KR20040008135A - 메탈로 매트릭스프로테이나제에 의해서 활성화되는 종양표적 프로드러그 - Google Patents

메탈로 매트릭스프로테이나제에 의해서 활성화되는 종양표적 프로드러그 Download PDF

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마이클 찰스 비비
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
A-(B)n-X (I)
상기 식에서,
A는 헤테로사이클릭 고리, 카르보시클릭 고리, 및 융화된 고리 시스템중 하나 이상을 포함하는 잔기이고, 상기 고리 또는 고리 시스템은 핵산 또는 단백질 표적에서의 작용에 의한 화합물의 생물학적 활성에 필수적이며,
B는 고리 시스템에 직접적으로 결합된 이가 스페이서 분자이고,
n은 0 또는 1이며,
X는 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용에 의해서 분해되어, 생물학적 활성의 효능이 상기 화학식(I)의 화합물에 비해서 증가된 하기 화학식(II)의 화합물
A-(B)n-Q (II)
을 생성시킬 수 있는 아미드 결합을 함유하는 일가 잔기이다.

Description

메탈로 매트릭스프로테이나제에 의해서 활성화되는 종양 표적 프로드러그{TUMOUR TARGETING PRODRUGS ACTIVATED BY METALLO MATRIXPROTEINASES}
본 발명은 비교적 생물학적으로 활성인 '약물(drug)' 화합물에 비해서 생물학적으로 불활성인 화합물, 소위 '프로드러그(prodrug)'로부터 생체내에서 활성화되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 생물학적 표적 부위에 전체적으로 또는 부분적으로 활성을 억제하는 펩티드 또는 단백질 분해성 잔기를 포함하기 때문에 불활성화되는 화합물을 제공하는데, 상기 화합물은, 생물학적으로 활성인 부위에서 하나 이상의 메탈로프로테이나제 효소(MMP)에 의한 나머지 화합물로부터의 전체 잔기 또는 일부의 잔기의 분해가 민감하여 화합물이 더욱 활성이 된다.
본 발명은, 특히, 분해에 의해서 활성화되는 경우에, 단백질 또는 핵산, 특히, 수용체 또는 DNA 표적 상에서 직접 작용하여 소정의 생리적인 변화를 유도하는 MMP 분해 가능한 펩티드 또는 단백질 분해성 잔기를 지니는 화합물을 제공한다. 그러한 변화의 예에는 아포프토시스에 의하든지 그렇지 않든지 간에 세포 치사, 용해, 또는 치사 또는 용해보다는 온화한 그 밖의 효과, 및 글루코코르티코이드 활성, 예를 들어 소염 반응과 같은 수용체 매개된 효과가 포함된다.
신체의 중요 기관으로의 전이의 확산에 직접적으로 기인하거나, 전이성 확산을 조절하고자 하는 치료에 간접적으로 기인하는 종양 세포가 체내의 먼 부위로 전이하는 능력은 암 관련 사망의 대부분의 원인이다. 암을 치료하는 현재의 화학치료법은 낮은 치료 지수로 유도되는 대부분의 제제의 정상 조직 독성 때문에 제한되고 있다(Double and Bibby, 1989). 따라서 높은 치료 지수를 나타내는 새로운 종양 특이적 화학치료제가 여전히 요구되고 있다.
매트릭스 메탈로프로테인나제(MMP)는 전이 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지는 아연 원자 의존성 엔도펩티다제의 한 그룹이다[문헌: Stetler-Stevenson et al., 1996, Kleiner and Stetler-Stevenson, 1999, Westermarck and Kahari, 1999]. 현재 클로닝되고 서열화된 16 가지 이상의 MMP 계가 있으며(Kleiner and Stetler-Stevenson, 1999), 이들은 기질 특이성을 기준으로 하여 4개 이상의 서브 그룹으로 나누어질 수 있다: 간질성 콜라게나제, 스트로멜리신, 젤라티나제 및 보다 최근 것으로 막형 MMP(MT-MMP). 이들 MMP의 역할은 주로 콜라겐으로 구성되는 기저막을 분해하는 것이다(MacDougall and Matrisian 1995). 이들 단백질 가수분해 효소는 또한 많은 정상의 과정, 예컨대, 혈관생성작용 및 만성 염증 및 그 밖의 퇴행성 질환과 연관이 있다. MMP는 혈청 프로테아제 및 유로키나아제형 플라스미노겐 활성화제와 같은 한 범위의 다른 프로테아제에 의해서 프로도메인을 활성화에 이어서 분해하는 불활성 잠재형(프로폼)으로 종양 세포로부터 분비된다[문헌: Birkedal-Hansen et al 1993, Kleiner and Stetler-Stevenson, 1993]. MMP 활성은 또한 한 그룹의 내생성 억제제, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP)에 의해서 조절된다. 이러한 조절은 전이과정에서 중요한 TIMP 발현에 대한 MMP 활성의 비율이다. 낮은 TIMP 발현은 뮤린 및 인간 종양 세포주의 전이능력과 상호 연관된다(Ponton et al 1991, Tsuchiya et al 1993).
전이성 질환을 조절하는 현재의 한 가지 방법은 합성 억제제를 사용하여 이들 프로테이나제의 활성을 억제하는 것이다. 치료 표적으로서 MMP를 사용하는 그러한 두 가지의 억제제는 현재 임상 연구중에 있는 배티마스타트(batimastat)(Wang et al 1994, Rasmussen and McCann, 1997) 및 마리마스타트(marimastat)(Steward, 1999)이다. 이들은 둘 모두 실험 모델에서 전이성 확산을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
기질이 MMP 활성의 존재를 검출할 수 있도록 개발된 많은 상세한 연구가 있다. 이들 펩티딜 기질(4, 5 또는 6 아미노산 길이)은 단백질 가수분해 활성 후에 유리되는 서열(Nagase 1994, Bickett et al 1993, Bickett et al 1994)의 단부에서 급냉된 플루오로생성기를 함유한다. 이들 기질에서의 아미노산의 서열은 명백하게 중요하다(Soyez et al 1996).
IV 형 콜라겐을 분해하는 MMP-2 및 MMP-9는 결장(Pyke et al 1993), 유방(Monteagudo et al. 1990), NSCLC(Urbanski et al 1992, Brown et al 1993) 및 다른 종양형(Sato et al 1992)을 포함한 많은 악성 조직에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 과발현은 면역조직화학 및 동일반응계내 혼성화와 같은 기술을 이용함으로써 검출되고, 종양의 침윤적 특성과 상호 관련되어 있다(Stetler-Stevenson et al, 1996).
프로드러그 방법을 개발하기 위해서는 활성화 효소의 증가된 수준이 당시의 종양 환경으로 제한되며, 그렇지 않으면, 정상 조직 독성이 발생되는 것이 필연적이다. 동일반응계내 혼성화 연구는 많은 MMP의 mRNA 발현이 종양의 간질 세포에 편재된다는 것을 제시하고 있다(MacMougall and Matrisian 1995). 몇몇의 그룹은 악성 활성의 마커로서 MMP의 혈장/혈청 수준을 연구하였다(Iizasa et al 1999, Nakajima et al 1993, Endo et al 1997). 종종 보고된 바와 의하면 MMP의 혈장/혈청 수준은 암 환자에서 상승하고 있지만, 이용된 면역학적 검정은 프로폼(MMP-9에 대한 잠재성-92kDa 및 MMP-2에 대한 72kDa)과 활성 형(MMP-9에 대한 84kDa 및 MMP-2에 대한 67kDa)사이에서 구분되지 않는다. 환자가 혈장 또는 혈청에 고 수준의 활성 단백질 가수분해 효소를 지니고 있는 상황을 파악하는 것은 어렵다.
예를 들어, 미국특허 제6,080,575호에는, 일부가 조직 특이적 효소에 의해서 분해되어 단백질의 '성숙형' 또는 생리학적 활성형을 생성할 때까지 불활성인 프리- 또는 프로-단백질 또는 이를 엔코딩하는 핵산 벡터를 제공하는 방법이 공지되어 있다. 예를 들어, WO00/59930호, WO99/44628호 및 WO97/14416호(모두 Merck & Co., Inc.)에는, 생물학적 활성 비-펩티드 또는 단백질 가수분해 화합물을 전립선 특이적 항원 분해 가능한 잔기에 컨주게이션시켜 활성을 조절하는 방법이 개시되어 있다. 올리고펩티드는 전형적으로 생리학적 pH에서 음으로 하전되어, 화합물로부터 잔기의 분해 없이, 전하가 올리고펩티드의 세포내로의 유입을 억제한다.
상기 국제특허에서의 컨주게이트(conjugate)의 특이적 예는 독소루비신의 아미노글리코시드와 펩티드의 C-말단 사이의 공유결합되는 펩티드 N-글루타릴-(4-히드록시프로필)ala-ser-시클로헥실글리실-gln-ser-leu-COOH와의 독소루비신의 컨주게이트를 기재하고 있는 문헌[Nature Medicine,6, November 2000]에 추가로 기재되어 있다. 분해가 모 펩티드의 분해와 직접적으로 유사(분해의 특이성은 문헌에 보고되지 않음)하면, 가정적으로 'gln-ser' 결합에서의 컨주게이트의 PSA 매개된 분해는 원칙적으로 공지된 세포독성제 'leu-dox' 및 'dox'를 생성한다.
컨주게이트는 'leu-dox' 및 'dox'에 비해서 비-세포독성(IC50s>100μM)인 것으로 보고되어 있다. 펩티드 컨주게이트가 세포독성 활성을 파괴하는 메카니즘은 논의되지 않지만, 펩티드가 세포성 흡수에 대한 용량을 감소시키는 생리학적 pH에서 음으로 하전된 카르복실레이트기를 지니고 있다는 것을 알 수 있다.
특정 계열의 세포독성 안트라퀴논 펩티드 컨주게이트 화합물의 경우에, 하기 구조식의 C-말단 유리 'gly-gly', 'gly-ala' 및 'gly-phe' 컨주게이트가 시험관내 세포독성이 완전히 부재한다는 것이 이미 공지되어 있다:
이러한 결과는 세포성 흡수의 부재에 의해서 설명되는 것으로 입증되고 있는데[참조: I. Meikle et al.Anti Cancer Drug Design, 1995,10, 515], 그 이유는 음성 전하가 많은 확립된 항-종양 약물에 대한 바와 같은 수동 확산에 의해서 대부분 유리하게 진행될 수 있는 약물의 흡수를 억제할 수 있기 때문이다[문헌: B. C. Baguley,Anti Cancer Drug Design, 1991,6, 1]. 반대로, 이들의 소수성 C-말단에스테르화된 유도체는 세포에 의해서 활발하게 흡수되고 활성적으로 세포독성이다.
MMP-9에 대한 바람직한 분해 기질은 문헌[McGeehan et al (1994)]에서 보고되었다. 문헌[McGeehan et al (1994)]은 모(parent) 기질: 앞서 보고된 Dnp-pro-leu-gly∼leu-trp-ala-(D)arg-NH2, 즉, 플루오로생성 기질(Stack and Gray, 1989)로 출발하였고, 각각의 위치에서 88 가지 독특한 아미노산 치환을 이용하였으며; 4개의 서브사이트(P2내지 P2')상에서 352개의 효능적인 기질을 평가하였다. 초기의 연구 결과(Berman et al, 1992)와 조합된 이러한 연구는 MMP-1에 대한 중요성과 함께 MMP-1 및 MMP-9 둘 모두의 기질 특이성의 확장된 특징을 설명하였다.
본 발명의 발명자들은 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용에 의해서 화합물의 펩티드 또는 단백질 가수분해 잔기 형성부의 분해시에 비교적 생물학적으로 불활성인 상태에서 비교적 생물학적으로 활성인 상태로 활성화되는 화합물을 제공한다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 세포내로 유입될 수 있지만, 펩티드 또는 단백질 가수분해 잔기 전체 또는 일부의 분해 없이는 세포 내부 또는 세포상의 표적, 예컨대, DNA 또는 수용체와 효과적으로 상호작용할 수 없다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 관점으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
A-(B)n-X (I)
상기 식에서,
A는 헤테로사이클릭 고리, 카르보시클릭 고리, 및 융화된 고리 시스템중 하나 이상을 포함하는 잔기이고, 상기 고리 또는 고리 시스템은 핵산 또는 단백질 표적에서의 작용에 의한 화합물의 생물학적 활성에 필수적이며,
B는 고리 시스템에 직접적으로 결합된 이가 스페이서 분자이고,
n은 0 또는 1이며,
X는 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용에 의해서 분해되어, 예컨대, 생물학적 활성의 효능이 상기 화학식(I)의 화합물에 비해서 증가된 하기 화학식(II)의 화합물
A-(B)n-Q (II)
을 생성시킬 수 있는 아미드 결합을 함유하는 일가 잔기이다.
바람직한 형태에서, 고리는 아미노산 잔기의 α-탄소에 직접 결합되는 페닐고리가 아니며, 더욱 바람직하게는, 상기된 바와 같이 직접 결합되는 어떠한 고리가 아니다.
아미드 결합은 바람직하게는 분해되어 짧은 펩티드 쇄 Q를 생성시키는 펩티드 쇄 X에서의 아미노산 사이의 펩티드 결합이다. 또한, 결합은 두 개의 잔기 Xa와 Xb 사이의 아미드 결합이며, 이들 중 하나 또는 둘 모두는 펩티드 유사체, 예컨대, 아미노산들 사이의 펩티드 결합이 상이한 화학적 특성의 다른 결합으로 대체된 등가물을 포함한다.
용어, 아미노산 또는 펩티드의 "등가물"은 본 발명에서 사용되는 펩티드 및α-아미노산의 특성 측쇄를 의태하는 측쇄를 지니는 ω-아미노산을 포함한다. 통상적인 등가물의 예는 문헌[A Practical Guide to Combinatorial Chemistry, (1997) Edits. Czarnik and DeWitt, American Chemical Society ISBN 0-8412-3485-X, page 57, Figure 2]에서의, 예를 들어, α-아미노산의 측쇄 특성이 에스테르기 탄소 또는 아미드기 질소상에서 교대로 수행되는 딥시펩티드(depsipeptide) 및 펩토이드; 및 문헌[Medicinal Chemistry: Principles and Practice (1998) Edit: F D King, The Royal Society of Chemistry, ISBN-0-85186-494-5, Chapter 14, see Tables 2 page 208]에서의, 예를 들어, 펩티드내의 카르복실산 아미드기가 있으며; 상기 문헌은 본원에서 참조로 통합된다. 또한 올레핀 결합에 의해서 치환된 아미드 결합을 지닌 펩티드에 상응하는 펩티드 의태체가 그러한 예에 포함된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 첫 번째 관점으로 하기 화학식(III)의 화합물을 제공한다:
A-(B)n-(Xaa)mY (III)
상기 식에서,
A는 헤테로사이클릭 고리, 카르보시클릭 고리, 및 융화된 고리 시스템중 하나 이상을 포함하는 잔기이며, 상기 고리 또는 고리 시스템은 핵산 또는 단백질 표적에서의 작용에 의한 화합물의 치료학적 활성에 필수적이며,
B는 이가 스페이서 잔기이고,
n은 0 또는 1이며,
Xaa는 어떠한 아미노산 잔기이고
m은 2 내지 100이며,
Y는 H, 양이온 또는 캡핑기이고,
상기 Xaa는 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용에 의해서 내부적으로 분해되어, 예컨대, 하기 화학식(IV)의 화합물, 즉,
A-(B)n-(Xaa)q-Y(IV)
을 생성할 수 있는, 예컨대, 올리고펩티드 또는 단백질을 형성하도록 각각의 반복 단위에서 독립적으로 선택되며;
상기 화학식(IV)의 화합물의 정의에서, A, B, n, Xaa 및 Y는 화학식(III)에서 기재된 의미를 지니며, q는 0 또는 m보다 작은 정수이어서, 핵산 또는 단백질에서의 화학식(IV)의 화합물의 효능이 화학식(III)의 화합물의 효능에 비해서 증가된다.
바람직하게는, 활성은 세포막 또는 세포내 수용체, 즉, 효소의 활성의 조절, 또는 복제되거나 전사되거나 발현되는 DNA의 능력의 조절중 하나이다.
바람직하게는, 화학식(IV)의 화합물은 핵산 또는 단백질 표적에서 하기 화학식(V)의 화합물 보다 높은 효능을 나타낸다:
A-(B)n-Y(V)
상기 식에서,
A, B, n 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
잔기 A는, 바람직하게는, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리일 수 있는 융화된 고리 시스템중 단지 하나를 포함하거나, 비-융화된 헤테로시클릭 고리이다. 잔기 A의 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드 고리 시스템, 안트라센 고리 시스템 및 미토마이신 고리 시스템을 포함하며, 이들은 단백질 수용체 또는 핵산과 상호작용할 수 있다. 더욱 특정의 고리 시스템은 공지된 생물학적 활성 분자 다우노루비신(daunorubicin), 미토크산트론, 메토트렉세이트, 캠프토테신, 퀴노카르마이신, 클로람부실 및 미토마이신-C에서 발견되는 것들이다. A는 용이하게는 스페이서 B에 결합되거나, 고리에 직접 또는 간접적으로 결합되는 아미노 그룹에서와 같이 질소를 통해서 X 또는 (Xaa)m에 직접 결합된다.
예를 들어, 고리 시스템이 안트라센 독스-(dox-) 또는 다우노루비신의 고리 시스템인 경우, B, X 또는 Xaa는 아미노 당, 다우노사민의 일차 아미노기에 결합될 수 있다. 미토크산트론에서, B, X 또는 Xaa는 그 시스템내의 이차 아미노기와 아미드 결합을 통해서 결할될 수 있다. 스테로이드에 의해서, B, X 또는 Xaa가 스테로이드 히드록실기에 대한 에테르 또는 에스테르 결합을 통해서 3, 17 또는 7 위치중 하나 이상에 컨주게이트될 수 있다.
잔기 B는 의도하는 표적에서 활성이 있는 화학식(II)의 화합물과 일치하는 어떠한 이가 스페이서일 수 있다. 전형적인 스페이서는 알킬렌, α-ω-디아미노, α-ω-디카르복실레이트, α-ω-디알콜, α-ω-아미노알콜, α-ω-아미노산 잔기이다. 그 밖의 적합한 α-ω 치환된 알킬기 조합은 본 기술 분야의 전문가에게는 자명할 것이다. 바람직한 스페이서 그룹은 B가 결합되는 (Xaa)m의 아미노산 잔기와 A사이의 거리에서 2 내지 10의 연속 원자일 수 있다. 더욱 바람직하게는 이러한 스페이서는 4, 5 또는 6 원자길이, 예를 들어, n이 2, 3, 또는 4인 -NH(CH2)n-C(O)-, -NH(CH2)n-NH-, -NH(CH2)n-O-, 예를 들어, -NH(CH2)2-C(O)-, -NH(CH2)3-NH-, -NH(CH2)4-O-이다.
올리고펩티드 쇄(Xaa)n은 바람직하게는 4 내지 30 아미노산 잔기 길이, 더욱 바람직하게는 4 내지 15, 가장 바람직하게는 4 내지 10 아미노산 잔기 길이이며, 잔기(Xaa)q는 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 아미노산 잔기 길이이다.
(Xaa)m에 대한 바람직한 정의는 본원에서 하기 서열 1로 나타내고 있는 화학식(VI)의 올리고펩티드 쇄를 포함한다:
-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-
상기 서열에서,
Xaa1-4는 아미노산 잔기인데,
Xaa1은 프롤린 또는 이의 합성 유사체의 아미노산 잔기이고,
Xaa2는 류신, 이의 합성 유사체, S-메르캅토에틸 시스테인(EMC), 티에닐알라닌(THA) 및 p-클로로페닐알라닌(PFC)의 아미노산 잔기이며,
Xaa3은 글리신, 이의 합성 유사체, 티에닐알라닌(THA) 또는 시클로헥실알라닌(CHA)의 아미노산 잔기이고,
Xaa4는 류신, 이의 합성 유사체, S-메틸시스테인(SMC), 노르발린(NVA), 노르류신(NLE) 또는 페닐글리신(PHG)의 아미노산 잔기이다.
당업자라면, 아미노산들이 L-형의 아미노산일 수 있지만, 이들은 또한 D-형, D-프롤린 및 D-류신에서 유리하게 선택될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 이러한 D-이성체는 펩티다제에 의한 Xaa2 또는 스페이서 B에 대한 결합의 분해에 일부 개선된 내성을 나타낼 것이다.
더욱 바람직하게는 올리고펩티드 쇄 -(Xaa)m은 화학식(VII)의 화합물 또는 하기 서열 2이다:
-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-
상기 서열에서,
Xaa1-4는 상기된 바와 같은 잔기이고,
Xaa5는 어떠한 아미노산의 잔기이고, 바람직하게는 Xaa5는 L- 또는 D-아미노산 티로신, 메티오닌, 페닐글리신, 이소류신, 류신 및 노르발린이며, 더욱 바람직하게는 티로신 잔기 또는 이의 합성 유사체로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 올리고펩티드 쇄 (-Xaa)m-은 화학식(VIII)의 화합물 또는 하기 서열 3이다:
-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-
상기 서열에서,
Xaa1-5는 상기 정의된 바와 같은 잔기이며,
Xaa6은 어떠한 아미노산의 잔기이고, 더욱 바람직하게는 D- 또는 L-알라닌 또는 이의 합성 유사체의 잔기이다.
더욱 바람직하게는 올리고펩티드 쇄 -(Xaa)m-은 화학식(IX)의 화합물 또는 하기 서열 4이다:
-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-
상기 서열에서,
Xaa1-6는 상기 정의된 바와 같은 잔기이며,
Xaa7은 L- 또는 D-알라닌, 라이신 또는 오르니틴(ORN)의 잔기이고, 유리하게는, Xaa7은 D-아미노산 잔기이다.
캡핑(capping)기 Y는 H, OH, 양이온 또는 약제학적 용도로 펩티드 쇄를 캡핑하는데 통상적으로 사용되는 어떠한 기일 수 있다. 그러한 기의 예는 WO 95/09149호, WO 99/65886호 및 WO 01/44190호에 기재되거나 예시되어 있으며, 본원에서는 상기 모든 특허공보를 참조로 통합한다. 바람직한 본 발명의 화합물은 A가 상기 발명의 세포독성 활성 화합물에 대한 인용된 특허에서 기재된 바와 같은 어떠한 스페이서 또는 상기 특허에서 인용된 특허에 기재된 바와 같은 어떠한 고리인 화학식의 화합물이다.
바람직한 종류의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 특이적 매트릭스 메탈로프로테이나제, 특히, MMP-2 또는 MMP-9, 가장 바람직하게는 MMP-9에 의해서 작용되어서, 예컨대, 종양 세포에 대한 세포독성을 증가시킨다.
통상적으로는, 프로드러그라 일컬어지는 상기 화합물은, 예컨대, 출원인이 모두 BTG 인터내셔날 리미티드인 WO 95/09149호, WO 99/65886호 또는 WO 01/44190호에서 기재되고 있는 이가 스페이서 그룹을 통해서 펩티드에 연결된 안트라퀴논 고리 시스템을 기본으로 하고 있다.
이러한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서,
R1및 R2은 독립적으로 수소 또는 히드록실이고, R3및 R4는 독립적으로 옥소 또는 수소(구조식에서 옥소인 경우에는 단일 결합은 이중 결합이다)이며, R5및 R6중 하나는, p가 어떠한 정수이며, 상기 정의된 바와 같은 m 또는 q일 수 있는, -B-(Xaa)p-Y이고, 다른 하나는 수소, 히드록실 또는 기 B인데, 여기서, 상기 B 또는 각각의 B는 독립적으로 (Xaa)p와의 결합에서 -NH-, -C(O)- 또는 -O-를 제공하는 스페이서 그룹이고, 존재하는 경우, 하나 이상의 그룹 B는 안트라퀴논 핵에 인접한 α-아미노산의 잔기를 제공하지 않으며, 어떠한 B-(Xaa)p잔기중의 B는 -NH- 결합을 통해서 안트라퀴논 핵에 결합한다. 이러한 화합물은 토포이소머라제를 통해서 작용하는 특히 유용한 항종양 화합물인 것으로 기재되어 있으며, 또한 염료로서 유용한것으로 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위해서, A 또는 A-B-가 컨주게이트되는 펩티드는 3 내지 10 아미노산 잔기 길이의 올리고펩티드이다. 그러한 화합물은 토포이소머라제 I, IIα 또는 IIβ를 발현하는 종양 세포에 세포독성인 토포이소머라제 억제제로서의 활성을 지닌 화학식(II)의 화합물에 활성화된다. 가장 바람직하게는, 올리고펩티드는 5 내지 8의 아미노산 잔기 길이이며, 가장 용이한 형태는 헵타펩티드 서열이다. 올리고펩티드 서열은 '드러그' 잔기에 대한 컨주게이션 지점이 아닌 하나 이상의 위치에서 추가의 비-펩티드 그룹 또는 그룹들에 결합될 수 있다.
이러한 방법으로, 과발현된 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해서 종양 환경내에서 활성 및 효능성 화합물로 전환되는 프로드러그를 생성시키는 것이 가능하다. 이러한 방법은 기존의 토포이소머라제 억제제 화학치료법으로 현재 달성되는 것 보다 더 높은 종양/정상 조직 비율에도 적용될 수 있으며, 그로 인해서 치료 지수를 상승시킨다.
종래의 프로드러그와는 대조적으로, 본 발명의 프로드러그의 최소화된 세포독성은 세포내로의 유입의 억제를 통한 일반적이고 비특이적인 탈활성화 메카니즘에 좌우되지 않는다. 바람직한 화합물은 활성 세포성 흡수를 허용하는 N-말단 양이온성 및 소수성이고, 세포 독성의 부재는, 예를 들어, DNA-유도된 세포치사 메카니즘의 특이적 탈활성화에 좌우된다. 바람직한 안트라퀴논 화합물의 경우에, 토포이소머라제 효소와의 상호작용 및 DNA-결합을 최소화한다.
본 발명의 두 번째 관점으로, 본 발명은 본 발명의 첫번째 관점의 화합물 및약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 어떠한 적합한 약제학적으로 적합한 담체가 사용된다. 이러한 제제는 선택된 방법으로 투여하게에 적합해야 한다. 특히, 이러한 제제는 무균이어야 하며, 주사용인 경우에는 비-발열성이어야 한다.
상기된 본 발명의 화합물 또는 이의 제형의 투여는 경로에 제한을 받을 필요가 없다. 투여 방법에는 내부투여(예를 들어, 경구 및 직장내) 또는 비경구 투여(예를 들어, 코 또는 폐내로의 전달 또는 정맥, 동맥, 뇌, 등뼈, 방광, 복막, 근육 또는 피하영역 내로의 주사)가 포함된다. 이러한 화합물은 종양내로 직접적으로 주사될 수 있다. 이러한 치료는 일정 시간에 걸친 다수의 용량 또는 단일 용량일 수 있다. 용량은 바람직하게는 의사에 의해서 결정되겠지만, 0.01mg 내지 1.0g/kg/일, 예를 들어, 0.1 내지 500 mg/kg/일 일 수 있다. 신체 표면적의 평방미터당 용량을 고려하면, 화합물은 1.0mg 내지 1.5g/m2/일, 예를 들어, 3.0 내지 200.0mg/m2/일로 투여될 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 화합물은 정상의 포유동물 세포에 특히 낮은 독성을 나타내어, 아주 높은 용량, 예를 들어, 50 내지 300mg/kg으로 투여될 수 있다. 비교하면, 독소루비신은 설치류에서 5 mg/kg 및 인간에서 1 내지 2mg/kg의 최대 허용 용량을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 약제학적 제형으로서 하나 이상의 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 존재할 수 있다. 담체(들) 및/또는 부형제는 본 발명의 화합물과 혼화된다는 면에서 허용되어야 하며, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
제형은, 통상적으로는, 단위용량형으로 존재할 수 있으며, 당업자에게는 공지된 어떠한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 단위용량형은 2.0mg 내지 2.0g, 예를 들어, 5.0mg 내지 300.0mg의 활성성분을 포함할 수 있다. 그러한 방법에는 활성성분, 즉, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 보조성분을 구성하는 담체 및/또는 부형제와 관련시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성성분을 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 및/또는 부형제 및/또는 이들중 둘 또는 전부와 균일하고 치밀하게 관련시키고, 필요한 경우, 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명에 따른 제형은 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 케셔이(cachet) 또는 정제와 같은 개별적인 단량체로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 존재할 수 있다. 활성성분은 또한 큰알약, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈), 윤활제, 불활성 희석액, 보존제, 붕해제(예, 나트륨 전분 글리콜레이트, PVP, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈), 표면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유흐름형으로 활성성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 피복되거나 스코어링될 수 있으며, 예들 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 요구되는 방출 특성이 생성되도록 다양한 비율로 사용함으로써 활성성분을 서서히 방출시키거나 조절하여 방출시키도록 제형될 수 있다.
입으로의 국소 투여에 적합한 제형은 착향된 기재, 일반적으로는 수크로오스와 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아과 같은 불활성 기재중의 활성성분을 포함하는 정제(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성성분을 포함한 입 세척액을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 살균제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 할 수 있는 용제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사용액; 및 현탁제 및 농후화제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 이러한 제형은 단위용량 또는 다수 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알에 존재할 수 있으며, 사용 직전에 단지 무균의 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가를 요하는 냉동건조(동결건조)된 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 상기된 바와 같은 종류의 무균의 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위용량 제형은 활성 성분의 일일 용량 또는 단위, 일일 서브 용량 또는 이의 적절한 분할량을 함유하는 제형이다.
상기 특정적으로 기재된 성분에 추가로, 본 발명의 제형은 주목되고 있는 제형의 형태와 관련하여 본 기술 분야에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 착향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 항종양약, 항바이러스약 및/또는 구충약으로 유용하며, 적어도 일부의 항종양 화합물은 가장 악성인 종양에 대하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서 치료하기에 적합한 특정의 종양에는 자궁경부, 뇌, 후두, 뇌교종, 유방, 대장, 폐, 전립선, 피부, 입, 코, 식도, 위, 간 및 췌장의 암 및 매트릭스 메탈로프로테이나제를 발현하는 이들중 어떠한 부위의 전이성 형태의 암이 포함된다.
본 발명에 따라서 치료하기에 적합한 특정의 바이러스 감염증에는 헤르페스 심플렉스 바이러스 I(HSV I); 헤르페스 심플렉스 바이러스 II(HSV II); 바리셀라-조스터 바이러스/엘렌(VZV Ellen); 소 파필로마 바이러스(BPV); 및 인간면역결핍 바이러스(HIV)에 의해서 유발된 감염증이 포함된다.
본 발명에 따라서 치료하기에 적합한 특정의 원충 감염증에는 트리코모나스증; 말라리아(특히, 특히 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에 의해서 유발된 말라리아); 트리파노소마증(트리파노소마 부루세이(Trypanosoma brucei) 및 트리파노소마 크루지(T. cruzi)에 의해서 유발된 트리파노소마증; 및 리슈마니아증이 포함된다. 당업자라면 본 발명의 화합물의 신규한 활성특성이 적어도 일부는 항생제로서 유용할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 세 번째 관점으로, 본 발명은 질환을 앓고 있는 조직이 다른 조직과 비교할 때 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP), 특히 MMP-9를, 특히, 증가된 수준으로 생성시키는 질환의 치료를 요하는 인간 또는 동물에게 유효 치료 용량의 본 발명의 화합물 또는 제제를 투여함을 포함하여, 상기 인간 또는 동물을 치료하는방법을 제공한다. 바람직한 질환은 암, 바이러스 감염증 또는 기생충 감염증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 네 번째 관점으로, 본 발명은 치료 용도의 본 발명의 첫 번째 관점의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다섯 번째 관점으로, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제를 발현하는 조직과 연관된 질환상태, 특히, 암의 치료를 위한 약물의 제조에 사용하는 본 발명의 첫 번째 관점의 화합물의 용도를 제공한다.
토포이소머라제 억제제로 작용하는 프로드러그 안트라퀴논인 본 발명의 바람직한 안트라센 고리 화합물이 이하 조사되고 있으며, 시험관내 및 살아있는 세포내에서 분해 가능한 펩티드 결합, 예를 들어, gly-leu의 MMP-9 매개된 선택적인 분해특성을 명백하게 나타내고 있다. 또한, 바람직한 화합물과 연관된 친지성 및 양이온 하전의 이중 특성은 p170(p-당단백질) 매개된 다중 약 내성을 극복할 수 있다[문헌: T. J. Lampidis et al.Biochemistry, 1997,36, 2679, Circumvention of pgp MDR as a function of anthracycline lipophilicity and charge].
본 발명의 여섯 번째 관점으로, 본 발명은, 단백질 또는 핵산 표적에서 작용하는 생물학적 활성 분자내로 컨주게이션에 의한 혼입, 즉, 생물학적 활성 분자가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 존재하에서 이것이 없을 때보다 더 활성이 되도록 하는 혼입에 대한 활성 조절제로서, 화학식(IV)의 서열 또는 하기 서열 1을 포함하는 올리고펩티드의 용도를 제공한다:
-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-
본 발명은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 이하 실시예 및 도면을 참조로 보자 상세히 기재되고 있다. 이러한 설명은 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이고, 특허청구범위내에 있는 그 밖의 예들은 당업자에게는 자명할 것이다.
도면
도 1은 본 발명의 바람직한 화합물중의 한 화합물, 즉, 실시예 8의 화합물의 효능적인 생체내 대사에 관한 구조적인 관계를 나타내는 도면이다. 괄호안의 수는 명세서에서의 실시예들을 나타낸다.
도 2는 실시예 8(NU:UB187)과 이의 효능적인 분해 생성물의 분리에 대한 HPLC 크로마토그래프를 나타낸다.
도 3은 실시예 8 [NU:UB 187]을 인간 재조합 MMP-9와 함께 배양한 후에 얻은 대사물의 질량 스펙트럼 및 대사물의 모(parent) 이온 스펙트럼이다.
도 4는 NU:UB227에 대한 HT1080의 종양 균질물의 작용을 하는 생성물이다.
도 5 내지 도 22는 실시예의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 23은 실시예 8의 합성 도식이다.
일반적인 방법
안트라퀴논 스페이서 화합물의 합성
방법 A: 아민으로부터 모노-아민화된 안트라퀴논 스페이서 아암 화합물을 제조하는 일반적인 방법
적절한(치환되거나 치환되지 않은) 모노클로로안트라퀴논(5mmol)을DMSO(15cm3)에 현탁시키고; 적절한 α,ω-디아미노알칸(50 mmol)을 가하고, 혼합물을 비등하는 수욕(또는 적절하게 환류 가열된)상에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 다량의 물(500cm3)에 가하였다. 적색 침전 고형물을 여과하여, 건조시켰는데, 이는 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용할 수 있다. 분석학적으로 순수한 샘플을 클로로포름: 메탄올 및 구배 용리를 이용한 실시카겔 60[Merck]상에서 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해서 얻었다.
주의. 모노클로로안트라퀴논이 히드록실 그룹을 추가적으로 함유하는 실시예에서, 피리딘이 DMSO 대신 사용되었다.
방법 B: 아민으로부터 모노-아민화된-4-히드록실화된-안트라퀴논-스페이서 아암 화합물의 일반적인 제조 방법
1,4-디히드록시안트라퀴논(1mmol)을 적절한 α,ω-디아미노알칸(10 mmol)을 을 함유하는 에탄올(20cm3) 및 THF(20cm3)에 현탁시키고, 수욕(95℃)에서 1.75 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 메탄올(40cm3)중의 디-3차-부틸-디카르보네이트(20mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 조 N-tBoc 보호된 화합물을 클로로포름으로 추출하고, 용리 용액으로 톨루엔:에틸 아세테이트(4:1)를 사용하는 실시카겔 크로마토그래피 컬럼에 넣어 N-tBoc 보호된 화합물을 얻고, 플루오로아세트산으로 탈보호시켜 수용성 트리플루오로아세테이트 염으로서 4-히드록실화된-안트라퀴논-스페이서 아암 화합물을 얻었다.
방법 C: 모노-아민화된-4,8-디히드록실화된-안트라퀴논-스페이서 아암 화합물의 일반적인 제조 방법
류코-1,4,5-트리히드록시안트라퀴논(3mmol)을 디클로로메탄(200cm3)에 현탁시켰다. N-tBoc-α,ω-디아미노알칸 또는 α,ω-디아미노알칸#(3mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후에 트리에틸아민(2cm3)을 가하고 2 시간 동안 통기시켰다. 혼합물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 트리플루오로아세트산을 사용함으로써 탈보호시킬 수 있는 N-tBoc 보호된 형태로 스페이서 화합물을 얻었다.
# 주석: 적절한 아민을 모노-N-tBoc 보호된 형태로 얻을 수 없는 경우, 메탄올(100cm3)중의 디-3차-부틸 디카르보네이트(3mmol)를 통기 후에 반응 혼합물에 가하였다.
방법 D: 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로의 전환에 의한 N-α-보호된 아미노산의 일반적인 활성화 방법
펜타플루오로페놀(1.1mmol)을 0℃의 무수 에틸 아세테이트(40cm3)중의 N-보호된 아미노산(1mmol)의 교반 용액에 가하였다. 무수 에틸 아세테이트(10cm3)중의 디사이클로헥실카르보디이미드(1.2mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물이 실온에 도달하게 하면서 12 시간 동안 계속 교반하였다. 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 용액을 증발시켜 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 N-보호된 아미노산-O-펜타플루오로페놀레이트 에스테르의 결정상 침전물을 수득하였다.
방법 E: N- t Boc (3차-부톡시카르보닐)보호된-C-활성화된 아미노산을 아미노알킬아미노-안트라퀴논 또는 안트라퀴논-아미노산/펩티드 컨주게이트에 결합시키고, 이어서 반응 생성물을 탈보호시키는 일반적인 방법
안트라퀴논 컨주게이트(1mmol)을 DMF[및 안트라퀴논 컨주게이트가 트리플루오로아세테이트 염인 경우, 유리 아민을 유리시키기 위해서는 트리에틸아민(1mmol)]중에 현탁시키고, 0℃에서 교반하였다. DMF중의 N-tBoc 보호된 아미노산-O-펜타플루오로페놀레이트 에스테르(1.1mmol)[또는 THF중의 N-tBoc 보호된 아미노산-N-히드록시숙신이미드 에스테르(1.1mmol)]를 적가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 교반을 추가로 12 시간동안 계속하였다. 혼합물을 클로로포름과 물에 분배하였다. 클로로포름 추출물을 중탄산나트륨 포화수용액에 이어서 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과하고, 적은 용적으로 증발시키고 초기 클로로포름 : 에틸 아세테이트(4 : 1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 주 생성물을 증가하는 구배의 메탄올(0.5 내지 2 용적%)을 함유하는 동일한 용매 시스템을 이용하여 용리시켰다. 주 생성물을 함유하는 분획을 합하여, 여과하고, 증발시켰다.
tBoc 보호된 화합물을 실온의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 0.5 시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔류 고형물을 최소 용적의 에탄올(3cm3)에 용해시키기 전에, 에탄올(3x10cm3)로 재증발시켰다. 에테르(100cm3)를 가하여 N-말단 트리플루오로아세테이트 염으로서 탈보호된 안트라퀴논 스페이서-결합된 아미노산 컨주게이트의 침전물을 수득하고, 여과하여, 진공하에 건조시켰다.
방법 F: N-Fmoc(9-플루오레닐메톡시-카르보닐)보호된-C-활성화된 아미노산을 아미노알킬아미노-안트라퀴논 또는 안트라퀴논-아미노산/펩티드 컨주게이트에 결합시키고, 후속하여 반응 생성물을 탈보호시키는 일반적인 방법
안트라퀴논 컨주게이트(1mmol)를 DMF[및 안트라퀴논 컨주게이트가 트리플루오로아세테이트 염인 경우, 유리 아민을 유리시키기 위해서는 트리에틸아민(1mmol)]중에 현탁시키고, 0℃에서 교반하였다. DMF중의 N-Fmoc 보호된 아미노산-O-펜타플루오로페놀레이트 에스테르(1.1mmol)[또는 THF중의 N-Fmoc 보호된 아미노산-N-히드록시숙신이미드 에스테르(1.1mmol)]를 적가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 교반을 추가로 12 시간동안 계속하였다. 혼합물을 방법 E에서 기재된 바와 같은 용매 추출 및 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. Fmoc 보호된 화합물을 DMF(20cm3)중의 20용적% 피레리딘에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름과 물(1:1, 100cm3)에 분배하고,물(3x50cm3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고 적은 용적으로 증발시켜, 클로로포름:메탄올(증가되는 구배, 19:1→5:1)로 용리시키는 실시카겔 크로마토그래피[클로로포름:메탄올(19:1)]에 적용시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 건조한 상태로 증발시켜, 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 5분 후에, 용매를 증발시키고, 최소 용적의 에탄올(3cm3)에 용해시켰다. 에테르(100cm3)를 가하여 N-말단 트리플루오로아세테이트 염으로서 탈보호된 안트라퀴논 스페이서-결합된 아미노산 컨주게이트의 침전물을 얻었다.
실시예
실시예 (1a): 1-[(3-아미노프로필)아미노]안트라퀴논.[방법 A]
1-클로로안트라퀴논 및 1,3-디아미노프로판을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 106-108℃.
실시예 (1b): 1-[(3-아미노프로필)아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트
화합물(1a)를 부탄올:빙초산:물(4:5:1)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1[(3-아미노프로필)아미노]안트라퀴논 아세테이트를 클로로포름과 물에 분배시키고, 트리에틸아민으로 중화시켜서 1-[(3-아미노프로필)아미노]안트라퀴논을 얻었다. 클로로포름 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 건조한 상태로 증발시켜, 작은 용적의 트리플루오로아세트산(2cm3)에 용해시켰다. 에테르(100cm3)를 첨가하여 표제 화합물을 적색 고체로 얻었다.
실시예 (2): 1-[3-(L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
1-[(3-아미노프로필)아미노]안트라퀴논(1a)를 THF중의 N-tBoc-L-프롤린-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (3): 1-[3-(L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-류신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (2)의 반응으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (4): 1-[3-(글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논트리플루오로아세테이트. [방법 E]
N-tBoc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 THF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (3)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (5): 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-루실글리신을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (3)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (6): 1-[3-(L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 THF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (5)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (7): 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-알라닐-L-알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (5)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (8): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L_알라닐-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (7)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (9): 1-[3-(D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-D-프롤린을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[(3-아미노프로필)아미노]안트라퀴논 (1a)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (10): 1-[3-(L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-류신-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (9)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (11): 1-[3-(글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
N-tBoc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 THF 및 트리에틸아민중의1-[3-(L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (10)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (12): 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-루실글리신을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (10)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (13): 1-[3-(L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 THF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (12)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (14): 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-알라닌-L-알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (12)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (15): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (14)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (16): 1-[3-(L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [NU:UB 260][방법 D 및 E]
N-tBoc-L-노르발린을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (4)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (17): 1-[3-(L-알라닐-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [NU:UB 261][방법 E]
N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 THF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴-아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (16)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (18): 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [NU:UB 262][방법 E]
N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 1-[3-(L-알라닐-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (17)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (19): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-알라닐-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (18)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (20): 1-[3-(L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
N-Fmoc-L-노르류신 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (4)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (21): 1-[3-(L-알라닐-L-노르루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-노르루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (20)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (22): 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-알라닐-L-알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-노르루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (20)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (23): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-알라닐-L-노르루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-노르루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (22)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (24): 1-[3-(S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-S-메틸-L-시스테인을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (4)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (25): 1-[3-(L-알라닐-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (24)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (26): 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (25)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (27): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-알라닐-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-D-알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (26)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (28): 1-[3-(L-티로실-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-O-3차-부틸-L-티로신 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 THF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (5)와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (29): 1-[3-(L-알라닐-L-티로실-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-L-알라닌 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(O-3차-부틸-L-티로실-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (30): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-티로실-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-D-알라닌 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-알라닐-O-3차-부틸-L-티로실-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (31): 1-[3-(L-노르발릴-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-노르발린을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테로로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (5)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (32): 1-[3-(L-알라닐-L-노르발릴-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-노르발릴-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (31)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (33): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-노르발릴-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-노르발릴-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (32)의 반응으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (34): 1-[3-(D-라이실-L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 비스 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-α-Fmoc-N-ε-tBoc-D-라이신을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (7)와 반응시켰다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 20 분 동안 용해시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (35): 1-[3-(S-p-메톡시벤질-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-S-p-메톡시벤질-L-시스테인을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (4)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (36): 1-[3-(L-알라닐-S-p-메톡시벤질-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-L-알라닌 펜타플루오로페놀레이드 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(S-p-메톡시벤질-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (35)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (37): 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-S-p-메톡시벤질-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-L-알라닌 펜타플루오로페놀레이드 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-알라닐-S-p-메톡시벤질-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (36)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (38): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-S-p-메톡시벤질-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-D-알라닌 펜타플루오로페놀레이드 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-S-p-메톡시벤질-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (37)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (39): 1-[3-(L-티로실-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-O-3차-부틸-L-티로신 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트(16)와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (40): 1-[3-(L-알라닐-L-티로실-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-L-알라닌 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(O-3차-부틸-L-티로실-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (41): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-티로실-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-D-알라닌 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-알라닐-O-3차-부틸-L-티로실-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (42): 1-[3-(L-티로실-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-O-3차-부틸-L-티로신 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트(24)와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (43): 1-[3-(L-알라닐-L-티로실-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-L-알라닌 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(O-3차-부틸-L-티로실-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (44): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-티로실-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
N-Fmoc-D-알라닌 펜타플루오로페놀레이트 에스테르를 DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-알라닐-O-3차-부틸-L-티로실-S-메틸-L-시스테이닐-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 제조하였다[주의: Fmoc 탈보호 후에, 고형물을 트리플루오로아세트산에 24 시간 동안 용해시켜서 (티로실 잔기의 O-탈보호를 수행하고), 이어서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다].
실시예 (45): 1-[3-(L-노르발릴-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-노르발린을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트(16)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (46): 1-[3-(L-알라닐-L-노르발릴-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 F]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-노르발릴-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (45)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (47): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-노르발릴-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-노르발릴-L-노르발릴-글리실-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (46)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (48): 1-[3-(L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-노르발릴을 이의 펜타플루오로페놀레이드 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (2)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (49): 1-[3-(글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
N-tBoc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 THF 및 트리에틸아민중의1-[3-(L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (48)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (50): 1-[3-(L-루실-글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-루실글리신을 이의 펜타플루오로페놀레이드 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (49)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (51): 1-[3-(L-알라닐-L-루실-글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-루실-글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (50)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (52): 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-루실-글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (51)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (53): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-알라닐-L-루실-글리실-L-노르발릴-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (52)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (54): 1-[3-(L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (3)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (55): 1-[3-(L-루실-L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-루실-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (54)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (56): 1-[3-(글리실-L-루실-L-알라닐-L루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-루실-L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (55)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (57): 1-[3-(L-알라닐-글리실-L-루실-L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(글리실-L-루실-L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (55)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (58): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-글리실-L-루실-L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-D-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-알라닐-글리실-L-루실-L-알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (57)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (59): 1-[3-(L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (3)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (60): 1-[3-(L-루실-L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-류신-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (59)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (61): 1-[3-(글리실-L-루실-L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(L-루실-L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (60)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (62): 1-[3-(L-알라닐-글리실-L-루실-L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민중의 N-tBoc-L-알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르와 1-[3-(글리실-L-루실-L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (61)를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (63): 1-[3-(D-알라닐-L-알라닐-글리실-L-루실-L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-D-알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, DMF 및 트리에틸아민중의 1-[3-(L-알라닐-글리실-L-루실-L-페닐알라닐-L-루실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트(62)와 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
실시예 (64): 1-[3-(글리실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-프로필아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (2)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (65): 1-[3-(L-루실-글리실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(글리실-L-프로필아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (64)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (66): 1-[3-(L-페닐알라닐-L-루실-글리실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-루실-글리실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (65)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (67): 1-[3-(글리실-L-페닐알라닐-L-루실-글리실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-페닐알라닐-L-루실-글리실-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (66)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (68): 1-[3-(글리실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (9)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (69): 1-[3-(L-루실-글리실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-루신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(글리실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (68)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (70): 1-[3-(L-페닐알라닐-L-루실-글리실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-루실-글리실-D-프로필아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (69)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (71): 1-[3-(글리실-L-페닐알라닐-L-루실-글리실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-페닐알라닐-L-루실-글리실-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (70)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (72): 1-[3-(L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트(2)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (73): 1-[3-(글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (72)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (74): 1-[3-(L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-이소루신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (73)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (75): 1-[3-(L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (74)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (76): 1-[3-(L-루실-L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-루신-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (75)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (77): 1-[3-(D-알라닐-L-루실-L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-D-알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, 이를 DMF 및 트리에틸아민 중에서 1-[3-(L-루실-L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-L-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (76)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (78): 1-[3-(L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-L-페닐알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, 이를 THF 및 트리에틸아민 중에서 1-[3-(D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (9)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (79): 1-[3-(글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (78)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (80): 1-[3-(L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-이소루신을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, 이를 DMF 및 트리에틸아민 중에서 1-[3-(글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (79)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (81): 1-[3-(L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (80)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (82): 1-[3-(L-루실-L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 E]
THF 및 트리에틸아민 중에서 N-tBoc-L-루신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 1-[3-(L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (81)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 (83): 1-[3-(D-알라닐-L-루실-L-페닐알라닐-L-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트. [방법 D 및 E]
N-tBoc-D-알라닌을 이의 펜타플루오로페놀레이트 에스테르로 전환시키고, 이를 DMF 및 트리에틸아민 중에서 1-[3-(L-루실-L-페닐알라닐-l-이소루실-글리실-L-페닐알라닐-D-프롤릴아미노)프로필아미노]안트라퀴논 트리플루오로아세테이트 (82)를 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8 [NU:UB187] 및 대사산물에 대한
생물학적 활성 실험: 토포이소머라아제 상호작용 및 DNA 결합 특성
실시예 8 및 중간체 MMP 분해 생성물 대사산물을 모 이온 (parent ion) 및 생성물 이온 데이터의 포괄적이고 특징적인 세트를 산출하는 hplc/질량 분광 분석 및 MS/MS (EPSRC Centre, Swansea) 병용법에 의해 특징화함으로써 최적 기질을 규정하였다 (도 2 및 3). 실시예 8과 인간 재조합 MMP-9 (Calbiochem-Novabiochem Ltd)의 인큐베이션물 (incubation)은 HPLC 및 MS/MS 둘 모두에 의해 안트라퀴노닐, 스페이서 결합된 트리펩티드 실시예 4에 대한 분해를 매우 뚜렷하게 나타내었다. 이러한 인큐베이션물은 실시예 4에 대한 모 이온 m/z 548을 함유하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 추가로 실시예 3 (m/z 491)으로 분해되는 것으로 여겨진다. 희석 종양 균질물 (1:500)을 사용한 추가의 크로마토그래피 실험은 HT1080의 균질물에 의한 실시예 8의 극히 빠른 대사 (1.75μmol/분/g 조직)를 입증해주는데, 주생성물은 또한 분해 생성물 실시예 4 및 안트라퀴논 실시예 1a 이다. 이러한 결과는 MS/MS와 일치하였다.
실시예 (8) [NU:UB187] (헵타펩티드)도 이의 헥사-, 펜타- 또는 테트라-펩티드 대사산물 {각각, 실시예 (7) [NU:UB 205], (6) [NU:UB 204] 및 (5) [NU:UB 186]}도 100μM 이하의 농도에서 pBR322 DNA의 토포 I-매개 이완을 억제하지 못했다. 주요 MMP-9 분해 생성물인 실시예 (4) [NU:UB 185]는 50μM에서 이완을 미약하게 억제하였다. 최대 억제 활성은 실시예 (3) [NU:UB 184] (실시예 (8) [NU:UB187]의 바람직한 MMP-2 분해 생성물)에 대해 관찰되었다. 실시예 (2) [NU:UB 31] 및 실시예 (1b) [NU:UB 197]의 토포 I 활성은 이미 측정되어 있었다 [표 1].
실시예 8 [NU:UB 187]의 DNA 결합 특성을 실시예 (2) [NU:UB 31]와 비교하였다. 실시예 (2) [NU:UB 31]는 혼합 모드, 부분 인터칼레이티브(intercalative), 부분 그루브 (groove) 결합 기전에 의해 DNA에 결합하는 것으로 공지되어 있다.실시예 8 [NU:UB 187]이 실시예 (2) NU:UB 31과 비교하여 약한 그루브 결합제이고, DNA내로 인터칼레이션되지 않는 것으로 밝혀졌다 [표 3]. 종합해보면, 앞서의 결과는 실시예 8 [NU:UB 187]이 천연 DNA와 거의 상호작용하지 않으므로 유전자독성 (genotoxicity)를 유도하지 않는다는 것을 암시해준다. DNA 결합의 결여 및 토포이소머라아제와의 상호작용 감소 또는 부재는 시험관내 세포독성의 부재와 서로 관련될 수 있다.
실시예 (15) [NU:UB 227]에 대한 데이터
결과
HT1080의 희석 종양 균질물 (1:500)을 사용한 추가의 크로마토그래피 실험은 실시예 (15)의 대사 (2.5μmol/분/g 조직)가 실시예 (8)에 대한 대사 만큼 빠르다는 것을 입증해주었다. 주 대사산물은 예상된 분해 생성물 실시예 (11) [NU:UB 224] 이다. 상세한 사항은 도 4에 도시되어 있다.
실시예 (8)은 뮤린 전혈에서 1.46 시간의 반감기를 지니는 것으로 밝혀졌으며, 37℃의 식염수 및 마우스 혈장에서 안정한 것으로 밝혀졌다 (t1/2 > 13시간).
표 1: pBR322 DNA의 토포 I-매개 이완의 억제
실시예 NU:UB 코드 억제 수준
(1b) 197 25μM에서 완전한 이완 억제
(2) 31 25μM에서 완전한 이완 억제
(3) 184 5μM에서 완전한 이완 억제
(4) 185 50μM에서 부분적 이완 억제
(5) 186 1 내지 100μM에서 이완 억제 효과 없음
(6) 204 1 내지 100μM에서 이완 억제 효과 없음
(7) 205 1 내지 100μM에서 이완 억제 효과 없음
(8) 187 1 내지 100μM에서 이완 억제 효과 없음
표 2
실시예 (8) [NU:UB 187] 및 잠재적 분해 생성물 (대사산물)의 시험관내 세포독성
세포주 - MAC15A
세포수 - 1 x 104개 세포/㎖ (사멸은 잔여 세포 %로서 나타남)
노출 시간 - 1시간
용매 - DMSO (DMSO 중의 100mM 보존액)
희석제 - RPMI 배지
표 3
송아지 흉선 DNA에 의한 결합된 복합체의 에티듐 브로마이드 및 훽스트 (Hoechst) 염료 33258 치환에 대한 형광 켄칭 Q 50 값
실시예 NU:UB 코드 QE 50 (μM) QH 50 (μM)
(2) NU:UB 31 2 0.6
(8) NU:UB 187 17 4
표 4
결장의 MAC15A 아데노암종에 대한 전구약물 및 잠재적 분해 생성물 (대사산물)의 시험관내 세포독성 (노출 시간 - 96 시간)
대사 분석을 위한 프로토콜.
HPLC 프로토콜
분리는 리크로스퍼 (Lichrospher) (25 x 4 mm) 컬럼상에서 구배 역상 HPLC를 사용하여 달성하였다.
이동상 A는 10% 아세토니트릴:90% TFA (0.05%)로 구성되었고, 이동상 B는 60% 아세토니트릴:40% TFA (0.05%)로 구성되었다. 최적 검출은 248nm의 λmax에서1.2㎖/분의 유량을 사용하여 이루어졌다. 구배 프로파일은 25분에 걸쳐 60%A 내지 5%A 였다.
HPLC를 위한 샘플 준비는 간단한 단백질 침전에 의해 이루어졌다. 3부피의 메탄올을 1부피의 샘플 (전형적으로 100㎕)에 첨가하고, 이를 3000g에서 5분간 원심분리시켰다. 상층액을 HPLC 컬럼상으로 직접 주입하였다.
시험관내 효소 인큐베이션
화합물을 정제된 재조합 효소 (MMP-9 또는 MMP-2) (Calbiochem, Nottingham, UK)와 시험관내에서 인큐베이션하였다. 전형적으로, 화합물 (약물)을 25℃에서 10㎕의 효소, 10㎕의 약물 및 90㎕의 완충액을 사용하여 5μM 농도에서 인큐베이션하였다. 사용된 완충액은 200mM NaCl, 50mM Tris, 5mM CaCl2, 20μM ZnSO4및 0.05% Brij35로 구성되며, pH는 7.6 이었다.
다양한 시점에서, 20㎕ 샘플을 취하고, 60㎕ 메탄올을 상기 기재된 바와 같이 침전 단백질에 첨가하고, 화합물의 대사를 HPLC에 의해 분석하였다 (상기 참조).
시험관내 종양 인큐베이션
고형 종양 (HT1080 - 홈 오피스 라이센스 (Home Office Licence) 하에서 NCI-Nu 마우스로부터 절제됨)을 MMP 완충액에서 균질화시켰다 (1:4). 종양 균질물을 25℃에서 인큐베이션하고, 화합물 (약물)을 균질물에 첨가하여, 10μM 또는 100μM의 최종 농도를 수득하였다. 샘플을 일정한 시간 간격으로 취하고, 상기 기재된바와 같이 HPLC를 위해 준비하였다.
대사가 빠른 경우, 종양 균질물은 분석 전에 희석 (1:500 이하)을 필요로 하였다.
안정성 실험
37℃에서 식염수, 혈장 및 조직 배양 배지 중에서의 화합물의 안정성을 상기 기재된 프로토콜을 이용하여 100㎍/㎖에서 조사하였다. 요약하면, 샘플을 37℃에서 인큐베이션하고, HPLC 분석 전에 메탄올 침전을 사용하였다.
참조문헌

Claims (39)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    A-(B)n-X (I)
    상기 식에서,
    A는 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리, 및 융화된 고리 시스템중 하나 이상을 포함하는 잔기이며, 상기 고리 또는 고리 시스템은 핵산 또는 단백질 표적에서의 작용에 의한 화합물의 생물학적 활성에 필수적이며,
    B는 고리 시스템에 직접적으로 결합된 이가 스페이서 분자이고,
    n은 0 또는 1이며,
    X는 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용에 의해서 분해되어, 예컨대, 생물학적 활성의 효능이 상기 화학식(I)의 화합물에 비해서 증가된 하기 화학식(II)의 화합물
    A-(B)n-Q (II)
    을 생성시킬 수 있는 아미드 결합을 함유하는 일가 잔기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 아미드 결합이 보다 짧은 펩티드 쇄 Q를 생성하도록 분해되는 펩티드 쇄 X내의 아미노산들 사이의 펩티드 결합임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 결합이 두 개의 잔기 Xa와 Xb 사이의 아미드 결합이고, 상기 잔기중 하나 또는 둘 모두가 아미노산 사이의 펩티드 결합이 상이한 화학적 특성의 다른 결합에 의해서 대체되는 등가물과 같은 펩티드 유사체를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(III)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:
    A-(B)n-(Xaa)mY (III)
    상기 식에서,
    A는 헤테로사이클릭 고리, 카르보시클릭 고리, 및 융화된 고리 시스템중 하나 이상을 포함하는 잔기이며, 상기 고리 또는 고리 시스템은 아미노산 잔기의 α-탄소에 직접적으로 결합되지 않는 형태이고, 핵산 또는 단백질 표적에서의 작용에 의한 화합물의 치료학적 활성에 필수적이며,
    B는 이가 스페이서 잔기이고,
    n은 0 또는 1이며,
    Xaa는 어떠한 아미노산 잔기이고
    m은 2 내지 100이며,
    Y는 H, 양이온 또는 캡핑 그룹이고,
    상기 Xaa는 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소에 의해서 내부적으로 분해되어, 하기 화학식(IV)의 화합물
    A-(B)n-(Xaa)q-Y(IV)
    을 생성할 수 있는 올리고펩티드 또는 단백질을 형성하도록 각각의 반복 단위에서 독립적으로 선택되며;
    상기 화학식(IV)의 화합물의 정의에서, A, B, n, Xaa 및 Y는 화학식(I)에서 기재된 의미를 지니며, q는 0 또는 m보다 작은 정수이어서, 핵산 또는 단백질에서의 화학식(II)의 화합물의 효능이 화학식(I)의 화합물의 효능에 비해서 증가된다.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 활성이 세포막 또는 세포내 수용체, 즉, 효소의 활성의 조절, 또는 복제되거나, 전사되거나, 발현되는 DNA의 능력의 조절중 하나임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 화학식(III)의 화합물이 핵산 또는 단백질 표적에서 화학식(IV)의 화합물 보다 효능이 더 높음을 특징으로 하는 화합물.
    A-(B)n-Y(V)
    상기 식에서, A, B, n 및 Y는 상기된 바와 같다.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 A가 헤테로사이클릭 고리 또는 카르보사이클릭 고리일 수 있는 융화된 고리 시스템을 포함하는 잔기 및 비융화된 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 잔기로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 A가 단백질 수용체 또는 핵산과 상호작용할 수 있는 스테로이드 고리 시스템, 안트라센 고리 시스템, 및 미토마이신 고리 시스템을 포함하는 잔기를 포함한 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 A가 다우노루비신, 미토크산트론, 메토트렉세이트, 캠프토테신, 퀴노카르마이신, 클로람부실 및 미토마이신-C의 고리를 포함한 잔기로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 A가 질소 원자를 통해서 스페이서 B에 직접 결합되거나, (Xaa)m에 직접 결합됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 질소 원자가 고리에 직접 또는 간접적으로 결합된 아미노기의 질소 원자임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 B가 알킬렌, α-ω-디아미노, α-ω-디카르복실레이트, α-ω-디알콜, α-ω-아미노알콜 및 α-ω-아미노산 잔기로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 B가 B가 결합되는 (Xaa)m의 아미노산 잔기와 A 사이에 길이 2 내지 10의 연속 원자임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10항에 있어서, 잔기 B가 4, 5 또는 6원자 길이임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 잔기 B가 n이 2 내지 4인 -NH(CH2)n-C(O)-, -NH(CH2)n-NH-, 및 -NH(CH2)n-O-로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 올리고펩티드 쇄(Xaa)n이 4 내지 30 아미노산 잔기 길이임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, 올리고펩티드 쇄가 4 내지 10 아미노산 잔기 길이임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 (Xaa)q가 1 내지 8 아미노산 잔기 길이임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 잔기 (Xaa)q가 1 내지 4 아미노산 잔기 길이임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, 잔기 (Xaa)m이 하기 서열 1로 나타내는 화학식(VI)의 올리고펩티드 쇄임을 특징으로 하는 화합물:
    -Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-
    상기 서열에서,
    Xaa1은 프롤린 또는 이의 합성 유사체의 잔기이고,
    Xaa2는 류신, 이의 합성 유사체, S-메르캅토에틸 시스테인(EMC), 티에닐알라닌(THA) 또는 p-클로로페닐알라닌(PFC)의 잔기이며,
    Xaa3은 글리신, 이의 합성 유사체, 티에닐알라닌(THA) 또는 시클로헥실알라닌(CHA)의 잔기이고,
    Xaa4는 류신, 이의 합성 유사체, S-메틸시스테인(SMC), 노르발린(NVA), 노르류신(NLE) 또는 페닐글리신(PHG)의 잔기이다.
  21. 제 20항에 있어서, 올리고펩티드 쇄 -(Xaa)m이 하기 서열 2 또는화학식(VII)의 화합물의 쇄임을 특징으로 하는 화합물:
    -Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-
    상기 서열에서,
    Xaa1-4는 상기된 바와 같은 잔기이고,
    Xaa5는 어떠한 아미노산 잔기이다.
  22. 제 21항에 있어서, Xaa5가 L- 또는 D-아미노산 티로신, 메티오닌, 페닐글리신, 이소류신, 류신 및 노르발린 및 이의 합성 유사체의 아미노산 잔기로 이루어진 아미노산 잔기 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, 올리고펩티드 쇄 -(Xaa)m이 하기 서열 3 또는 화학식(VIII)의 화합물의 쇄임을 특징으로 하는 화합물:
    -Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-
    상기 서열에서,
    Xaa1-5는 제 18항 및 제 19항에서 정의된 것들중에서 선택되고,
    Xaa6은 어떠한 아미노산 잔기이다.
  24. 제 23항에 있어서, Xaa5가 L- 또는 D-알라닌 또는 이의 합성 유사체의 잔기임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 20항 내지 제 24항중 어느 한 항에 있어서, 올리고펩티드 쇄 -(Xaa)m이 하기 서열 4 또는 화학식(X)의 화합물이 쇄임을 특징으로 하는 화합물:
    -Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-
    상기 서열에서,
    Xaa1-6은 상기 정의된 바와 같으며,
    Xaa7은 L- 또는 D-알라닌, 리신 또는 오르니틴(ORN)의 잔기이다.
  26. 제 20 내지 제 24항중 어느 한 항에 있어서, Xaa7이 D-아미노산 잔기임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 26항중 어느 한 항에 있어서, 캡핑 그룹 Y가 H, OH, 양이온 및 약제용으로 펩티드 쇄를 캡핑하는데 통상적으로 사용되는 어떠한 그룹으로 이루어진 군중에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1항 내지 제 27항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해서 작용하여 종양 세포에 대한 이의 세포독성이 상승함을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제가 MMP-2 또는 MMP-9로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 29항중 어느 한 항에 있어서, 이가 스페이서 그룹을 통해서 펩티드에 결합되는 안트라퀴논 고리 시스템을 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 감염된 조직이 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)를 생성시키는 질환의 치료를 요하는 인간 또는 동물에게 제 1항 내지 제 31항중 어느 한 항에 따른 유효 치료량의 화합물 또는 제제를 투여함을 포함하여, 상기 인간 또는 동물을 치료하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 질환이 암, 바이러스 감염증, 기생충 감염증 및 염증으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 치료에 사용하는 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  35. 매트릭스 메탈로프로테이나제를 발현하는 조직과 관련된 질환상태의 치료를위한 약물을 제조하는데 사용되는 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  36. 단백질 또는 핵산 표적에서 작용하는 생물학적 활성 분자내로 컨주게이션에 의한 혼입, 즉, 생물학적 활성 분자가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 존재하에서 이것이 없을 때보다 더 활성이 되도록 하는 혼입에 대한 활성 조절제로서 화학식(X)의 잔기의 용도:
    -(B)n-X (X)
    상기 식에서,
    B는 고리 시스템에 직접저긍로 결합된 이가 스페이서 분자이고,
    n은 0 또는 1이며,
    X는 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용에 의해서 분해되어 화학식(XI)의 화합물, 즉, -(B)n-Q를 생성시킬 수 있는 아미드 결합을 함유하는 일가 잔기이다.
  37. 단백질 또는 핵산 표적에서 작용하는 생물학적 활성 분자내로 컨주게이션에 의한 혼입, 즉, 생물학적 활성 분자가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 존재하에서 이것이 없을 때보다 더 활성이 되도록 하는 혼입에 대한 활성 조절제로서 화학식(XII) 또는 서열 1, 즉, -Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-의 서열을 포함하는 올리고펩티드의 용도.
  38. 제 37항에 있어서, 올리고펩티드가 화학식(XIII) 또는 서열 2의 서열임을 특징으로 하는 용도:
    -Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-
    상기 서열에서,
    Xaa1-4는 상기 정의된 바와 같은 잔기이고,
    Xaa5는 어떠한 아미노산 잔기이고, 바람직하게는 Xaa5는 티로신 잔기 또는 이의 합성 유사체이며, 더욱 더 바람직하게는 Xaa5는 L- 또는 D-아미노산 티로신, 메티오닌, 페닐글리신, 이소류신, 류신 및 노르발린이다.
  39. 제 37항 또는 제 38항에 있어서, 올리고펩티드가 서열 3 또는 서열 4로 나타내는 화학식(VII) 또는 (VIII)의 잔기임을 특징으로 하는 용도.
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