KR20040018161A - 시험편 교정 코드가 기억된 메모리를 갖는 진단 키트 및관련한 방법 - Google Patents

시험편 교정 코드가 기억된 메모리를 갖는 진단 키트 및관련한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 유체 샘플의 특성을 측정하기 위한 진단 키트는 시험편의 특성(예를 들어, 광학적 또는 전기화학적 특성)을 측정하기 위한 시험편(예를 들어, 1회용 혈액 글루코스 시험편)과 장치(예를 들어, 휴대용 계측기)를 포함한다. 또한, 장치는 시험편의 측정된 특성에 기초하여 시험편에 도포된 유체 샘플의 특성(예를 들어, 혈액 글루코스 농도)을 계산한다. 다차원 교정 변수 공간의 기하학적 영역(예를 들어, 다각형 또는 육각형 기하학적 영역)을 나타내는 시험편 교정 코드들은 장치의 메모리에 기억된다. 시험편 교정 코드들과 기하학적 영역들은 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 분포되어 시험편 교정 코드 중의 하나를 시험편에 할당하는 양자화 오차(quantization error)가 바람직하게 감소된다. 또한, 이러한 진단 키트에 사용하기 위해 시험편 교정 코드를 교정 변수들에 최적으로 연계시키는 방법은 먼저 다수의 시험편 교정 코드를 최적으로 분배하고 이에 의해 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 나타난 기하학적 영역에 분배하는 것을 포함한다. 이러한 분배는 진단 키트의 시험편에 시험편 교정 코드 중의 하나를 할당하는 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 수행된다. 본 발명의 방법은 진단 키트의 메모리에 분배된 시험편 교정 코드를 저장하는 것을 포함한다.

Description

시험편 교정 코드가 기억된 메모리를 갖는 진단 키트 및 관련한 방법{Diagnostic kit with a memory storing test strip calibration codes and related methods}
본 발명은 일반적으로 유체 샘플 특성값의 측정을 위한 진단 키트에 대한 것이고, 특히 시험편 교정 코드를 포함하는 진단 키트와 관련한 방법에 대한 것이다.
유체 샘플 특성값의 측정을 위한 전형적인 진단 키트는 휴대용 계측기와 같은 장치와, 유체 샘플이 발라지는 시험편(예를 들어, 1회용 혈액 글루코스 시험편)을 포함한다. 이 장치 및 시험편은 분석대상물(analyte)의 농도(들)(예를 들어, 혈액 글루코스 농도) 또는 유체 샘플의 다른 특성값(들)(예를 들어, 프로트롬빈시간[PT; Prothrombin Time] 및/또는 국제 표준 비[INR; International Normalization Ratio])를 측정하는데 연계하여 사용된다. 장치는 전형적으로 시험편의 특성(property)(들)(예를 들어, 광학적 반사율, 광학적 투과율 또는 전기화학적 특성)을 측정한 다음에, 측정된 특성(들)에 기초하여 특성값(characteristic)을 계산하는 알고리즘(들)을 사용한다. 이러한 종래의 진단 키트들은 예를 들어, 2000년 7월 4일 허여된 미국 특허 제 6,084,660호와, 2001년 7월 17일 허여된 미국 특허 제 6,261,519호와, 2002년 3월 14일 출원된 미국 특허출원 제 10/100,531호 및 PCT 특허출원 제 WO 0248707 A2호와 WO 0157510 A2호에 설명되어 있으며, 본원에 참고문헌으로서 전부 포함된다.
이러한 진단 키트들의 시험편들에서의 제품 간(lot-to-lot)의 편차의 원인을 밝히기 위해, 이들의 제조 중에 시험편 로트(test strip lot)들은 교정되는 것이 일반적이다. 이러한 교정은 일반적으로 교정 변수들을 정하고, 각각의 시험편 로트에 이들 교정 변수와 관련하여 시험편 교정 코드를 할당하는 것을 포함한다. 예를 들어, 프로트롬빈 시험편의 제품에 시험편 교정 코드를 할당하기 위해, 응고(coagulation) 및 PT 교정 변수가 직교 회귀(orthogonal regression) 루틴을 사용하여 실험적으로 정해질 수 있다. 이러한 직교 회귀 루틴에서, 실험적 시험 결과값들과 기준(reference) 시험 결과값들 간의 편중(bias)은 다양한 교정 변수를 조정하여 제곱 함수(squares function)의 합을 사용하여 최소화된다. 이러한 직교 회귀 루틴의 결과는 한 세트(set)의 실험적 교정 변수들이다. 이들 교정 계수들이 교정 코드들로서 할당되면, 무한한 개수의 교정 코드들이 있을 수 있다. 유한의 관리가능한 개수의 교정 코드를 만들기 위해, 실험적 교정 변수들이 사전에 정해진 교정 변수 표에 포함된 가장 가까운(closest) 교정 변수들과 일치하도록 변환된다. 가장 가까운 교정 변수들과 연계된 교정 코드는 이후에 프로트롬빈 시험편의 제품에 할당된다.
프로트롬빈 시험편에 관해 상술한 교정 기술과 같은 많은 시험편들에 시험편 교정 코드를 할당하는 종래의 기술은 (i) 극단(extreme)의 실험 결과값에 과도하게 민감한 제곱 함수의 합을 사용하고, (ii) 실험적으로 정해진 교정 변수에 가장 가까운 사전설정된 교정 변수표로부터 구한 교정 변수가 가장 최적이라는 가정을 하고 있는데 이는 항상 정확하지는 않다는 결점을 갖는다. 이러한 결점들 때문에, 종래의 기술을 사용하여 교정 변수와 연계된(즉, 시험편 로트와 연계된) 시험편 교정 코드를 사용하는 진단 키트를 사용하여 얻어진 결과값의 정확도는 최적이 아닐 수 있다.
또한, 특정한 상황하에서는, 이전에 시험편에 할당된 시험편 교정 코드를 검증(verify)하기 시험편 로트를 재교정하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 개개의 시험편 교정 코드들이 너무 가깝게 이격된 교정 변수들(즉, 작은 증분의 분해능만큼 이격된 교정 변수들)과 관련되면, 시험편 로트가 재교정시에 이전에 할당받은 시험편 교정 코드와는 다른 시험편 교정 코드를 할당받을 수 있다. 이는 재교정이 정확히 수행되어도 유한 교정 오차가 재교정과 관련있기 때문에 일어날 수 있다. 재교정시에 상이한 시험편 교정 코드를 할당하는 불일관성의 가능성은 시험편 로트에 시험편 교정 코드를 할당하는 것의 검증을 복잡하게 한다.
유체 샘플의 특성값을 측정하기 위해 진단 키트가 사용될 때, 시험편에 할당된 시험편 교정 코드는 장치가 특성값을 계산하는데 사용하기 위한 교정 변수들을 얻을 수 있게 한다. 시험편에 할당된 시험편 교정 코드를 장치에 전하는데 사용될 수 있는 기술은 몇가지가 있다. 이들 기술은 숫자인 시험편 교정 코드를 선택하기 위해 장치의 버튼을 사용하고; 시험편 교정 코드를 집적회로의 장치에 기입하고; 수동 전자 컴퍼넌트(passive electronic component; 예를 들어, 저항)를 사용하는 시험편 교정 코드를 시험편의 장치에 삽입하고; 근접 원격측정(proximal telemetry)하는 것과; 바코드 또는 읽기전용 메모리(ROM) 집적회로(미국 특허 제 5,489,414호, 미국 특허 제 5,366,609호, 유럽 특허 제 0880407 b1호 참조)를 사용하는 것을 포함한다. 일반적으로, 가장 간단하고 가장 저렴한 기술은 사용자가 장치의 교정 코드 버튼을 눌러 시험편 교정 코드를 장치에 전송하는 것이다. 그러나, 이 기술이 실용적이기 위해서는, 장치가 최소한의 개수의 시험편 교정 코드를 사용하는 것이 바람직하다(예를 들어, 100 이하의 시험편 교정 코드, 보다 바람직하게는 50 이하의 시험편 교정 코드). 다르게는, 장치에 시험편 교정 코드를 전송하는 것은 사용자에게 성가시고, 사용자에 의한 오차발생 가능성도 매우 높다. 다른 한편, 진단 키트의 전체적인 정확도를 유지하기 위해서는 충분한 개수의 시험편 교정 코드가 있어야 한다.
그러므로, 최소의 개수의 시험편 교정 코드를 사용할 수 있고, 교정 변수와 최적으로 연계될 수 있는, 즉 시험편 로트와 최적으로 연계될 수 있는 시험편 교정 코드를 사용하는 진단 키트가 당업계에서 꾸준히 요구된다. 따라서, 시험편 교정코드를 교정 변수와 최적으로 연계하는 방법 또한 필요하다.
본 발명의 교정 변수와 최적으로 연관되는 시험편 교정 코드를 포함하므로 최소의 개수의 시험편 교정 코드를 사용할 수 있는 진단 키트를 제공한다. 시험편 교정 코드가 교정 변수와 최적으로 연관되어 있으므로, 시험편 교정 코드들은 시험편 교정 중에 시험편 로트에 최적으로 할당될 수 있다.
본 발명에 도달하는 데에는, 각각의 시험편 교정 코드가 다차원 교정 변수 공간(2차원 교정 변수 공간)의 기하학적 영역을 나타낸다는 인식이 있었다. 또한, 다차원 교정 변수 공간은 독특한 교정 코드와 각각 연관된 몇 개의 중첩하지 않는 기하학적 영역으로 구성되어 있다는 것이 인식되었다. 또한, 각각의 기하학적 영역 및 교정 코드 할당과 관련한 교정 코드의 분포는 최적으로 감소되어야 하는 "양자화 오차"를 일으킬 수 있다는 것이 인식되었다. 이러한 양자화 오차는 측정한 교정 계수와 일치하지 않는 시험편에 시험편 교정 코드를 할당하여 진단 키트의 성능에 발생하는 오차로 볼 수 있다. 또한, 양자화 오차는 교정 계수를 측정하는 것과 관련한 시험 오차(testing error)에 상당한 양을 더하지 않아야 한다는 것이 인식되었다.
다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 기하학적 영역과 시험편 교정 변수는 교정 계수의 측정시의 시험 오차 정도로 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 분배되면 가장 효과적인 배치를 제공함이 인식되었다. 이렇게 효과적으로 배치하면 최소의 개수의 시험편 교정 코드를 사용할 수 있고, 시험편 교정 코드들을 교정 변수들에 최적으로 연계시킬 수 있다. 또한, 시험 오차로 인한 교정 변수 측정시의 불확실성을 파악하여 중첩(overlap)을 최소화하여, 재교정 중에 다른 시험편 교정 코드를 특정한 시험편 로트에 할당할 가능성이 최소화된다. 이는 각각의 교정 코드와 연계된 기하학적 영역이 교정 코드를 측정할 때의 불확실성에 의해 커버되는 영역과 등가인 영역을 나타내기 때문에 이루어질 수 있다.
또한, 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 기하학적 영역의 경계와 시험편 교정 코드들 간의 분해능을 증가하면 다차원 교정 변수 공간 내의 시험편 교정 코드의 개수가 한정됨이 인식되었다. 이렇게 분해능을 증가하면, 예를 들어 진단 키트의 전체적인 정확도 요구값들에 의해 상한(upper end)이 제한될 수 있다. 분해능이 너무 크게 증가되면, 교정 변수들에 대한 시험편 교정 코드의 할당에 기여하는 양자화 오차가 바람직하지 않게 커진다. 그러나, 분해능의 증가가 너무 작으면(예를 들어, 교정 오차가 분해능의 증가보다 더 클 경우), 불필요하게 많은 개수의 교정 코드들이 생기고, 재교정의 불일치가 발생할 수 있다.
상술한 이유로, 본 발명에 따른 진단 키트들은 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 최적으로 분포된 기하학적 영역들과 시험편 교정 코드들을 포함한다. 이러한 최적화는 양자화 오차를 최적으로 감소시키면서 시험편 교정 코드들의 개수를 최소화시키기 위해 각각의 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 기하학적 영역의 형상(예를 들어, 경계)과 시험편 교정 코드들에 대한 분해능의 증분을 적절히 한정하는 것을 포함한다. 적절한 기하학적 영역들의 예에는, 육각형, 평행사변형, 직사각형, 및 다른 유사한 다각형 구조가 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유체 샘플의 특성값을 측정하기 위한 진단 키트는 시험편과, 시험편의 특성(들)(예를 들어, 광학적 또는 전기화학적 특성)을 측정하기 위한 장치(예를 들어, 휴대용 계측기)를 포함한다. 또한, 장치는 시험편의 측정된 특성(들)에 근거하여 시험편에 도포된 유체 샘플의 특성값(예를 들어, PT와 INR)을 계산한다.
장치는 그 안에 다수의 시험편 교정 코드들이 저장된 메모리를 포함한다. 메모리 내에 저장된 다수의 시험편 교정 코드 각각은 다차원 교정 변수 공간의 기하학적 영역을 나타낸다. 또한, 다수의 시험편 교정 코드와 기하학적 영역은 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 분포되어 다수의 시험편 교정 코드 중의 하나를 하나의 시험편에 할당하는 양자화 오차가 최적으로 감소된다.
양자화 오차의 최적의 감소는 예를 들어, 시험편 교정 코드들의 분포와, 각각의 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 기하학적 영역의 형상을 최적화하여 최소의 개수의 시험편 교정 코드가 메모리에 저장되면서 예정된 양자화 오차 한계값을 유지하는 것을 포함할 수 있다. 최적화 중에 사용되는 예정된 양자화 오차 한계값은 예를 들어, 전체 진단 키트 정밀도 요구값들과 교정 계수들의 측정시의 시험 오차의 평가에 근거할 수 있다. 예를 들어, 양자화 오차 한계값은 전체 진단 키트 정밀도 요구값들의 분율(fraction)(예를 들어, 1/5 또는 1/12)에 근거할 수 있다.
시험편 교정 코드와 기하학적 영역은 최적으로 양자화 오차를 감소시키는 것에 근거하고 정밀도 요구값들에 직접적으로 관련되는 방식으로 분포되므로, 교정 변수들은 이들의 가장 가까운 시험편 교정 코드와 연계될 필요는 없다. 이는 진단키트에 따라, 특정한 조합의 교정 변수들이 자동 보상 효과(self-compensating effect)를 가질 수 있기 때문에 가장 인접하는 시험편 교정 변수를 할당하지 않음으로써 진단 키트 성능 정확도가 최적화될 수 있다는 점에서 유익하다.
또한, 시험편과 메모리를 갖는 장치를 포함하는 진단 키트에서 사용하기 위한 교정 변수들에 시험편 교정 코드들을 최적으로 연계시키는 방법이 본 발명에 의해 제공된다. 이 방법은 다수의 시험편 교정 코드와 이에 의해 나타나는 기하학적 영역을 교정 변수 공간에 걸쳐 최적으로 분배하여 다수의 시험편 교정 코드 중의 하나를 시험편에 할당하는 양자화 오차가 최적으로 감소된다. 이렇게 분배된 다수의 시험편 교정 코드는 진단 키트의 메모리에 저장된다.
본 발명의 특징 및 장점은 본 발명의 원리를 사용하는 4개의 실시예를 설정한 하기의 상세한 설명과 첨부한 도면들을 읽으면 보다 잘 이해할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 진단 키트의 개략적인 블록도.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 진단 키트의 개략적인 블록도.
도 3은 p-Z 교정 변수 공간 내의 p 및 Z 값들의 기하학적 영역을 둘러싸는 최대 허용 오차의 경계를 예시하는 스케치.
도 4는 시험편 교정 코드에 의해 표시되는 경계지어진 기하학적 영역을 형성하도록 정오차(constant error) 방정식이 작도될 수 있는 방식을 예시하는 그래프.
도 5는 본 발명의 또 다른 실시예의 진단 키트의 개략적인 블록도.
도 6은 본 발명과 연계하여 사용되는 섭동 행렬(perturbation matrix) 기술에 대한 직교 좌표계(Cartesian coordinates)를 예시하는 그래프.
도 7은 본 발명의 일례의 시험편과 관련한 MAB 목적 함수(objective function)에 대한 섭동 행렬을 예시하는 그래프.
도 8은 시험편 교정 코드의 분포와 이에 의해 본 발명의 일 실시예의 p-Z 교정 변수 공간에 걸쳐 나타난 기하학적 영역의 예시도.
도 9는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 진단 키트의 개략적인 블록도.
도 10은 시험편 교정 코드의 분포와 이에 의해 본 발명의 일 실시예의 MNPT-ISI 교정 변수 공간에 걸쳐 나타난 계단식 다각형 기하학적 영역의 예시도.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 과정에서 단계의 순서를 예시하는 순서도.
※도면의 주요부분에 대한 부호의 설명※
100: 진단 키트110: 시험편
120: 장치130: 메모리
200: 혈액 글루코스 측정용 진단 키트
210: 일회용 혈액 글루코스 시험편
220: 계측기230: 메모리
410: 라인420: 6각형 기하학적 영역
본 명세서에 거쳐 일관성을 유지하고 본 발명의 보다 명확히 이해할 수 있도록, 하기의 정의가 본원에서 사용되는 용어에 대해 제공된다:
용어 "양자화 오차"는 측정된 교정 계수들과 일치하지 않는 시험편 교정 코드를 시험편에 할당하는 것과 관련한 오차를 말한다. 이러한 양자화 오차는 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 시험편 교정 코드들에 의해 나타나는 기하학적 영역들과 시험편 교정 코드들의 분포에 비대칭적으로 의존한다. 그러므로, 양자화 오차는 시험편 교정 코드가 다차원 교정 변수 공간의 기하학적 영역 전체를 나타내는 것과 관련한 오차로도 볼 수 있다. 상황에 따라, 양자화 오차는 교정 오차로도 부를 수 있다.
도 1은 유체 샘플의 특성값을 측정하기 위해 (점선들 내에 둘러싸인) 진단 키트(100)를 예시하는 개략적인 블록도이다. 진단 키트(100)는 시험편(110)과, 시험편(110)의 특성을 측정하여 이로부터 유체 샘플의 특성값을 계산하는 장치(120)(예를 들어, 휴대용 계측기)를 포함한다.
당업자는 본 발명에 따른 진단 키트들이 조직 및 침전물(feces)과 같은 생물학적 샘플을 포함하는 유체 등의 다양한 샘플과 함께 사용하도록 적용될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 실시예들은 공지된 바와 같이 생물학적 분야 등에서 다양한 분석 키트(assay kit)에 적용하는 것을 고려할 수 있다. 적절한 분석 키트는 염기서열조사(DNA sequencing), 단백질 분석, 신약 개발(drug discovery and pharmaceutical development)에 사용되는 것을 포함한다. 적절한 분석 키트는 시약(들)(예를 들어, 액체 시약과 동결건조된 시약(lypholized reagent))과, 샘플의 예정된 분석을 실시하기 위해 시약(들)과 연계하여 사용되는 분석 장치를 포함한다. 일단 본 발명을 알게 되면, 이러한 분석 키트로 얻어진 결과값들의 정확도가 시약 교정 코드를 사용하여 개선될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 분석 장치에 포함된 메모리는 그 안에 다수의 시약 교정 코드를 포함할 수 있고, 각각의 시약 교정 코드는 교정 변수 공간의 기하학적 영역을 나타낸다. 또한, 이러한 시약 교정 코드와 기하학적 영역은 시약 교정 코드들 중의 하나를 시약에 할당하는 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 교정 변수 공간에 걸쳐 분포될 수 있다.
본 발명에 따른 진단 키트는 시험편(110)에 도포된 유체 샘플의 특정한 분석대상물의 농도 및/또는 시험편(110)에 도포된 유체 샘플의 화학적 특성(예를 들어, pH 또는 알칼리도)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 공지된 유체 샘플의 모든 특성값을 측정하는데 사용될 수 있다. 혈액, 소변 또는 타액과 같은 생리학적 유체 내의 글루코스, 콜레스테롤, 단백질, 케톤, 페닐알라닌 및 효소가 이러한 분석대상물의 예들이며, 혈액 샘플의 프로트롬빈-시간(PT)은 이러한 화학적 특성의 일례이다.
장치(120)는 예를 들어 시험편(110)의 화학적 특성 및/또는 전기화학적 특성을 측정하고, 측정된 특성에 근거하여 시험편에 도포된 유체 샘플의 특성값을 계산할 수 있다. 이러한 계산은 예를 들어 시험편의 측정된 특성(들)과 교정 변수들 모두를 사용하는 알고리즘(들)을 사용하여 수행될 수 있다. 이에 관해, 이전에 시험편(110)에 할당되고 장치(120)에 전송된 시험편 교정 코드는 알고리즘(들)에 사용할 적절한 교정 변수들을 확인하는데 사용된다. 당업자는 알고리즘은 통상적으로 장치(120)에 포함된 소프트웨어 및 하드웨어에 의해 실시될 수 있음을 인식할 것이다.
장치(120)는 그 안에 다수의 시험편 교정 코드가 저장된 메모리(130)를 또한 포함한다. 메모리(130)에 저장된 각각의 시험편 교정 코드는 다차원 교정 변수 공간의 기하학적 영역을 나타낸다. 또한, 각각의 교정 코드는 유체 샘플 특성값을 계산하는데 알고리즘에서 사용될 수 있는 한 세트의 교정 변수들과 연계된다. 메모리(130)는 집적회로 계의 [예를 들어, 동적 램(DRAM), 정적 램(SRAM), 프로그래밍가능한 롬 또는 고정 배선 회로(hard wired logic)] 메모리와, 디스크 계의 메모리를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 타입의 메모리일 수 있다.
본 발명에 따른 진단 키트에서, 다수의 시험편 교정 코드와 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 기하학적 영역이 시험편 교정 코드를 시험편에 할당시의 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 분포된다. 이러한 최적 감소는 예를 들어, 장치에 의해 사용되는 알고리즘(들)에 근거하여 통계학적 분석을 통해 유체 샘플 특성값과, 시험편 정밀도를 나타내는 목적 함수와, 교정 계수의 측정의 편차를 계산하고, 교정 계수의 측정의 편차와 양자화 오차와 관련한 오차를 조정(balancing)하여 이루어질 수 있다. 이러한 통계학적 분석은 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 기하학적 영역의 최적 형상 및 사이즈를 확인할 수 있게 한다. 그러므로, 확인된 기하학적 영역은 예를 들어 단일 시험편 교정 코드와 연계되고 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 분포될 수 있다. 이후에, 주어진 기하학적 영역 내에 있는 실험적으로 측정된 교정 변수들을 갖는 임의의 시험편 로트가 그 기하학적 영역과 연관된 단일의 시험편 교정 코드를 할당받을 수 있다.
예
예 1: 혈액 글루코스 측정용 진단 키트
본 발명에 따른 예시적인 혈액 글루코스 측정용 진단 키트(200)는 도 2에 도시된 바와 같이 1회용 혈액 글루코스 시험편(210)과, 1회용 혈액 글루코스 시험편의 특성을 측정하기 위한 계측기(220)(즉, 장치)를 포함한다. 계측기(220)는 하기의 단순화된 형태의 알고리즘을 사용하는 1회용 혈액 글루코스 시험편(210)에 도포된 혈액 샘플의 혈액 글루코스 농도를 계산하는데 사용된다:
여기서, G = 혈액 글루코스 농도;
I와 C0은 계측기(220)에 의해 측정된 (유체 샘플이 도포된) 1회용 혈액 글루코스 시험편(210)의 특성들;
p와 Z는 시험편 교정 변수.
계측기(220)는 다수의 시험편 교정 코드를 저장하는 메모리(230)를 포함한다. 다수의 시험편 교정 코드 각각은 2차원 p-Z 교정 변수 공간의 6각형 기하학적 영역을 나타낸다. 메모리(230)에서, 다수의 시험편 교정 코드와 6각형 기하학적 영역은 다수의 시험편 교정 코드 중의 하나를 시험편에 할당하는 양자화 오차가 최적으로 최소화되도록 2차원 p-Z 교정 변수 공간에 걸쳐 분포된다.
2차원 p-Z 교정 변수 공간에 걸친 6각형 기하학적 영역과 시험편 교정 코드의 최적화된 분포와, 이러한 분포로 인해 얻어지는 장점은 기하학적 영역의 최적화된 분포와 6각형 형상을 얻기 위해 사용되는 하기의 수학적 분석 기술에 대한 설명을 참조하면 당업자에게 명백할 것이다. 우선, 수학식 1을 하기와 같이 고칠 수 있다:
다음에, 양자화 오차의 최적 감소가 쉽게 이루어지도록(즉, 많은 시험편에 대해 하나의 시험편 교정 코드를 할당함으로 인한 오차를 제한하기 위해), 하기의 2개의 "정 오차(constant error)" 방정식(즉, 목적 함수들)이 형성된다:
이들 정오차 방정식은 시험편 교정 코드 할당으로 인한 절대 오차와 상대 오차를 각각 나타낸다. 진단 키트(200)에 대해, 첫 번째 "εa" 방정식은 20 mg/dL 내지 100 mg/dL의 혈액 글루코스 농도에 대해 적용되고, 두 번째 "εr" 방정식은 100 mg/dL 내지 600 mg/dL의 혈액 글루코스 농도에 대해 적용된다. "εa" 방정식은 절대 오차(이 실시예에서는 2 mg/dL)에 대한 것이고, "εr" 방정식은 상대 오차(이 실시예에서는 2%)에 대한 것이다. 항 G(,)는 교정 코드표에서 취해진 값들인와의 고정값에 대한 글루코스 방정식이다. p와의 차 및 Z와의 차가 클수록, 보고된 혈액 글로코오스 농도값 G(,)와 실제 혈액 글로코오스농도값 G(p, Z) 간의 차도 커진다.
상기 정오차 방정식은 두 가지 예정된 진단 키트 정밀도 요구조건, 즉 진단 키트가 20 mg/dL 내지 100 mg/dL 사이의 혈액 글루코스 농도에 대해 ±10 mg/dL의 오차를 갖고, 10 mg/dL 내지 600 mg/dL 사이의 혈액 글루코스 농도에 대해 ±10 mg/dL의 오차를 갖는다는 것에 근거한다. 그러나, 이러한 요구조건은 진단 키트의 전체 허용가능한 오차를 나타내므로, 일부분만이 교정 오차 집단(calibration error budget)에 할당된다, 즉:
실제에 있어서는, 시험편 로트의 교정 중에 정해진 p와 Z 값들이 그 시험편 로트에 시험편 교정 코드(,)를 할당하는데 사용된다. 이러한 할당은 시험편 교정 코드에 대해 측정된 p와 Z의 근접도(proximity)에 근거한다. 근접도는 시험편 교정 코드를 사용한 혈액 글루코스 농도와 측정된 p와 Z를 사용한 혈액 글루코스 농도 간의 차이로 측정된다. 이 근접도는 상기 정오차 방정식에 의해 나타난다.
상기 두 개의 정오차 방정식을 만족하는 p와 Z 값들의 세트가 εa와 εr에 의해 정해지는 최대 허용 오차의 경계를 형성한다. 이는 p와 Z 값들의 닫힌 기하학적 영역을 형성한다. 이 기하학적 영역 내의와값들이, p와 Z에 할당되면 εa미만의 오차[절대 오차] 및 εr미만의 오차[상대 오차]가 발생된다. 도 3은 정오차 방정식이 어떻게 이러한 경계를 정의하는지를 예시한다. 도 3에서, 폐곡선 "A"는 정오차 방정식을 만족하는 점들의 집합이다. 그러므로 폐곡선 내의 점들은 정의된 상대 오차 및 절대 오차보다 작은 오차를 갖는다.
진단 키트(200)의 목적은와둘레의 기하학적 영역의 형상을 측정하고, p, Z, I 및 C0이 이 형상에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하는 것이다. 이로부터, 이들 기하학적 영역들이 서로 어떻게 맞추어지는지를 측정하여 p-Z 교정 변수 공간을 커버하는 시험편 교정 코드에 따라 일련의 (,) 값들이 생성될 수 있다.
정오차 방정식들을 보다 다루기 쉽도록 하기 위해, G(p, Z)는 테일러 전개법(Taylor expansion)에 의해 전개되고, 선형 차수 이상의 항들은 버려서 근사화되어 하기의 식이 얻어진다:
여기서, 부분 도함수들은:
이들을 정오차 방정식들로 다시 조합하면 하기와 같다:
및
이들 정오차 방정식(즉, 수학식 7 및 수학식 8)들은와근처의 기하학적 영역에서 p, Z축 상에 작도되었다. 그 결과가 도 4에 예시되어 있으며, 작도하기 쉽도록,와는 (0, 0)으로 선택되었다. 교정 코드 기하학적 영역을 정하기 위해, 이들 방정식들은 샘플 조건의 모든 허용 범위에 대해 고려되어야 한다.샘플 조건 범위 내의 특정한 값들은 성능(performance)을 제한하여 기하학적 영역을 한정한다. 이 예에 대해, 제한은 각각 최저 글루코스 레벨과, 최대 글루코스 레벨, 및 두 정오차 방정식간의 전이(transition) 글루코스 레벨인 20 mg/dL, 600 mg/dL, 100 mg/dL의 글루코스 레벨과, I=10에서 발생한다. (두 방정식들에 있는) 절대값 기호와 3개의 글루코스 레벨 한계값으로 인해, 6각형 기하학적 영역(420)의 경계를 형성하는 일련의 6개의 라인(410)이 형성된다. 이들 라인과, 이들 라인에 의해 경계지어지는 6각형 기하학적 영역(420)이 도 4에 예시되어 있다.
상술한 설명에 기초하여, 당업자는 본 발명의 예 1은 진단 키트 성능(예를 들어, 정밀도) 요구조건에 관해 정해지는 글루코스 알고리즘 방정식(수학식 1) 및 오차 방정식(수학식 7 및 8)에 근거한 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 각각의 기하학적 영역에 대해 최적의 형상을 제공함을 인식할 것이다.
예 2: 전기화학적 시험편과 계측기 장치를 포함하는 혈액 글루코스 측정용 진단 키트
(점선 안쪽의) 혈액 글루코스 측정용 진단 키트(700)는 도 5에 예시된 바와 같이 전기화학적 시험편(710)과, 전기화학적 시험편(710)의 전기화학적 특성을 측정하기 위한 장치(720)(예를 들어, 휴대용 계측기)를 포함한다. 장치(720)는 수학식 1의 알고리즘을 사용하여 전기화학적 시험편(710)에 발라지는 혈액 샘플의 글루코스 농도를 계산하도록 구성되어 있다.
장치(720)는 33개의 시험편 교정 코드를 저장하는 메모리(730)를 포함한다. 다수의 시험편 교정 코드 각각은 2차원 p-Z 교정 변수 공간의 6각형 기하학적 영역또는 부분적인 6각형 기하학적 영역을 나타낸다. 하기에 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 이 실시예의 2차원 p-Z 교정 변수 공간은 0.0 내지 0.8의 "Z" 교정 변수들과, 0.50 내지 0.80의 "p" 교정 변수를 커버한다.
[메모리(730)에 저장된] 33개의 시험편 교정 코드와, 6각형 (또는 부분적 6각형) 기하학적 영역은 시험편 교정 코드들 중의 하나를 전기화학적 시험편(710)에 할당하는 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 2차원 p-Z 교정 변수 공간에 걸쳐 분포된다.
하기의 기술은 p-Z 교정 변수 공간에 걸친 기하학적 영역들 및 시험편 교정 코드들의 분포를 정하는데 사용된다. 우선, 진단 키트(700)로 정확한 혈액 글루코스 측정값을 얻기 위해 시험편 교정 코드들을 교정 계수(즉, p와 Z)에 할당하는 것이 최적화되어야 함이 인식된다. 달리 말해, 양자화 오차가 최적으로 감소되어야 한다. 양자화 오차를 최적으로 감소시키기 위해, 평균 절대값 편중(MAB; mean absolute bias) 목적 함수가 사용된다. MAB 목적 함수는 하기와 같이 정의된다:
여기서, 편중 = G - YSIYSI ≤100 mg/dL
%편중 = [(G - YSI) ÷YSI]×100YSI 〉100 mg/dL
그리고, G는 상기 수학식 1에 정의되어 있고;
m은 100 mg/dL이하의 YSI 글루코스 값을 갖는 시험된 시험편의 개수이고;
n은 100 mg/dL이상의 YSI 글루코스 값을 갖는 시험된 시험편의 개수이고;
YSI = 표준의 옐로우 스프링즈사(Yellow Springs)사의 기준 기기를 사용하여 측정된 플라즈마 글루코스 값.
MAB 목적 함수를 정의하는데 있어서, 절대값 편중과 백분율(%) 편중 모두의 평균값이 혼합된 단위 방식으로 함께 조합되었다. 이러한 편중값들의 조합은 진단 키트(700)에 글루코스 응답의 이분산 성질(heteroscedastic nature)을 설명하기 위해 실시되었다.
의도한 대로 도입된 공정 편차(purposely-induced process variation)를 포함하는 20개의 전기화학적 시험편 로트가 준비되었다. 이러한 의도한 대로 도입된 공정 편차는 전기화학적 시험편들의 제조 기간 중에 걸쳐 겪을 수 있는 공정으로 인한 편차를 모사하도록 설계된 것이다. 각각의 전기화학적 시험편 로트에 대해, 최적의 p 및 Z 교정 변수들이 MAB 목적 함수를 최소화하여 실험적으로 정해졌다. 관측된 p 및 Z 값들의 범위에 근거하여, 2차원 p-Z 교정 변수 공간은 0.5 내지 0.8의 "p"값들과 0 내지 0.8의 "Z"값들에 걸쳐 존재한다.
일단 본 발명을 알게 되면, 당업자는 목적함수를 평가하는데 사용되는 전기화학적 시험편 로트의 개수는 교정 변수 공간을 한정할 때 필요한 신뢰도(confidence)의 정도와 기대된 공정 편차의 정도에 따라 변할 수 있음을 인식할 것이다. 실제로는, 시험편 로트의 개수는 전형적으로 교정 변수 공간의 초기 정의에 대해 20 내지 60개의 시험편 로트의 범위이다.
다음에, 혈액 기증자(blood donor), 장치 및 혈액 글루코스 농도로 인한 p와 Z 교정 변수들의 교정 오차가 각각의 전기화학적 시험편 로트에 대해 정해진다. 예를 들어, 혈액 기증자로 인한 교정 오차는 한번에 한명의 혈액 기증자에 대해 데이터를 계통적으로 제거하고 나머지 데이터 세트로부터 p와 Z를 다시 최적화하여 정해졌다. 교정 오차의 최소, 최대 및 범위는 전체적인 변이(variability)를 측정하기 위해 전기적 시험편 로트당 각각의 편차원(즉, 혈액 기증자, 장치 및 혈액 글루코스 농도)에 대해 및 p와 Z에 대해 정해졌다. 그 다음에, p와 Z에 대한 오차 범위의 95번째 백분위수(percentile)가 전체 로트에 대해 정해진 시험 계획(fixed test scheme)에 대해 정해졌다. 교정 계수의 측정시의 오차에 대한 이러한 95번째 백분위수는 이후에 교정 변수 공간을 검사하기 위한 분해능의 증분으로서 사용된다. 수집된 데이터에 근거하여, p의 95번째 백분위수=0.03 및 Z의 95번째 백분위수=0.10이 측정되었다. 이들 95번째 백분위수들은 p-Z 교정 변수 공간에 걸친 시험편 교정 코드들을 분포시키기 위한 분해능의 증분으로서 선택되었다.
그 다음에, MAB 목적 함수를 평가하기 위해 섭동 행렬(perturbation matrix) 기술이 사용되었다. 도 6은 섭동 행렬에 사용되는 p와 Z 교정 변수값들의 조합을 도시하는 직교좌표계 도표이다. 달리 말해, MAB는 하기의 8 조합에 대해 다시 계산되었다.
ㆍ (0.03, 0): p = 최적화된 p + 0.03; Z = 최적화된 Z.
ㆍ (- 0.03, 0): p = 최적화된 p - 0.03; Z = 최적화된 Z.
ㆍ (0, 0.1): p = 최적화된 p; Z = 최적화된 Z + 0.1.
ㆍ (0, - 0.1): p = 최적화된 p; Z = 최적화된 Z - 0.1.
ㆍ (0.03, 0.1): p = 최적화된 p + 0.03; Z = 최적화된 Z + 0.1.
ㆍ (- 0.03, 0.1): p = 최적화된 p - 0.03; Z = 최적화된 Z + 0.1.
ㆍ (0.03, - 0.1): p = 최적화된 p + 0.03; Z = 최적화된 Z - 0.1.
ㆍ (- 0.03, - 0.1):p = 최적화된 p - 0.03; Z = 최적화된 Z - 0.1.
도 6의 좌표 각각에 대한 MAB 값은 이후에 20개의 전기화학적 시험편 로트 각각에 대한 섭동 행렬로 계산 및 작도되었다. 이 예에서, 허용가능한 양자화 오차는 0.50 MAB로 설정되었다. 섭동 행렬을 검토한 결과, 대다수가 0.5 MAB 양자화 오차 한계값을 만족한다는 관점에서 육각형 패턴을 보이는 것으로 나타났다(20개의 전기화학적 시험편 로트 중의 하나에 대한 MAB 값들의 표를 예시하는 도 7 참조). 각각의 MAB 값 아래의 이탤릭체로 표시된 숫자는 원점에서 원래의 MAB로부터 새로운 MAB를 감산한 값을 나타낸다. 직사각형 박스 안에 감싸여 있는 것은 0.5 이하만큼 최적화된 p 및 Z와 상이한 MAB 값들이다. 그러므로, 이러한 육각형(벌집) 패턴은 메모리(730)에 저장되는 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 각각의 기하학적 영역에 대한 기본적인 형상으로 선택되었다.
결과적으로 얻어지는 p-Z 교정 변수 공간(800)이 도 8에 예시되어 있다. 0.03 및 0.10의 분해능의 증분과 6각형 형상의 기하학적 영역을 사용하면, (도 8에 내부가 칠해진 원(filled circle)로 예시된) 33개의 시험편 교정 코드와 6각형 기하학적 영역(810)이 그 다음에 도 8에 도시된 바와 같이 p-Z 교정 변수 공간(800)에 걸쳐 분포된다. 부분적 6각형 기하학적 영역(820)들은 p-Z 교정 변수 공간(800)의 가장자리에서 사용되며, 가장자리에서 완전한 6각형 기하학적 영역들은 가장자리를 넘어 연장되어 있다. p-Z 교정 변수 공간(즉, p=0.62 및 Z=0.40에 할당된 6각형 기하학적 영역과 시험편 교정 코드)의 중심 근처에 시험편 교정 코드를 할당하여 분포가 개시되고, 이후에 정해진 분해능 증분으로 교정 변수 공간에 걸쳐 6각형 기하학적 영역 및 시험편 교정 코드가 분포되었다. 각각의 시험편 교정 코드에 할당된 교정 변수가, 시험편 교정 코드를 예시하는 각각의 채워진 원들 위에 삽입되어 도시되어 있다.
p-Z 교정 변수 공간 내의 6각형 및 부분 6각형 기하학적 영역의 개수는 진단 키트(700)에 대해 요구되는 시험편 교정 코드의 전체 개수(즉, 33)를 나타낸다. 개개의 시험편 교정 코드 각각은 각각의 다각형 기하학적 영역(즉, 각각의 6각형 및 부분 6각형 기하학적 영역)의 중간 지점으로 정의되어 있다. 20개의 전기화학적 시험편 로트 각각에 대한 최적화된 p 및 Z의 위치는 도 10에 X로 표시되어 있다.
예 3: 광도 측정 시험편과, 프로트롬빈-시간(PT) 및 INR 측정용 계측기를 갖는 진단 키트
PT 및 INR 측정용 진단 키트(900)는 도 9에 예시된 바와 같이 시험편(910)과, 시험편(910)의 광학적 특성들을 측정하기 위한 장치(920; 예를 들어, 휴대용 장치)를 포함한다. 장치(920)는 하기의 수학식의 알고리즘을 사용하여 시험편(910)에 도포된 혈액 샘플의 국제 표준 비(INR)를 계산하는 구조이다:
여기서, PT는 장치(920)에 의해 측정되는 프로트롬빈 시간이고;
MNPT와 ISI는 교정 변수들이다.
장치(920)는 14개의 시험편 교정 코드를 저장하는 메모리(930)를 포함하며, 각각의 시험편 교정 코드는 MNPT-ISI 교정 변수 공간의 다각형 기하학적 영역을 나타낸다. 하기에 보다 상세히 설명된 바와 같이, 예 3의 MNPT-ISI 교정 변수 공간은 7.04 내지 9.07의 MNPT 교정 변수와 0.99 내지 1.32의 ISI 교정 변수를 커버한다.
메모리(930)에서, 14개의 시험편 교정 코드들과 다각형 기하학적 영역이 시험편 교정 코드들 중의 하나를 시험편(910)에 할당시의 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 2차원 MNPT-ISI 교정 변수 공간에 걸쳐 분포되어 있다.
진단 키트(900)에서, 시험편(910)은 그 실험적으로 정해진 ISI 및 MNPT 교정 변수들에 근거한 시험편 교정 코드를 할당받았다. 각각의 시험편(910)은 고정된 ISI 및 MNPT 교정 변수들을 갖는 시험편 교정 코드를 필요로 한다. 이러한 고정된 ISI 및 MNPT 교정 변수들은 장치(920)가 INR 연산시에 시험편 교정 코드에 상응하는 ISI 및 MNPT 교정 변수들을 사용할 수 있도록 사용자가 장치(920)에 시험편 교정 코드를 전송할 수 있게 한다.
실험 데이터에 근거하여, 진단 키트(900)에 대한 MNPT 및 ISI 교정 변수 공간이 0.99 내지 1.32 범위의 ISI 값들과 7.04 내지 9.07 범위의 MNPT 값들을 갖는직사각형 공간으로서 처음에 인식되었다. 그러나, 이 직사각형 교정 변수 공간은 그 다음에 직사각형 공간 내에서 (도 10에 예시되고, 하기에 더 상세히 설명되는 바와 같이) 대각선의 MNPT 및 ISI 교정 변수 공간으로 한정되었다. 이러한 한정은 전체 MNPT 및 ISI 교정 변수 공간 내의 INR 측정결과값들이 25% 이상으로 차이나지 않아야 한다는 진단 키트 정밀도 요구조건에 근거한 것이다.
ISI 및 MNPT 교정 변수와 연관한 교정 오차를 추정하기 위해, 이들의 95% 신뢰도 구간들이 연산되었다. 이 예에서, ISI 및 MNPT 교정 변수는 정규적인 분포를 따른다. 그러므로, 신뢰도 구간은 모수 통계(parametric statistics)를 직접 적용하여 연산되었다. ISI 및 MNPT에 대한 95% 신뢰도 구간의 절반-폭은 각각 0.045 및 0.38의 평균 폭을 가졌다. 0.09의 ISI 폭 및 0.76의 MNPT 폭을 나타내는 결과값은 유사한 진단 키트 성능을 나타내어야 한다. 그러나, 이러한 교정 변수들이 INR 측정에 악영향(opposing influence)을 가지기 때문에 ISI 및 MNPT가 증가해야 진단 키트의 성능이 허용가능하게 유지됨이 알려져 있다.
상기 분석에 근거하여, 실질적으로 전체적으로 대각선 형상이고 각각의 다각형 기하학적 영역들이 "층진" 윤곽선을 갖는 MNPT-ISI 교정 변수 공간 내의 다각형 기하학적 영역에 14개의 시험편 교정 코드들이 할당된다. 도 10은 결과적으로 얻어지는 교정 변수 공간(950)을 예시하며, 이 공간에 걸쳐 14개의 시험편 교정 코드(1-14) 및 14개의 층진 다각형 기하학적 영역(955)이 분포되어 있다. 층진 다각형 기하학적 영역(955)들은 인접한 평행사변형의 조합체로서 볼 수 있다.
메모리(930) 내의 MNPT-ISI 교정 변수 공간에 걸친 14개의 시험편 교정 코드와 다각형 기하학적 영역의 분포를 측정하는데 하기의 기술이 사용되었다. 양자화 오차를 최적으로 감소시키기 위해, 절대 차이 및 상대 차이 모두 목적 함수가 사용되었다. 이들 함수들은 하기의 형태들을 갖는다:
I. 절대 차이 = ｜ Patient_INR - Reference_INR ｜
II.
여기서, Patient_INR는 진단 키트에 의해 얻어진 INR 응답이고;
Reference_INR는 표준 측정 시스템에 의해 얻어진 INR 응답이다.
또한, 하기의 두 가지 진단 키트 정밀도 요구조건들이 MNPT-ISI 교정 변수 공간에 걸쳐 다각형 기하학적 영역과 시험편 교정 코드를 분포시키는데 고려된다:
(a) 평균 절대 상대 편중(MARD), 즉 분석 범위에 걸친 전체 진단 키트 정밀도에 대한 환자 개체군에 걸친 절대 상대 차이의 평균값이 정확한 시험편 교정 코드가 사용되었을 때 15%미만이어야 하고;
(b) 통계학적으로 관련된 샘플 사이즈에 대해, 쌍을 이루는 값들의 95%가 ±1.0 INR이내이어야 한다. 이러한 요구조건들은 절대 차이의 95번째 백분위수가 1.0 INR 미만이면 확인될 수 있다.
이 예에서는 두 가지 성능 지표(performance metrics)가 있으며, 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 각각의 기하학적 영역의 사이즈 및 형상과 ISI-MNPT 교정 변수 공간의 넓이(extent)를 측정하는데 있어서, MARD는 1차 지표로서 사용되고, 쌍을 이루는 차이의 95번째 백분위수(95th Percentile of Paired Difference)는 2차 지표로 사용된다. ISI-MNPT 교정 변수 공간의 넓이 및 기하학적 영역의 사이즈는 1차 지표를 사용하여 측정되었고 2차 지표를 사용하여 검증되었다. 최적의 ISI와 MNPT를 갖는 MARD 및, 쌍을 이루는 차이의 95번째 백분위수는 실험적 데이터 세트에서 각각 4 내지 7.5 및 0.2 내지 0.45의 범위였다.
도 10은 14개의 시험편 교정 코드와 14개의 층진 다각형 기하학적 영역(955)이 메모리(930)에서 ISI-MNPT 교정 변수 공간(950)에 걸쳐 분포된 방식을 예시한다. 당업자는 메모리(930)가 종래의 방법을 사용하여 이러한 분포를 저장할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 메모리(930)는 시험편 교정 코드(예를 들어 1-14)와 MNPT 교정 변수(예를 들어, A1-A14)와 ISI 교정 변수(예를 들어, B1-B14)에 연계하는, 하기의 표 1과 같은 표를 포함할 수 있다.
시험편 교정 코드 MNPT 교정 변수 ISI 교정 변수
1 A1 B1
2 A2 B2
3 A3 B3
4 A4 B4
5 A5 B5
6 A6 B6
7 A7 B7
8 A8 B8
9 A9 B9
10 A10 B10
11 A11 B11
12 A12 B12
13 A13 B13
14 A14 B14
도 11은 시험편과, 메모리를 갖는 장치를 포함하는 진단 키트에 사용하기 위해 교정 변수들에 시험편 교정 코드들을 최적으로 연계시키기 위해 본 발명에 따른 예시적인 방법(970)의 단계들의 순서를 예시하는 순서도이다.
방법(970)은 단계(980)에 제시된 바와 같이, 교정 변수 공간에 걸쳐 다수의 교정 코드들로 표현된 기하학적 영역 및 다수의 시험편 교정 코드들을 분포시키는 것을 포함한다. 이 분포는 다수의 시험편 교정 코드들 중의 하나를 진단 키트의 시험편에 할당하는 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 수행된다. 다수의 시험편 교정 코드와 기하학적 영역의 분포는 다수의 시험편 교정 코드 각각과 교정 변수 공간의 교정 변수들을 연계시키는 작용을 한다.
교정 변수 공간은 당업자에게 공지된 임의의 적절한 교정 변수 공간일 수 있다. 예를 들어, 교정 변수 공간은 진단 키트 예 2 및 예 3에서 상술한 p-Z 교정 변수 및 MNPT-ISI 교정 변수 공간과 같은 다차원 교정 변수 공간일 수 있다.
양자화 오차는 당업자에게 공지된 임의의 수학적, 통계적(예를 들어, 정오차 방정식 기술) 또는 (MAB 목적 함수를 사용하는 섭동 행렬 기술과 같은) 실험 기술을 사용하여 최적으로 감소될 수 있다. 상기 예 1 내지 예 3에 관해 설명한 바와 같이, 목적 함수(예를 들어, MAB, MARD 또는 정오차 방정식(들))를 사용하여 양자화 오차를 최적으로 감소시키는 것이 특히 유익할 수 있다.
방법(970)은 단계(990)에 제시된 바와 같이 다수의 시험편 교정 코드를 저장하여 진단 키트의 메모리에 분포시키는 단계를 또한 포함한다. 이러한 저장은 표 또는 당업자에게 공지된 다른 소프트웨어 수단의 형태를 취할 수 있고, 임의의 적절한 저장 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 진단 키트 및 방법이 최소의 개수의 시험편 교정 코드에 대해 제공되므로, 이들은 다수의 시험편 교정 코드 각각과 시험편 로트에 대해 수집된 실험 데이터를 사용하여 시험편 로트를 실제적으로 평가할 수 있다. 그 다음에, (예를 들어, MAB와 같은 목적 함수에 근거하여) 오차를 최소화하는 시험편 교정 코드가 시험편 로트에 할당될 수 있다.
상술한 예시적 방법은 당업자에 의해 메모리를 갖는 분석 장치 및 시료를 포함하는 분석 키트에 사용하기 위해 교정 변수에 시약 교정 코드를 최적으로 연계시키도록 적용될 수 있다고 고려된다. 이러한 상황에서, 이 방법은 시약 교정 코드들 중의 하나를 시약에 할당하는 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 교정 변수 공간에 걸쳐 시약 교정 코드에 의해 표현되는 기하학적 영역 및 다수의 시약 교정 코드를 분포시키는 것을 포함한다. 이렇게 하여, 시약 교정 코드는 교정 변수 공간의 교정 변수들과 연계된다. 이 방법은 분석 장치의 메모리에 이렇게 분포된 시약 교정 코드들을 저장하는 것을 또한 포함한다.
본원에서 설명한 본 발명의 실시예들에 대한 다양한 변형예가 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 하기의 청구범위는 본 발명의 범위를 한정하며, 이 청구범위의 범위 내의 구조 및 방법들과 이들의 등가물이 이에 의해 보호된다.
본 발명의 교정 변수와 최적으로 연관되는 시험편 교정 코드를 포함하므로 최소의 개수의 시험편 교정 코드를 사용할 수 있는 진단 키트를 제공한다. 시험편 교정 코드가 교정 변수와 최적으로 연관되어 있으므로, 시험편 교정 코드들은 시험편 교정 중에 시험편 로트에 최적으로 할당될 수 있다.

Claims (32)

  1. 시험편과;
    시험편의 하나 이상의 특성을 측정하고 이로부터 시험편에 도포된 유체 샘플의 특성값을 계산하는 장치를 포함하고,
    상기 장치는 그 안에 다수의 시험편 교정 코드를 저장하는 메모리를 포함하고, 각각의 시험편 교정 코드는 교정 변수 공간의 기하학적 영역을 나타내며, 시험편 교정 코드들과 기하학적 영역들은 시험편 교정 코드들 중의 하나를 시험편에 할당시의 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 교정 변수 공간에 걸쳐 분포되는, 유체 샘플의 특성값을 측정하기 위한 진단 키트.
  2. 제 1 항에 있어서,
    각각의 시험편 교정 코드는 다차원 교정 변수 공간의 기하학적 영역을 나타내는 진단 키트.
  3. 제 1 항에 있어서,
    시험편 및 장치는 혈액 샘플의 혈중 글루코스 농도를 측정하는 구성이고, 상기 장치는 혈중 글루코스 농도를 계산하기 위해의 단순화된 형태의 알고리즘을 사용하며, 여기서 G = 혈중 글루코스 농도이고; I 및 C0는 시험편의 측정된 특성들이고; p 및 Z는 교정 변수들이고, 시험편 교정 코드들은 2차원 p-Z 교정 변수 공간의 6각형 기하학적 영역들을 나타내는 진단 키트.
  4. 제 3 항에 있어서,
    시험편 교정 코드들은 정오차(constant error) 방정식을 사용하여 최적화에 근거하여 2차원 p-Z 교정 변수 공간에 걸쳐 분포되는 진단 키트.
  5. 제 3 항에 있어서,
    시험편 교정 코드들은 2차원 p-Z 교정 변수 공간의 6각형 기하학적 영역들 및 부분 6각형 기하학적 영역들 중의 하나를 나타내는 진단 키트.
  6. 제 5 항에 있어서,
    시험편 교정 코드들은 교정 변수 교정 오차의 95번째 백분위수(percentile)에 근거한 증가하는 분해능(incremental resolution)을 사용하여 분포되는 진단 키트.
  7. 제 1 항에 있어서,
    시험편 및 장치들은 혈액 샘플의 INR을 측정하는 구성이고, 상기 장치는 INR을 계산하기 위해형태의 알고리즘을 사용하고, PT는 장치에 의해 측정된 프로트롬빈 시간이고; MNPT 및 ISI는 교정 변수들이고, 시험편 교정 코드들은 2차원 MNPT-ISI 교정 변수 공간의 다각형 기하학적 영역들을 나타내는 진단 키트.
  8. 제 7 항에 있어서,
    시험편 교정 코드들은 2차원 MNPT-ISI 교정 변수 공간의 층진 다각형 기하학적 영역들을 나타내는 진단 키트.
  9. 제 7 항에 있어서,
    층진 다각형 기하학적 영역들은 다수의 인접한 평행사변형들로 구성되는 진단 키트.
  10. 제 1 항에 있어서,
    최소의 갯수의 시험편 교정 코드를 갖는 예정된 양자화 오차 한계값을 유지하여 양자화 오차를 최적으로 감소시키는 다수의 시험편 교정 코드를 메모리가 저장하는 진단 키트.
  11. 제 10 항에 있어서,
    예정된 양자화 오차 한계값은 진단 키트의 정밀도 요구조건에 근거하는 진단 키트.
  12. 제 1 항에 있어서,
    각각의 시험편 교정 코드는 2차원 교정 변수 공간의 6각형 기하학적 영역들 및 부분 6각형 기하학적 영역들 중의 하나를 나타내는 진단 키트.
  13. 제 1 항에 있어서,
    각각의 시험편 교정 코드가 2차원 교정 변수 공간의 6각형 기하학적 영역을 나타내도록 메모리가 다수의 시험편 교정 코드를 저장하는 진단 키트.
  14. 제 13 항에 있어서,
    다각형 기하학적 영역은 다수의 인접한 평행사변형으로 구성된 층진 다각형 기하학적 영역인 진단 키트.
  15. 제 1 항에 있어서,
    시험편은 1회용 혈중 글루코스 시험편이고, 장치는 1회용 혈중 글루코스 시험편의 광학적 특성을 측정하기 위한 휴대용 계측기인 진단 키트.
  16. 제 1 항에 있어서,
    시험편은 1회용 혈중 글루코스 시험편이고, 장치는 1회용 혈중 글루코스 시험편의 전기화학적 특성을 측정하기 위한 휴대용 계측기인 진단 키트.
  17. 제 1 항에 있어서,
    시험편은 프로트롬빈 시험편이고, 장치는 프로트롬빈 시험편의 광학적 특성을 측정하기 위한 장치인 진단 키트.
  18. 제 1 항에 있어서,
    예정된 시험편 교정 코드들이 전체 시험편 교정 오차를 정의하는 목적 함수에 의존하는 기하학적 패턴을 추가로 사용하여 교정 변수 공간에 걸쳐 분포되는 진단 키트.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치는 휴대용 계측기인 진단 키트.
  20. 제 1 항에 있어서,
    유체 샘플은 생리학적 유체 샘플인 진단 키트.
  21. 제 1 항에 있어서,
    시험편은 연관된 교정 코드를 갖는 진단 키트.
  22. 메모리를 갖는 장치와 시험편을 포함하는 진단 키트에 사용하기 위해 시험편교정 코드들을 교정 변수들과 최적으로 연계시키는 방법에 있어서,
    시험편 교정 코드들 중의 하나를 시험편에 할당시의 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 다수의 시험편 교정 코드와 이들 시험편 교정 코드에 의해 나타나는 기하학적 영역을 교정 변수 공간에 걸쳐 분포시켜, 시험편 교정 코드들을 교정 변수 공간의 교정 변수들과 연계시키는 단계와;
    이와 같이 분포된 시험편 교정 코드들을 진단 키트의 메모리에 저장하는 단계를 포함하는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 다차원 교정 변수 공간에 걸쳐 시험편 교정 코드들을 분포시키는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 2차원 교정 변수 공간의 6각형 기하학적 영역 또는 부분 6각형 기하학적 영역 중의 하나를 나타내는 다수의 시험편 교정 코드를 분포시키는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  25. 제 22 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 2차원 교정 변수 공간의 다각형 기하학적 영역들을 나타내는 다수의 시험편 교정 코드를 분포시키는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 2차원 교정 변수 공간의 층진 다각형 기하학적 영역들과 연계된 다수의 시험편 교정 코드를 분포시키는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  27. 제 22 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 진단 키트의 성능에 관련한 목적 함수에 근거하여 양자화 오차를 최적으로 감소시켜 다수의 시험편 교정 코드를 분포시키는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  28. 제 22 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 평균 절대값 편중(MAB) 목적함수에 근거하여 양자화 오차를 최적으로 감소시켜 다수의 시험편 교정 코드를 분포시키는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  29. 제 22 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 진단 키트의 성능에 관련한 정오차 목적 함수에 근거하여 양자화 오차를 최적으로 감소시켜 다수의 시험편 교정 코드를 분포시키는, 시험편교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  30. 제 22 항에 있어서,
    상기 분포 단계는 평균 절대 상대 편중(MARD) 목적 함수에 근거하여 양자화 오차를 최적으로 감소시켜 다수의 시험편 교정 코드를 분포시키는, 시험편 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
  31. 시약(reagent)과;
    샘플의 예정된 분석을 실시하기 위해 시약과 연계하여 사용되는 분석 장치를 포함하고,
    상기 분석 장치는 그 안에 다수의 시약 교정 코드를 저장하는 메모리를 포함하고, 각각의 시약 교정 코드는 교정 변수 공간의 기하학적 영역을 나타내며, 시약 교정 코드들과 기하학적 영역들은 시약 교정 코드들 중의 하나를 시약에 할당시의 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 교정 변수 공간에 걸쳐 분포되는 샘플 분석용 분석 키트.
  32. 메모리를 갖는 분석 장치와 시약을 포함하는 분석 키트에 사용하기 위해 시약 교정 코드들을 교정 변수들과 최적으로 연계시키는 방법에 있어서,
    시약 교정 코드들 중의 하나를 시약에 할당시의 양자화 오차가 최적으로 감소되도록 다수의 시약 교정 코드와 이들 시약 교정 코드에 의해 나타나는 기하학적영역을 교정 변수 공간에 걸쳐 분포시켜, 시약 교정 코드들을 교정 변수 공간의 교정 변수들과 연계시키는 단계와;
    이와 같이 분포된 시약 교정 코드들을 분석 장치의 메모리에 저장하는 단계를 포함하는, 시약 교정 코드의 교정 변수와의 최적 연계 방법.
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