MXPA03011055A - Composiciones de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y radiacion para inhibicion o prevencion de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Composiciones de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y radiacion para inhibicion o prevencion de enfermedades cardiovasculares.

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Abstract

Se provee un metodo para la prevencion o inhibicion de enfermedad cardiovascular que comprende la administracion de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 con una dosis de radiacion.

Description

COMPOSICIONES DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE CICLOOXIGENASA-2 Y RADIACION PARA INHIBICION O PREVENCION DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES INTERREFERENCIA Á SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional No. de serie 60/294,077, presentada el 29 de mayo de 2001 , que se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención provee un método para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares. De manera más particular, la invención está dirigida hacia un método para el tratamiento o prevención de restenosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades cardiovasculares son la causa número uno de mortalidad en el mundo. Muchos trastornos cardiacos (por ejemplo, enfermedad de la arteria coronaria [CAD, por sus siglas en inglés], hipertensión sistémica, válvula aórtica bicúspide, cardiomiopatía hipertrófica, prolapso de válvula mitral) tienen una base hereditaria. Aunque la patogénesis precisa de una CAD no es clara, los factores de riesgo son bien conocidos: niveles sanguíneos elevados de colestero! de lipoproteína de baja densidad (LDL-C, por sus siglas en inglés) y lipoproteína a, niveles sanguíneos bajos de colesterol de lipoproteína de elevada densidad (HDL-C, por sus siglas en inglés) y vitamina E en suero y condición física deficiente. Los niveles sanguíneos elevados de triglicéridos e insulina que reflejan resistencia a la insulina pueden ser factores de riesgo, pero los datos son menos claros. El riesgo de CAD se ve aumentado por el uso de tabaco, dietas elevadas en grasa y calorías y bajas en fitoquímicos (hallados en frutas y vegetales), fibra y vitaminas E y C, o dietas con niveles relativamente bajos de ácidos grasos poli-insaturados omega-3 (PUFA, por sus siglas en inglés); manejo deficiente de estrés e inactividad. Varias enfermedades sistémicas (por ejemplo, hipertensión, diabetes, hipotiroidismo) también están asociadas con el incremento en el riesgo de CAD. La enfermedad cardiaca isquémica debido a estenosis de arteria coronaria es una causa significativa de morbididad y mortalidad en Estados Unidos. Originalmente, la reversión y control de una enfermedad de arteria coronaria se llevó a cabo a través del uso de técnicas con injerto de derivación en arteria coronaria (CABG, por sus siglas en inglés) desarrolladas en la década de 1960. En las décadas de 1970 y 1980, llegó a disponerse de un método de tratamiento adicional con el desarrollo de angioplastia de coronaria transluminal percutánea (PTCA, por sus siglas en inglés). Actualmente se llevan a cabo más de 400,000 angioplastias al año sólo en Estados Unidos. A pesar del éxito en el tratamiento de enfermedad de arteria coronaria, un problema recurrente con la angioplastia ha sido la ocurrencia de restenosis. La restenosis ha sido llamada el "talón de Aquiles" de la PTCA. Existen estudios que demuestran que sin intervención, 30%-60% de las angioplastias resultarán en restenosis. El mecanismo que contribuye a la restenosis después de PTCA incluye 1 ) retroceso elástico; 2) trombosis mural con organización trombosa; 3) proliferación, migración de células del músculo liso y síntesis de la matriz extracelular; y 4) constricción o encogimiento transversal tardío del vaso (remodelación negativa). El primer componente, retroceso y remodelación, abarca la constricción y colapso mecánico del vaso tratado y no parece progresar mucho más allá del primer día de tratamiento. El segundo componente, trombosis, abarca una interacción compleja entre muchos factores hemostáticos que son activados después de lesión vascular. Este componente ha sido implicado como un mecanismo principal temprano que es razón de la restenosis. El tercer componente abarca hiperplasia intimal, que es la respuesta prolífera a lesión y, en gran parte, consiste en formación de la matriz y células del músculo liso. Este proceso comienza con algunos días después de la lesión al vaso y continúa durante semanas o meses hasta lograr equilibrio entre la pared del vaso y el lumen. Cuando es excesiva, la hiperplasia intimal puede dar como resultado re-angostamiento grave del lumen. El cuarto componente, remodelación negativa, parece ser análogo a la contractura por herida y puede estar relacionado con la contracción de la cicatriz fibroelástica periadventicia. La proporción de restenosis descendió de manera importante con el desarrollo de técnicas de stents endovasculares en la década de 1990, los cuales abordaron el problema de contracción y colapso mecánicos. Se ha demostrado que el uso de stents disminuye la incidencia de restenosis aproximadamente en un 30%. No obstante, los stents no abordan el problema de hiperplasia intimal e incluso pueden exacerbar el problema provocando inflamación local y daño a la pared intimal o unión miointimal. La restenosis es en especial un problema en situaciones que involucran a los vasos pequeños, lesiones ostiales, lesiones prolongadas complejas y de bifurcación, injertos de venas y restenosis difusa en stent. Recientemente se ha utilizado la aplicación local de radiación o branquioterapia para prevenir la restenosis. El uso de radiación para prevenir restenosis se deriva del concepto de que la restenosis es un proceso de curación proliferativo de heridas, y las células proliferantes son sensibles a radiación en dosis baja. Se sabe bien en la técnica que la radiación ionizante es un agente anti-proliferativo potente para trastornos malignos y benignos, y se ha documentado bien el uso de radiación para modificar la respuesta de curación de heridas. La radiación puede suministrarse durante un periodo sostenido utilizando dispositivos implantables, tales como stents que contienen isótopos radioactivos o puede suministrarse de manera transitoria mediante inserción de un dispositivo radioactivo en el sitio de la angioplastia durante un tiempo suficiente para proveer una dosis anti-proüferativa de radiación. En la técnica se conocen numerosos dispositivos implantables para prevenir restenosis. Los ejemplos incluyen las patentes de E.U.A. 5,871 ,437 y 6,159,142 que describen un stent revestido con una capa biodegradable que contiene una fuente radioactiva; la patente de E.U.A. 5,919,126 que describe un stent revestido con un material radiopaco que contiene un radioisótopo emisor de rayos beta; la patente de E.U.A. 6,179,789, que describe un stent revestido con un material biocompatible que tiene un material radioactivo disperso en el mismo; la patente de E.U.A. 6,187,037 que describe un stent de metal que contiene isótopos radioactivos estables con media vida o menos de dos meses; la patente de E.U.A. 6,196,963, que describe un dispositivo para branquioterapia temporalmente implantable; y la patente de E.U.A. 6,210,313, que describe un dispositivo implantable revestido con un quelatador seleccionado por su afinidad de unión a un radioisótopo particular. La administración transitoria de radiación anti-proliferativa se lleva a cabo típicamente mediante la inserción de un catéter en la arteria coronaria, de listón u otro dispositivo así durante un tiempo adecuado para suministrar una dosis de radiación suficiente para prevenir hiperplasia intimal. Los ejemplos de dispositivos para el suministro transitorio de radiación incluyen las patentes de E.U.A. Nos. 5,662,580; 6,196,996 y 6,200,256. Aunque los ejemplos expuestos con anterioridad han abarcado el uso de radiación con rayos beta o gamma, también puede utilizarse radiación ultravioleta ("UV"). Los ejemplos de la aplicación de radiación UV incluyen las patentes de E.U.A. Nos. 5,053,033; 5,116,864; 5,620,438 y 6,200,307. También se piensa que la restenosis abarca un componente inflamatorio. El daño a la pared arterial durante procedimientos arteriales, tales como angioplastia e injerto arterial, da como resultado la liberación de compuestos proinflamatorios, tales como citocinas de macrofagos. Ha surgido la hipótesis de que la capacidad de radiación para prevenir restenosis se debe, en parte, al efecto de la radiación en células inflamatorias. Por ejemplo, Rubín et al., (Intl. J. Radial Oncol. Biol. Phys., 40:929-941 , 1998) reportaron una reducción en monocitos y macrofagos adventicios después de irradiación de carótidas de rata lesionadas por balón, correspondiente a hiperplasia intimal disminuida. Debido al componente inflamatorio de restenosis, se han utilizado varios antinflamatorios. Por ejemplo, Rab et al., (J. Am Coll. Cardiol., 18: 524-1528, 1991 ) administraron glucocorticoides con o sin colquicina a pacientes que recibieron stents, y reportaron un incremento en la incidencia de aneurismas en arteria coronaria. Valero et. al. (J. Cardiovasc. Pharmacol., 31 :513-519, 1998) introdujeron micro-esferas cargadas con hidrocortisona en las paredes arteriales de conejos durante la angioplastia; reportaron que las micro-esferas cargadas con hidrocortisona estaban relacionadas con una reducción importante en hiperplasia intimal. Strecker et al., (Cardiovasc. Intervertí Radiol., 21 :487-496, 1998) reportaron que los stents revestidos con dexametasona mostraban hiperplasia neointimal reducida en perros, al compararlos con stents sin revestimiento. En contraste, Lee et al., {A . Heart J., 138:304, 1999) reportaron que el pre-tratamiento de una sola dosis con metilpridnisolona intravenosa antes de colocar el stent en la coronaria no tuvo ningún efecto en el cambio en diámetro mínimo del lumen a los 6 meses. También se han utilizado antinflamatorios no esteroideos para disminuir la restenosis. Chaldakov (Med. Hypotheses, 37:74-75, 1992) propuso el uso de los antinflamatorios sulfasalazina, griseofulvina y colquicina para aminorar la restenosis coronaria después de angioplastia. Huang et al., (Eur. J. Pharmacol., 221 :381-384, 1992), reportaron que la curcumina, un agente antinflamatorio extraído de Cúrcuma longa, reducía la proliferación de células de músculo liso vascular in vitro. Ishiwata et al., (J. Am. Col!. Cardiol., 35:1331-1337, 2000) reportaron que la administración oral de ácido N-(3,4-d¡metoxicinamoil)antranílico (tranilast) daba como resultado una proporción más baja de restenosis en arterias porcinas con implante de stent. En contraste, Grinstead et al., (Coron. Artery Dis., 4:277-281 , 1993) descubrieron que la administración oral de clorhidrato de aniprilosa, un carbohidrato sintético con propiedades antinflamatorias y antiproiiferativas no evitaba la proliferación intimal coronaria en el modelo porcino de restenosis. Ninguna de estas referencias describe o sugiere el uso de radiación en combinación con antinflamatorios para prevenir la restenosis. Las prostaglandinas desempeñan un papel principal en el proceso de inflamación y la inhibición de producción de prostaglandina, en especial la producción de PGG2, PGH2 y PGE2 ha sido un objetivo común de descubrimiento de fármacos antinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antinflamatorios no esteroideos comunes (NSAID, por sus siglas en inglés), que son activos en la reducción de hinchazón y dolor inducidos por prostaglandinas asociados con el proceso de inflamación, también son activos para tener un efecto sobre otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados con el proceso de inflamación. De esta manera, el uso de dosis elevadas de NSAID más comunes puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras que amenazan la vida y limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides, que también producen efectos adversos graves, en especial cuando se trata de una terapia a largo plazo y cuya utilidad en la prevención de restenosis ha sido cuestionada (Kong, Am. Heart J., 138:3-4, 1999). Se ha descubierto que los NSAID previenen la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas en la vía humana de ácido áraquidónico/prostaglandina, incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de una enzima inducible asociada con inflamación (denominada "ciclooxigenasa-2" o "prostaglandina G/H sintasa II") provee un blanco viable de inhibición que reduce de manera más eficaz la inflamación y produce muy pocos y menos efectos secundarios drásticos. Los compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 han sido descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,380,738; 5,344,991 ; 5,939,790; 5,434,178; 5,474,995; 5,510,368 y los documentos WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387, W096/ 9469, WO96/25405, W095/ 5316, W094/15932, WO94/27980, WO95/00501, W094/13635, WO94/20480 y W094/26731. Se ha descrito a las [pirazol-1-il]bencensulfonamidas como inhibidores de ciclooxigenasa-2 y ha resultado promisorias en el tratamiento de inflamación, artritis y dolor con efectos secundarios mínimos en pruebas pre-clínicas y clínicas. Se ha descrito su uso para tratar inflamación en enfermedades vasculares en la patente de E.U.A. No. 5,466,823. Su uso para prevenir enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular se describe en la solicitud copendiente de E.U.A. 09/402,634. El descubrimiento de la presente invención está dirigido al uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 en combinación con radiación para la prevención de restenosis (hiperplasia intimal) después de intervención vascular. De manera más específica, este descubrimiento inventivo se refiere a I uso de inhibidores o derivados selectivos de ciclooxigenasa-2 o sus profármacos o sales farmacéuticamente aceptables en combinación con radiación para prevenir restenosis después de intervención en arteria coronaria.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Entre los diversos aspectos de la invención se provee un método para la inhibición o prevención de enfermedad cardiovascular en un sujeto, método que comprende la administración al sujeto de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su profármaco o sal farmacéuticamente aceptable y una dosis de radiación. En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de la fórmula: en donde n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; en donde G es O, S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H y arilo; en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R3 se selecciona del grupo que consta de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariioxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable comprende un compuesto de la fórmula: en donde A se selecciona del grupo que consta de heterociclilo insaturado o parcialmente insaturado y anillos carbocíclicos insaturados o parcialmente insaturados; en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en donde R1 es opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halógeno, alcoxi y alquiltio; en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo o amino; y en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en un radical seleccionado de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclicloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquilo-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquüo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquilo-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquiisufinilo, alquiisulfonilo, aminosulfoniío, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo. Incluso en otra modalidad, la radiación que previene o inhibe la proliferación de células comprende partículas alfa, partículas beta, rayos gamma, rayos X, rayos ultravioleta o cualquier combinación de los anteriores. En otra modalidad, la dosis de la radiación que previene o inhibe proliferación de células es entre aproximadamente 3 grays a alrededor de 60 grays. En una modalidad adicional, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra durante un periodo continuo, comenzando antes de la administración de la radiación y concluyendo después de la administración de la radiación. Incluso en una modalidad adicional, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra durante un periodo continuo, comenzando en el mismo día que el inicio de la terapia de radiación y extendiéndose a un periodo después del fin de la terapia radiación.
Abreviaturas y definiciones El término "prevención" incluye tanto la prevención del inicio de restenosis evidente clínicamente completamente o la prevención del inicio de una etapa evidente pre-clínicamente de restenosis en individuos. Esta definición incluye tratamiento profiláctico. El término "inhibición", según se utiliza en la presente, significa prevenir o disminuir la gravedad de restenosis, en comparación con lo que ocurriría en ausencia de la aplicación del método de la presente invención. La frase "terapéuticamente eficaz" tiene el propósito de calificar la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejoramiento en la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia durante el tratamiento o la ausencia de tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando al mismo tiempo efectos secundarios adversos típicamente asociados con terapias alternativas. La frase "inhibición de proliferación de células" significa una cantidad que provoca o da como resultado una proporción de proliferación de células que es menor a la que hubiera ocurrido en ausencia de la aplicación del presente método. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal que es susceptible de hiperplasia o restenosis intimal. El sujeto puede ser una especie de ganado doméstico, una especie animal de laboratorio, un animal de zoológico o un animal de compañía. En una modalidad, el sujeto es un ser humano. El término "inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2" denota un compuesto con la capacidad de inhibir ciclooxigenasa-2 sin inhibición significativa de ciclooxigenasa-1. De preferencia, incluye compuestos que tienen una ciclooxigenasa-2 IC5o menor de aproximadamente 0.2 micro molar, y también tienen una relación de selectividad de inhibición de ciclooxigenasa-2 sobre inhibición de ciclooxigenasa-1 de al menos 50 y con mayor preferencia de al menos 100. Aún con mayor preferencia, los compuestos tienen una ciclooxigenasa-1 IC50 mayor de aproximadamente 1 micro molar, y con mayor preferencia mayor de 10 micro molar. Los inhibidores de la vía de ciclooxigenasa en el metabolismo de ácido araquidónico utilizado en el presente método pueden inhibir la actividad enzimática a través de una variedad de mecanismos. A manera de ejemplo y sin limitación, los inhibidores utilizados en los métodos descritos en la presente pueden bloquear la actividad enzimática directamente actuando como un sustrato para le enzima. El término "hídrido" denota un solo átomo de hidrógeno (H). Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). En donde se utilice, ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, de preferencia, de uno a alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilo inferiores con uno a alrededor de seis átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a alrededor de veinte átomos de carbono o, de preferencia, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a alrededor de seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenílo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, de preferencia, de dos a alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tiene de dos a alrededor de diez átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. Los términos "alquenilo", "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o alternativamente orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a alrededor de ocho átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. El término "halógeno" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualquiera entre uno o más de los átomos de carbono en el alquilo se sustituye con halógeno, como ya se definió. En especial se encuentran abarcados radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Como ejemplo, un radical monohaloalquilo puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro en el radical. Los radicales de dihalógeno y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halógeno. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluorotetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a alrededor de diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede sustituirse con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" abarcan radicales que contienen oxi lineales o ramificados, cada uno de los cuales tienen porciones alquilo de uno a alrededor de diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radiales "alcoxi" pueden sustituirse adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como fluoro, cloro o bromo, para proveer radicales haloalcoxi. Los radicales haloalcoxi más preferidos son radicales "haloalcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halógeno. Ejemplos de dichos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo" solo o en combinación significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en donde dichos anillos pueden estar unidos juntos de manera colgante o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Las porciones arilo también pueden sustituirse en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halógeno, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "heterociclilo" abarca radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, insaturados y parcialmente insaturados, en donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 elementos que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 elementos que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo morfolinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 elementos que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo) tiazolidinilo, etc.). Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heteroarilo" abarca radicales heterociclilo insaturados. Ejemplos de radicales heterociclilo insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen un grupo insaturado heteromonocíclico de 3 a 6 elementos que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolílo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazínilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo, etc.) tetrazolilo (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc; un grupo heterociclilo insaturado condensado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indollzinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1 ,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; un grupo hetermonocícllco insaturado de 3 a 6 elementos que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 elementos que contiene un átomo de azufre, por ejemplo tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 elementos que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo ¡nsaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico ¡nsaturado de 3 a 6 elementos que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo ¡nsaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazoliio, etc.) y similares. El término también abarca radicales, en donde los radicales heterociclilo están fusionados con radicales arilo. Ejemplos de dichos radicales bicíclicos incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. Dicho "grupo heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes, tales como alquilo, hidroxilo, halógeno, alcoxi, oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o'ramificado de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" abarca radicales que contienen un radical alquiltio unido a través del átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales alquiltioalquilo inferior incluyen metiltiometilo. El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un radical -S(=0)- divalente. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metiisulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", ya sea solo o ligado a otros términos, tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales -S02- divalentes. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde alquilo es como ya se definió. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" también pueden sustituirse con uno o más átomos de halógeno, tales como fluoro, cloro o bromo para proveer radicales haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" denotan NH202S-. El término "acilo" denota un radical proporcionado por el residuo después de retirar hidroxilo de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos radicales acilo incluyen radicales alcanoilo y aroilo. Ejemplos de dichos radicales alcanoilo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, ¡sovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, trifluoroacetilo. El término "carbonilo", ya sea solo o con otros términos, tales como "alcoxicarboniio", denota -(C=0)-. El término "aroilo" abarca radicales arilo con un radical carbonilo como ya se definió. Ejemplos de aroilo incluyen benzoilo, naftoilo y similares, y además puede sustituirse el arilo en dicho aroilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sean solos o con otros términos, tales como "carboxialquiio", denotan -C02H. El término "carboxialquiio" abarca radicales alquilo sustituidos con un radical carboxi. Se prefiere más "carboxialquiio inferior" que abarca radicales alquilo inferior como se definió con anterioridad, y además pueden sustituirse en el radical alquilo con halógeno. Ejemplos de dichos radicales carboxialquiio inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. El término "alcoxicarboniio" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como ya se definió, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Se prefieren más los radicales "alcoxicarboniio inferior" con porciones alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. Ejemplos de dichos radicales (éster) alcoxicarboniio inferior incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o insustituidos. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, como se definió con anterioridad, unidos a un radical carbonilo. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o insustituidos. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo arilo-sustituidos, tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede sustituirse adicionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y feniimetilo son intercambiables. El término "heterociclilalquilo" abarca radicales alquilo heterociclilo-sustituidos saturados y parcialmente insaturados, tal como pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo heteroarilo-sustituidos, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmeitlo, furiletilo y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede sustituirse adicionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" abarca radicales aralcoxi unidos a través de un átomo de oxígeno a un racial alquilo. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" abarca radicales aralquiltio unidos a través de un átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales amino. Se prefieren más los radicales "aminoalquilo inferior". Ejemplos de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares. El término "alquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Se prefieren radicales "N-alquilamino inferior" que tienen porciones alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino o similares. El término "arilamino" denota grupos amino, que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" además pueden sustituirse en la porción del anillo arilo del radical. El término "aralquilamino" abarca radicales aralquilo unidos a través de un átomo de nitrógeno amino a otros radicales. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquil-aminoalquilo" denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical arilo o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, y que tiene el grupo amino unido a un radical alquilo. Ejemplos de dichos radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El término "alquilaminocarbonilo" denota un grupo aminocarbonilo que ha sido sustituido con uno o dos radicales alquilo en el átomo de nitrógeno amino. Se prefieren los radicales "N-alquilaminocarbonilo" y "?,?-dialquilaminocarbonilo". Se prefieren más los radicales "N- alquilaminocarbonilo inferior" y "?,?-dia!quilaminocarbonilo inferior" con porciones alquilo inferior como ya se definió. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "ariloxialquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de azufre divalente.
DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se ha descubierto que la inhibición o prevención de enfermedades cardiovasculares y, en particular restenosis vascular, se logra a través de una terapia de combinación que comprende administrar a un sujeto un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 junto con una dosis de radiación. Como se detalló con anterioridad, la restenosis ocurre debido a la interacción de diversos eventos biológicos, incluyendo una respuesta de cicatrización de una herida y una respuesta inflamatoria, que son activadas como resultado de procedimientos tales como la angioplastia coronaria. Se sabe en la técnica que la radiación ionizante mejora la respuesta de cicatrización de heridas. Además, también se sabe en la técnica que los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 son agentes antinflamatorios potentes. Por lo tanto, la terapia de combinación descrita en la presente es benéfica para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, sin apegarse a ninguna teoría particular, ya que los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y la radiación, cada uno, atenúan eventos biológicos independientes que se sabe provocan restenosis. De esta manera, el acoplamiento de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y radiación provee una terapia sinérgica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Además, el uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 es sumamente conveniente porque reduce al mínimo los efectos secundarios gástricos que pueden ocurrir con NSAID no selectivos, en especial cuando se espera un tratamiento prolongado. En consecuencia, el presente método puede utilizarse para la prevención o inhibición de restenosis seguida de una intervención vascular, como angioplastia, injerto, colocación de stents, endoarterectomía, aterectomía (incluyendo aterectomía rotacional, direccional y de extracción) o terapia láser excímero de estenosis coronaria. En una modalidad, el método puede utilizarse para prevenir o inhibir restenosis después de angioplastia y en particular angioplastia de arteria coronaria (angioplastia coronaria transluminal percutánea, PTCA). En otra modalidad, el método puede emplearse para prevenir o inhibir restenosis después de colocación de injerto vascular, y en particular colocación de injerto para derivación en arteria coronaria (CABG). Cualquier profármaco o inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal farmacéuticamente aceptable pude emplearse en el método de la presente invención. En una modalidad, por ejemplo, el inhibidor selectivo de ci'clooxigenasa-2 puede ser el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 meloxicam, Fórmula B-1 (número de registro CAS 71125-38-7) o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable.
Incluso en otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es el inhibidor selectivo de ciciooxigenasa-2 6-[[5-(4- clorobenzoil)-1 ,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridazinona, Fórmula B-2 (número de registro CAS 179382-91-3) o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 de preferencia es de la clase estructural del cromeno que es un benzopirano sustituido o un análogo de benzopirano sustituido, e incluso con mayor preferencia seleccionado del grupo que está comprendido por benzotiopiranos sustituidos, dihidroquinolinas o dihidronaftalenos que tienen la fórmula general I ilustrada a continuación y que poseen, a manera de ejemplo y no de limitación, las estructuras descritas en el cuadro I, incluyendo sus diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos. Además, los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 de benzopirano útiles en la práctica de los métodos de la presente se describen en la patente de E.U.A. No. 6,034,256 y 6,077,850, incorporadas en la presente a manera de referencia en su totalidad. En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es de la clase estructural del cromeno y está representado por la fórmula I: o su isómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables; en donde n es un entero que es 0, , 2, 3 o 4; en donde G es O, S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R1 se selecciona del grupo que consta de H y arilo; en donde R2 se selecciona del grupo que consta de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmeníe sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R4 se selecciona independientemente del grupo que consta de H, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, hetera a riloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosuifonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de la fórmula (I) o su isómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables, en donde: n es un entero que es 0, , 2, 3 o 4; G es O, S o NRb; R1 es H; R es alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, en donde haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, cada uno, es opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrido, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiioxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, aiquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con el anillo E forma un radical naftiio. En una modalidad más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula (I) o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable; en donde: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo o fenilo inferior; y cada R4 es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilaiquilaminosulfoniio de 5 elementos, heteroarilaiquilaminosulfoniio de 6 elementos, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 elementos con nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 elementos con nitrógeno, alquilsulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de la Fórmula (I) o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables; en donde: R2 es carboxilo; R3 es haloaiquilo inferior; y cada R4 es H, halógeno, alquilo inferior, haloaiquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 elementos, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 elementos, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 elementos que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o en donde R4 junto con un anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula (I) o un isómero, o su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable; en donde: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropi!o, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo o trifluorometilo; y cada R4 es H, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, butilo, ¡sobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, terbutiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluo ra metoxi, amino, ?,?-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, ?,?-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfoniIo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metiisulfonllo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula (I) o un isómero, su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable; en donde: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y Cada R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosuifonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metiisulfonllo, bencilcarbonilo o fenilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. Incluso en otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 utilizado en relación con el(los) método(s) de la presente invención también puede ser un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o un isómero, su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable: en donde: n=4; G es O ó S; R1 es H; R2 es C02H; R3 es haloalquilo inferior; un primer R4 correspondiente a R9 es hídrido o halógeno; un segundo R4 correspondiente a R 0 es H, halógeno, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 elementos que contiene nitrógeno o heterociclosulfonilo de 6 elementos que contiene nitrógeno; un tercer R4 correspondiente a R11 es H, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o arilo; y un cuarto R4 correspondiente a R 2 es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y arilo; en donde la Fórmula (I) está representada por la Fórmula (la): o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 utilizado en relación con el(los) método(s) de la presente invención también puede ser un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la) o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable; en donde: R8 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R9 es H, cloro o fluoro; R10 es H, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, ter-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo o morfolinosulfonilo; R1 es H, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, cloro, metoxi, dietilamino o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, ter-butilo, metoxi o fenilo. Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 de cromeno se muestran en el cuadro 1 a continuación.
CUADRO 1 Eiemplos de inhibidores selectivos de ciclooxiqenasa-2 de cromeno como modalidades CUADRO 1 (continuación) CUADRO 1 (continuación) En otra modalidad preferida, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona de la clase de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 tricíclicos representada por la estructura general de la Fórmula II: en donde A se selecciona del grupo que consiste en heíerocicliio insaturado o parcialmente insaturado y anillos carbocíclicos insaturados o parcialmente insaturados; en donde R1 se selecciona del grupo que consta de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en donde R1 se sustituye opcionalmente en una posición sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halógeno, alcoxi y alquiltio; en donde R2 se selecciona del grupo que consta de metilo o amino; y en donde R3 se selecciona del grupo que consta de un radical seleccionado de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclicloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralqiulo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosuIfonilo; o su sal farmacéuticamente aceptable. Incluso en una modalidad más preferida de la invención, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 representado por la Fórmula II anterior se selecciona del grupo de compuestos, ilustrados en el cuadro 2, que consiste en celecoxib (B-18; patente de E.U.A. No. 5,466,823; CAS No. 169590-42-5), valdecoxib (B-19; patente de E.U.A. No. 5,633,272; CAS No. 181695-72-7), deracoxib (B-20; patente de E.U.A. No. 5,521 ,207; CAS No. 169590-41-4), rofecoxib (B-21 ; CAS No. 1620 1-90-7), etoricoxib (MK-663; B-22; publicación de PCT WO 98/03484), JTE-522 (B-23), o su isómero, éster, su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable.
CUADRO 2 Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxiqenasa-2 tricíclicos como modalidades En una modalidad aún más preferida, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que consiste en celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En otra modalidad sumamente preferida de la invención, parecoxib (B-24, patente de E.U.A. No. 5,932,598, CAS No. 198470-84-7), que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tricíclico valdecoxib, B-19, puede emplearse de manera conveniente como una fuente de un inhibidor de ciclooxigenasa (US 5,932,598, incorporada en la presente a manera de referencia).
Una forma preferida de parecoxib es parecoxib sódico. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto que tiene la fórmula B-25 que ya ha sido descrita en la publicación internacional número WO 00/24719 (que se incorpora en la presente como referencia), es otro inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tricíclico que puede emplearse de manera conveniente.
B-25 Otro inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 preferido que en relación con el(los) método(s) de la presente invención es N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)-metano sulfonamida (NS-398) que tiene una estructura ilustrada a continuación como B-26.
Incluso en otra modalidad preferida de la invención, el inhibidor de ciclooxigenasa utilizado en relación el(los) método(s) de la presente invención puede seleccionarse de la clase de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 del derivado de ácido fenilacético representado por la estructura general de la Fórmula (III): o un isómero, su sal, áster o profármaco farmacéuticamente aceptable; en donde R 6 es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R18 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, siempre y cuando no todos R 7, R18, R19 y R20 sean fluoro cuando R15 es etilo y R 9 sea H. Un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 del derivado de ácido fenilacético que se prefiere en particular y se utiliza en relación con el(los) método(s) de la presente invención es un compuesto que tiene la designación de COX 189 (B-211 ) y que tiene la estructura ilustrada en la Fórmula (III) o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable, en donde: R16 es etilo; R 7 y R19 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y y R21 es metilo. Incluso en otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está representado por la Fórmula (IV): o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable, en donde: X es O ó S; J es un carbociclo o un heterociclo; R22 es NHS02CH3 ó F; R23 es H, N02, ó F; y R24 es H, NHS02CH3, ó (S02CH3)C6H4. Conforme a otra modalidad, los inhibidores selectivos de c¡clooxigenasa-2 utilizado en el(los) método(s) de la presente tienen la Fórmula estructural (V): o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable, en donde: T y M independientemente son fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende de 5 a 6 elementos y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L1 ó L2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, o metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y al menos uno de Q1, Q2, L1 ó L2 está en la posición para y es — S(0)n — R, en donde n es 0, 1 ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un — S02NH2; o, Q1 y Q2 son metilendioxi; o L1 y L2 son metilendioxi; y R25, R26, R27 y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado del grupo que consta de fenilo, naftilo, tieniio, furilo y piridilo; o R25 y R26 son O; ó R27 y R28 son O; ó R25, R26, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o R27, R28, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. En una modalidad preferida en particular, los compuestos N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metano sulfonamida y (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furaniliden)metil]bencensulfonamida que tiene la estructura de la Fórmula (V) se emplean como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2. Los ejemplos de compuestos que son útiles para el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en relación con el(los) método(s) de la presente invención, cuyas estructuras están explicadas en el cuadro 3 a continuación, incluyen, pero no se limitan a: Acido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-27); Acido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-28); Acido 8-(1-met¡letil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-29); Acido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-30); Acido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico (B-31 ); Acido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-32); Acido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-33); Acido 8-c!oro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-34); Acido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-35); Acido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-36); Acido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-37); Acido 7,8-dimetii-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-38); Acido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-39); Acido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico (B-40); Acido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopíran-3-carboxílico (B-41 ); Acido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-42); Acido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-43); Acido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-44); Acido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-45); Acido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-46); Acido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-47); Acido 8-cloro-6-met¡l-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-48); Acido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometii-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-49); Acido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-50); Acido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-51 ); Acido 8-bromo-6-metil-2-tr¡fiuorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxíl¡co (B-52); Acido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-53); Acido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-54); Acido 6-bromo-8-metox¡-2-trifiuorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-55); Acido 6-[[(fenilmetii)amino]sulfonil]-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-56); Acido 6-[(d¡metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-57); Acido 6-[(metilamino)sulfon¡l]-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxíl¡co (B-58); Acido [(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-59); Acido 6-[(1 -dimetiietil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-60); Acido 6-[(2-metilpropil)am¡nosulfonii]-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-61 ); Acido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-62); Acido 8-cioro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-63); Acido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B-64); Acido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-65); Acido 8-cloro-5,6-dimeti!-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-66); Acido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-67); Acido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-68); Acido 6[[N-(2-furilmetil)amino]suifonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-69); Acido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-70); Acido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-71 ); Acido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxíl¡co (B-72); Acido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico (B-73); Acido 3-[(3-cloro-fenil)-(4-metansulfon¡l-fenil)-metilen]-dihidro-furan-2-ona ó BMS-347074 (B-74); 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsuifonil)fenil-imidazo(1 ,2-a)piridina (B-75); 5,5-dimetii-4-(4-metiisulfonil)fenil-3-fenil-2-(5H)-furanona (B-76); 5-(4-fluorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol (B-77); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pira^ (B-78); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (B-79); 4-(3,5-bis(4-metilfenil)- H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (B-80); 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B-81 ); 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B-82); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonam¡da (B-83); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B-84); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (B-85); 4-(4-cloro-3,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B-86); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B-87); 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-88); 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-89); 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-90); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-91); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B-92); 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-93); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-94); 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (B-95); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-96); 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-97); 4-[3-(d¡fluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-98); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-trifluorometil)-1 H-pirazol-1-¡IJbencensulfonamida (B-99); 4-[4-cloro-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-100); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-101); 4-[5-(4-(N,N-dimetüamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- ¡IJbencensulfonamida (B-102); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]esp¡ro[2,4]hept-5-eno (B-103); 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hept-5-en 5-¡l]bencensulfonamida (B-104); 6- (4-fluorofenil)-7-[4-(met¡lsulfonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno (B- 05); 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno (B106); 4- [6-(3-cloro-4-metox¡fenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencensulfonamida (B 107) ; 5- (3,5-d¡cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]espiro[2,4]hept-5-eno (B 108) ; 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]espiro[2,4]hept-5-eno (B-109); 4- [6-(3,4-diclorofenil)espiro[214]hept-5-en-5-il]bencensulfonamida (B-1 10); 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfon¡lfenil)tiazol (B-111 ); 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)t¡azol (B-112); 5- (4-fluorafenil)-4-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-metiItiazol (B-1 13); 4-(4-fluorofen¡l)-5-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-tnfluoromet¡ltiazol (B-114); 4-(4-f¡uorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)t¡azol (B-115); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-benc¡laminot¡azol (B-116); 4- (4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-(1 -propilam¡no)tiazol (B-117); 2-[(3,5-diclorofenoxi)metiI)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(rnetilsulfonil)fenil]tiazol (B 1 18); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-trifluorometilt¡azol (B-1 19); 1-metilsulfon¡l-4-[1 ,1 -dimet¡l-4-(4-fluorofenil)c¡clopenta-2,4-dien-3-¡l]b8nceno (B- 20); 4- [4-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencensulfonamida (B-121); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]esp¡ro[2,4]hepta-4,6-dieno (B-122); 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4,6-d¡en-5-¡l]bencensulfonam¡da (B-123); 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-pirid¡n-3-carbon¡trilo (B-124); 2- bromo-6-(4-fluorofen¡l)-5-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-pir¡d¡n-3-carbonitr¡lo (B-125); 6- (4-fluorofenil)-5-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-2-fenil-p¡r¡din-3-carbonitrilo (B-126); 4-[2-(4-metilp¡ridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1 H-¡midazol-1-il]bencensulfonamida (B-127); 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazo!-1 -i!]bencensulfonamida (B-128); 4-[2-(2-met¡lpir¡d¡n-3-il)-4-(trifluorometil)- H-imidazol-1-il]bencensulfonamida (B-129); 3- [1-[4-metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina (B-130); 2-[1-[4-met¡lsulfonil)fenil]-4-(tr¡fluorometil)-1 H-im¡dazol-2-il]p¡r¡dina (B-131); 2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(tnfluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina (B- 132) ; 2-metil-6-[1-[4-metilsulfonil)fenil]-4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-2-¡l]p¡ri (B- 133) ; 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(tnfluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida (B-134); 2-(3,4-difluorofeni1)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (B-135); 4-[2-(4-metilfen¡l)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B-136); 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metii-1 H-im¡dazol (B-137); 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fen¡l]-4-fenil-1 H-imidazol (B-138); 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1 -[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-1 H-imidazol (B-139); 2-(3-fluoro-4-metoxiTenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)- H-imidazoi (B-140); 1 -[4-(metilsulfoni!)fenii]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B-141 ); 2-(4-metilfenil)-1 -[4-(metilsuIfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B-142); 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonam¡da (B- 43); 2-(3-fluoro-5-metilfen¡l)-1-[4-(metilsulfonii)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (B-144); 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida (B-1 5); 2-(3-metilfenil)-1 -[4-(metilsulfoni!)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B-146); 4-[2-(3-metilfenil)-4-tr¡fluoromet¡l-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B-147); 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenii)-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B-148); 4-[2-(3-clorofen¡l)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B-149); 4-[2-fenil-4-tr¡fluorometil-1 H-imidazoi-1 -il]bencensulfonamida (B-150); 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol- -iljbencensulfonamida (B-151 ); 1 -alii-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenll]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol (B- 152) ; 4-[1-et¡l-4-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1 H-p¡razol-3-¡l]bencensulfonam¡da (B- 153) ; N-fenil-[4-(4-fluorofenn)-3-[4-(metite^ ¡l]acetamida (B- 54); [4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(tr¡fluorometii)-1 H-pirazol-1-il]acetato de etilo (B-155); 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metiisulfonil)fenil]-1 -(2-feniletil)-1 H-pirazol (B-156); 4- (4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol (B-157); 1 -etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(rriet¡lsulfonil)fenil]-5-(trifluorometilo)-1 H-pirazol (B-158); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1 H-imidazol (B-159); 4- [4-(metilsulfonil)fen¡l]-5-(2-t¡ofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol (B-160); 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(tn luoromet¡l)pirid (B- 161 ) ; 2-??? !-5-(4-????G??T???)-4-[4-( ????3???????)?????]-6-(?G????G? ß??)??p???3 (B- 162) ; 5- (4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propinilox¡)-6-(trifluorometil)piridina (B-163); 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfoni^ (B-164); 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencensulfonamida (B-165); 1-(4-fluorofen¡l)-2-[4-(metilsulfonil)feni!]benceno (B-166); 5-d¡fluorometil-4-(4-met¡lsulfonilfen¡l)-3-fenilisoxazol (B-167); 4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-¡l]bencensulfonamida (B-168); 4-[5-difIuorometil-3-fen¡l¡soxazoJ-4-il]bencensulfonam¡da (B-169); 4-[5-hidroximet¡l-3-fen¡lisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-170); 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-171 ); 1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-¡l]-4-(metilsulfonil)benceno (B-172); 1 -[2-(4-f luoro-2-metilfenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-173); 1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -¡l]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B-174); 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(met¡lsulfonil)benceno (B-175); 1 -[2-(4-tr¡fluorometilfen¡l)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B-176); 1 -[2-(4-met¡ltiofenil)c¡clopenten-1 -¡l]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B-177); 1 -[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimet¡lciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-178); 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimet¡lciclopenten-1 -il]bencensulfonamida (B-179); 1 -[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B-180); 4-[2-(4-cIorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclopenten-1-il]bencensulfonam¡da (B-181 ); 4-[2-(4-fluorofen¡l)c¡clopenten-1 -il]bencensulfonamida (B-182); 4-[2-(4-clorofenil)cic!openten-1-il]bencensulfonam¡da (B-183); 1 -[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-184); 1-[2-(2,3-difluorofenil)c¡clopenten-1-¡l]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B-185); 4-[2-(3-fluoro-4-metox¡fenil)c¡clopenten-1 -iljbencensulfonamida (B-186); 1 -[2-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-187); 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1 -il]bencensulfonamida (B-188); 4-[2-(2-met¡lpirid¡n-5-il)ciclopenten-1 -iljbencensulfonamida (B-189); 2- [4-(4-fluorofenü)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]oxazol-2-¡l]-2-bencil-acetato de etilo (B-190); Acido 2-[4-(4-fluorofeni!)-5-[4-(metilsu!fonil)fenil3oxazol-2-il]acético (B- 91 ); 2-(ter-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B-192); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fen¡loxazol (B-193); 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B-194); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazoIil]bencensulfonamida (B-195); Acido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluororrietil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B-196); Acido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-197); 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-metilsulfonil-2(5H)-furanona (B-198); Ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico (B-199); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazoi-1-il]bencensulfonamida (B-200); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B-201 ); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (B-202); 3- [1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina (B-203); 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina (B-204); 4- [2-(5-metilpiridin-3-i1)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonam¡ (B-205); 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-¡l]bencensulfonamida (B-206); 4-[5-h¡drox¡metil-3-fenil¡soxazol-4-il]bencensulfonam¡da (B-207); [2-trifluorometil-5-(3,4-d¡fluorofenil)-4-oxazolil]bencensulfonam¡da (B-208); 4- [2-metil-4-fenil-5-oxazoiii]bencensulfonamida (B-209); 4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorornetil-4-oxazol¡l]bencensulfonam¡da (B-210); Acido [2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil-fenil]-acéíico ó COX 189 (B-21 1 ); N-(4-Nitro-2-fenoxi-fenil)-metansulfonamida o nimesulida (B-212); N-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-5-il]-metansulfonamida o flosulida (B-213); N-[6-(2,4-difluoro-fen¡lsulfanil)-1 -oxo-1 H-inden-5-il]-metansulfonamida, sal de sodio o L-745337 (B-214); N-[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-tiofen-2-il]-metansulfonamida o RWJ-63556 (B-215); 3-(3,4-difluoro-fenoxi)-4-(4-metansulfon¡l-fenil)-5-metil-5-(2,2,2-trífluoro-et¡l)- 5H-furan-2-ona ó L-784512 ó L-784512 (B-216); (5Z)-2-amino-5-[[3,5-bis(1 ,1-dimetiietil)-4-hidroxifenil]metilen]-4-(5H)-ti o darbufelona (B-217); CS-502 (B-218); LAS-34475 (B-219); LAS-34555 (B-220); 5- 33516 (B-221 ); SD-8381(B-222); L-783003 (B-223); N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]-metansulfonamida ó T-614 (B-224); D-1367 (B-225); L-748731 (B-226); Acido (6aR,10aR)-3-(1 ,1-dimetilhepti!)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]p¡ran-9-carboxíl¡co ó CT3 (B-227); CGP-28238 (B-228); 4- [[3,5-bis(1 ,1-dimetiietil)-4-hidroxifenil]metilen]dihidro-2-metiI-2H-1 l2-oxazin-3(4H)-ona ó BF-389 (B-229); GR-253035 (B-230); Acido 6-dioxo-9H-purin-8-iI-cinámico (B-231 ); 5- 2474 (B-232); 4-[4-(metiI)-sulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona; 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil); 2-(6-metilpirid-3-il)-3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cIoropiridina; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]; N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonil]; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-1-iI]bencensulfonamida; Acido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; 2-(3,4-difluorofeniI)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsuifonil)fenil]-3(2H)-piridzainona; Acido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico; Acido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; Acido [2-(2,4-dicloro-6-etii-3,5-d¡metii-fenilamino)-5-propil-fenil]-acético; o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable.
CUADRO 3 Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 como modalidades CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación! CUADRO 3 (continuación) I CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 fcontinuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) B-157 F 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsuIfonil)fenil]-1-(2- feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol; B-158 F 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metiIsulfonil)fenil]-5- (trifluorometilo)-l H-pirazol; CUADRO 3 (continuación) 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsu!fonil)feni]]-2-(2- propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina; CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) B-194 4-(4-fluorofenil)-2-met¡I-5-[4- (metilsulfonil)fenil]oxazol B-195 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4- oxazolil]bencensulfonamida B-196 o F F Ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2- tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) CUADRO 3 (continuación) Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden estar en la forma de bases libres o sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales utilizadas por lo común para formar sales de metal álcali y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal puede variar, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos para uso en los métodos de la presente pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacíuronico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables que son adecuadas de los compuestos de uso en los métodos de la presente incluyen sales metálicas elaboradas a partir de ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse a través de medios convencionales a partir del compuesto correspondiente, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido o base apropiados con el compuesto de cualquier fórmula expuesta en la presente. Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 útiles en la práctica de los presentes métodos pueden formularse en composiciones farmacéuticas y administrarse por cualquier medio que suministre una dosis terapéuticamente eficaz. Dichas composiciones pueden administrarse por vía oral, parenteral, por aspersión para inhalación, rectal, intradérmica, transdérmica o tópica en formulaciones de dosificaciones unitarias que contengan portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, según se desee. La administración tópica también puede abarcar el uso de administración transdérmica, como parches transdérmicos o dispositivos para iontoforesis. El término parenteral, según se emplea en la presente incluye técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares o inyección intrasternal o infusión. La formulación de fármacos se explica, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975), y Liberman, H.A. y Lachman., L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y. (1980). Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles, pueden formularse conforme a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser-una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean en forma convencional como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Asimismo, los ácidos grasos, como el ácido oleico, son útiles en la elaboración de preparaciones inyectables. Pueden emplearse dimetil acetamida, agentes tensioactivos incluyendo detergentes iónicos y no iónicos y polietilenglicoles. También son útiles las mezclas de solventes y agentes humectantes como las descritas con anterioridad. Pueden prepararse supositorios para administración rectal de los compuestos expuestos en la presente, mezclando el agente activo con un excipiente no irritante adecuado, tal como mantequilla de cacao, mono-, di- o triglicéridos sintéticos o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal, y que por lo tanto se fundirán en el recto liberando el fármaco. Las formas de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos son combinados en forma ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran vía ósea, los compuestos pueden ser intermezclados con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílíco, y luego pueden tabletearse o encapsularse para administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como puede proveerse en una dispersión de compuesto activo en hidroxípropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores de pH, tales como citrato de sodio o carbonato o bicarbonato de magnesio o de calcio. Las tabletas y pildoras además pueden prepararse con revestimientos entéricos. Para propósitos terapéuticos, las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones suspensiones acuosas o no acuosas, isotónicas estériles para inyección. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para utilizarse en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración son conocidos bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes, utilizados por lo común en la técnica, por ejemplo agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará, dependiendo del paciente y del modo particular de administración. En general, las composiciones farmacéuticas pueden contener un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en la escala de aproximadamente 0.1 a 2000 mg, de preferencia en la escala de aproximadamente 0.5 a 500 mg y con mayor preferencia entre aproximadamente 1 y 200 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y con mayor preferencia de alrededor de 1 a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse de una a cuatro dosis al día. En una modalidad, si el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté en la escala de aproximadamente 0.15 a alrededor de 1.0 mg/día kg, e incluso con mayor preferencia de aproximadamente 0.18 a alrededor de 0.4 mg/día kg. Incluso en otra modalidad, si el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de la escala de aproximadamente 0.5 a alrededor de 5 mg/día kg, e incluso con mayor preferencia de aproximadamente 0.8 a alrededor de 4 mg/día kg. Asimismo, si el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende celecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté en la escala de aproximadamente 1 a alrededor de 20 mg/día kg, incluso con mayor preferencia de aproximadamente 1.4 a alrededor de 8.6 mg/día kg, y todavía con mucha mayor preferencia de aproximadamente 2 a alrededor de 3 mg/día kg. Si el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende valdecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté en la escala de aproximadamente 0.1 a alrededor de 5 mg/día kg, e incluso con mayor preferencia de aproximadamente 0.8 a alrededor de 4 mg/día kg. En una modalidad adicional, si el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende parecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté en la escala de aproximadamente 0.1 a alrededor de 5 mg/día kg, e incluso con mayor preferencia de aproximadamente 1 a alrededor de 3 mg/día kg. Los expertos en la técnica apreciarán que las dosificaciones también pueden determinarse conforme a la guía de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición (1996), Apéndice II, pp. 1707-1711 , y de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición (2001 ), Apéndice II, pp. 475-493. En otra modalidad, la composición farmacéutica que contiene un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 adecuado también puede administrarse localmente en el sitio de la lesión vascular. Por ejemplo y sin limitación, puede incorporarse un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en un stent que se implantará en el sistema vascular. El stent puede estar revestido con un polímero degradable en el que el se ha incorporado el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2. Cuando el polímero se degrade lentamente, liberará el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en el área alrededor del stent. Un ejemplo de un stent revestido con un polímero degradable puede hallarse en Strecker et al. (Cardiovasc. Intervent. Radiol., 21 :487-496, 1998). Como alternativa, la administración local puede lograrse mediante el uso de microesferas que se implantan en la pared vascular en el momento de la intervención vascular. Puede hallarse un ejemplo del uso de microesferas para la administración de compuestos a la pared vascular en Valero et al., {J. Cardiovasc. Pharmacol. 31 :513-519, 1998). También se encuentran incluidos los sistemas de suministro local basados en catéteres. Ejemplos no limitativos de sistemas de suministro local basados en catéteres incluyen catéteres balón con revestimiento hidrófilo que absorben el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y luego liberarlo al presionar contra la pared de los vasos, y catéteres balón fenestrados que utilizan un surtidor de velocidad elevada para asperjar el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 contra la pared de los vasos y así embeberlo en dicha pared. El programa de tiempo de la administración del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede variar. Por ejemplo, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede administrarse comenzando en un momento antes de la intervención vascular, en el momento de la intervención vascular o en el momento después de la misma. La administración puede ser mediante una sola dosis, o con mayor preferencia el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se proporciona durante un periodo prolongado extenso. En una modalidad, la administración del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se comienza en un día antes de la intervención vascular. En otras modalidades, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se proporciona comenzando no más de 7, no más de 14 o no más de 21 o no más de 30 días antes de la intervención vascular. Se prefiere que la administración del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se extienda durante un periodo después de la intervención vascular. En una modalidad, la administración se continúa durante seis meses después de la intervención. En otras modalidades, la administración del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se continúa durante 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 3 meses, 9 meses o un año después de la intervención vascular. En una modalidad, la administración de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se continúa de por vida del sujeto después de la intervención vascular. En el método de la presente, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se administra en combinación con radiación. El programa de tiempo de la administración del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y la radiación pueden variar de sujeto en sujeto. En una modalidad de la invención, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y la radiación pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo, lo que significa que ambos agentes pueden administrarse al sujeto al mismo tiempo aproximadamente. En una modalidad, por ejemplo, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra durante un periodo continuo, comenzando el mismo día del inicio de la terapia de radiación y extendiéndose a un periodo después del final de la terapia de radiación. Como alternativa, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y la radiación pueden administrarse en secuencia, lo que significa que se administran en momentos separados durante tratamiento separados. En una modalidad, por ejemplo, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable se administra durante un periodo continuo, comenzando antes de la administración de la radiación, y concluyendo después de la administración de la radiación. Desde luego, también es posible que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 pueda administrarse más o menos con frecuencia a diferencia del tratamiento de radiación. Un experto en la técnica puede diseñar con facilidad regímenes de tratamiento adecuados para un sujeto en particular. Será evidente para los expertos en la técnica que es posible, y tal vez deseable, combinar diversos tiempos y métodos de administración en la práctica de la presente invención. Por ejemplo, y sin limitación, puede administrarse un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en forma sistémica a un sujeto durante un periodo antes dei procedimiento vascular, seguido de administración local, por ejemplo, mediante un stent liberador de inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, seguido por tratamiento de radiación, seguido de administración sistémica después que la liberación del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se detenga o tenga un descenso importante. La dosis exacta de radiación utilizada también variará con tales factores como ubicación del tejido, especie, edad, sexo y condición física del sujeto, tamaño del tejido y tipo de intervención vascular según se trate. Ejemplos de dosis de radiación para procedimientos en arterias coronarias están en la escala entre aproximadamente 3 Grays (Gy) a 60 Grays. En una modalidad, la dosis está entre aproximadamente 8 Gy a alrededor de 35 Gy, en otra modalidad entre aproximadamente 10 Gy a alrededor de 24 Gy e incluso en otra modalidad entre aproximadamente 12 Gy a alrededor de 20 Gy. En general, la radiación puede administrarse a cualquier porción del cuerpo de un sujeto hasta el punto en que su suministro a la localización produzca el grado deseado de inhibición de proliferación de células. Casi siempre, la radiación está dirigida a un vaso sanguíneo coronario. En una modalidad, el vaso sanguíneo coronario es una arteria coronaria. La radiación puede administrarse conforme a cualquier método conocido en general en la técnica. En una modalidad, se utiliza una plataforma para administrar la radiación. La plataforma puede ser extema, por ejemplo, un acelerador lineal, o puede ser branquioterapia endovascular, por ejemplo, utilizando un catéter o un stent radioactivo. Un método de terapia con radiación endovascular recurre a sistemas post-cargadores con velocidad de dosis elevada disponibles en el mercado. Otro método utiliza catéteres y en particular catéteres de balón. Los catéteres pueden contener una fuente de radiación sólida o una fuente líquida. En los sistemas basados en catéteres, el catéter se hace avanzar hasta el sitio que será irradiado y el balón es expandido para entrar en contacto con las paredes del vaso. En una modalidad alternativa se utiliza una fuente de radiación implantable. Las fuentes de radiación implantables incluyen, pero no se limitan a, stents, partículas y microesferas radioactivos. Cuando se utiliza radiación ultravioleta (UV), puede emplearse una fibra óptica u otra guía de onda. Ejemplos de métodos para branquioterapia endovascular pueden encontrarse en Massullo et al., {Intl. J. Radiation Oncol. Biol. Phys,, 36:973-975, 1996); Teirstein et al., (N.E.J. Med., 336:1697-1703, 1997); Valero et al., (J. Cardiovasc. Pharmacol., 31 :513-519; 1998); Ishiwata et al., (Jpn Heart J., 41 :541-570, 2000); y las patentes de E.U.A. Nos. 5,662,580; 5,871 ,437; 5,919,126; 6,159,142; 6,179,789; 6,187,037; 6,196,963; 6,196,996; 6,200,256; y 6,210,313. ejemplos de métodos para la administración de radiación UV pueden hallarse en las patentes de E.U.A. Nos. 5,1 6,864; 5,620,438; y 6,200,307. Puede emplearse cualquier tipo de radiación capaz de inhibir o prevenir hiperplasia intimal. En una modalidad puede usarse radiación electromagnética o de partículas. Ejemplos de tipos adecuados de radiación incluyen partículas alfa, partículas beta, rayos gamma, rayos X y radiación ultravioleta. Una forma preferida de rayos X es "rayos X suaves" o rayos Grenz. Estos rayos X son de una longitud de onda mayor y, en consecuencia, menos penetrantes que los utilizados convencionalmente en radioterapia. También pueden utilizarse diversas fuentes de radiación, incluyendo antimonio-120, antimonio-127, astatina-211 , bario-128, bario-131 , bario-140, bromo-80m, cadmio-1 15, cerio-134, cerio-141 , cerio-143, cobalto-55, cobre-64, cobre-67, disprosio-166, erbio-169, erbio-172, holmio-166, gadolinio-159, galio- 66, galio-68, germanio-71 , oro-198, oro-199, yodo-124, yodo-125, yodo-131 , ¡ridio-192, iridio-I 94, lantano-140, lutecio-172, lutecio-177, neodimio- 40, níquel-66, niobio-95, osmio-191 , paladio-100, paladio-103, fósforo-32, fósforo-33, platino-188, platino-191 , platino-193m, platino-195m, platino-197, praseodimio-143, renio-186, renio-188, rodio-99, rodio-101 m, rodio-103m, rodio-105, rubidio-82, rutenio- 03, samario-153, escandio-47, escandio-48, plata-111 , estroncio-82, estroncio-89, estronc'io-90, tantalio-177, tantalio-183, tecnecio-99m, telurio-132, telurio- 18, terbio- 53, terbio-156, talio-201 , talio-204, tulio-170, tulio-172, estaño-117m, estaño-121 , titanio-45, tungsteno-178, vanadio-48, xenón-133, iterbio-166, iterbio-169, iterbio-175, itrio-87, itrio-90, itrio-91 , zinc-72 y circonio-89. Las fuentes de radiación usadas por lo común pueden encontrarse en el cuadro 3. Como resultará evidente para ios expertos en la técnica, las fuentes de radiación pueden combinarse, como una combinación de estroncio-90 e itrio-90 (90SR/90Y), por ejemplo.
CUADRO 4 Fuentes de radiación usadas por lo común para branquíoterapia vascular En una modalidad, el método también abarcará la administración de un agente antitrombótico y/o un inhibidor de agregación de plaquetas. La administración del agente antitrombótico o inhibidor de agregación de plaquetas casi siempre comenzará antes de la intervención vascular y se extenderá durante un periodo posterior, a menudo la vida del sujeto. Los protocolos para la administración de antitrombóticos e inhibidores de agregación de plaquetas para uso en intervención vascular e intervención de arteria coronaria, en particular, están ampliamente disponibles. En otra modalidad, los métodos también comprenderán la administración de un corticosteroide, de preferencia un glucocorticoide. Ejemplos de glucocorticoides incluyen hidrocortisona, dexametasona y metilpridnisolona.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos tienen el propósito de proveer ilustraciones de la aplicación de la presente invención. Los siguientes ejemplos no tienen el propósito de definir por completo o limitar de alguna otra manera el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Modelos animales para restenosis Diversos modelos animales han sido desarrollados para estudiar enfermedades cardiovasculares en general y restenosis en particular. Las revisiones de estos modelos pueden hallarse en Herrman et al., {Drugs, 46:18-52, 993) y Landzbeg et al., (Prog. Cardiovasc. Dis., 39:361 -398, 1997).
Uno de los modelos utilizados más ampliamente es el modelo para restenosis de cerdo lesionado con balón de Karas et al. (J. Am. Coll. Cardiol., 20:467-474, 1992). En este método se lleva a cabo anteriografía coronaria en cerdo doméstico anestesiado utilizando un catéter de guía introducido en la arteria femoral. El diámetro del vaso coronario se calcula a partir de los arteriogramas usando el diámetro del catéter como estándar. Con el fin de inducir lesión vascular, los balones utilizados típicamente tienen un diámetro aproximado de 20% a 30% más que el diámetro arterial de línea básica. Si un stent va a ser implantado, el balón se infla por lo regular dos veces durante 30 segundos y luego se retira el catéter. Si el vaso va a permanecer sin stent, el balón por lo común se infla tres veces. El sitio del inflado y/o endoinjerto del balón puede ser irradiado justo antes, durante o después de la angioplastia. Diversos dosis de radiación pueden emplearse para determinar la dosis óptima. Típicamente, las dosis de radiación estarán en la escala entre aproximadamente 3 Grays a alrededor de 60 Grays, con mayor preferencia típicamente en la escala de aproximadamente 10 Grays a 24 Grays, e incluso con mayor preferencia típicamente en la escala entre aproximadamente 12 Grays a 20 Grays. La dosis de radiación se administra utilizando cualquier método adecuado. La radiación frecuente se administra utilizando el mismo catéter utilizado para expandir el vaso. Si se recurre a radiación UV, se inserta una guía de onda óptica a través de la arteria femoral y del área de expansión tratada con luz UV. Siguiendo el procedimiento, se repara la herida de corte utilizada para introducir el catéter, y se deja que el animal se recupere.
Para someter a prueba el efecto de administración de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 en combinación con radiación para prevenir restenosis, los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 se administran en diversas dosis y en diversos momentos antes y después de la intervención vascular. La escala exacta de dosis probadas variará con el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 que se someta a prueba. Puede utilizarse cualquier método adecuado de administración, por ejemplo, puede administrarse el compuesto por vía oral a animales de una a cuatro veces al día. El periodo de administración también se varía para determinar la duración óptima de administración. Casi siempre, la administración del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comenzará poco antes o al momento de la intervención vascular y se extenderá durante periodos de variación posteriores. Durante el transcurso del estudio se contempla ia administración de inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2. El tiempo exacto del estudio variará con la situación particular, pero en general, se anticipa que los estudios durarán entre 1 y 6 meses.
EJEMPLO 2 Análisis de efecto de terapia de combinación en restenosis En diversos momentos durante el transcurso del estudio, puede valorarse el efecto de la terapia de combinación en restenosis. Un método de valoración es mediante estudio histológico. En diversos momentos, los animales de tratamiento y grupos de control son sacrificados y los vasos tratados son retirados y fijados con rapidez. El grupo de control consiste en animales que experimentaron la intervención vascular, pero que no recibieron la combinación inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y radiación. Entonces, los vasos fijos son embebidos en un material de inclusión, seccionados, teñidos y examinados mediante microscopía de luz o electrones. Las secciones del vaso pueden examinarse en cuanto parámetros conocidos relacionados con restenosis, tal como el tamaño del lumen del vaso y el número de células de músculo liso presentes en la sección. Como alternativa, los efectos pueden determinarse mediante el uso de arteriografía o ultrasonido intravascular. Estos métodos tienen la ventaja de que cada animal puede ser seguido durante el transcurso del estudio y pueden compararse los datos desde diversos puntos de tiempo. Los animales son anestesiados y se realiza anteriografía o ultrasonido intravascular en el mismo método que para angioplastia, y las imágenes son grabadas. Un catéter lleno a contraste puede utilizarse para un estándar de calibración. Las imágenes obtenidas entonces son igualadas en cuanto a posición dentro del ciclo cardiaco, y se comparan los diámetros de los lúmenes. Desde luego es posible combinar análisis histológicos y arteriográficos o de ultrasonido, midiendo el diámetro del vaso por arteriografía o ultrasonido durante el periodo experimental, y luego sacrificando al animal al término del estudio con el fin de realizar una examinación histológica.
EJEMPLO 3 Prueba de edema en pata de rata con carragenina Las propiedades antinflamatorias de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 para uso de los métodos de la presente pueden determinarse mediante la prueba de edema en pata de rata con carragenina. La prueba de edema en pata de rata con carragenina se lleva a cabo con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como lo describe Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 :544, 1962). Se seleccionan ratas Sprague-Dawley macho en cada grupo, de manera que el peso corporal promedio sea el más cercano posible. Las ratas son sometidas a ayuno con libre acceso a agua durante dieciséis horas antes de la prueba. Se suministra a las ratas con dosis vía oral (1 mi) de compuestos suspendidos en vehículo que contiene metilcelulosa al 0.5% y agente tensioactivo al 0.025% o con vehículo solo. Una hora después, se administra una inyección bajo la planta de 0.1 mi de solución al 1 % de carragenina/solución salina estéril 0.9% y el volumen de la pata inyectada se mide con un pletismómetro desplazado conectado a un transductor de presión con un indicador digital. Tres horas después de la inyección de carragenina vuelve a medirse el volumen de la pata. La hinchazón promedio de la pata en un grupo de animales tratados con fármacos se compara con la del grupo de animales tratados con placebo, y se determina el porcentaje de inhibición de edema (Otterness y Biiven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-lnflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). A la luz de la descripción detallada de la invención y los ejemplos presentados con anterioridad, puede apreciarse que se logran los diversos aspectos de la invención. Debe entenderse que la presente invención ha sido descrita con detalle a manera de ilustración y ejemplo con el fin de informar de la invención, sus principios y su aplicación práctica a otros expertos en la técnica. Las formulaciones y procedimientos particulares de la presente invención no están limitados a las descripciones de las modalidades específicas presentadas; no obstante, las descripciones y ejemplos deben verse en función de las reivindicaciones a continuación y sus equivalentes. Si bien algunos de los ejemplos y descripciones anteriores incluyen algunas conclusiones acerca de la manera en que puede funcionar la invención, el inventor no tiene la intención de estar apegado a esas conclusiones y funciones, sino de exponerlas sólo como explicaciones posibles. Asimismo, debe entenderse que las modalidades específicas de esta invención, como se explican, no tienen el propósito de ser exhaustivas o limitativas de la invención, y que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la descripción detallada y los ejemplos y anteriores. En consecuencia, esta invención tiene el propósito de abarcar todas aquellas alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares en un sujeto, en donde dicho medicamento es administrable con una dosis de radiación. 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad cardiovascular se caracteriza por al menos un síntoma seleccionado del grupo que consta de trombosis, hiperplasia intimal, remodelación negativa e inflamación local. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad cardiovascular se debe a trombosis de vaso coronario. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad cardiovascular se debe a hiperplasia intimal en vaso coronario. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación está dirigida a un vaso sanguíneo coronario. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el vaso sanguíneo coronario es una arteria coronaria. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es administrable por branquioterapia, radiación de rayo directo o una combinación de las mismas. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es administrable por branquioterapia. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es administrable por radiación de rayo directo. 10 - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde la branquioterapia es administrable por cateterización. 1.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la branquioterapia es administrable por stent radioactivo. 12 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es administrable en una dosis entre aproximadamente 3 Gray y alrededor de 60 Gray. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es administrable en una dosis entre aproximadamente 8 Gray a alrededor de 35 Gray. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es administrable en una dosis entre aproximadamente 10 Gray a alrededor de 25 Gray. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es administrable en una dosis entre aproximadamente 12 Gray a alrededor de 20 Gray. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación comprende radiación en partículas. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación comprende radiación electromagnética. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación se selecciona del grupo que consiste en partículas alfa, partículas beta, rayos gamma, rayos X, radiación ultravioleta y cualquiera de sus combinaciones. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación comprende rayos Grenz. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de una fuente seleccionada del grupo que consta de antimonio-120, antimonio- 27, astatina-211 , bario-128, bario-131 , bario-140, bromo-80m, cadmio-1 15, cerio-134, cerio-141 , cerio-143, cobalto-55, cobre-64, cobre-67, disprosio-166, erbio-169, erbio-172, holmio-166, gadolinio-159, galio-166, galio-68, germanio-71 , oro-198, oro-199, yodo-124, yodo-125, yodo-131 , iridio-192, iridio-194, lantano-140, lutecio- 72, lutecio-177, neodimio-140, níquel-66, niobio-95, osmio-191 , paladio-100, paladio-103, fósforo-32, fósforo-33, platino-188, platino-191 , platino-193m, platino-195m, platino-197, praseodimio-143, renio-186, renio-188, rodio-99, rod¡o-101m, rodio-103m, rodio-105, rubidio-82, rutenio-103, samario-153, escandio-47, escandio-48, plata-1 11 , estroncio-82, estroncio-89, estroncio-90, tantalio-177, tantalio-183, tecnecio-99m, telurio-132, telurio-1 18, terbio-153, terbio-156, talio-201 , talio-204, tulio- 70, tulio-172, estaño-117m, estaño-121 , titanio-45, tungsteno-178, vanadio-48, xenón-133, iterbio-166, iterbio-169, iterbio-175, itrio-87, ¡trio-90, itrio-91 , zinc-72 y circonio-89; y cualquiera de sus combinaciones. 21.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de una fuente seleccionada del grupo que consta de iridio- 92, estroncio-90, fósforo-32, renio-186, renio- 88, xenón- 33 y tecnecio-99m; y cualquiera de sus combinanciones. 22.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de iridio-192. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de estroncio-90. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de fósforo-32. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de renio- 86. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de renio-188. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde ia radiación es de xenón-133. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la radiación es de tecnecio-99m. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable durante un periodo continuo comenzando antes de la radiación. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable hasta seis meses después de la intervención vascular. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable durante la vida del sujeto. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable durante un periodo continuo comenzando el mismo día que el inicio de la radiación. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable hasta aproximadamente seis meses después de la intervención vascular. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable durante la vida del sujeto. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable durante un periodo continuo comenzando después de la radiación. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable aproximadamente seis meses. 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento que comprende el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrable durante la vida del sujeto. 38. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde también comprende proveer un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agente antitrombótico, un inhibidor de agregación de plaquetas y una combinación de los mismos. 39. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde también comprende proveer al menos un corticosteroide. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde también comprende proveer al menos un antinflamatorio seleccionado del grupo que consiste en sulfasalazina, griseofulvina, colquicina, curcumina y tranilast. 41.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende: o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende: o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 43.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de la fórmula: en donde n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; en donde G es O, S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H y arilo; en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R3 se selecciona del grupo que consta de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionaimente sustituidos con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsuifonilo; y en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsuifonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionaimente sustituido heteroarilo opcionaimente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o su sal o su isómero o su profármaco farmacéuticamente aceptable. 44.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; G es O, S o NRb; R1 es H; R es alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alquiisulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, en donde haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, cada uno, es opcionaimente sustituido independientemente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en alquiltio, nitro y alquilsuifonilo; y cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consta de hídrido, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con el anillo E forma un radical naftilo. 45.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo o feniio inferior; y cada R4 es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquiíaminosulfonilo de 5 elementos, heteroarilalquiíaminosulfonilo de 6 elementos, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 elementos con nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 elementos con nitrógeno, alquilsulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. 46.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde: R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior, y cada R4 es H, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquiíaminosulfonilo de 5 elementos, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 elementos, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 elementos que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o en donde R4 junto con un anillo E forma un radical naftilo. 47.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 o 4; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triciorometilo, pentafiuroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo o trifluorometilo; y cada R4 es H, cloro, fiuoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, terbutiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-d¡metilamino, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfon¡lo, nitro, ?,?-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetíletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metiisulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de la fórmula: G es oxígeno o azufre; R es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R es H, cloro o fluoro; R10 es H, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, ter-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo o morfolinosulfonilo; R 1 es H, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, cloro, metoxi, dietilamino o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, ter-butilo, metoxi o fenilo. 49.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, su sal isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en: Ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxíIico; ácido 6-cloro-7-metil-2- trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-(1-metiletil)-2~ trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2- trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 2-trifluorometil-3H- naftopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-(1-meti!etil)-2-trifluorometil-2H-1- benzopiran-3-carboxílico; ácido 7-(1 , 1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 - benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-2-t fluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico; ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-trifluorometoxi-2-tr¡fluorometil-2H-1 -benzopíran-3-carboxílico; ácido 5,7-dic!oro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-fenil-2-tr¡fluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,8-bis(dimetiietil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7-(1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 7-fen¡I-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co; ácido 6-cloro-7-etil-2-trifIuorometiI-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cioro-8-etil-2-tnfluorom8tii-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-b6nzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometiI-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-[[(feniimetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-[(dirnetilarnino)sulfonil]-2-trifluorornetil-2H-1 - benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido [(4-morfolino)suifonil]-2-trifluorometiI-2H-1 -benzopiran-3-carboxílíco; ácido 6-[(1 ,1-d¡metiietil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-[(2-metilprop¡l)aminosulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílíco; ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)am¡no]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxíI¡co; ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,8-dibromo-2-trifluoromet¡I-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-5,6-dimet¡l-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometii-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; ácido 6-[[N-(2-fen¡letil)amino]suIfon¡l]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co; ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7-(1,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-trifIuorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico. 50.- Él uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde el inhibidor selectivo de ciciooxigenasa-2, su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consta de las fórmulas: ácido 6-n¡tro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ácido ((S)^cloro-7-(1 ,1 i¡metilet¡l)-2-(tr¡fIuoiOmetil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico ácido 2-trifiuorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-carboxílico ácido 6-cloro-7-(4-nitrofenoxi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ácido 2-(?p????G? ????)-6-[(?p???G?Gt?ß1??)???]-2?-1- ????1????G3?-3-?3G ?????'?? ácido 6,8-dicloro-2-tnfluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxíiico ácido 6-(1 ,1-dimetiletil)-2-(trifluoromet¡l)-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxíl¡co ácido 6,7-difluoro-1 ,2-d¡hidro-2-(trifIuorometil)-3-qu¡nol¡ncarboxíiico ácido 6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metii-2-(trifluorometil)-3-quinolincarboxíl¡co ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)- ,2? ¦dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico o) ácido ((S)-6-cloro-1 ^-dihidro^-Ctrifluorometil^S-quinolincarboxílico; y cualquier combinación de los mismos. 5 .- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de ia fórmula: en donde A se selecciona del grupo que consta de heterociclilo ¡nsaturado o parcialmente insaturado y anillos carbociclicos insaturados o parcialmente insaturados; en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, clcloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en donde R1 es opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halógeno, alcoxi y alquiltio; en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo o amino; y en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en un radical seleccionado de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclicloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arllo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquilo-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquiiamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilam¡noalquilo, N-alquilo-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosuIfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo. 52.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consta de: b) y cualquier combinación de los mismos. 53.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consta de: a) ácido 6-cloro-8-metil-2-írifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ((S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-(trif!uorometil-2H-1-benzopiran-3- ácido 2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]p¡ran-3-carboxílico ácido 6-cloro-7-(4-nitrofenoxi)-2-(trifluoromet¡l)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ácido ((S)-6,8-dicloro-2-(tnfluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometiI-2H-1-benzotiopiran-3-carboxilico ácido 6-(1 ,1-dimetilet¡l)-2-(trifiuoromet¡l)-2H-1-benzoí¡opiran-3-carboxíiico ácido 6,7-difluoro-1 ,2-d¡h¡dro-2-(trifluorometil)-3-quinolincarboxílico ácido 6-cIoro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-(trifluorometil)-3-carboxílico ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxíl¡co o) i65 y cualquier combinación de los mismos. 54.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de c¡clooxigenasa-2 comprende: o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 55.- El uso como se reclama en la reivindicación , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende: o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 56. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende 4-[4-(metil)-sulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 57. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil), o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 58. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende 2-(6-metilpirid-3-il)-3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cloropiridina, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 59. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende 4-[5-(4-metilfeni!)-3-(trifluorometil)-l H-pírazoi-1 -il], o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 60. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende N-[[4-(5-metil-3-fenil-4- ¡soxazolil)fen¡l]sulfonil], o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 61. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)-3-difiuorometil)- H-p¡razol-1-il]bencensulfonamida, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 62. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 63.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridzainona, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 64.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de la fórmula: en donde R16 es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R 8 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fiuoro; y R es cloro, fiuoro, trifluorometilo o metilo, siempre y cuando no todos R17, R18, R19 y R20 sean fiuoro cuando R16 es etilo y R19 sea H; o un isómero o su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. 65. - El uso como se reclama en la reivindicación 64, en donde R 6 es etilo; R17 y R19 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R21 es metilo. 66. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de la fórmula: en donde: X es O ó S; J es un carbociclo o un heterociclo; R es NHSO2CH3 ó F; R23 es H, N02, ó F; y R24 es H, NHS02CH3, ó (S02CH3)CeH4 o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. 67.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de la fórmula: en donde: T y independientemente son fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende de 5 a 6 elementos y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L1 ó L2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, o metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y al menos uno de Q1, Q2, L1 ó L2 está en la posición para y es — S(0)n — R, en donde n es 0, 1 ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un — S02NH2; o, Q1 y Q2 son metilendioxi; o L1 y L2 son metilendioxi; y R25, R26, R27 y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado del grupo que consta de fenilo, naftilo, tienilo, furilo y^ piridilo; o R25 y R26 son O; ó R27 y R28 son O; ó R25, R26, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o R27, R28, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o un isómero, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. 68.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable comprende un compuesto de cromeno. 69.- El uso como se reclama en la reivindicación 68, en donde el compuesto de cromeno es un benzopirano o análogo de benzopirano sustituido. 70. - El uso como se reclama en la reivindicación 69, en donde el benzopirano o análogo de benzopirano sustituido se selecciona del grupo que consta de benzotiopiranos, dihidroquinolinas y dihidronaftalenos. 71. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable comprende un compuesto tricíclico. 72. - El uso como se reclama en la reivindicación 71 , en donde el compuesto tricíclico comprende una bencensulfonamida o un metilsulfonilbenceno. 73. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable comprende un derivado de ácido fenilacético. 74.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende: o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. 75.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, su sal, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consta de: 3-[(3- cloro-fenil)-(4-metansulfonil-fenil)-metilen]-dihidro-furan-2-ona; 8-acetil-3-(4- fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazo(1 ,2-a)piridina; 5,5-dimetil-4-(4- metilsuifonil)fenii-3-fenil-2-(5H)-furanona; 5-(4-fluorofenil)-1 -[4- (metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4- (met¡lsulfon¡l)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4- metox¡fenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida; 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H- p¡razol-1 -il)bencensulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - ¡l)bencensulfonamida; 4-(3,5-bis(4-rnetoxifen¡!)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida; 4-(4-cloro-3,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida; 4-[5- fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-• (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3- (trifluorometil)- H-pirazol-1 -iíjbencensulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3- (difluorometil)-l H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3- (trifluorometil)-l H-pirazol- -iljbencensulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4- metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H- pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifen¡l)-1 H- pirazol-1-il]bencensulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-iljbencensulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il]bencensu!fonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; 4-[4-cloro-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbencensulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetii)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; 4-[5-(4-(N!N-dimetilamino)fenil)-3-(tr¡fiuoromet¡])-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; 5-(4-fiuorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno; 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hept-5-en 5-i!]bencensulfonamida; 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno; 5-(3-cIoro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno; 4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencensulfonamida; 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenii]espiro[2,4]hept-5-eno; 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno; 4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencensulfonamida; 2-(3-cloro-4-fiuorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metNsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(l-propilamino)tiazol; 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol; 5-(4-fluorofenii)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol; 1-metilsulfonil-4-[1 ,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4- dien-3-¡l]benceno; 4-[4-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetilciclopenta-2,4-d¡en-3-il]bencensulfonamida; 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hepta-4,6-dieno; 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4,6-dien-5-il]bencensulfonamida; 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridin-3-carbonitr¡lo; 2-bromo-6-(4-fluorofeni )-5-[4-(rnetilsulfonil)fenil]-p¡ridin-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-2-fenil-p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo; 4-[2-(4-metilpirid¡n-2-il)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-¡midazol-1 -il]bencensulfonamida; 4-[2-(5-met¡lp¡ridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-¡midazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[2-(2-met¡lpiYidin-3-¡l)-4-(trifluorometil)-1 H-im¡dazol-1-¡l]bencensulfonam¡da; 3-[1-[4-metilsulfonil)fenil]-4-(írifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; 2-[1 -[4-met¡lsulfon¡l)fenil]-4-(trifluorometil)- H-im¡dazol-2-il]pirid¡na; 2-met¡l-4-[1-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l-4-(trifluorornetil)-1 H-imidazol-2-il]pir¡d¡na; 2-metil-6-[1-[4-meti]sulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-im¡dazol-2-il]pir¡d¡na; 4-[2-(6-metilpiridin- 3- ¡l)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 2-(3,4-d'ifluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(tnfluorometil)-1 H-imidazol; 4-[2-(4-metilfenil)-4- (trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida; 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1 H-imidazol; 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]- 4- fenil-1 H-imidazol; 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-imidazol; 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol; 2-(4-metilfenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-[2-(3-fluoro- 5-metiifen¡l)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 2-(3- met¡lfenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fen¡l]-4-trifluoromet¡l-1 H-im¡dazol; 4-[2-(3- metilfenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonamida; 1-[4- (meti!sulfonil)fen¡l]-2-(3-clorofenil)-4-tr¡fluorometil- H-imidazoi; 4-[2-(3- clorofen¡l)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonamida; 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonam¡da; 1-al¡l-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsuifonil)fen¡l]-5-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazoi; 4-[1 -etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)- H-pirazol-3-¡l]bencensulfonamida; N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-5-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol- -il]acetam¡da; [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetato de etilo; 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -(2-feniletil)-1 H-pirazol; 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-1 -(2-fenilet¡l)-5-(trifluoromet¡l)pirazol; 1 -etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(met¡Isulfonil)fenil]-5-(trifluorometilo)-1 H-pirazol; 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metiisulfonilfenil)-2-trifluorometil-1 H-imidazol; 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofeniI)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol; 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometii)pir¡dina; 2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina; 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina; 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonii)fenil]-6-(trifluorometil)piridina; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencensuifonam¡da; 1-(4-fluorofenii)-2-[4-(metilsuifonil)fenil]benceno; 5-difluorometil-4-(4-metilsulfoniifenil)-3-fenilisoxazoi; 4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; 4-[5- difluorometil-3-fenil¡soxazol-4-il]bencensulfonamida; 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonam¡da; 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-¡ijbencensulfonamida; 1 -[2-(4-fluorofenil)cic!openten-1 -il]-4- (metilsulfonil)benceno; 1 -[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno; 1 -[2-(4-clorofenil)c¡clopenten-1 -il]-4- (metilsulfonil)benceno; 1 -[2-(2,4-d¡clorofen¡l)ciclopenten-1 -il]-4- (metilsulfonil)benceno; 1 -[2-(4-trifluoromet¡lfenil)c¡clopenten-1 -il]-4- (meíilsulfonil)benceno; 1-[2-(4-metiltiofen¡l)ciclopenten-1-¡l]-4-(metilsulfonil)benceno; 1 -[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimet¡lciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno; 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clopenten-1-il]bencensulfonam¡da; 1 -[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclopenten-1 -il]-4- (metilsulfonil)benceno; 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclopenten-1-il]bencensulfonam¡da; 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-¡l]bencensulfonamida; 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonam¡da; 1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfon¡l)benceno; 1-[2-(2,3-difluorofenil)c¡clopenten-1-¡l]-4-(metilsulfonil)benceno; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1 -iljbencensulfonamida; 1 -[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)c¡clopenten-1-il]bencensulfonamida; 4-[2-(2-met¡lpir¡d¡n-5-il)ciclopenten-1 -il]bencensulfonamida; 2-[4-(4-fluorofen¡l)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]oxazol-2-¡l]-2-bencil-acetato de etilo; ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético; 2-(ter-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4- (metilsuIfonil)fenii]-2-feniloxazoI; 4-(4-fluorofen¡l)-2-met¡l-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluoromet¡l-4-oxazoliljbencensulfonamida; ácido 6-cloro-7-(1 ,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-metilsulfonil-2(5H)-furanona; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiop¡ran-3-carboxílico; 4-[5-(4-clorofenii)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; 3-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-tr¡fluorometil-1 H-¡midazol-2-il]piridina; 2-metil-5-[1 -[4-(meti1sulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina; 4-[2-(5-metilpiridin- 3- ¡l)-4-(tnfluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-iljbencensulfonamida; [2-tr¡fluorometil-5-(3,4-difluorofenii)-4-oxazolil]bencensulfonamida; 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencensulfonamida; 4- [5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometiI-4-oxazolil]bencensulfonamida; ácido [2-(2-cioro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil-fenil]-acético; N-(4-Nitro-2-fenox¡-fenil)-metansulfonamida; N-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-5-il]-metansulfonamida; N-[6-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-1 -oxo-1 H-inden-5-??]-metansulfonamida; N-[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-tiofen-2-il]-metansulfonamida; 3- (3,4-difluoro-fenoxi)-4-(4-metansulfonil-fenil)-5-metiI-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-5H-furan-2-ona; (5Z)-2-amino-5-[[3,5-bis(1 ,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metilen]- 4- (5H)-tiazoiona; N-[3-(formi!amino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]- metansulfonamida; ácido (6aR,10aR)-3-(1 ,1-dimetilheptil)-6a,7, 0,10a-tetrahidro-1 -hidroxi-6,6-dimet¡l-6H-dibenzo[b,d]piran-9-carboxílico; 4-[[3,5-bis( ,1 -dimet¡letil)-4-hidroxifenil]metilen]dihidro-2-metil-2H-1 ,2-oxaz¡n-3(4H)-ona; ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico; 4-[4-(metil)-sulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona; 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil); 2-(6-metilpirid-3-il)-3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cloropiridina; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]; N-[[4-(5-metil-3-fenii-4-isoxazolil)fenil]sulfonil]; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidrox¡-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridzainona; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(1 ,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido [2-(2,4-dicloro-e-etil-S^-dimetil-fenilamino^S-propil-fenilJ-acético;
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