KR20040029360A - Ｄ-트레오메틸페니데이트로 인지 장애 및 폐경기 장애를치료하는 방법 - Google Patents

Ｄ-트레오메틸페니데이트로 인지 장애 및 폐경기 장애를치료하는 방법 Download PDF

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제롬 비. 젤디스
허버트 팔렉
비크람 케타니
앤드류 엘. 제이틀린
매그소우드 엠. 다리아니
데이비드 아이. 스터링
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셀진 코포레이션
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Abstract

한 국면에서, 본 발명은 암으로 인한, 및 암 및 유사 상태와 관련된 치료로 인한 피로, 신경행동 부진 및 다른 인지 장애 및 결함을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 국면에서, 본 발명은 실행 기능 결함을 포함하는 폐경기 증상에 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 L-트레오 메틸페니데이트 및 메틸 페니데이트의 에리트로 형태를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오 메틸페니데이트를 포함하는 조성물의 투여를 수반한다.

Description

Ｄ-트레오메틸페니데이트로 인지 장애 및 폐경기 장애를 치료하는 방법 {Methods for Treatment of Cognitive and Menopausal Disorders with D-threo Methylphenidate}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 1999년 3월 25일자 출원된 미국 특허 출원 제 09/318,151 호(이는 1996년 1월 5일에 출원되어 이제 미국 특허 제 5,773,756 호인 미국 특허 출원 제 08/583,317 호의 계속된 부분임)의 계속된 부분이고, 1997년 4월 2일자 출원되어 이제 미국 특허 제 5,908,850 호인 미국 특허 출원 제 08/827,230 호(이는 1995년 12월 4일자 출원된 미국 특허 출원 제 08/567,131 호의 계속임)의 계속된 부분이다. 전술한 출원의 각각의 내용이 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다.
진행된 암은 환자에게 심한 통증을 일반적으로 발생시킨다. 이러한 통증은 종종 아편양제제 진통제를 포함하는 많은 투여량의 진통제의 투여에 의해 억제된다. 그러나 통증의 완화는 종종 받아들이기 어려운 진정작용 및/또는 인지 기능의 감퇴와 같은 원치 않는 부작용들을 동반한다. 이러한 부작용들은 환자의 삶의 질에 상당한 부정적인 영향을 준다. 또한, 암 환자들은 종종 진통제의 투여와 관계되지 않지만 기본적인 암, 암 치료 또는 그 둘다와 관련이 있을 수 있는 인지 기능의 감퇴, 피로 및 신경행동 부진 중 하나 이상을 나타낸다.
폐경기는 실행 기능 결함을 포함하는 여러 가지 부작용을 동반한다. 예를 들면, 많은 폐경기 여성이 단기 기억의 감퇴, 산만함을 제어하고 생각 및 임무의 구성에서 주의를 지속하지 못하는 것을 호소한다. 또한, 폐경기 이전에 ADD로 진단을 받은 여성은 오래 지속되는 폐경기 주변의 기간 동안 및 그 후에 ADD 증상의 악화를 호소한다. 문헌[Brown, T.E., Attention-Deficit Disorders and Comorbidities in Children, Adolescents and Adults, American Psychiatric Press, Washington, D.C., 2000, p. 40-41]을 참고하라.
메틸페니데이트는 어린이들에게서 흔히 진단되는 신경계 질환인 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder, ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 및 후천성 면역결핍증(AIDS) 또는 AIDS 관련 상태를 갖는 환자의 인지적 감퇴를 포함하는 신경계 장애를 치료하기 위해 사용되어 왔다. 예를 들면 문헌[Brown, G.,Intl. J. Psych. Med.25(1): 21-37 (1995); Holmes 등,J. Clin. Psychiatry50: 5-8 (1989)]을 참조하라. 메틸페니데이트의 라세믹 형태는 또한 많은 투여량의 의약을 투여받는 환자들의 인지 기능을 향상시킬 것으로 제안되어 왔다. 예를 들면 문헌[Bruera 등, Pain (1992) 163-166, Yee 등, Journal of Pain and Symptom Management (1994), Vol. 9, No.2, 122-125, 및 Meyers 등, Journal of Clinical Oncology (1998) Vol. 16, No.7, 2522-2527]을 참조하라.
메틸페니데이트는 다음의 네 가지 분리된 광학 이성체로서 존재한다:
식 중, R2는 페닐이다. 약제학적으로 허용되는 염이 일반적으로 임상적으로 투여된다. 본 발명에 의해 투여될 수 있는 기타 페니데이트 의약으로서 상기 구조의 메틸 기가 C2-C4알킬로 치환된 것들 및 R2가 선택적으로 C1-C4알킬로 치환된 것들을 들 수 있다.
임상적으로, 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 에난티오머의 트레오 쌍이 ADD 및 ADHD의 치료를 위해 일반적으로 투여된다. 히드로클로라이드 염이 간단히 "메틸페니데이트"라고 통상적으로 일컬어진다. 달리 명시하지 않는 한 "메틸페니데이트"라는 용어는 여기에서 메틸페니데이트, 및 메틸페니데이트 히드로클로라이드를 포함하는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하도록 넓은 의미로 사용된다.
메틸페니데이트의 트레오 라세미 혼합물(에난티오머의 쌍)은 암페타민과 질적으로 유사한 약리 활성을 갖는 온화한 중추 신경계 자극제이다. 메틸페니데이트의 DL-트레오 라세미 혼합물의 사용과 관련된 바람직하지 못한 부작용은 식욕 감퇴, 체중 감소, 불면증, 현기증 및 정신 불안을 포함한다. 또한, 스케쥴 II 제어된 물질인 라세미 혼합물은 정맥내 또는 흡입이나 섭취에 의해 투여되었을 때 도취 작용을 발생시키므로, 남용의 잠재성이 높다.
스리니바스(Srinivas) 등은 ADHD로 고생하는 어린이들에게 DL-트레오, D-트레오 및 L-트레오-메틸페니데이트를 투여하는 것을 연구하여 DL-트레오-메틸페니데이트의 약리역학적 활성이 D-트레오 이성체에 존재함을 보고하였다[Clin. Pharmacol. Ther., 52:561-568(1992)]. DL-트레오-메틸페니데이트가 일반적으로 치료용으로 사용되지만, 상기 라세미 혼합물은 약의 약리학적 효능에는 실질적으로 기여하지 않는 것이 분명한 L-이성체를 포함한다. 그러나 L-이성체를 제거하는 것은 비용이 많이 들며, 그렇게 해야할 이유가 없었던 것이다.
실질적으로 1-트레오 이성체를 함유하지 않는 메틸페니데이트의 D-트레오 이성체(2R:2'R)를 사용하는 것은 높은 활성 수준을 유지하면서 동시에 감소된 도취 작용 및 환자들 사이에서 남용 잠재성을 감소시킬 수 있는 메틸페니데이트 의약을 제공한다는 것이 발견되었다. 본 명세서에 그 전체로서 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 5,908,850 호를 참고하라. 따라서, D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R)는 경감된 부작용과 함께 향상된 치료 활성을 가질 수 있고, 1-트레오-메틸페니데이트는 환자들에게 있어서 바람직하지 못한 부작용, 도취 및 의약 남용 잠재성을 일으킬 수 있다.
전술한 바람직하지 못한 증상 및 부작용을 완화시킬 개선된 방법이 여전히 필요하다. 본 발명은 다른 중요한 목적 뿐 아니라 이에 관한 것이다.
발명의 요약
한 국면에서, 본 발명은 암, 또는 화학요법, 방사선 요법 및 통증을 억제하기 위한 의약의 투여과 같은 암의 치료로부터 일어나는 피로, 정신행동 부진 및 인지적 부작용을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또다른 국면에서, 본 발명은 암 및 그 치료와 연관된 인지 기능 장애("인지적 부작용") 및 피로에 의해 생긴 우울증의 완화 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 L-트레오-메틸페니데이트 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 둘다 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 투여를 수반한다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 종양적 상태로부터 일어나는 피로 및/또는 신경행동 부진을 완화시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피로 또는 신경행동 부진으로 고생하는 환자를 식별하고, 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 종양적 상태의 치료용 투여로부터 일어나는 피로 또는 신경행동 부진을 완화시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피로 또는 신경행동 부진으로 고생하는 환자를 식별하고, 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명에 따르면, 종양적 상태 치료의 인지적 부작용으로 고생하는 환자를 식별하고; 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양적 상태 치료의 인지적 부작용을 완화시키기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 방법의 어떤 구현예에서, 종양적 상태의 치료는 통증 완화 의약, 화학요법, 방사선 요법 및 외과술을 포함하는 통증 관리의 투여 및 생물학적 요법이다. 특히 바람직한 구현예에서, 종양 상태의 치료는 화학요법 또는 통증 완화 의약의 투여이다. 전술한 방법의 또다른 구현예에서, 통증 완화 의약은 1종 이상의 아편양제제 진통제, 신경 차단제 또는 다른 향정신성 약이다.
전술한 방법의 또다른 구현예에서, 종양적 상태는 충실성 종양 및 비-충실성 종양을 모두 포함하는 모든 악성 상태로 구성된 군에서 선택된 암이다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 종양적 상태는 충실성 종양이다.
전술한 방법의 어떤 구현예에서, 인지적 부작용은 진정, 감소된 인지 기능, 주요 울증 장애 또는 신경행동 부진이다. 일부 바람직한 구현예에서, 인지적 부작용은 진정 또는 감소된 인지 기능이다.
또다른 국면에서, 본 발명은 폐경기 증상으로 고생하는 환자를 식별하고; 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐경기 증상의 치료 방법을 제공한다.
전술한 방법의 어떤 구현예에서, 폐경기 증상은 단기 기억의 감퇴, 감소된 인지 기능, 심적 우울, 혈관운동신경의 불안정, 신경과민, 흥분성, 피로, 신경행동 부진 및/또는 무감정이다.
전술한 방법의 어떤 바람직한 구현예에서, D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 투여는 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 제공한다.
한 국면에서, 본 발명은 암 및 암과 관련된 치료, 및 유사 상태로 인한 피로, 신경행동 부진 및 다른 인지 장애 및 결함을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 국면에서, 본 발명은 실행 기능 결함을 포함하는 폐경기 증상에 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 L-트레오 메틸페니데이트 및 메틸 페니데이트의 에리트로 형태를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오 메틸페니데이트를 포함하는 조성물의 투여를 수반한다.
본 발명의 방법은 L-트레오-메틸페니데이트 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 둘 다 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 투여를 수반한다. L 이성체가 시판 의약과 관련된 부작용에 관여할 수 있으며 따라서 의약의 활성을 갖는 D-트레오 형태만을 투여하는 것이 바람직하다고 이제 생각된다.
따라서, 본 발명의 어떤 구현예에서는, 종양적 상태로부터 일어나는 피로 또는 신경행동 부진을 완화시키기 위해 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피로 또는 신경행동 부진으로 고생하는 환자를 식별하고, 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 종양적 상태의 치료용 투여로부터 일어나는 피로 또는 신경행동 부진을 완화시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피로 또는 신경행동 부진으로 고생하는 환자를 식별하고, 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명에 따르면, 종양적 상태 치료의 인지적 부작용으로 고생하는 환자를 식별하고; 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양적 상태 치료의 인지적 부작용(예, 신경행동 부진)을 완화시키기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 방법의 어떤 구현예에서, 종양적 상태의 치료는 통증 완화 의약, 화학요법, 방사선 요법 및 외과술을 포함하는 통증 관리의 투여 및 생물학적 요법이다. 특히 바람직한 어떤 구현예에서, 종양 상태의 치료는 화학요법 또는 통증 완화 의약의 투여이다. 전술한 방법의 또다른 구현예에서, 통증 완화 의약은 1종 이상의 아편양제제 진통제, 신경 차단제 또는 다른 향정신성 약이다.
전술한 방법의 또다른 구현예에서, 종양적 상태는 충실성 종양 및 비-충실성종양을 모두 포함하는 모든 악성 상태로 구성된 군에서 선택된 암이다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 종양적 상태는 충실성 종양이다.
전술한 방법의 어떤 구현예에서, 인지적 부작용은 진정, 감소된 인지 기능, 주요 울증 장애 또는 신경행동 부진이다. 일부 바람직한 구현예에서, 인지적 부작용은 진정 또는 감소된 인지 기능이다.
또다른 국면에서, 본 발명은 폐경기 증상으로 고생하는 환자를 식별하고; 상기 환자에게 1-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐경기 증상의 치료 방법을 제공한다.
전술한 방법의 어떤 구현예에서, 폐경기 증상은 단기 기억의 감퇴, 감소된 인지 기능, 심적 우울, 혈관운동신경의 불안정, 신경과민, 흥분성, 피로, 신경행동 부진 및/또는 무감정이다.
전술한 방법의 어떤 바람직한 구현예에서, D-트레오-메틸페니데이트(2R:2'R) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 투여는 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 제공한다.
메틸페니데이트의 약리역학적으로 활성인 D-트레오 형태의 투여는 환자의 수면 패턴 또는 식욕 활동에서의 방해와 같은 바람직하지 못한 부작용을 최소화 하면서 하루 종일 효과적인 치료를 제공할 수 있다. D-트레오 이성체가 단독으로 투여될 경우, 그것이 L-트레오 이성체와 조합되어 투여되는 경우보다 D-트레오 이성체의 유익한 효과가 더 긴 시간 동안 지속된다는 것이 놀랍게도 예기치 않게 발견되었다.
본 발명이 어떤 특정 이론에 얽매이기를 의도하지는 않지만, L 이성체가 D 이성체에 대한 길항제로 작용하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 또다른 국면은 D-트레오 메틸페니데이트의 혈청 수준을 갖는 환자에게 L-트레오 메틸페니데이트를 투여하는 것을 포함하는, 메틸페니데이트 의약의 효과를 개선하거나 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명자는 ADD의 정황에서, D-트레오 메틸페니데이트가 적어도 6 시간의 DL-메틸페니데이트보다 더 긴 활동 지속시간을 갖는다는 것을 관찰하였다. L-이성체가 없는 D-트레오 이성체를 투여받은 환자는 6 시간의 시점에서 DL-트레오 라세미 혼합물 또는 플라시보를 투여받은 환자에 비하여 객관적 시험에서 더 나은 성과를 나타내었다. 반대로, DL-트레오 라세미 혼합물을 투여받은 환자들은 플라시보를 투여받은 환자들에 비하여 같은 시간 후에 더 나은 성과를 나타내지 못하였다. 더욱이, 같은 환자들의 주관적인 관찰은 D-트레오 이성체만을 투여받은 자들이 DL-트레오 라세미 혼합물을 투여받은 자들보다 더 긴 시간 동안 의약의 유익한 효과를 경험한 것을 나타내었다.
D-트레오 메틸페니데이트는 암으로 인하여, 및 화학요법, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기세포 이식 및 통증의 억제를 위한 의약의 투여와 같은 암 치료용 투여에 의해 악화되는 피로, 신경행동 부진 및 다른 인지적 결함('인지적 부작용')에 의해 영향을 받은 환자를 치료하는 데 특히 유용할 것이다. 이러한 인지적 결함의 비제한적인 예로서 신경행동 부진, 진정, 감퇴된 실행 기능, 감소된 인지 기능, 주요울증 장애 및 손상된 삶의 질을 들 수 있다.
여기에서 사용된 "종양적 상태"라는 용어는 모든 암, 예를 들면 충실성 암 및 비-충실성 암을 포함하는 모든 악성 상태를 의미하고자 한다. "종양적 상태"의 예로서 피부, 입, 뇌 및 기타 신경 조직, 골격, 폐, 결장 및 직장, 췌장, 전립선, 요도의 암, 백형별 및 임파종증을 들 수 있다.
여기에서 사용되는 "종양적 상태의 치료용 투여로부터 발생하는"이라는 용어는 지적된 증상 또는 상태가 전적으로 또는 부분적으로 암 치료용으로 또는 암의 증상을 관리하기 위해 사용된 치료약의 투여에 의해 원인이 된(즉, 부작용인) 것을 의미한다. 암의 치료를 위해 사용되는 약의 예로서, 화학제 및 방사선 치료제를 둘 다 포함하는 화학적 치료제, 및 방사선을 들 수 있다. 암의 증상을 관리하기 위해 사용된 약의 예로서 아편양제제 또는 아편양제제-유사 진통제 및 비-스테로이드성 소염제와 같은 통증 완화 의약을 들 수 있다.
여기에서 사용되는 "종양적 상태 치료의 인지적 부작용을 완화한다"는 용어는 종양적 상태 치료용 투여에 의해 전적으로 또는 부분적으로 원인이 된 인지적 부작용의 심각성을 경감시키는 것을 의미한다. 여기에서 사용되는 "인지적 부작용"이라는 용어는 암의 치료용으로 사용된 약의 투여로부터 전적으로 또는 부분적으로 결과된 하나 이상의 인지 기능의 손상을 의미한다. 인지적 부작용의 예로서, 진정, 신경행동 부진, 감소된 인지 기능, 우울증, 무감정, 감퇴된 성욕 및 탈개성화를 포함한다. "감소된 인지 기능"이라는 용어는 생각, 주의, 지각, 및/또는 기억 중 임의의 또는 모든 면에서의 감소를 의미한다.
여기에서 사용되는 "폐경기"라는 용어는 월경 활동의 영구적 중지를 나타내는 기간의 통상적 의미로 주어진다. "폐경기 증상"이라는 용어는 혈관운동 불안정, 신경과민, 흥분성, 피로, 신경행동 부진, 무감정, 심적 우울 및 단기 기억의 손상을 포함하는 폐경기에 관련된 증상들을 포함한다. 여기에서 사용되는 "실행 기능 결함"이라는 용어는 주의 집중, 목표-관계된 행동, 전략적 계획 및 문제 해결을 책임지고 있는 인지적 메카니즘에 하나 이상의 결함을 비제한적으로 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법은 1차적 또는 전이된 모든 종류의 암을 가진 외래 환자를 포함하는 환자들에 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 한 방법에 따르면, 투여 형태는 L-트레오 메틸페니데이트 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오 메틸페니데이트로 투여된다. 여기에서 사용되는 "실질적으로 함유하지 않는"이란 조제 형태가 L-트레오 및 에리트로 형태를 배제하고 약 95% 이상, 바람직하게는 약 97% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상의 D-트레오 이성체를 포함하는 것을 의미한다. D-트레오 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다.
본 발명에 따르면, D-트레오 메틸페니데이트는 다양한 조제 투여법 중 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 상기 투여법은 장기적으로 투여되는 단일의 농축괴(bolus) 조제, 즉 소정 시간, 예를 들면 24 시간에 1회 투여량이 투여되는 조제를 포함한다. 또다른 조제 투여법은 여러 번의 조제가 수동적으로 투여되는 것과 박동성 방출 조제 형태와 같이 여러 개의 조제를 효과적으로 모방하는 단일의조제 형태를 포함한다. 본 발명에 유용한 또다른 조제 형태는 지연된 방출 및 연장된 방출(즉, "시간 방출") 조제 형태를 포함한다. 개별의 환자에 대하여 적절한 조제 형태를 선택하는 것은 개별적 상황에 의존할 것이며 당업자에게 명백할 것이다.
여기에서 사용되는 "장기 투여되는"이란 연속적이고, 규칙적인, 장기간의 치료적 투여, 즉 실질적인 중단이 없는 주기적 투여, 예를 들면 치료가 필요한 환자의 치료 목적으로 적어도 몇 주 또는 몇 개월에서 몇 년의 기간 동안, 예를 들면 매일, 투여하는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 "농축괴(bolus)"는 단일의 사건으로서 약의 투여를 의미한다. "농축괴"라는 용어는 지속된 방출, 박동적 방출, 및 시간 방출과 같은 조제 형태를 배제하고자 함이 아니며, 단일의 투여량을 전달하기 위해 사용될 수 있는 임의의 조제 형태를 포함한다. 본 발명에 따르면, 농축괴는 매일 1회, 더욱 바람직하게는 아침에 치료의 필요가 있는 환자에게 바람직하게 투여된다. 본 발명에 따르는 농축괴 조제는 당업자에게 공지된 임의의 통상적 형태로 투여될 수 있다. 적절한 투여 방법은 경구 조제 형태, 주사 및 주입을 포함한다.
약제학적 용도를 위해 여기에 기재된 바와 같이 L-트레오 메틸페니데이트 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오 메틸페니데이트가 예를 들면, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 연고, 엘릭시르 및 주사가능한 조성물과 같은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 담지될 수 있다. 약제학적 제제는 일반적으로 약 1% 내지 약 90 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 단일의 투여량 형태인제제, 즉 "단위 조제 형태"는 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 함유한다. 여기에서 사용된 "활성 성분"이라는 용어는 여기에 기재된 바와 같이 L-트레오 메틸페니데이트 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오 메틸페니데이트, 그의 염, 및 여기에 기재된 바와 같은 D-트레오 메틸페니데이트와 기타 약제학적으로 활성인 화합물의 혼합물을 의미한다. 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 조제 단위 형태는 전형적으로 약 0.001 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유한다. 약제학적 제제는 경구적으로, 주사로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 여기에 기재된 화합물을 함유하는 약제학적 제제는 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 용해 또는 동결건조와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구 조제 형태는 캡슐, 알약, 정제, 트로키, 마름모꼴 정제, 용해물, 분말, 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 본 발명에 의해 수득되는 경구 조제 형태는 정제, 캐플렛 등의 형태일 수 있고 구형, 입방체-모양, 난형, 콩 모양 또는 타원형과 같은 의약의 경구 투여에 적절한 임의의 모양일 수 있다. 경구 투여 형태의 경우, 예를 들면, 상기 화합물은 1종 이상의 고형의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있고, 수득되는 혼합물을 선택적으로 과립화할 수 있다. 예를 들면 유동-조절제 및 윤활제와 같은 약제학적으로 허용되는 보조제가 선택적으로 포함될 수 있다. 적절한 담체의 예로서 자당, 셀룰로오스 제제, 인산 칼슘 등과 같은 충진제; 및 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 및 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 밀 전분과 같은 전분 등의 결합제를 들 수 있다. 조제 형태는 불규칙한 모양을 가질 수 있는 과립의 형태일 수 있다. 조제 형태는 입자를 함유하는 캡슐을 포함할 수 있다. 경구 투여가능한 약제학적 제제의 예는 젤라틴으로 구성된 건조-충진된 캡슐, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨 같은 가교제로 구성된 연질 봉합 캡슐이 있다. 건조-충진된 캡슐은 예를 들면 충진제, 결합제, 활제 및 안정화제와의 혼가물인 미립자 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 예를 들면 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 같은 적절한 액체 보조제 중에, 선택적으로 안정화제의 존재 하에 용해 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 다른 경구 투여가능한 형태는 활성 성분을 예를 들면 약 0.01% 내지 20%의 농도의 현탁된 형태로, 또는 예를 들면 약 2 내지 약 5 밀리리터의 양으로 투여될 경우 적절한 단일의 투여량을 제공하는 유사한 농도로 함유하는 시럽을 포함한다. 경구 액체 조제 형태 중에 사용하기 위한 적절한 부형제는 물 및 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올 등의 알코올 같은 희석제를 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제의 첨가 또는 무첨가와 함께 포함한다. 또한 적절한 것은 우유와 같은 액체와 조합하기 위해 분말화되거나 액체인 농축물이다. 이러한 농축물은 단일 투여량으로 포장될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 여기에 기재된 바와 같은 D-트레오 메틸페니데이트는 피하, 정맥내, 근육내 또는 복막간에 약제학적 담체를 갖는 생리학적으로 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 조제로서 주사 투여될 수 있다. 주사 투여용 용액은 주입 용액의 형태일 수 있다. 약제학적 담체는, 비누나 세제 같은 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 같은 현탁제 또는 유화제나 기타 약제학적으로 허용되는 보조제의 첨가 또는 무첨가와 함께, 예를 들면 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관계된 당 용액, 에탄올, 프로필렌 글리콜이나 폴리에틸렌 글리콜 같은 글리콜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜)400 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드 같은 멸균액체 또는 액체의 혼합물일 수 있다. 주사용 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로서, 예를 들면 낙화생유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 페트롤라튬 및 무기 오일과 같은, 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 들 수 있다. 적절한 지방산의 예로서, 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 들 수 있다. 적절한 지방산 에스테르로서 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트를 들 수 있다. 적절한 비누로서 지방 산의 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염을 들 수 있다. 적절한 세제로서, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드 같은 양이온성 세제; 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 모노글리세라이드 설페이트 및 설포숙시네이트 같은 음이온성 세제; 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌프로필렌 공중합체 같은 비이온성 세제; 및 알킬-(-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 사차 암모늄 염과 같은 양쪽성 세제; 및 상기 세제들의 혼합물을 들 수 있다. 주사용 제제는 전형적으로 용액 중 약 0.01 중량% 이상의 활성 성분을 함유할 것이다. 방부제 및 완충액도 유리하게 사용될 수 있다. 주사 현탁액은 예를 들면 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 증점 물질을 포함할 수 있고, 안정화제를 포함할 수도 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화하기 위해, 주사가능한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제제 중 계면활성제의 양은 약 5% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일의 성분이거나 원하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 유용한 계면활성제의 특별한 예로서, 소르비탄 모노올레이트 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 들 수 있다.
주사용 투여 외에도 여기에 기재된 바와 같은 D-트레오 메틸페니데이트는 코 투여용으로, 특히 분말, 코 점적약 또는 에어로솔의 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면 경피용 패치를 통해, 피부로 투여될 수도 있다.
특별한 환자를 치료하기 위한 조제에서 사용되는 D-트레오 메틸페니데이트의 바람직한 양은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 적절한 조제를 결정하는 요인은 환자의 중량 및 연령, 치료될 장애의 종류 및 정도, 및, 만일 있다면, 환자가 가진 여타 장애 및 여타 의약을 포함하는 환자의 다른 조건을 포함한다. 일반적으로, D-트레오 메틸페니데이트의 조제는 약 0.01 mg/kg 환자 체중 내지 약 1 mg/kg 환자 체중일 것이다. 적절한 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 비교적 작은 어린이는 일반적으로 약 0.03 내지 약 0.3 mg/kg의 투여량을 필요로 할 것이며, 보다 큰 어린이 또는 성인은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.4 또는 0.5 mg/kg의 투여량을 필요로 할 수 있다.
암을 가진 환자를 치료하는 의사는 원하는 치료 효과가 얻어질 때까지 메틸페니데이트의 투여량을 일반적으로 적정할 것이다. 예를 들면, 통증 관리를 위해 아편양제제 진통제를 투여받는 암 환자는 초기에는 아편양제제 진통제와 동시에2.5 mg의 1일 2회 d-MPH의 최소 투여량을 투여받을 것이며, 투여량은 임상적으로 정당화되어 증가할 것이다.
여기에 기재된 인지적 결함을 갖는 환자에 의한 반응은 일반적으로 두 종류의 측정에 의해 결정된다: 수학 시험을 치르는 것 같은 임무에 몰두하고 집중을 유지하는 환자의 능력의 객관적 측정; 및 환자의 기능의 주관적 점수.
다음 실시예들은 본 발명의 단순한 예시이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 이들 실시예 및 그 동등물은 본 개시 및 첨부하는 청구범위에 의해 당업자에게 더욱 명백해질 것이다.
증상의 결정
당 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 환자들을 인지 손상에 대하여 평가할 수 있다. 예를 들면 고 감도 인지적 스크린(HSCS)은 여섯 가지 인지 영역을 시험할 수 있다: 기억, 언어, 시각-운동신경, 공간, 주의/집중, 및 자기-조절 및 계획(예를 들면, Faust D. and Fogel B.S.: The development and initial validation of a sensitive bedside cognitive screening test. J. Nerv. Ment. Dis.; 177:25-31, 1989 참조).
전체적인 인지 기능은 미니-정신 상태 시험(MMSE; 예를 들면, Folstein M.F., Folstin S.E., McHugh P.R.: "Minimental State": 환자들의 인지적 상태를 임상용으로 분류하는 실제적 방법. J. Psychiatry Res. 12:189-198, 1975 참조)에 의해 평가될 수 있다. 주의 및 집중은 시도하기 시험-A부(예를 들면, Reitan,R.M.: Validity of the Trail Making Test as an indicator of organic brain damage. Perceptual Motor Skills 8:271-276, 1958 참조), 및 디지트 스팬(Digit Span), 전진 및 후진 시험(예를 들면, Wechsler D. Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Manual. New York; Psychological Corporation, 1981 참조)에 의해 평가될 수 있다.
시각공간 기술은 예를 들면 개정-레이 오스테리트 컴플렉스 피겨 테스트(Revised-Rey Osterrieth Complex Figure)(예를 들면, Osterrieth R.A. Le test de copie d'une fugure complexe. Archives de Psychologie, 1944, 30, 206-356 참조)에 의해 평가될 수 있다. 언어 기능 손상은 예를 들면 언어 유창성(F-A-S) 시험(예를 들면, Kaplan, E.F., Goodglass, H., Weinstraub, S. The Boston Naming Test. Boston: E. Kaplan & H. Goodglass, 1978 참조)에 의해 평가될 수 있다.
학습 장애는 예를 들면 캘리포니아 언어 학습 시험(예를 들면, Delis, D.C., Kramer, J.H., Kaplan, E., Ober, B.A. California Verbal Learning Test-Research Edition. The Psychological Corp., New York, 1987 참조)에 의해 평가될 수 있다.
기억 손상은 예를 들면 개정-레이 오스테리트 컴플렉스 피겨, 즉시 상기 시험 및/또는 개정-레이 오스테리트 컴플렉스 피겨, 지연된 상기 시험(예를 들면, 상기 Osterrieth RA 참조); 캘리포니아 언어 학습 시험, 즉시 상기, 및/또는 캘리포니아 언어 학습 시험, 지연된 상기, 캘리포니아 언어 학습 시험, 분별(예를 들면, 상기 Delis 등 참조)에 의해 평가될 수 있다.
실행 기능 손상은 예를 들면 트레일 만들기 시험-B 부(예를 들면, 상기 Reitan 등 참조)에 의해 평가될 수 있다.
삶의 질은 FACIT-F 시험(Fatigue Scale), FACT-F 시험(Functional Assessment of Cancer Therapy - Fatigue Scale), FACT-G 시험(Functional Assessment of Cancer Therapy - General Scale), 및 FACT-BR 시험(Functional Assessment of Cancer Therapy - Brain Subscale)[예를 들면 Cella, D.F., Tulsky, D.S., Gray, G., Sarafian, B., Linn E. Bonomi, A., et al.: The functional Assessment of cancer therapy scale: development and validation of the general measure. J. Clin. Oncol. 11:570-579, 1993; Weitzner, M.A., Meyers, C.A., Gelke, C.K., Byrne, K.S., Cella, D.F., Levin, V.A.: The Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) scale: Development of a brain subscale and revalidation of the general version (FACT-G) in patients with primary brain tumor. Cancer 75:1151-1161, 1995; and Yellin, S.B., Cella, D.F., Webster, K., Blendowsky, C., Kaplan, E.,: Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) Measurement System., J. Pain Symptom Manage. 13:63-74, 1997 참조]에 의해 평가될 수 있다. 상기 간행물의 각각은 그 전체로서 참고문헌으로 여기에 도입된다.
우울증은 예를 들면 우울증 전염병학적 연구센터(CES-D) 스케일(Center for Epidemiologic Studies Depression (CES-D) Scale)(예를 들면, Radloff, L.S.: The CES-D scale: A self-report depression scale for research in the generalpopulation. Applied Psychological Measurement 1:385-401, 1977 참조) 또는 베크 우울증 기록(Beck Depression Inventory, BDI)(예를 들면, Beck, A.T. and Beamesderfer, A: Assessment of depression: the Depression Inventory. Mod. Probl. Pharmacopsychiatry; 7:155-169, 1974 참조)에 의해 평가될 수 있다.
실시예 1: 성인 암 환자의 화학요법에 관련된 인지 기능 장애의 치료에서 D-트레오-메틸페니데이트 히드로클로라이드( d -MPH)의 투여
바람직하게는 치료 전 2 개월 내에 적어도 1회 사이클의 세포독성 화학요법을 받은 환자이며 인지 기능 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는 환자를d-MPH 치료를 위한 지원자로서 평가하였다. 치료의 시작 전에, 환자를 다음과 같이 평가하였다: 의학적 기록/공존하는 질병, 육체적 시험, 12-도선 심전도, 관례적인 실험실 시험 및 인지 기능의 평가. 인지 기능의 시험은 예를 들면 전술한 바와 같이 당업자에게 공지된 것들을 포함한다. 메틸페니데이트의 사용에 대하여 의학적 금기를 갖지 않은 환자들에게 초기에d-MPH 5 mg/일(2.5 mg, 1일 2회 4 내지 6 시간 간격)을 투여하였다. 투여량은 투여량-상승을 저해하는 부작용이 없고 실질적인 치료적 반응이 없는 경우, 임상적 정당화로서 증가될 수 있다. 일일 투여량은 하루 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 최대 투여량은 하루 2회 내지 3회 투여될 경우 50 mg/일일 것이다.
피로, 신경행동 부진, 진정, 감소된 인지 기능 및 주요 울증 장애의 하나 이상에 대하여 환자를 주기적으로 평가한다. 전술한 치료를 받는 환자들은 상기 증상의 하나 이상의 완화를 나타탤 것이다.
실시예 2: 폐경기 여성의 치료에 있어서 D-트레오-메틸페니데이트 히드로클로라이드( d -MPH)의 투여
실행 기능 결함, 감소된 인지 기능, 심적 우울, 혈관운동 불안정성, 신경과민, 흥분성, 피로, 신경행동 부진, 무감정, 또는 단기 기억의 손상을 포함하는 하나 이상의 증상을 나타내는 폐경기 여성을d-MPH 치료에 대한 지원자로 하여 평가하였다. 치료를 시작하기 전에, 환자를 다음에 관하여 평가한다: 의학적 기록/공존하는 질병, 육체적 시험, 12-도선 심전도, 관례적인 실험실 시험 및 증상의 심각성의 평가.
메틸페니데이트의 사용에 대하여 의학적 금기를 갖지 않은 환자들에게 초기에d-MPH 5 mg/일(2.5 mg, 1일 2회 4 내지 6 시간 간격)을 투여하였다. 투여량은 투여량-상승을 저해하는 부작용이 없고 실질적인 치료적 반응이 없는 경우, 임상적으로 정당화로서 증가될 수 있다. 일일 투여량은 하루 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 최대 투여량은 하루 2회 내지 3회 투여될 경우 50 mg/일일 것이다. 일단 환자의 적정 투여량이 결정되면, 환자는 이 투여량을 적어도 2 주 동안 유지하게 될 것이다.
환자들을 실행 기능 결함, 감소된 인지 기능, 심적 우울, 혈관운동 불안정성, 신경과민, 흥분성, 피로, 신경행동 부진, 무감정 또는 단기 기억 손상의 하나 이상에 대하여 평가한다. 전술한 치료를 받는 환자들은 상기 증상의 하나 이상의 완화를 나타낼 것이다.
실시예 3: 이미 진단된 주의력 결핍 장애(ADD)를 갖는 폐경기 여성의 치료에있어서 D-트레오-메틸페니데이트 히드로클로라이드( d -MPH)의 투여
주의력 결핍 장애("ADD")로 전에 진단을 받은 적이 있으며 악화된 ADD 증상을 갖는 것으로 의심되는 폐경기 여성을 이미 간행된 방법(예를 들면, American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). Washington, D.C., 1994, pp78-85 참조)에 따라 하나 이상의 ADD 증상에 대하여 평가한다.
메틸페니데이트의 사용에 대하여 의학적 금기를 갖지 않은 환자들에게 초기에d-MPH 5 mg/일(2.5 mg, 1일 2회 4 내지 6 시간 간격)을 투여한다. 투여량은 투여량-상승을 저해하는 역효과가 없고 실질적인 치료적 반응이 없는 경우, 임상적 정당화로서 증가될 수 있다. 일일 투여량은 하루 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 최대 투여량은 하루 2회 내지 3회 투여될 경우 50 mg/일일 것이다.
환자들을 치료 효과에 대하여 주기적으로 평가한다. 전술한 치료를 받은 환자는 상기 증상의 하나 이상의 완화를 나타낼 것이다.
본 명세서에 언급 또는 참조한 특허, 출원 및 인쇄된 간행물의 각각은 그 전체로서 참고문헌으로 여기에 도입된다.
본 발명의 사상을 벗어나지 않고 본 발명의 바람직한 구현예에 수많은 변화 및 수정이 가해질 수 있음은 당업자가 잘 알 수 있을 것이다. 이러한 모든 변화가 본 발명의 범위 내에 해당되는 것으로 의도된다.

Claims (46)

  1. 피로로 고생하는 환자를 식별하고,
    상기 환자에게 l-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양적 상태로부터 발생되는 피로를 완화시키기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메틸페니데이트가 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양 및 비-충실성 종양으로 구성된 군에서 선택된 암인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양인 방법.
  5. 피로로 고생하는 환자를 식별하고,
    상기 환자에게 l-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양적 상태 치료의 투여로부터 발생되는 피로를 완화시키기 위한 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 메틸페니데이트가 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 종양적 상태에 대한 치료가 화학요법 또는 방사선 요법인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 종양적 상태에 대한 치료가 화학요법인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양 및 비-충실성 종양으로 구성된 군에서 선택된 암인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양인 방법.
  11. 신경행동 부진으로 고생하는 환자를 식별하고,
    상기 환자에게 l-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양적 상태로부터 발생되는 신경행동 부진을 완화시키기 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 메틸페니데이트가 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양 및 비-충실성 종양으로 구성된 군에서 선택된 암인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양인 방법.
  15. 신경행동 부진으로 고생하는 환자를 식별하고,
    상기 환자에게 l-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양적 상태 치료의 투여로부터 발생되는 신경행동 부진을 완화시키기 위한 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 메틸페니데이트가 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 종양적 상태에 대한 치료가 화학요법 또는 방사선 요법인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 종양적 상태에 대한 치료가 화학요법인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양 및 비-충실성 종양으로구성된 군에서 선택된 암인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양인 방법.
  21. 종양적 상태 치료의 인지적 부작용으로 고생하는 환자를 식별하고,
    상기 환자에게 l-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양적 상태 치료의 인지적 부작용을 완화시키기 위한 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 메틸페니데이트가 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양 및 비-충실성 종양으로 구성된 군에서 선택된 암인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 종양적 상태가 충실성 종양인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 종양적 상태를 위한 상기 치료가 통증 완화 의약의 투여, 화학요법, 방사선 요법 또는 외과술인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 종양적 상태를 위한 상기 치료가 통증 완화 의약의 투여인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 통증 완화 의약이 아편양제제 진통제인 방법.
  28. 제21항에 있어서, 상기 인지적 부작용이 진정, 감소된 인지 기능, 주요 울증 장애 또는 신경행동 부진인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 인지적 부작용이 진정, 감소된 인지 기능 또는 신경행동 부진인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 인지적 부작용이 진정인 방법.
  31. 폐경기 증상으로 고생하는 환자를 식별하고,
    상기 환자에게 l-트레오 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 D-트레오-메틸페니데이트의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐경기 증상의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 메틸페니데이트가 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 감소된 인지 기능인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 혈관운동 불안정인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 신경과민인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 심적 우울인 방법.
  37. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 흥분성인 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 피로인 방법.
  39. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 무감정인 방법.
  40. 제31항에 있어서, 상기 폐경기 증상이 단기 기억 손상인 방법.
  41. 제1항에 있어서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트의 상기 투여가 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 발생시키는 방법.
  42. 제5항에 있어서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트의 상기 투여가 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 발생시키는 방법.
  43. 제11항에 있어서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트의 상기 투여가 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 발생시키는 방법.
  44. 제15항에 있어서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트의 상기 투여가 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 발생시키는 방법.
  45. 제21항에 있어서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트의 상기 투여가 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 발생시키는 방법.
  46. 제31항에 있어서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트의 상기 투여가 환자의 수면 패턴 또는 발생하는 식욕 활동을 방해하지 않고 효과적인 치료를 발생시키는 방법.
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