게 투여할 수 있다. 최적의 투여 지속 시간을 측정하기 위해 투여 기간 또한 변화시켰다. 통상적으로 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 투여는, 혈관 수술시 또는 그 직전에 시작하여 그 후 다양한 기간 동안 지속될 수 있다. 연구 과정 전체 동안 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 투여하도록 했다. 정확한 실험 기간은 특정 상황에 따라 변화할 수 있지만, 통상적으로는 1 내지 6개월 지속될 것으로 예상된다.
실시예 2
재협착에 대한 병행 요법의 효과 분석
실험 과정 동안 여러 시간에서, 재협착에 대한 병행 요법의 효과를 평가할 수 있었다. 평가 방법 중 하나는 조직학적 연구였다. 여러 시간에서 치료군 및 대조군의 동물을 죽이고, 치료된 혈관을 신속하게 제거하여 고정했다. 대조군은 혈관 수술을 받았지만 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 및 방사선의 병행 요법은 받지 않은 동물로 구성했다. 고정된 혈관을 적합한 절편 물질에 매립시키고 절단, 염색하여 광학 또는 전자 현미경으로 검사했다. 혈관 절편을 재협착과 관련된 알려진 변수들, 예를 들어 혈관 루멘의 크기 및 절편에 존재하는 평활근 세포의 수에 대해 검사할 수 있었다.
별법으로, 혈관조영술 또는 혈관내 초음파를 사용하여 효과를 측정할 수 있다. 이런 방법은 연구 과정 동안 각 동물을 추적하고 여러 시간 지점에서의 데이터를 비교할 수 있는 장점이 있다. 동물은 마취하고 확장술과 동일한 방법으로 혈관 조영술 또는 혈관내 초음파를 시행하여, 영상을 기록했다. 조영제를 충전한 카테터를 측정 표준으로 사용할 수 있다. 그 다음, 얻은 영상을 심장 사이클 내에서의 위치에 맞추고, 루멘의 직경을 비교했다. 물론, 실험 기간 동안 혈관 조영술또는 초음파로 혈관 직경을 측정한 다음, 조직학적 검사를 시행하기 위해 동물을 연구 마지막에 죽임으로써, 조직학적 및 혈관 조영술 또는 초음파 분석을 조합할 수도 있다.
실시예 3
쥐 카라기난 발바닥 부종 시험
본 방법에 사용하기 위한 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 항염증 성질은, 쥐 카라기난 발바닥 부종 시험으로 측정할 수 있다. 카라기난 발바닥 부종 시험은, 실질적으로 윈터 등의 문헌 [Winter, et al.,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,111:544, 1962]에 기술된 바와 같은 물질, 시약 및 방법으로 수행했다. 평균 체중이 가능한한 가깝도록 수컷 스프래그-돌레이 쥐를 각 그룹에서 선택했다. 시험 전 16시간에 걸쳐 물은 자유롭게 주면서 쥐를 굶겼다. 쥐에게 0.5%의 메틸셀룰로스 및 0.025%의 계면활성제를 포함하는 비히클 중에 현탁된 화합물, 또는 비히클만을 경구 투여했다 (1 mL). 1시간 후, 카라기난/멸균 0.9% 식염수의 1% 용액 0.1 mL을 발바닥에 주사하여 투여하고, 디지털 지시계로 압력 변환기에 연결된 변위 혈류량계로 주사된 발의 부피를 측정했다. 카라기난 주사 3시간 후, 발의 부피를 다시 측정했다. 약물-처리 동물군에서의 평균 발 팽윤을 위약-처리 동물군에서의 팽윤과 비교하고, 부종의 억제 백분율을 결정했다 (Otterness and Bliven,Laboratory Models for Testing NSAIDs, inNon-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)).
본 발명의 상세한 설명 및 실시예의 견지에서, 본 발명으로 달성되는 여러가지 면을 이해할 수 있다.
본 발명은 다른 당업자가 발명, 그 원리 및 그 실시적 응용을 잘 알 수 있도록 설명 및 실시예로 자세히 설명됨을 알 수 있다. 본 발명의 특정 제제 및 방법은 기재된 특정 실시태양의 설명에 한정되지 않고, 설명 및 실시예는 하기 청구 범위의 용어 및 그 등가물로 판단되어야 한다. 상기 일부 실시예 및 설명은 본 발명이 기능할 수 있는 방법에 대해 일부 결론을 포함하고 있으나, 본원 발명자들은 그러한 결론 및 기능에 구속되지 않고 단지 가능한 설명으로서 제시하고 있는 것이다.
또한, 제시된 본 발명의 특정 실시태양은 본 발명을 완전히 제한하고자 하는 것이 아니고, 전술한 실시예 및 상세한 설명의 견지에서 다수의 대안, 변형 및 변화가 당업자에게 명백한 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 청구 범위의 취지 및 영역에 포함되는 상기 모든 대안, 변형 및 변화를 포함하고자 한다.

Claims (75)

  1. 대상에게 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물 및 1회분의 방사선을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관계 질환의 치료가 필요한 대상에 있어서 심혈관계 질환의 치료 또는 예방 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 혈전증, 내막 증식, 음성 리모델링 및 국소 염증으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 관상혈관 혈전증에 기인하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 관상혈관 내막 증식에 기인하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 관상 혈관에 투여되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 관상 혈관이 관상동맥인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 근거리 요법, 직접 빔 방사 또는 그의 조합으로 투여되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 근거리 요법으로 투여되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 직접 빔 방사로 투여되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 근거리 요법이 카테터술로 시술되는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 근거리 요법이 방사능 스텐트로 시술되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 약 3 Gray 내지 약 60 Gray의 용량으로 투여되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 약 8 Gray 내지 약 35 Gray의 용량으로 투여되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 약 10 Gray 내지 약 25 Gray의 용량으로 투여되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 약 12 Gray 내지 약 20 Gray의 용량으로 투여되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 입자 방사선을 포함하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 전자기 방사선을 포함하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 알파 입자, 베타 입자, 감마선, X-선, 자외선 및 그의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 경계선을 포함하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 안티몬-120, 안티몬-127, 아스타틴-211, 바륨-128, 바륨-131, 바륨-140, 브롬-80m, 카드뮴-115, 세륨-134, 세륨-141, 세륨-143, 코발트-55, 구리-64, 구리-67, 디스프로슘-166, 에르븀-169, 에르븀-172, 홀뮴-166, 가돌리늄-159, 갈륨-166, 갈륨-68, 게르마늄-71, 금-198, 금-199, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 이리듐-192, 이리듐-194, 란탄-140, 루테튬-172, 루테튬-177, 네오디뮴-140, 니켈-66, 니오븀-95, 오스뮴-191, 팔라듐-100, 팔라듐-103, 인-32, 인-33, 백금-188, 백금-191, 백금-193m, 백금-195m, 백금-197, 프라세오디뮴-143, 레늄-186, 레늄-188, 로듐-99, 로듐-1O1m, 로듐 103m, 로듐-105, 루비듐-82, 루테늄-103, 사마륨-153, 스칸듐-47, 스칸듐-48, 은-111, 스트론튬-82, 스트론튬-89, 스트론튬-90, 탄탈-177, 탄탈-183, 테크네튬-99m, 텔루르-132, 텔루르-118, 테르븀-153, 테르븀-156, 탈륨-201, 탈륨-204, 툴륨-170, 툴륨-172, 주석-117m, 주석-121, 티타늄-45, 텅스텐-178, 바나듐-48, 제논-133, 이테르븀-166, 이테르븀-169, 이테르븀-175, 이트륨-87, 이트륨-90, 이트륨-91, 아연-72 및 지르코늄-89 및 그의 임의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선원으로부터 방출되는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 이리듐-192, 스트론튬-90, 인-32, 레늄-186, 레늄-188, 제논-133, 테크네튬-99m 및 그의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선원으로부터 방출되는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 이리듐-192로부터 방출되는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 스트론튬-90으로부터 방출되는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 인-32로부터 방출되는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 레늄-186으로부터 방출되는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 레늄-188로부터 방출되는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 제논-133으로부터 방출되는 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 방사선이 테크네튬-99m으로부터 방출되는 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이 방사선 투여 전 시작하는 지속적인 기간 동안 투여되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물의 투여가 혈관 수술후 약 6개월까지 지속되는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물의 투여가 대상의 일생 동안 지속되는 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이 방사선 투여 개시와 동일한 날에 시작하는 지속적인 기간 동안 투여되는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물의 투여가 혈관 수술후 약 6개월까지 지속되는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물의 상기 투여가 대상의 일생 동안 지속되는 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이 방사선 투여후 시작하는 지속적인 기간 동안 투여되는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물의 상기 투여가 약 6개월 동안 지속되는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물의 상기 투여가 대상의 일생 동안 지속되는 방법.
  38. 제1항에 있어서, 항혈전제, 혈소판 응집 억제제 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제1항에 있어서, 하나 이상의 코르티코스테로이드의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제1항에 있어서, 술파살라진, 그리세오풀빈, 콜치신, 쿠르쿠민 및 트라닐라스트로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항염증제 투여를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가
    또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  42. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가
    또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  43. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 이성질체 또는 전구 약물을 포함하는 방법:
    <화학식 I>
    여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    G는 O, S 또는 NRa이고;
    Ra는 알킬이고;
    R1은 H 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각 R4는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 히드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R4는 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
  44. 제43항에 있어서,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    G가 O, S 또는 NRb이고;
    R1이 H이고;
    Rb가 알킬이고;
    R2가 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴 각각은 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    각 R4가 히드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R4가 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 방법.
  45. 제43항에 있어서,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    G가 산소 또는 황이고;
    R1이 H이고;
    R2가 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고;
    R3이 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬 또는 페닐이고;
    각 R4가 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 5-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아랄킬아미노술포닐, 5-원 질소 함유 헤테로시클로술포닐, 6-원-질소 함유 헤테로시클로술포닐, 저급 알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 또는 저급 알킬카르보닐이거나; 또는
    R4가 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 방법.
  46. 제43항에 있어서,
    R2가 카르복실이고;
    R3이 저급 할로알킬이고;
    각 R4가 H, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 5-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아랄킬아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 6-원 질소 함유 헤테로시클로술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐, 또는 저급 알킬카르보닐이거나, 또는
    R4가 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 방법.
  47. 제43항에 있어서,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    R3이 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    각 R4가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필,tert-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부틸옥시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노술포닐, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-에틸술포닐, 2,2-디메틸에틸아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-(2-메틸프로필)아미노술포닐, N-모르폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸 또는 페닐이거나; 또는
    R4가 결합된 탄소 원자 및 고리 E의 나머지와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 방법:
    <화학식 Ia>
    여기서,
    G는 산소 또는 황이고;
    R8은 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이고;
    R9는 H, 클로로 또는 플루오로이고;
    R10은 H, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 메틸프로필아미노술포닐, 메틸술포닐 또는 모르폴리노술포닐이고;
    R11은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 클로로, 메톡시, 디에틸아미노 또는 페닐이고;
    R12는 H, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, tert-부틸, 메톡시 또는 페닐이다.
  49. 제43항에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 그의 제약학상 허용되는 염, 이성질체 또는 전구 약물이
    6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오로메틸-3H-나프토피란-3-카르복실산;
    7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-I-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(2-메틸프로필)-아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-메틸술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-벤질술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-요오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 및
    6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  50. 제43항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이 화학식
    a)
    6-니트로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    b)
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    c)
    (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    d)
    2-트리플루오로메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산
    e)
    6-클로로-7-(4-니트로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    f)
    (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    g)
    6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    h)
    6-(4-히드록시벤조일)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    i)
    2-(트리플루오로메틸)-6-[(트리플루오로메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
    j)
    6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
    k)
    6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
    l)
    6,7-디플루오로-1,2-디히드로-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
    m)
    6-클로로-1,2-디히드로-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
    n)
    6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
    o)
    (S)-6-클로로-1,2-디히드로-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산 및
    그의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  51. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제 억제제가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법:
    여기서,
    A는 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릴 및 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R1은 치환될 수 있는 위치에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R2는 메틸 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐로부터 선택되는 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된다.
  52. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이
    a)
    b)
    c)
    d)
    e)
    f)
    및 그의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  53. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이
    a)
    6-니트로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    b)
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    c)
    (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    d)
    2-트리플루오로메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산
    e)
    6-클로로-7-(4-니트로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    f)
    (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    g)
    6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    h)
    6-(4-히드록시벤조일)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
    i)
    2-(트리플루오로메틸)-6-[(트리플루오로메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
    j)
    6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
    k)
    6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
    l)
    6,7-디플루오로-1,2-디히드로-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
    m)
    6-클로로-1,2-디히드로-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
    n)
    6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
    o)
    (S)-6-클로로-1,2-디히드로-2-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산
    p)
    q)
    r)
    s)
    t)
    u)
    v)
    w)
    및 그의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  54. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가
    또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  55. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가
    또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  56. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 4-[4-(메틸)-술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  57. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  58. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 2-(6-메틸피리드-3-일)-3-(4-메틸술포닐페닐)-5-클로로피리딘 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  59. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  60. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 N-[[4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)페닐]술포닐] 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  61. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  62. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  63. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  64. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 하기 화학식(III)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 포함하는 방법:
    <화학식 III>
    여기서,
    R16은 메틸 또는 에틸이고;
    R17은 클로로 또는 플루오로이고;
    R18은 수소 또는 플루오로이고;
    R19는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;
    R20은 수소 또는 플루오로이고;
    R21은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이고,
    단, R16이 에틸이고 R19가 H일 때 R17, R18, R19및 R20은 모두 플루오로가 아니다.
  65. 제64항에 있어서,
    R16이 에틸이고;
    R17및 R19가 클로로이고;
    R18및 R20이 수소이고;
    R21이 메틸인 방법.
  66. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 포함하는 방법:
    <화학식 IV>
    여기서,
    X는 O 또는 S이고;
    J는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고;
    R22는 NHSO2CH3또는 F이고;
    R23은 H, NO2또는 F이고;
    R24는 H, NHSO2CH3또는 (SO2CH3)C6H4이다.
  67. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 이성질체, 제약학상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구 약물을 포함하는 방법:
    <화학식 V>
    여기서,
    T 및 M은 독립적으로 페닐, 나프틸, 5 내지 6 원소를 포함하고 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼, 또는 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리로부터 유도된 라디칼이고;
    Q1, Q2, L1또는 L2는 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는저급 알킬, 트리플루오로메틸, 또는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 메톡시이고;
    Q1, Q2, L1또는 L2중 하나 이상은 파라 위치에 존재하고, -S(O)n-R (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼 또는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼임) 또는 -SO2NH2이거나;
    Q1및 Q2가 메틸렌디옥시이거나; 또는
    L1및 L2가 메틸렌디옥시이고;
    R25, R26, R27및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼, 또는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되는 방향족 라디칼이거나; 또는,
    R25및 R26이 O이거나;
    R27및 R28이 O이거나; 또는,
    R25, R26이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 형성하거나; 또는,
    R27, R28이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 형성한다.
  68. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이 크로멘 화합물을 포함하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 크로멘 화합물이 벤조피란 또는 치환 벤조피란 유사체인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 벤조피란 또는 치환 벤조피란 유사체가 벤조티오피란, 디히드로퀴놀린 및 디히드로나프탈렌으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  71. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이 트리시클릭 화합물을 포함하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 트리시클릭 화합물이 벤젠술폰아미드 또는 메틸술포닐벤젠을 포함하는 방법.
  73. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물이 페닐 아세트산 유도체를 포함하는 방법.
  74. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제가
    B-26
    또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구 약물을 포함하는 방법.
  75. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 그의 제약학상 허용되는 염, 이성질체 또는 전구 약물이
    3-[(3-클로로-페닐)-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸렌]-디히드로-푸란-2-온;
    8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐-이미다조(1,2-a);
    5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐-3-페닐-2-(5H)-푸라논;
    5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1 H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
    4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드;
    6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[3.4]옥트-6-엔;
    5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
    4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드;
    5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
    5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
    4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;
    2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;
    5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸티아졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;
    2-[(3,5-디클로로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]티아졸;
    5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
    1-메틸술포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;
    4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠술폰아미드;
    5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;
    4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠술폰아미드;
    6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
    2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
    6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;
    4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    2-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    2-메틸-4-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    2-메틸-6-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
    2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
    2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
    4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술폰아미드;
    N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    에틸 [4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
    4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
    4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;
    1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
    5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
    2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
    5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
    2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠술폰아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]벤젠;
    5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸;
    4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
    2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
    4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
    6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-메틸술포닐-2(5H)-푸라논;
    6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    2-메틸-5-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    [2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
    4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드;
    [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-페닐]-아세트산;
    N-(4-니트로-2-페녹시-페닐)-메탄술폰아미드 또는 니메술리드;
    N-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-옥소-인단-5-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-1-옥소-1H-인덴-5-일]-메탄술폰아미드, 나트륨염;
    N-[5-(4-플루오로-페닐술파닐)-티오펜-2-일]-메탄술폰아미드;
    3-(3,4-디플루오로-페녹시)-4-(4-메탄술포닐-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5H-푸란-2-온;
    (5Z)-2-아미노-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4(5H)티아졸론;
    N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]-메탄술폰아미드;
    (6aR,10aR)-3-(1,1-디메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-1-히드록시-6,6-디메틸-6-디벤조[b,d]피란-9-카르복실산;
    4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]디히드로-2-메틸-2H-1,2-옥사진-3(4H)-온;
    6-디옥소-9H-푸린-8-일-신남산;
    4-[4-(메틸)-술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논;
    4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴);
    2-(6-메틸피리드-3-일)-3-(4-메틸술포닐페닐)-5-클로로피리딘;
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일];
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)페닐]술포닐];
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논;
    2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 및
    [2-(2,4-디클로로-6-에틸-3,5-디메틸-페닐아미노)-5-프로필-페닐]-아세트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
KR10-2003-7015571A 2001-05-29 2002-05-29 심혈관 질환의 억제 또는 예방을 위해 방사선과 병용되는시클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함하는 조성물의용도 KR20040032100A (ko)

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