CN100587488C

CN100587488C - 利用存储器储存测试条校准码的诊断试剂盒和相关的方法

Info

Publication number: CN100587488C
Application number: CN03147083A
Authority: CN
Inventors: P·G·海特; M·K·沙马; T·J·奥哈拉; D·普洛斯; M·阿奎诺
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2023-08-21
Also published as: CA2437681A1; ES2519791T3; HK1061573A1; JP2004132964A; IL157381A; CA2437681C; TWI317810B; US20040038411A1; EP1391728A1; IL157381A0; SG109525A1; EP1391728B1; US6780645B2; KR20040018161A; TW200407541A; CN1495427A

Abstract

用于测量流体样品的特性的诊断试剂盒，其包括测试条(例如，一次性的血液葡萄糖测试条)和用于测量测试条的特性(例如，光学或电化学特性)的装置(例如，手持仪表)。该装置也根据测试条的测量特性计算应用于测试条的流体样品的特性(例如，血液葡萄糖浓度或INR)。在装置的存储器中储存的是代表多维校准参数空间的几何区(例如，多角或六角几何区)的测试条校准码。测试条校准码和几何区是分布在多维校准参数空间中，以便使分配测试条校准码之一到测试条的量化误差最佳地降低。同样，用于这样的诊断试剂盒中的将测试条校准码与校准参数最佳地关联的方法包括，首先最佳地分布多个测试条校准码和其代表的几何区在多维校准参数空间。该分布的进行使分配测试条校准码之一到诊断试剂盒的测试条的量化误差最佳地降低。该方法还包括在诊断试剂盒的存储器中存储分布的测试条校准码。

Description

利用存储器储存测试条校准码的诊断试剂盒和相关的方法

技术领域

一般地说，本发明涉及测量流体样品特性的诊断试剂盒，特别是涉及包括测试条校准码的诊断试剂盒和相关的方法。

背景技术

测量流体样品特性的典型诊断试剂盒包括一个装置，如手持仪表，和应用于流体样品的测试条(例如，一次性的血液葡萄糖测试条)。装置和测试条串联地用于测量流体样品中的分析物的浓度(例如，血液葡萄糖浓度)或其他特性(例如，前凝血时间[PT]和/或国际标准化比例[INR])。该装置通常测量测试条一个特性或者多个特性(例如，光反射率，光透射率或电化学特性)，然后基于测量特性或多个特性利用算式计算特征。这样的常规诊断试剂盒如下所述，例如，2000年7月4日授权的美国专利号，6,084,660，2001年7月17日授权的6,261,519，和2002年3月14日递交的美国专利申请系列号10/100,531，这些都以全文引入作为参考，以及PCT专利申请WO0248707A2和WO0157510A2。

为了说明在这样的诊断试剂盒的测试条中批次到批次的变异，在生产过程中校准测试条批次是很平常的。这样的校准通常包括确定校准参数和将那些与校准参数相关的测试条校准码分配给每个测试条批次。例如，为了将测试条校准码分配给凝血酶原测试条的批次，可以利用正交回归程序在实验中确定凝固和PT校准参数。在这样的正交回归程序中，利用平方函数的总和，通过调节每个校准参数使实验测试结果和参考测试结果之间的偏差最小。这样的正交回归程序的结果是一套实验校准参数。如果这些校准系数是指定为校准码的，那么就存在无数的校准码。为了产生有限的和易控数目的校准码，然后，将实验校准参数转换成与包括在预确定的校准参数表中最接近的校准参数一致。随后，将与最接近的校准参数相关的校准码分配给凝血酶原测试条的批次。

将测试条校准码分配给多个测试条的常规技术，如与凝血酶原测试条相关的如上所述的校准技术，具有的缺点是，(i)利用了平方函数的总和，其是对极端实验结果过度敏感的，和(ii)假设最接近实验确定的校准参数的来自预定的校准参数表的校准参数是最合适的，其也是不一定准确的。由于这些缺点，利用测试条校准码的诊断试剂盒得到的结果的准确率可能不是最佳的，其中测试条校准码与常规技术的校准参数相关的(所以与测试条批次相关)。

另外，在一些情况中，可能需要再校准测试条批次以验证过去分配的测试条校准码。但是，如果每个测试条校准码与间隔上太接近的校准参数相关(即，小量增加的分辨率来分开的校准参数)，可能测试条批次将在再校准的基础上被分配一个测试条校准码，这与过去分配的测试条校准码不同。这是可能发生的，因为即使准确地进行了再校准，有限的校准错误是与再校准相关的。在再校准基础上分配不同的测试条校准码的可能不一致使证实对测试条批次分配测试条校准码变得复杂。

当诊断试剂盒用于测量流体样品的特性时，分配到测试条的测试条校准码能使装置得到用于计算特征的校准参数。有几项技术可以用于将分配到测试条的测试条校准码转到装置中。这些技术包括利用装置上的一个按钮选择数字测试条校准码；将具有测试条校准码的集成电器插入装置中；将具有测试条校准码的条插入装置中，其中利用了无源电子元件(例如，电阻)；近端测踞术；和利用条码或只读存储器(ROM)集成电路(参见例如，美国专利号，5,489,414，美国专利号5,366,609和欧洲专利0880407B1)。通常，对于使用者最简单和最低廉的技术是通过按装置上的校准码按钮将测试条校准码转让给装置。但是，为了实施这一技术，期望装置利用最小数目的测试条校准码(例如，一百个或更少的测试条校准码，更优选地50个或更少的条校准码)。另外，将测试条校准码转让给装置对使用者来说是非常麻烦的，使用者的错误的可能性也是非常高的。另一方面，必须有足够数目的测试条校准码来维持诊断试剂盒的整体准确率。

因此在本领域仍然需要的是能够利用最小数目的测试条校准码和利用与校准参数最好地关联，同时也是与测试条批次最好地关联的测试条校准码的诊断试剂盒。所以，同样需要的是将测试条校准码与校准参数最好地关联的方法。

发明内容

本发明提供了包括与校准参数最好地关联的测试条校准码的诊断试剂盒，所以其能够利用最小数目的测试条校准码。因为测试条校准码是与校准参数最好地关联的，测试条校准码也将在测试条校准过程中最适地分配给测试条。

在进行本发明时，必须认识到每个测试条校准码代表了一个多维校准参数空间(例如，二维校准参数空间)的几何区。进一步认识到，该多维校准参数空间由几个非交迭的几何区组成，每个区域都与唯一的校准码相关。同时还认识到，与每个几何区相关的校准码的分布和校准码的分配引入了最好应该减去的“量化误差”。这样的量化误差也可以看作分配测试条校准码到测试条时引入诊断试剂盒的性能的误差，其是与测量的校准系数不一致的。另外认识到，量化误差不应该在与测量校准系数相关的测试误差中加入相当的数目。

同时必须认识到，将测试条校准参数和几何区分配到多维校准参数空间，使量化误差最适当地降低到测量校准系数的试验误差的程度，提供了最有效的排列。这样的有效排列能够利用最小数目的测试条校准码和将测试条校准码与校准参数最好地关联。另外，通过理解由于测试误差造成的测量校准参数中的不确定性使交叉最小化，将不同的测试条校准码分配到再校准过程中的特定的测试条批次的可能性也最小了。这可能出现是因为与每个校准码相关的几何区可以代表与测量校准码中的不确定性覆盖的区域相当的区域。

进一步认识到，在测试条校准码和测试条校准码代表的几何区的边界之间分辨率的增加确定了多维校准参数空间内测试条校准码的数目。这一分辨率的增加例如可以通过诊断试剂盒的整体准确率的需求限制在上限。如果，分辨率的增加太大，归因于测试条校准码分配到校准参数的量化误差也会不如人愿地加大。但是，当分辨率的增加太小(例如，当校准误差大于分辨率的增加)，出现了不必要的大数目的校准码的结果和再校准的不一致性。

对于上面讨论的原因，本发明的诊断试剂盒包括测试条校准码和已经最好地分配到多维校准参数空间的几何区。这样的优化包括正确地确定测试条校准码的分辨率的增加和每个测试条校准码代表的几何区的形状(例如，边界)以便最适地降低量化误差，同时测试条校准码的数目最小。适当的几何区的例子有，六角、平行四边形、矩形和其他类似多边形结构。

根据本发明的列举的实施例测量流体样品特征的诊断试剂盒包括测试条和测量测试条的一个或者多个特性(例如，光学或电化学特性)的装置(如手持仪表)。根据测试条的测量特性或者多个特性，该装置也计算了应用于测试条的流体样品的特征(例如，PT和INR)。

该装置包括具有其中储存多个测试条校准码的存储器。在存储器中储存的许多测试条校准码中的每一个代表了多维校准参数空间的几何区。另外，多个测试条校准码和几何区分布在多维的校准参数空间，使当将许多测试条校准码之一分配到测试条时产生的量化误差最适当地减少了。

量化误差的最适降低包括例如，使测试条校准码的分布和每个测试条校准码代表的几何区的形状最佳，以致在存储器中储存了最小数目的测试条校准码，同时保持了预定的量化误差极限。在最佳化过程中，使用的预定的量化误差极限可以例如是基于整体诊断试剂盒准确率的需要和测量校准系数中的试验误差的评估。例如，量化误差极限可以是基于整体诊断试剂盒准确率的要求的分数(例如，5分之1或20分之1)。

因为测试条校准码和几何区是根据最适地降低量化误差以及以和准确率需求直接相关的方式来分布的，所以校准参数不一定与他们最接近的测试条校准码关联。这是有利的，因为根据诊断试剂盒，诊断试剂盒的性能准确度可以通过不分配最接近的相邻测试条校准参数来最佳化，而校准参数的特定的联合可以具有自我补偿的作用。

本发明同时提供的是在包括测试条和具有存储器的装置的诊断试剂盒中利用的将测试条校准码和校准参数最适地相关联的方法。该方法包括在校准参数空间中最适地分配多个测试条校准码和代表它的几何区，从而使将多个测试条校准码其中之一分配到测试条的量化误差最佳地减小。然后在诊断试剂盒的存储器中储存已经这样分布的多个测试条校准码。

附图说明

参考下面阐述说明实施例的详细描述以及附图可以更好地理解本发明的特征和优点，详细描述中阐述了本发明的原理，其中：

图1是根据举例说明的本发明的实施例的诊断试剂盒的简化的方块图。

图2是根据另一个举例说明的本发明的实施例的诊断试剂盒的简化的方块图。

图3是在p-Z校准参数空间中包括p和Z值的几何区的最大允许误差的边界说明草图。

图4是说明可以将恒定误差方程画图以确定测试条校准码代表的有边界的几何区的方法的图。

图5是根据本发明的另一个列举的实施例的诊断试剂盒的简化方块图。

图6是描绘与本发明结合使用的摄动矩阵技术的Cartesian坐标的图。

图7是描述在本发明的实施例中与测试条相关联的MAB目标函数的扰乱因素矩阵的图。

图8是叙述在本发明的例举的实施例中分布在p-Z校准参数空间的测试条校准码和其代表的几何区的图解。

图9是本发明的另一个举例的实施例的诊断试剂盒的简化的方块图。

图10是在本发明的例证的实施例中MNPT-ISI校准参数空间上分布的测试条校准码和其代表的阶梯的多边形几何区的图解。

图11是在本发明的一个例举的实施例的一个过程中一系列步骤的流程图。

具体实施方式

为了保持本说明书的一致性和清楚地理解本发明，针对其中利用的术语，提供了下面的定义：

术语“量化误差”指与分配测试条校准码到测试条相关的误差，其与测量的校准系数不一致。这样的量化误差不对称地依赖于测试条校准码和测试条校准码代表的几何区在多维校准参数空间的分布的。所以，量化误差也可以看作与含有代表多维校准参数空间的整个几何区的测试条校准码相关的误差。根据本文，量化误差也可以指校准误差。

图1是说明用于测量流体样品的特性的诊断试剂盒100(包括在虚线中)的简化的方块图。诊断试剂盒100包括测试条110和装置120(例如，手持仪表)用于测量测试条110的特性和从中计算流体样品的特征。

本领域的普通技术人员将认识到，本发明的诊断试剂盒适用于各种样品，流体或其他，包括生物样品如组织和排泄物。另外，本发明的实施例适用于许多本领域技术人员已知的测试试剂盒，生物学的或其他的测试试剂盒。适当的测试试剂盒包括在DNA测序，蛋白质分析，药物发现和药物开发中利用的那些。这样的适当的测试试剂盒包括试剂(如液体试剂和冻干试剂)和与试剂联合使用的适当的分析装置，可以进行预定的样品分析。一旦理解了本发明，可以认识到，从这些试验试剂盒得到的结果的准确率可以利用试剂校准码来提高。另外，包括在分析装置中的存储器可以具有储存其中的多个试剂校准码，每个试剂校准码代表了校准参数空间的一个几何区。另外，这样的试剂校准码和几何区可以分布在校准参数空间中，使当将试剂校准码之一分配到试剂时的量化误差最佳地降低。

本发明的诊断试剂盒可以用于测量本领域技术人员已知的流体样品的任何特征，包括但不限于用于测试条110的流体样品中的一些分析物的浓度和/或用于测试条110的流体样品的化学特性(例如，pH或碱度)。在生理流体如血液，尿或唾液中的葡萄糖，胆固醇，蛋白质，丙酮，苯丙氨酸和酶是这些分析物的例子，而血液样品的凝血酶原-时间(PT)是这样的化学特性的一个例子。

装置120可以测量例如测试条110的光学特性和/或电化学特性，并且根据测量的特性计算应用于测试条的流体样品的特征。这样的计算可以利用例如，算式来完成，算式利用了测试条的检测特性(或测量特性)和校准参数。在这点上，过去分配到测试条110和传送到装置120的测试条校准码可以在算式中利用，鉴定适当的校准参数。本领域技术人员将认识到，算式可以常规地通过装置120中包括的软件和硬件来完成。

装置120同时包括了其中储存了多个测试条校准码的存储器130。在存储器130中储存的每个测试条校准码代表了多维校准参数空间的一个几何区。另外，每个校准码是与一套可以用于算式中计算流体样品特征的校准参数相联系的。存储器130可以是本领域技术人员已知的任何类型的存储器，包括但不限于基于集成电路的存储器(例如，动态随机存取存储器[DRAM]，静态随机存取存储器[SRAM]，可编程的只读存储器或硬线逻辑)和基于盘的存储器。

在本发明的诊断试剂盒中，多个测试条校准码和测试条校准码代表的几何区分布在多维的校准参数空间，以便使分配测试条校准码到测试条的量化误差最适当地降低。这样的最佳降低误差可以例如通过基于设备利用的算式的静态分析来完成，用于计算流体样品的特征、代表测试条准确率的目标函数、校准系数的测量中的变异和平衡与有量化误差的校准系数的测量中的变异相关的误差。这样的静态分析可以鉴定测试条校准码代表的几何区的最适当的形状和大小。然后这样鉴定的几何区可以与例如单个试验条校准码相联系，和分布在多维校准参数空间中。然后，具有在给定几何区内的实验测量校准参数的测试条的批次可以被分配与几何区相关的单个测试条校准码。

实施例

实施例1：血糖测量的诊断试剂盒

用于本发明的血糖测量的举例说明的诊断试剂盒200包括一次性的血液葡萄糖测试条210和仪表220(即，装置)，用于测量一次性的血液葡萄糖测试条的特性，如图2所示。仪表220适用于利用下面的简化形式的算式来计算应用于一次性的血液葡萄糖测试条210的血液样品的血液葡萄糖的浓度：

G＝I^p(C₀-Z) (1)

其中：

G＝血液葡萄糖浓度；

I和C₀是仪表220测量的一次性血液葡萄糖测试条210的特性(已经利用了流体样品)；和

P和Z是测试条校准参数。

仪表220包括储存多个测试条校准码的存储器230。每个测试条校准码代表了二维p-Z校准参数空间的一个六角形几何区。在存储器230中，多个测试条校准码和六角形几何区分布在二维的p-Z校准参数空间中，以便分配多个测试条校准码之一到测试条时使量化误差最佳地最小。

测试条校准码和六角形几何区最适当地分布在二维p-Z校准参数空间，和这一分布中的优势在根据用于得到最适当的分布和几何区的六角形形状的数学分析技术的下面说明中，本领域技术人员显而易见的。首先，上面的方程(1)重写成：

G(p，Z)＝I^p(C₀-Z) (2)

其次，为了简化最适当地减少量化误差(即，限制由于将测试条校准码分配到一个批次的测试条的误差)，生成了下面两个“恒定误差”方程(即，目标函数)：

\begin{matrix} | G (p, Z) - G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z}) | = ϵ_{a} \\ \frac{| G (p, Z) - G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z}) |}{G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z})} = ϵ_{r} \end{matrix} - - - (3)

这些恒定误差方程分别代表了由测试条校准码的分配造成的绝对和相对误差。对于诊断试剂盒200，第一个“ε_a”方程应用于20mg/dl和100mg/dl之间的血液葡萄糖浓度，第二个“ε_r”方程应用于从100mg/dl到600mg/dl的血液葡萄糖浓度。“ε_a”方程是相对于绝对误差的(在举例的实施例中2mg/dl)，“ε_r”方程是相对于相对误差(在这一举例的实施例中2％)。术语G(p，Z)是相对于取自校准码表的值p和Z的固定值的葡萄糖方程。在p和p之间，Z和Z之间的差异越大，在报道的血液葡萄糖浓度值G(p，z)和实际血液葡萄糖浓度值G(p，Z)之间的差异(或误差)越大。

上面的恒定误差方程是基于两个预定的诊断试剂盒准确率的要求的，即诊断试剂盒对于血液葡萄糖浓度在20mg/dl和100mg/dl之间时误差为+/-10mg/dl，对于大于100mg/dl到600mg/dl的血液葡萄糖浓度误差为+/-10％。但是，因为这些需求代表了诊断试剂盒的总的允许误差，只有一部分是位于校准误差预算中的，即：

ε_a＝2mg/dl (4)

和

ε_r＝2％ (5)

在实践中，在测试条批次的校准过程中确定的p和Z值可以用于分配测试条校准码(p，Z)到测试条批次。这一分配是基于测量的p和Z邻近测试条校准码。邻近度的测量值是利用测试条校准码的血液葡萄糖浓度和利用测量的p，Z的血液葡萄糖浓度之间的差异。邻近度是上面的恒定误差方程来表示的。

满足上面两个恒定误差方程的p和Z值的系列确定了ε_a和ε_r确定的最大允许误差的边界。这导致内含p和Z值的几何区。对于这一几何区的p和Z值，分配到p和Z使误差小于ε_a[绝对误差]和小于ε_r[相对误差]。图3说明了恒定误差方程怎样确定这样一个边界的。在图3中，封闭的曲线“A”是满足恒定误差方程的点系列。所以，在封闭的曲线内的点具有的误差小于确定的相对和绝对误差。

对于诊断试剂盒200，目的是确定回绕p和Z的几何区的形状和p，Z，I和C₀怎样影响该形状的。据此，然后确定这些几何区怎样一起匹配的，从而当测试条校准码覆盖p-Z校准参数空间时可以产生一系列的(p，Z)值。

为了使恒定的误差方程更易处理，在Taylor展开式中展开G(p，Z)，并且通过抛弃比线性阶更高的项近似计算，结果为：

G (p, Z) = G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z}) + \frac{&PartialD; G (p, Z)}{&PartialD; p} \cdot (p - \overset{&OverBar;}{p}) + \frac{&PartialD; G (p, Z)}{&PartialD; Z} \cdot (Z - \overset{&OverBar;}{Z}) - - - (6)

其中偏微商是：

\frac{&PartialD; G (p, Z)}{&PartialD; p} = G_{p} = G (p, Z) \cdot \ln (I)

\frac{&PartialD; G (p, Z)}{&PartialD; Z} = G_{Z} = - I^{p}

将这些结合回恒定误差方程中产生：

ϵ_{a} = | G (p, Z) - G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z}) | = | \frac{&PartialD; G (p, Z)}{&PartialD; p} \cdot (p - \overset{&OverBar;}{p}) + \frac{&PartialD; G (p, Z)}{&PartialD; Z} \cdot (Z - \overset{&OverBar;}{Z}) | - - - (7)

= | G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z}) \cdot \ln (I) \cdot (p - \overset{&OverBar;}{p}) - I^{\overset{&OverBar;}{p}} \cdot (Z - \overset{&OverBar;}{Z}) |

和

ϵ_{r} = \frac{| G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z}) \cdot \ln (I) \cdot (p - \overset{&OverBar;}{p}) - I^{\overset{&OverBar;}{p}} \cdot (Z - \overset{&OverBar;}{Z}) |}{G (\overset{&OverBar;}{p}, \overset{&OverBar;}{Z})} - - - (8)

在接近p，Z的几何区中，在p，Z轴上标绘这些恒定误差方程(即，方程7和8)。在图4中说明结果，其中为了容易画图，已经选择p，Z为(0，0)。为了确定校准码几何区，必须在所有取样条件的允许范围考虑这些方程。在取样条件的范围内的一些值将会限制性能，所以确定了几何区。在这一实施例中，限制发生在I＝10，葡萄糖水平为20mg/dl，600mg/dl，和100mg/dl时，它们各对应于最低的葡萄糖水平，最高的葡萄糖水平，和在两个恒定误差方程之间游移的葡萄糖水平。由于绝对值符号(产生两个方程)和三个葡萄糖水平限制，结果是结合成一个六角形几何区420的一系列的6条线410。这些线和这些线连接成的六角形几何区420描述于图4。

根据上面的说明，本领域技术人员将认识到，实施例1的发明基于在相对于诊断试剂盒性能(例如，准确率)要求设置的葡萄糖算式方程(1)，和误差方程(7)和(8)，提供了测试条校准码代表的每个几何区的最佳形状。

实施例2：包括电化学测试条和仪表装置的血液葡萄糖测量的诊断试剂盒

血液葡萄糖测量的诊断试剂盒700(在虚线内)包括测量电化学测试条710的电化学特性的电化学测试条710和装置720(例如，一个手持仪表)，如图5说明。装置720适用于利用方程(1)的算式计算应用于电化学测试条710的血液样品的血液葡萄糖浓度。

装置720包括储存33个测试条校准码的存储器730。多个测试条校准码中的每一个都代表了二维p-Z校准参数空间中的六角几何区或部分六角形几何区。正如在下面的许多细节中说明的，这一实施例中的二维p-Z校准参数空间覆盖了从0.0到0.8的校准参数“Z”和0.50到0.80的“p”校准参数。

在二维p-Z校准参数空间中分布了33个测试条校准码储存在存储器730中)和六角(或部分六角形)几何区，以便使分配测试条校准码中之一到电化学测试条710的量化误差最适地降低。

利用下面的技术确定测试条校准码和几何区在p-Z校准参数空间的分布。首先，认识到为了用诊断试剂盒700得到准确的血液葡萄糖测量，分配测试条校准码到校准系数(即，p和Z)必须最佳。用另一句话说，量化误差必须最好地降低。为了最好地降低量化误差，需要利用平均绝对偏差(MAB)的目标函数。MAB目标函数定义如下：

Bias＝G-YSI YSI≤100mg/dl

％Bias＝[(G-YSI)/YSI]X100 YSI＞100mg/dl

其中G在上面的方程(1)中定义了；

m是用YSI葡萄糖值＜＝100m/dl测试的条的数目；

n是用YSI葡萄糖值＞100mg/dl测试的条的数目；和

YSI＝用标准Yellow Springs标准仪表测试的血浆葡萄糖值。

在确定MAB目标函数时，绝对偏差和偏差百分数(％)的平均值以混合单位的方式结合在一起。这一偏差的合并的实现用于说明在诊断试剂盒700中的葡萄糖反应的异方差特性。

然后，准备20个电化学测试条批次，其包括有目的引入的加工变异。设计这一有目的引入的加工变异是为了模拟在制造电化学测试条的时期过程中遇到的加工导致的变异。对于每个电化学测试条批次，通过使MAB目标函数最小化，在实验中确定最佳的p和Z校准参数。根据观察到的p和Z值的范围，可以确定，二维p-Z校准参数空间的“p”值跨度从0.5到0.8，“Z”值跨度从0到0.8。

当本发明已经告知时，本领域技术人员将认识到，在评估目标函数中利用的电化学测试条批次的数目可以根据预期的加工变异的数量级和确定校准参数空间时需要的置信程度而变化。在实践中，测试条批次的数目通常的范围对于最初的校准参数空间的确定是约20到60个测试条批次。

其次，确定每个电化学测试条批次由于血液供体、装置和血液葡萄糖浓度产生的p和Z校准参数的校准误差。例如，通过一个时间系统地除去一个献血者的数据和从其余的数据组中再最佳化p和Z来确定血液供体的校准误差。对每个电化学测试条批次的每个变异来源(即，血液供体、装置和血液葡萄糖浓度)确定p和Z校准误差的最小值，最大值和范围，来确定总体变异性。然后，在所有批次的固定试验方案中，确定p和Z的误差范围的第95个百分位数。随后，将在测量校准系数中的误差第95个百分位数用作检测校准参数空间的分辨率的增加。根据收集的数据，确定p＝0.03的第95个百分位数，和Z＝0.10的第95个百分位数。这些第95个的百分位数是选择作为将测试条校准码分布在p-Z校准参数空间的分辨率的增加。

然后，利用摄动矩阵技术评估MAB目标函数。图6是表示在摄动矩阵中利用的p和Z校准参数值的结合的笛卡尔坐标图。换句话说，MAB是在下面8个组合中再计算的。

.(0.03，0)：p＝最佳化的p+0.03；和Z＝最佳化的Z。

.(-0.03，0)：p＝最佳化p-0.03；和Z＝最佳化Z。

.(0，0.1)：p＝最佳化的p；和Z＝最佳化的Z+0.1.

.(0，-0.1)：p＝最佳化的p；和Z＝最佳化的Z-0.1。

.(0.03，0.1)：p＝最佳化的p+0.03；和Z＝最佳化的Z+0.1

.(-0.03，0.1)：p＝最佳化的p-0.03；和Z＝最佳化的Z+0.1

.(0.03，-0.1)：p＝最佳化的p+0.03；和Z＝最佳化的Z-0.1

.(-0.03，-0.1)：p＝最佳化的p-0.03；和Z＝最佳化的Z-0.1

随后计算图6中的每个坐标的MAB值，并且对20个电化学测试条批次的每一个以摄动矩阵作图。然后，在这一实施例中，将允许的量化误差设置为0.50MAB。概括摄动矩阵表明，根据符合0.5MAB量化误差极限，其中大多数展示了六角形图形(参见图7，其中将20个电化学测试条批次中的一个描述了一个MAB值的表)。应该注意，在每个MAB值下面的斜体的数目代表了在原点的原始MAB的新MAB的差异。包括在矩形方框中的是MAB与最佳化的p和Z的差异是≤0.5的MAB。所以，这一六角(蜂窝)形是选择作为存储器730中储存的测试条校准码代表的每个几何区的基本形状的。

图8说明了得到的p-Z校准参数空间800。利用分辨率0.03和0.10的增加和六角形形状几何区，然后将33个测试条校准码(在图8中实心园描述的)和六角形几何区810分布在p-Z校准参数空间800，如图8所示。在p-Z校准参数空间800的边缘应用部分六角几何区820，其中整个六角几何区将扩展到超出边缘。在p-Z校准参数空间的中心附近分配测试条校准码来开始分布(即，测试条校准码和六角几何区分配到p＝0.62和Z＝0.40)，接着以确定的分辨率的增加值在校准参数空间分布测试条校准码和六角几何区。在分配到每个测试条校准码的校准参数显示在括号中，其位于每个实心园描述了测试条校准码之上。

在p-Z校准参数空间内形成的六角和部分六角的几何区的数目表明了诊断试剂盒700需要的测试条校准码的总数(即33)。将每个测试条校准码定义为每个多边形几何区(即，每个六角几何区或部分六角几何区)的中点。每个20电化学测试条批次的最佳p和Z的定位标记为图10中的X。

实施例3：利用光度计测试条的诊断试剂盒和凝血酶原-时间(PT)和INR测量的仪表

用于PT和INR测量的诊断试剂盒900包括用于测量测试条910的光学特性的测试条910和装置920(例如，手持仪表)，如图9所示。装置920适用于利用下面的算式计算应用于测试条910的血液样品的国际标准化比例(INR)：

INR = {(\frac{PT}{MNPT})}^{ISI} - - - (10)

其中：PT是装置920测量的凝血酶原时间；和MNPT和ISI是校准参数。

装置920包括存储14个测试条校准码的存储器930，每个代表MNPT-ISI校准参数空间的多边形几何区。如下面更详细的说明，实施例3的MNPT-ISI校准参数空间覆盖了7.04到9.07的MNPT校准参数和0.99到1.32的ISI校准参数。

在存储器930中，在二维MNPT-ISI校准参数空间分布了14个测试录校准码和多角形几何区，使分配测试条校准码之一到测试条910的量化误差最佳地降低。

在诊断试剂盒900中，测试条910已经分配了根据试验确定的ISI和MNPT校准参数的测试条校准码。每个测试条910需要具有固定ISI和MNPT校准参数的测试条校准码。这样的固定的ISI和MNPT校准参数使使用者将测试条校准码传送给装置920，使装置920可以在INR的计算中利用对应于测试条校准码的ISI和MNPT校准参数。

根据实验数据，开始认为用于诊断试剂盒900的MNPT-ISI校准参数空间是具有0.99和1.32范围之间的ISI值和7.04和9.07之间的MNPT值的矩形空间。但是然后，这一矩形校准参数空间限制于矩形空间内的对角的MNPT-ISI校准参数空间(如图10说明，和下面进一步的叙述)。这一限制是基于诊断试剂盒准确率的要求，即在整个MNPT-ISI校准参数空间内的INR测量结果不应该有大于25％的区别。

为了估计与ISI和MNPT校准参数相关的校准误差，可以计算它们的95％的置信区间。在这一实施例中，ISI和MNPT校准参数遵循了正态分布。所以，可以直接利用参数统计来计算置信区间。ISI和MNPT的95％的置信区间的一半宽度分别意味着0.045和0.38的平均宽度。这一结果指0.09的ISI宽度和0.76的MNPT宽度应该产生相似的诊断试剂盒性能。但是，已知诊断试剂盒的性能在ISI和MNPT增加的情况下仍然是可接受的，因为这些校准参数对INR测量有相反的影响。

根据上面的分析，将14个测试条校准码分配到MNPT-ISI校准参数空间内的多角形几何区，它们在整个形状上基本成对角，每个多角几何区具有“成级”的轮廓。图10描述了在得到的校准参数空间950中已经分布了14个测试条校准码(1-14)和14个成级的多角形几何区955。成级的多角几何区955可以看作邻近的平行四边形的结合。

然后，利用下面的技术来确定14个测试条校准码和多角几何区在存储器930的MNPT-ISI校准参数空间的分布。为了最佳地降低量化误差，利用了绝对差异和相对差异目标函数。这些函数采取了下面的形式：

绝对差异＝[患者_INR-参考_INR]

其中：患者INR是诊断试剂盒得到的INR反应；和

参考INR是参考测量系统得到的INR反应。

在MNPT-ISI校准参数空间分布测试条校准码和多角形几何区中也考虑了下面的两个诊断试剂盒准确率的要求。

(a)当利用了准确的测试条校准码时，患者群体中的平均绝对相对偏差(MARD)，即绝对相对差异的平均值对于试验范围中的总诊断试剂盒的准确率应该小于15％；以及

(b)对于统计学上相关的样品大小，95％的成对的值应该在±1.0INR内。如果绝对差异的第95个百分位数小于1.0INR，就可以确定这一要求。

在这一实施例中有两个性能规格，在确定ISI-MNPT校准参数空间的范围和测试条校准码代表的每个几何区的尺寸和形状中，MARD用作最初的规格，配对的差异的第95个百分位数用作第二个规格。利用最初的规格确定ISI-MNPT校准参数空间的范围和几何区的大小，并且用第二个规格证实。MARD和最佳ISI和MNPT的配对的差异的第95个百分位数在试验数据系列中各在4到7.5和0.2到0.45范围。

图10说明了在存储器930中14个测试条校准码和14个成级的多角形几何区955分布在ISI-MNPT校准参数空间950中的方式。本领域技术人员将认识到，利用常规方法，存储器930可以储存这样的一个分布。例如，存储器930可以包括一个表，如下面的表1，这个表是将测试条校准码(例如，1-14)与MNPT校准参数(例如，A₁-A₁₄)和ISI校准参数(例如，B₁-B₁₄)相联系。

表格1：

测试条校准码	MNPT校准参数	ISI校准参数
测试条校准码	MNPT校准参数	ISI校准参数	1	A<sub>1</sub>	B<sub>1</sub>
2	A<sub>2</sub>	B<sub>2</sub>	1	A<sub>1</sub>	B<sub>1</sub>
2	A<sub>2</sub>	B<sub>2</sub>	3	A<sub>3</sub>	B<sub>3</sub>
4	A<sub>4</sub>	B<sub>4</sub>	3	A<sub>3</sub>	B<sub>3</sub>
4	A<sub>4</sub>	B<sub>4</sub>	5	A<sub>5</sub>	B<sub>5</sub>
6	A<sub>6</sub>	B<sub>6</sub>	5	A<sub>5</sub>	B<sub>5</sub>
6	A<sub>6</sub>	B<sub>6</sub>	7	A<sub>7</sub>	B<sub>7</sub>
8	A<sub>8</sub>	B<sub>8</sub>	7	A<sub>7</sub>	B<sub>7</sub>
8	A<sub>8</sub>	B<sub>8</sub>	9	A<sub>9</sub>	B<sub>9</sub>
10	A<sub>10</sub>	B<sub>10</sub>	9	A<sub>9</sub>	B<sub>9</sub>
10	A<sub>10</sub>	B<sub>10</sub>	11	A<sub>11</sub>	B<sub>11</sub>
12	A<sub>12</sub>	B<sub>12</sub>	11	A<sub>11</sub>	B<sub>11</sub>
12	A<sub>12</sub>	B<sub>12</sub>	13	A<sub>13</sub>	B<sub>13</sub>
14	A<sub>14</sub>	B<sub>14</sub>	13	A<sub>13</sub>	B<sub>13</sub>

图11是用于包括测试条和有存储器的装置的诊断试剂盒中的，将测试条校准码与校准参数最佳关联的本发明的示例性方法970的每个步骤的顺序的流程图。

方法970包括通过在校准参数空间分布多个测试条校准码和多个校准码代表的几何区，如步骤980所述。这一分布的进行使分配多个测试条校准码之一到诊断试剂盒的测试条的量化误差最佳地降低。多个测试条校准码和几何区的分布的作用是将多个测试条校准码的每一个与校准参数空间的校准参数相关联。

校准参数空间可以是本领域技术人员已知的任何适当的校准参数空间。例如，校准参数空间可以是多维校准参数空间，如诊断试剂盒实施例2和3所述的p-Z校准参数和MNPT-ISI校准参数空间。

利用本领域技术人员已知的任何数学、统计学(例如，恒定的误差方程技术)或试验技术(如摄动矩阵技术，利用了MAB目标函数)可以最佳地降低量化误差。如上述实施例1，2和3所述，利用目标函数最佳地降低量化误差可能是特别有益的(例如，MAB、MARD或恒定误差方程)。

方法970也可以包括储存多个测试条校准码从而在诊断试剂盒的存储器中分布的步骤，如步骤990中所述。这一存储可以采取本领域技术人员已知的表格或其他软件完成的形式，并且可以利用任何适当的存储技术来完成。

因为本发明的方法和诊断试剂盒提供了最小数目的测试条校准码，它们能够利用多个测试条校准码中的每一个和测试条批次上收集的实验数据来实验评估测试条批次。然后，将误差最小化的测试条校准码(例如基于目标函数如MAB)可以分配到测试条批次。

应该注意，上面所述的方法的例子可以适用于本领域技术人员将试剂校准码最好地与校准参数相联系，从而用于包括试剂和有存储器的分析设备的测试试剂盒。在这样的情况中，得到的方法将包括在校准参数空间中分布多个试剂校准码和试剂校准码代表的几何区，使将试剂校准码之一分配到试剂的量化误差最好地降低。在这样做的时候，试剂校准码是与校准参数空间的校准参数相关联的。该方法也将包括存储在分析设备的存储器中这样分布的试剂校准码。

应该理解，本文所述的实施例的各种替代方案是可以用于实施本发明的。从而包括下面的权利要求书定义本发明的范围以及包括这些权利要求书范围内的结构和方法及其等同物。

Claims

1.用于测量流体样品特性的诊断试剂盒，该诊断试剂盒包括：

测试条；和

至少测量测试条的一个特性和计算应用于测试条的流体样品的特性的装置，该装置包括：

具有储存于其中的多个测试条校准码的存储器，每个测试条校准码代表了校准参数空间的一个几何区，其中测试条校准码和几何区分布在校准参数空间，以便分配测试条校准码之一到测试条的量化误差降低，其中该测试条和装置适用于测量血液样品的血液葡萄糖浓度，其中装置利用了简化形式的一个算式：

G＝I^p(C₀-Z)

其中：

G＝血液葡萄糖浓度；

I和C₀是所测量的测试条的特性；和

p和Z是校准参数；

以便计算血液葡萄糖的浓度，其中测试条校准码代表了二维p-Z校准参数空间中的多角形几何区。

2.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中根据利用恒定误差方程的最佳化，测试条校准码分布在二维p-Z校准参数空间中。

3.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中测试条校准码代表了该二维p-Z校准参数空间中的一个六角几何区和部分六角几何区。

4.根据权利要求3所述的诊断试剂盒，其中测试条校准码是利用增加的基于校准参数校准误差的第95个百分位数的分辨率来分布的。

5.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中测试条和装置适用于测量一个血液样品的INR，并且其中该装置应用了下面形式的一个算式来计算INR：

INR = {(\frac{PT}{MNPT})}^{ISI}

其中：

PT是该装置测量的凝血酶原时间；且MNPT和ISI是校准参数。

其中测试条校准码代表了二维MNPT-ISI校准参数空间的多角形几何区。

6.根据权利要求5所述的诊断试剂盒，其中测试条校准码代表二维ISI-MNPT校准参数空间的成级的多角形几何区。

7.根据权利要求5所述的诊断试剂盒，其中成级的多角形几何区是由多个邻近的平行四边形组成的。

8.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中该存储器储存了多个测试条校准码，它通过维持具有最小数目的测试条校准码的预定的量化误差极限降低了量化误差。

9.根据权利要求8所述的诊断试剂盒，其中预定的量化误差极限是基于诊断试剂盒的准确率需求的。

10.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中多角形几何区是由多个邻近的平行四边形组成的成级的多角形几何区。

11.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中测试条是一次性的血液葡萄糖测试条，装置是手持仪表，用于测量一次性血液葡萄糖测试条的光学特性。

12.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中测试条是一次性的血液葡萄糖测试条，装置是手持仪表，用于测量一次性血液葡萄糖测试条的电化学特性。

13.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中测试条是凝血酶原测试条并且装置是测量凝血酶原测试条的光学特性的装置。

14.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中预定的测试条校准码是分布在校准参数空间的，其中还利用了依赖于确定总体测试条校准误差的目标函数的几何图形。

15.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中该装置是手持仪表。

16.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中该流体样品是生理流体样品。

17.根据权利要求1所述的诊断试剂盒，其中该测试条具有相关的校准码。

18.在包括测试条和具有存储器的装置的诊断试剂盒中使用的将测试条校准码与校准参数关联的方法，该方法包括：

将多个测试条校准码和测试条校准码代表的几何区分布在校准参数空间，使得将测试条校准码之一分配到测试条的量化误差降低，从而将测试条校准码与校准参数空间的校准参数相关联；和

在诊断试剂盒的存储器中储存这样分布的测试条校准码。

19.根据权利要求18所述的方法，其中分布步骤将测试条校准码分布在多维的校准参数空间。

20.根据权利要求18所述的方法，其中分布步骤分布了代表二维校准参数空间的一个六角几何区或部分六角几何区之一的多个测试条校准码。

21.根据权利要求18所述的方法，其中分布步骤分布了代表二维校准参数空间的多角形几何区的多个测试条校准码。

22.根据权利要求21所述的方法，其中分布步骤分布了与二维校准参数空间的成级的多角形几何区关联的多个测试条校准码。

23.根据权利要求18所述的方法，其中分布步骤根据与诊断试剂盒的性能相关的目标函数通过降低量化误差分布了多个测试条校准码。

24.根据权利要求18所述的方法，其中分布步骤根据平均绝对偏差(MAB)目标函数通过降低量化误差分布了多个测试条校准码。

25.根据权利要求18所述的方法，其中分布步骤根据与诊断试剂盒的性能相关的恒定误差目标函数降低了量化误差分布了多个测试条校准码。

26.根据权利要求18所述的方法，其中分布步骤根据平均绝对相对偏差(MARD)目标函数降低了量化误差从而分布了多个测试条校准码。

27.用于分析样品的测试试剂盒，该测试试剂盒包括：

测试条；和

与测试条结合使用的分析装置，从而进行样品的预定分析，该分析装置包括：

具有储存于其中的多个测试条校准码的存储器，每个测试条校准码代表了校准参数空间的一个几何区，其中测试条校准码和几何区分布在校准参数空间中，以便分配测试条校准码之一到测试条的量化误差降低。

28.在包括测试条和具有存储器的分析装置的试验试剂盒中使用的将测试条校准码与校准参数关联的方法，该方法包括：

将多个测试条校准码和测试条校准码代表的几何区分布在校准参数空间中，使得将测试条校准码之一分配到测试条的量化误差降低，从而将测试条校准码与校准参数空间的校准参数相关联；和

在分析装置的存储器中储存这样分布的测试条校准码。