KR20030069216A - Histamine receptor antagonists - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알러지성 비염 및 천식 같은 알러지성 질환 및 장애를 포함하는, 히스타민 H1및 H4수용체중 어느 하나 또는 둘 다의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 일련의 질환의 치료를 위한 히스타민 H1수용체 길항제 및 선택적 히스타민 H4수용체 길항제의 혼합물, 이의 용도, 및 이 혼합물을 포함하는 조성물, 제제 및 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 선택적 히스타민 H4수용체 길항제에 관한 것이다.The invention histamine H 1 for the treatment of a series which can be treated by antagonism of either of, histamine H 1 and H 4 receptor comprising the allergic diseases and disorders such as allergic rhinitis and asthma, or both diseases A mixture of receptor antagonists and selective histamine H 4 receptor antagonists, their use, and compositions, formulations and methods of treatment comprising the mixtures. The invention also relates to selective histamine H 4 receptor antagonists.
Description
알러지는 널리 퍼져있으며 세계 인구의 대부분에게 영향을 미친다. 이는 본래 계절적이고 꽃가루, 진드기 및 먼지 입자 같은 환경에 존재하는 다양한 요인에 의해 유발될 수 있다.Allergies are widespread and affect most of the world's population. This can be caused by a variety of factors that are inherently seasonal and exist in the environment, such as pollen, mites and dust particles.
계절적이거나 일년내내 지속될 수 있는 알러지성 비염의 증상은 흔히 기침 또는 재채기에 수반되어 콧물, 코의 충혈 및 자극을 포함한다. 또한, 목구멍 및 눈의 자극 및 통증이 공통적이다. 경험되는 각각의 증상의 심각도는 사소한 정도로부터 심각한 영향을 받는 사람까지 다양할 수 있다.Symptoms of allergic rhinitis, which can be seasonal or persist throughout the year, often include runny nose, redness and irritation of the nose accompanied by coughing or sneezing. In addition, irritation and pain in the throat and eyes are common. The severity of each symptom experienced can vary from minor to severely affected.
알러지성 비염의 치료에서 히스타민 H1수용체 길항제의 용도는 널리 입증되었지만 단독으로 투여되는 경우 코막힘을 효과적으로 해소하지 못하며 따라서 이러한 약제는 흔히 페닐프로판올아민 및 슈도에페드린 같은 교감신경 흥분 작용성 아민 충혈 완화제와 동시에 투여된다. 그러나, 이러한 병용 요법은 중추 신경계 및 심혈관의 부작용이 흔히 관찰되기 때문에 모든 환자에게 적합한 것은 아니다. 국제 특허 공개 제 WO98/06394 호에는 코의 충혈의 해소를 포함하는, 포유동물의 기도에서 알러지 유도 반응의 치료를 위한 히스타민 H1수용체 길항제 및 히스타민 H3수용체 길항제의 혼합물의 용도가 개시되어 있다.The use of histamine H 1 receptor antagonists in the treatment of allergic rhinitis has been widely demonstrated, but when administered alone does not effectively relieve nasal congestion and therefore these agents are often combined with sympathomimetic amine decongestants such as phenylpropanolamine and pseudoephedrine. Administered. However, this combination therapy is not suitable for all patients because side effects of the central nervous system and cardiovascular system are often observed. WO 98/06394 discloses the use of a mixture of histamine H 1 receptor antagonists and histamine H 3 receptor antagonists for the treatment of allergic induction responses in the airways of mammals, including the resolution of nasal congestion.
알러지성 비염 및 천식 같은 알러지성 질환 및 장애의 추가의 효과적인 치료법이 요망된다. 모두는 아니지만, 코의 충혈을 포함하는 알러지성 비염의 증상의 대부분을 해소하는 대체 요법이 특히 요망된다.Further effective treatments for allergic diseases and disorders such as allergic rhinitis and asthma are desired. Although not all, alternative therapies that relieve most of the symptoms of allergic rhinitis, including nasal congestion, are particularly desirable.
본 발명은 알러지성 비염 및 천식 같은 알러지성 질환 및 장애를 포함하는, 히스타민 H1및 H4수용체중 어느 하나 또는 둘 다의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 일련의 질환의 치료를 위한 히스타민 H1수용체 길항제 및 선택적 히스타민 H4수용체 길항제의 혼합물, 이의 용도, 및 이 혼합물을 포함하는 조성물, 제제 및 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 선택적 히스타민 H4수용체 길항제에 관한 것이다.The invention histamine H 1 for the treatment of a series which can be treated by antagonism of either of, histamine H 1 and H 4 receptor comprising the allergic diseases and disorders such as allergic rhinitis and asthma, or both diseases A mixture of receptor antagonists and selective histamine H 4 receptor antagonists, their use, and compositions, formulations and methods of treatment comprising the mixtures. The invention also relates to selective histamine H 4 receptor antagonists.
본 발명은 유럽 특허 공개 공보 제 EP 1096009 A1 호(유럽 특허 출원 제 00309364.8 호)의 교시에 기초하며, 이 특허에는 특히 다른 연구자들에 의해 히스타민 H4수용체로서 새로이 명명된 G-단백질 결합된 수용체(GPCR)에 상응하는 폴리펩티드를 암호화하는 폴리누클레오티드가 개시되고 청구되어 있다. 또한 이러한 폴리펩티드를 길항 또는 선택적으로 길항하는 화합물이 일반적인 용어로서 개시되어 있지만, 선택성의 의미에 대한 정의나 고찰도 없다. 더욱이, 이러한 폴리펩티드의 길항제가 히스타민 H1수용체 길항제와 병용될 수 있음에 대하여 전혀 언급이 없다. 이 문헌의 교시는 본원에 참고로서 인용된다. 이 문헌에서 히스타민 H4수용체는 하기 (a) 내지 (c)의 성분을 포함하는 폴리펩티드로서 정의된다:The present invention is based on the teaching of EP 1096009 A1 (European Patent Application 00309364.8), which specifically discloses the G-protein coupled receptor (H), which is newly named by his investigators as histamine H 4 receptor. Polynucleotides encoding polypeptides corresponding to GPCRs) are disclosed and claimed. Moreover, although compounds which antagonize or selectively antagonize such polypeptides are disclosed as general terms, there is no definition or consideration for the meaning of selectivity. Moreover, there is no mention at all that antagonists of such polypeptides may be combined with histamine H 1 receptor antagonists. The teachings of this document are incorporated herein by reference. In this document the histamine H 4 receptor is defined as a polypeptide comprising the components of (a)-(c):
(a) 서열번호 1의 폴리누클레오티드 서열로부터 번역된 추론(deduced) 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 및 이의 변형체, 분절, 동족체, 유사체 및 유도체;(a) a polypeptide having a deduced amino acid sequence translated from the polynucleotide sequence of SEQ ID NO: 1, and variants, segments, homologs, analogs and derivatives thereof;
(b) 서열번호 2의 폴리펩티드, 및 이의 변형체, 분절, 동족체, 유사체 및 유도체; 또는(b) a polypeptide of SEQ ID NO: 2 and variants, segments, homologs, analogs and derivatives thereof; or
(c) NCIMB 41073의 cDNA에 의해 암호화되는 폴리펩티드, 및 이의 변형체, 분절, 동족체, 유사체 및 유도체.(c) a polypeptide encoded by the cDNA of NCIMB 41073, and variants, fragments, homologs, analogs and derivatives thereof.
폴리펩티드와 관련된 상기 용어의 정의는 유럽 특허 공개 공보 제 EP 1096009 A1 호(유럽 특허 출원 제 00309364.8 호)의 교시에 준하는 것으로 이해되어야 하며, 특히 폴리펩티드에 대한 아미노산 서열과 관련된 용어 "변형체", "동족체", "분절", "유사체" 또는 "유도체"는, 생성된 폴리펩티드가 GPCR 활성을 갖는다면, 바람직하게는 적어도 부착된 서열번호 2에 나타낸 폴리펩티드와 같이 생물학적으로 활성이라면, 상기 서열로부터 또는 상기 서열에 하나 이상의 아미노산의 임의의 치환, 변형, 변경, 대체, 삭제 또는 추가를 포함한다. 특히, 용어 "동족체"는 구조 및/또는 기능에 관련된 상동성을 포괄한다. 서열 상동성과 관련하여, 서열번호 2에 나타낸 서열에 대하여 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%의 상동성을 갖는다. 가장 바람직하게는, 서열 번호 2에 나타낸 서열에 적어도 98%의 상동성을 갖는다.The definition of the term in relation to the polypeptide should be understood to comply with the teachings of EP 1096009 A1 (European Patent Application 00309364.8), in particular the terms "variants", "homologs" relating to amino acid sequences for polypeptides. , “Segment”, “analogue” or “derivative” means that if the resulting polypeptide has GPCR activity, preferably at least if it is biologically active, such as at least the polypeptide shown in attached SEQ ID NO: 2, And any substitutions, modifications, alterations, substitutions, deletions or additions of one or more amino acids. In particular, the term “homolog” encompasses homology related to structure and / or function. With regard to sequence homology, at least 70%, preferably at least 75%, more preferably at least 80%, more preferably at least 85%, more preferably at least 90%, and more, relative to the sequence shown in SEQ ID NO: 2 Preferably at least 95% homology. Most preferably, it has at least 98% homology to the sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
이 폴리펩티드는 문헌[The Journal of Biological Chemistry, 275(47), 36781-36786 (2000년 11월)]에 기재된 바의, 신규한 히스타민 H4수용체로 가정된 오판 G(orphan G) 단백질 결합된 수용체 암호화 GPRv53에 상응하며, 상기 문헌의 교시는 본원에 참고로서 인용된다.This polypeptide is an orphan G protein bound receptor assumed as a novel histamine H 4 receptor, as described in The Journal of Biological Chemistry, 275 (47), 36781-36786 (Nov. 2000). Corresponding to coding GPRv53, the teachings of which are incorporated herein by reference.
본 발명자들은 인간 호산구의 히스타민 유도 화학주성(화학 유인물을 향한 이동)이 히스타민 H4수용체에 의해 매개되지만 히스타민 H3수용체에 의해 매개되지 않고, 따라서 히스타민 H4수용체 길항제가 인간 호산구의 히스타민 유도 화학주성을 예방할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 호산구는 염증성 질환, 및 천식 및 알러지성 비염 같은 알러지성 질환의 발병에 연관되어 있으며, 이들 증상을 갖는 환자에서 높은 수준의 히스타민이 방출된다. 히스타민 H4수용체 길항제는 (i) 코로의 호산구 침투를 억제하므로 히스타민 H3수용체의 길항작용에 부가적인 또는 독립적인 기전으로 코의 충혈을 해소할 수 있거나, 또는 (ii) 폐로의 호산구의 침투를 억제함으로써 천식과 관련된 염증을 감소시켜 이 질환의 효과적인 대체 치료를 제공하기 때문에, 상기와 같은 증상을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다.We found that histamine-induced chemotaxis (migration towards chemical attractants) of human eosinophils is mediated by the histamine H 4 receptor but not by the histamine H 3 receptor, so that histamine H 4 receptor antagonists are histamine-induced chemotaxis of human eosinophils. I found a surprising fact that it can prevent. Eosinophils are involved in the development of inflammatory diseases and allergic diseases such as asthma and allergic rhinitis, and high levels of histamine are released in patients with these symptoms. Histamine H 4 receptor antagonists (i) inhibit eosinophil infiltration into the nose and thus can relieve nasal congestion as an additional or independent mechanism for antagonism of the histamine H 3 receptor, or (ii) prevent infiltration of eosinophils into the lung. It can be advantageously used to treat such symptoms because suppressing reduces inflammation associated with asthma, thereby providing an effective alternative treatment for this disease.
선택적 히스타민 H4수용체 길항제 및 히스타민 H1수용체 길항제의 혼합물은, 코의 충혈을 포함하는 이들 질환의 모든 주요 증상을 치료하기 때문에 알러지성 비염의 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 선택적 히스타민 H4수용체 길항제 및 히스타민 H1수용체 길항제의 혼합물은 상승적 방식으로 폐 기능을 개선하기 때문에 천식의 치료에 유리하게 사용될 수 있다.Mixtures of selective histamine H 4 receptor antagonists and histamine H 1 receptor antagonists can be advantageously used in the treatment of allergic rhinitis because they treat all major symptoms of these diseases including nasal congestion. Mixtures of selective histamine H 4 receptor antagonists and histamine H 1 receptor antagonists can be advantageously used in the treatment of asthma because they improve lung function in a synergistic manner.
본 발명은 (a) 히스타민 H1수용체 길항제 및 (b) 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제의 혼합물을 제공한다.The invention (a) provides a histamine H 1 receptor antagonist and (b) a mixture of at least 10-fold selective for the histamine H 4 receptor antagonist as compared to the histamine H 3 receptor.
또한, 본 발명은 알러지성 비염 또는 천식 같은 히스타민 H1및 H4수용체의 어느 하나 또는 둘 다의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애 치료용 약제로서 사용하기 위한, 동시, 별도 또는 순차 투여용 (a) 히스타민 H1수용체 길항제 및 (b) 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제의 혼합물을 제공한다.The present invention also provides simultaneous, separate or sequential administration for use as a medicament for the treatment of diseases or disorders that can be treated by antagonism of either or both histamine H 1 and H 4 receptors such as allergic rhinitis or asthma. for (a) providing a mixture of a histamine H 1 receptor antagonist and (b) histamine at least 10 fold selective for the histamine H 4 receptor antagonist as compared to the H 3 receptor.
추가로, 본 발명은 알러지성 비염 또는 천식 같은 히스타민 H1및 H4수용체의 어느 하나 또는 둘 다의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 동시, 별도 또는 순차 투여용 (a) 히스타민 H1수용체 길항제 및 (b) 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제의 혼합물의 용도를 제공한다.In addition, the present invention provides simultaneous, separate or sequential for the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder that can be treated by antagonism of either or both histamine H 1 and H 4 receptors such as allergic rhinitis or asthma. (a) for administration provides a histamine H 1 receptor antagonist and (b) use of a mixture of at least 10-fold selective for the histamine H 4 receptor antagonist as compared to the histamine H 3 receptor.
추가로, 본 발명은 (a) 히스타민 H1수용체 길항제의 유효량 및 (b) 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제의 유효량을 인간을 비롯하여 포유동물에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 알러지성 비염 또는 천식 같은 히스타민 H1및 H4수용체의 어느 하나 또는 둘 다의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.Furthermore, the present invention is (a) histamine H 1 receptor antagonist in an effective amount and (b) at the same time an effective amount of at least 10-fold selective antagonists to histamine H 4 receptor as compared to the histamine H 3 receptor to a mammal, including a human, but separately, or Provided is a method of treating a disease or disorder in said mammal that can be treated by antagonism of either or both histamine H 1 and H 4 receptors, such as allergic rhinitis or asthma, comprising administering sequentially. .
또한, 본 발명은 (a) 히스타민 H1수용체 길항제, (b) 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention is (a) Histamine H 1 receptor antagonists, (b) histamine A pharmaceutical containing at least 10-fold selective antagonists, and pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers for the histamine H 4 receptor compared with the H 3 receptor To provide a composition.
추가로, 본 발명은 알러지성 비염 또는 천식 같은 히스타민 H1및 H4수용체의 어느 하나 또는 둘 다의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서, (a) 히스타민 H1수용체 길항제 및 (b) 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제를 포함하는 제제를 제공한다.In addition, the present invention provides a combination for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of a disease or disorder that can be treated by antagonism of either or both histamine H 1 and H 4 receptors such as allergic rhinitis or asthma. as a formulation, (a) providing a preparation comprising at least 10-fold selective for the histamine H 4 receptor antagonist as compared to the histamine H 1 receptor antagonist and (b) a histamine H 3 receptor.
추가로, 본 발명은 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제, 이러한 길항제의 용도, 조성물 및 치료 방법을 제공한다. 이러한 선택적인 길항제는 이전에 개시된 바 없고, 둘 다 히스타민 H3수용체길항제인 티오페라미드(thioperamide) 및 클로벤프로핏(clobenpropit)은 이러한 정도의 선택성을 나타내지 않는다.Furthermore, the present invention provides an at least 10-fold selective antagonists, the use of such antagonists, compositions and therapeutic methods for the histamine H 4 receptor as compared to the histamine H 3 receptor. Such selective antagonists have not been disclosed previously, and both histamine H 3 receptor antagonists, thioperamide and clobenpropit, do not exhibit this degree of selectivity.
본원에 사용된 정의 "히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 적어도 10배 선택적인 길항제"는 후술되는 생물학적 검정법으로 공지의 히스타민 H3수용체에 비하여, 전술한 바의 유럽 특허 공개 공보 제 EP 1096009 A1 호(유럽 특허 출원 제 00309364.8 호)에 정의된 히스타민 H4수용체 또는 문헌[The Journal of Biological Chemistry, 275(47), 36781-36786 (2000년 11월)]에 개시된 바의 오판 G 단백질 결합된 수용체 암호화 GPRv53와 같이 적어도 10배 선택적인 길항제를 의미한다.The definition "at least 10-fold selective antagonists to histamine H 4 receptor as compared to the histamine H 3 receptor" is Unexamined European Patent Publication, the foregoing as compared to the histamine H 3 receptor known as biological assay described below The EP 1096009 as used herein Histamine H 4 receptors defined in A1 (European Patent Application 00309364.8) or the mispan G protein bound as disclosed in The Journal of Biological Chemistry, 275 (47), 36781-36786 (November 2000). By at least 10-fold selective antagonist such as receptor encoding GPRv53.
바람직하게는, 이 길항제는 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 대하여 적어도 30배 선택적이다.Preferably, this antagonist is at least 30-fold selective for the histamine H 4 receptor over the histamine H 3 receptor.
바람직하게는, 이 길항제는 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 대하여 적어도 50배 선택적이다.Preferably, the antagonist is at least 50 fold selective for the histamine H 4 receptor as compared to the histamine H 3 receptor.
바람직하게는, 이 길항제는 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 대하여 적어도 100배 선택적이다.Preferably, this antagonist is at least 100-fold selective for the histamine H 4 receptor over the histamine H 3 receptor.
바람직하게는, 이 길항제는 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 대하여 적어도 1000배 선택적이다.Preferably, this antagonist is at least 1000-fold selective for the histamine H 4 receptor over the histamine H 3 receptor.
정의 "히스타민 H1수용체 길항제"는 당해 기술분야에 널리 인지되어 있으며, 그에 따른다.Definitions "Histamine H 1 receptor antagonists" are widely recognized in the art and accordingly.
본 발명의 혼합물 또는 길항제로 치료될 수 있는 질환 또는 장애로는 신호 형질도입(transduction)의 양상과 관련된 질환 또는 장애 같은 H4수용체의 길항작용에 의해 조절될 수 있는 것들이 포함된다. 유용한 치료적 영역으로는 비만, 당뇨 및 대사성 질환, 신경학적 질환, 정신치료, 비뇨생식기 질환, 생식 및 성 의학, 염증, 암, 조직 회복, 피부병, 피부 침착, 광노화, 연약(frailty), 골다공증, 심혈관 질환, 위장관 질환, 감염 방지, 알러지 및 호흡기 질환, 감각 기관 장애, 수면 장애 및 탈모가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.Diseases or disorders that can be treated with the mixtures or antagonists of the invention include those that can be modulated by antagonism of H 4 receptors, such as diseases or disorders associated with aspects of signal transduction. Useful therapeutic areas include obesity, diabetes and metabolic diseases, neurological diseases, psychotherapy, genitourinary diseases, reproductive and sexual medicine, inflammation, cancer, tissue repair, skin disease, skin deposition, photoaging, frailty, osteoporosis, Cardiovascular diseases, gastrointestinal diseases, infection prevention, allergic and respiratory diseases, sensory organ disorders, sleep disorders and hair loss.
치료될 수 있는 바람직한 질환 또는 장애로는 외인성 천식, 비염(알러지성 및 만성), 회선사상충 피부염, 아토피성 피부염, 약물 반응 및 NERDS(결절, 호산구증가증, 류머티즘, 피부염 및 종창) 같은 알러지성 장애, 일시적 맥관염, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 다발성 동맥염, 베게너(Wegener) 육아종증 및 호산구 육아종성 전립선염 같은 맥관 육아종성 질환, 자가면역 반응(예: 다중 경화증), 이식 거부반응 및 내인성 천식 같은 면역학적 장애, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 호산구 흉막유출, 일과성 폐 호산구 침윤(뢰플러(Loffler)), 조직구증, 만성 호산구성 폐렴, 과민성 폐렴, 알러지성 기관지 폐 아스퍼질러스증(aspergillosis), 유육종증, 특발성 폐 섬유증 및 국소 호산구증 같은 간질성(interstitial) 및 기타 폐 질환, 톡소카라증, 필라리아병, 주혈흡충병, 선모충병, 분선충증, 회충증 및 포낭충증/낭미충증 같은 감염성 기생충 질환, 급성콕시디오이데스진균증(coccidioidomycosis), 묘소병(cat scratch disease), 무열성 결핵 및 유년기 클라미디아성 폐렴 같은 기타 감염성 질환, 기관지원성 암종, 과호산구성 증후군, T-세포 림프종 및 호지킨병(Hodgkin's disease) 같은 신생 및 골수증식성 질환, 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease)) 및 부비동염 같은 염증성 증상, 및 체강 질환, 폐색성 간 질환 및 포진성 피부염이 있다.Preferred diseases or disorders that can be treated include exogenous asthma, rhinitis (allergic and chronic), nematode dermatitis, atopic dermatitis, drug reactions and allergic disorders such as NERDS (nodules, eosinophilia, rheumatism, dermatitis and swelling), Vascular granulomatous diseases such as transient vasculitis, Chug-Strauss syndrome, multiple arteritis, Wegener's granulomatosis and eosinophil granulomatous prostatitis, autoimmune reactions (e.g., multiple sclerosis), graft rejection and endogenous Immunological disorders such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), eosinophil pleural effusion, transient pulmonary eosinophil infiltration (Loffler), histiocytosis, chronic eosinophilic pneumonia, irritable pneumonia, allergic bronchopulmonary aspergillosis ), Interstitial and other lung diseases such as sarcoidosis, idiopathic pulmonary fibrosis and focal eosinophilia, toxocaratosis, filaria disease, schistosomiasis, adenocarcinoma Other infectious diseases such as disease, nematodes, roundworms, and infectious parasitic diseases such as cysticitis / cystitis, acute coccidioidomycosis, cat scratch disease, afebrile tuberculosis and childhood chlamydial pneumonia , Neoplastic and myeloproliferative diseases such as tracheal carcinoma, hypereosinophilic syndrome, T-cell lymphoma and Hodgkin's disease, inflammatory bowel disease (e.g. ulcerative colitis, Crohn's disease) and sinusitis Inflammatory symptoms and celiac disease, obstructive liver disease and herpes dermatitis.
치료될 수 있는 특히 바람직한 질환 또는 장애는 천식(외인성 및 내인성 모두), 비염(알러지성 및 만성), COPD 및 염증성 장 질환으로 구성된 군에서, 또는 알러지성 장애, 맥관성 육아종성 질환, 면역학적 장애, 간질성 및 기타 폐 질환, 감염성 질환, 염증성 질환, 및 신생 및 골수증식성 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 알러지성 장애는 외인성 천식 또는 비염(알러지성 또는 만성)이고, 면역학적 장애는 내인성 천식이고, 폐 질환은 COPD이고, 염증성 질환은 염증성 장 질환이다.Particularly preferred diseases or disorders that can be treated are in the group consisting of asthma (both exogenous and endogenous), rhinitis (allergic and chronic), COPD and inflammatory bowel disease, or allergic disorders, vasculogenic granulomatous disease, immunological disorders , Interstitial and other lung diseases, infectious diseases, inflammatory diseases, and neoplastic and myeloproliferative diseases. Preferably, the allergic disorder is exogenous asthma or rhinitis (allergic or chronic), the immunological disorder is endogenous asthma, the lung disease is COPD, and the inflammatory disease is inflammatory bowel disease.
히스타민 H3또는 H4수용체에 대한 길항제의 선택성은 하기 절차로 결정될 수 있다.The selectivity of the antagonist for the histamine H 3 or H 4 receptor can be determined by the following procedure.
인간 히스타민 H3및 H4수용체에 대한 cDNA는 HEK293 또는 CHO 같은 적합한 세포계에서 발현될 수 있다. 또한, 히스타민 H3및/또는 H4수용체를 천연적으로 발현하는 조직 또는 세포로부터 막을 제조할 수 있다. 적합한 방사능 표지된 리간드의 히스타민 H3및 H4수용체중 어느 하나를 포함하는 막에 대한 결합을 억제하는리간드의 능력을 평가함으로써 두 수용체에서의 친화도를 평가할 수 있다. 화합물의 효능을 pK1값을 계산하여 비교한다.CDNA for human histamine H 3 and H 4 receptors can be expressed in a suitable cell line such as HEK293 or CHO. In addition, membranes can be prepared from tissues or cells that naturally express histamine H 3 and / or H 4 receptors. Affinity at both receptors can be assessed by assessing the ligand's ability to inhibit binding of a suitable radiolabeled ligand to a membrane comprising either the histamine H 3 or H 4 receptor. The efficacy of the compounds is compared by calculating the pK 1 values.
작용제(agonist) 또는 길항제 활성을 결정하는 리간드의 기능적 활성은 H3또는 H4수용체중 어느 하나를 발현하는 모든 세포에서 측정된다. 작용제(전체적 또는 부분적)는, 직접적으로(환형 AMP로서) 또는 CRE-베타-락타마제 수용체계 및 적절한 히스타민 수용체를 공동발현하는 세포에서 베타-락타마제 활성의 변화로서 간접적으로 측정될 수 있는 포스콜린(forskolin) 자극된 환형 AMP 생산을 억제하는 작용물질(agent)로서 동정된다. 작용제 활성은 IC50값으로서 표현될 수 있다. 또한, 역작용제도 기저(basal) cAMP 활성(즉, 포스콜린의 부재시)의 억제로써 동정될 수 있다. 포스콜린 자극된 cAMP에 아무런 효과가 없는 또는 기저 cAMP를 억제하는 작용물질은 길항제일 수 있으며, 그러한 활성은 세포를 흥미있는 리간드와 전배양하고 포스콜린 자극된 환형 AMP의 H3또는 H4작용제로 유도된 감소를 억제하는 이들의 능력을 전술한 바와 같이 측정하는 검정법으로 측정될 수 있다. 이 실험은 다음 두 방법중 하나로 수행될 수 있다. 첫째, 작용제의 고정된 농도에 대한 길항제의 농도를 증가시키고 각각의 길항제에 대한 IC50을 계산하는 방법, 또는 둘째 작용제의 농도를 증가시키며 길항제의 농도를 증가시키고 길항제의 효능을 적절히 pKb또는 pA2로 나타내는 방법으로 수행될 수 있다.The functional activity of a ligand that determines agonist or antagonist activity is measured in all cells that express either H 3 or H 4 receptor. Agents (in whole or in part) can be measured either directly (as cyclic AMP) or indirectly as changes in beta-lactamase activity in cells co-expressing the CRE-beta-lactamase receptor system and the appropriate histamine receptor. (forskolin) It is identified as an agent that inhibits the production of stimulated cyclic AMP. Agent activity can be expressed as an IC 50 value. In addition, agonists can also be identified as inhibition of basal cAMP activity (ie, in the absence of forskolin). Agents that have no effect or inhibit basal cAMP on phospholine stimulated cAMP may be antagonists, and such activity is pre-cultured with the ligand of interest and the H 3 or H 4 agonist of phospholine stimulated cyclic AMP. Their ability to inhibit the induced reduction can be measured by assays measuring as described above. This experiment can be performed in one of two ways. First, increasing the antagonist concentration for a fixed concentration of agonist and how to calculate the IC 50 for each antagonist, or increasing the concentration of antagonist, it increases the second agent concentration of and suitably the efficacy of the antagonist pK b or pA It can be carried out by the method represented by 2 .
히스타민 H4수용체에 대한 추가의 기능적 검정법으로 인간 혈액으로부터 단리된 호산구에서 화학주성을 유도하는 히스타민의 능력을 결정한다. 이 검정법에서 세포를 인터루킨 5로 초회감작시키고 투과성 막을 가로지르는 호산구의 이동을 촉진하는 히스타민작동성 리간드의 능력을 조사한다. 이어서, 규정된 시간동안 이동한 세포를 계수한다. 작용제의 효능은 EC50값으로서 나타내진다. 또한, 호산구를 화합물과 전배양한 후, 호산구 화학주성에 대한 히스타민(또는 다른 적합한 리간드)에서의 억제 효과를 평가하여 길항제를 조사할 수 있다. 이 실험은 다음 두 방법중 하나로 수행될 수 있다. 첫째, 작용제의 고정된 농도에 대한 길항제의 농도를 증가시키고 각각의 길항제에 대한 IC50을 계산하는 방법, 또는 둘째 작용제의 농도를 증가시키며 길항제의 농도를 증가시키고 길항제의 효능을 적절히 pKb또는 pA2로 나타내는 방법으로 수행될 수 있다. 이 검정법을 이용하여 본 발명자들은 인간 호산구의 히스타민 유도 화학주성이 히스타민 H3수용체가 아니라 히스타민 H4수용체에 의해 매개되는 것으로 나타남을 발견하였다.Further functional assays for the histamine H 4 receptor determine the ability of histamine to induce chemotaxis in eosinophils isolated from human blood. This assay investigates the ability of histamine-activated ligands to first sensitize cells with interleukin 5 and to promote the migration of eosinophils across the permeable membrane. Subsequently, the cells migrated for a defined time are counted. The efficacy of the agent is expressed as an EC 50 value. In addition, antagonists can be investigated by pre-incubating eosinophils with compounds, assessing the inhibitory effect on histamine (or other suitable ligand) on eosinophil chemotaxis. This experiment can be performed in one of two ways. First, increasing the antagonist concentration for a fixed concentration of agonist and how to calculate the IC 50 for each antagonist, or increasing the concentration of antagonist, it increases the second agent concentration of and suitably the efficacy of the antagonist pK b or pA It can be carried out by the method represented by 2 . The assay using the present inventors have found appears to be mediated as a histamine induced chemotaxis The histamine H 3 receptors in human eosinophils by histamine H 4 receptor.
본 혼합물(또는 이의 각각의 활성 성분) 또는 길항제는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 시행 관행을 고려하여 선택된 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 수 있다.The present mixture (or each active ingredient thereof) or antagonist may be administered alone, but generally in admixture with a suitable pharmaceutical excipient, diluent or carrier selected with regard to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. have.
예컨대, 이 혼합물 또는 길항제는, 즉시 방출형, 지연 방출형, 조절 방출형, 지속 방출형, 맥동(pulsed) 방출형 또는 제어-방출형 적용을 위한, 풍미제 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐제, 다중미립제, 겔제, 피막제, 소란제(ovule), 엘릭서제, 용액제 또는 현탁제의 형태로 경구, 협측(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여될 수 있다. 또한, 본 혼합물 또는 길항제는 신속 분산형 또는 신속 용해형 투여 형태로서, 또는 고에너지 분산제 형태로서 또는 피복된 입자로서 투여될 수 있다. 본 혼합물 또는 길항제의 적합한 제형은 필요에 따라, 피복된 또는 피복되지 않은 형태이다.For example, this mixture or antagonist may comprise a flavor or colorant, for immediate release, delayed release, controlled release, sustained release, pulsed release or controlled-release applications, It may be administered orally, buccal or sublingual in the form of capsules, multiparticulates, gels, coatings, ovules, elixirs, solutions or suspensions. In addition, the present mixtures or antagonists may be administered as a quick dispersible or quick dissolving dosage form, or as a high energy dispersant or as coated particles. Suitable formulations of the present mixtures or antagonists are in coated or uncoated form, as desired.
이러한 고형 약학적 조성물, 예컨대 정제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘, 글리신 및 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분) 같은 부형제, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨 및 소정의 착물 실리케이트 같은 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아라비아검 같은 과립화 결합제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석 같은 윤활제도 포함할 수 있다.Such solid pharmaceutical compositions, such as tablets, include microcrystalline cellulose, lactose, sodium citrate, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, glycine and excipients such as starch (preferably corn, potato or tapioca starch), starch glycolate, cross Disintegrants such as carmellose sodium and certain complex silicates, and granulation binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sucrose, gelatin and gum arabic Can be. Additionally, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glyceryl behenate and talc may be included.
일반예General example
전형적으로 정제 제형은 본 혼합물 또는 길항제의 각각의 활성 성분 0.01 내지 500mg을 포함할 수 있으며, 정제 충전량은 50 내지 1000mg의 범위일 수 있다. 10mg 정제 제형의 예를 하기에 예시한다:Typically tablet formulations may comprise from 0.01 to 500 mg of each active ingredient of the present mixture or antagonist, and the tablet fill amount may range from 50 to 1000 mg. Examples of 10 mg tablet formulations are illustrated below:
정제는 표준 방법, 예컨대 직접 압착, 또는 습식 또는 건식 과립화 방법으로 제조된다. 정제 핵은 적절한 보호막으로 피복될 수 있다.Tablets are prepared by standard methods, such as direct compression, or by wet or dry granulation methods. The tablet nucleus may be coated with a suitable protective film.
또한, 유사한 형태의 고형 조성물을 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전제로서 사용할 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서제의 경우, 본 혼합물 또는 길항제는 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁화제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 같은 희석제와, 또는 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다.Similar forms of solid compositions can also be used as fillers in gelatin or HPMC capsules. Preferred excipients in this regard include lactose, starch, cellulose, lactose and high molecular weight polyethylene glycols. For aqueous suspensions and / or elixirs, the present mixtures or antagonists include various sweetening or flavoring agents, colorants or dyes, emulsifying and / or suspending agents, diluents such as water, ethanol, propylene glycol and glycerin, or It can be mixed with the mixture.
또한, 본 혼합물 또는 길항제는 비경구로, 예컨대 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 주입 또는 침을 사용하지 않은 주입 기법으로 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여의 경우, 이들은 다른 물질, 예컨대 용액을 혈액과 등장으로 만드는데 충분한 양의 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 널리 사용된다. 이 수용액은 필요시 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 pH 3 내지 9로). 멸균 조건하에서 적합한 비경구 제형의 제제는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 약학적 기법으로 용이하게 달성될 수 있다.In addition, the present mixtures or antagonists may be administered parenterally, such as intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intradural, intraventricular, urethral, intrasternal, intracranial, intramuscular or subcutaneous, or they may be infused or acupuncture It can be administered by infusion technique without using. For such parenteral administration, they are most widely used in the form of sterile aqueous solutions which may contain sufficient amounts of salts or glucose to make other substances such as isotonic solutions with blood. This aqueous solution should be appropriately buffered if desired (preferably to pH 3-9). Formulations of suitable parenteral formulations under sterile conditions can be readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
인간 환자에게의 경구 및 비경구 투여의 경우, 본 혼합물 또는 길항제의 각각의 활성 성분의 일일 투여량 수준은 보통 치료받는 환자의 체중 1kg당 0.01 내지 50mg, 바람직하게는 0.1 내지 20mg(단일 또는 분할 투여량)이거나, 이들은 0.001 내지 10mg/kg/시의 투여량으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.For oral and parenteral administration to human patients, the daily dosage level of each active ingredient of this mixture or antagonist is usually from 0.01 to 50 mg, preferably from 0.1 to 20 mg (single or divided doses) per kg of body weight of the treated patient. Amount), or they may be administered by intravenous infusion at a dosage of 0.001 to 10 mg / kg / hour.
치료받는 환자에게의 경구, 비경구, 협측 또는 설하 투여의 경우, 본 혼합물 또는 길항제의 각각의 활성 성분의 일일 투여량은 전형적으로 10 내지 500mg(단일 또는 분할 투여량)이다.For oral, parenteral, buccal or sublingual administration to the treated patient, the daily dosage of each active ingredient of the present mixture or antagonist is typically 10 to 500 mg (single or divided doses).
따라서, 본 혼합물 또는 길항제의 정제 또는 캘슐제는 필요에 따라 한번에 또는 2회 이상 투여하기 위하여 본 혼합물 또는 길항제의 각각의 활성 성분 5 내지 100mg을 포함할 수 있다. 어떠한 경우든 의사는 임의의 개개의 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정하고 이는 특정 환자의 나이, 무게 및 반응에 따라 다를 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 일례이다. 물론, 더 많은 또는 더 적은 투여량 범위가 이로울 수 있으며 이러한 경우도 본 발명의 범위에 속한다.Thus, tablets or capsules of the present mixture or antagonist may comprise from 5 to 100 mg of each active ingredient of the present mixture or antagonist for administration once or twice as needed. In any case, the physician will determine the actual dosage best suited for any individual patient, which will depend on the age, weight and response of the particular patient. The dosage is an example of an average case. Of course, more or less dosage ranges may be beneficial and such cases are also within the scope of the present invention.
또한, 본 혼합물 또는 길항제는 경비로 또는 흡입으로 투여될 수 있으며, 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칼(예: 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134 A(상표명)) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA(상표명))), 이산화 탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하거나 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네불라이저를 이용한 건조 분무 흡입기의 형태로 또는 에어로졸 분무 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하는 밸브를 구비하여 단위 투여량을 결정할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네불라이저는, 예컨대 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 이용한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 이는 추가로 윤활제, 예컨대 소르비탄 트리올리에이트를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 또는 카트리지(예컨대, 젤라틴으로 제조됨)는 본 혼합물 또는 길항제, 및 락토스 또는 전분 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.In addition, the present mixtures or antagonists may be administered nasally or by inhalation, and include suitable propellants such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, hydrofluoroalkali (e.g., 1,1, 1,2-tetrafluoroethane (HFA 134 A ™ or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227EA ™)), carbon dioxide or other suitable gas It may be conveniently delivered in the form of a dry spray inhaler using a pressurized vessel, pump, nebulizer, atomizer or nebulizer or with or without aerosol spray. In the case of a pressurized aerosol, a unit dose may be determined by providing a valve to deliver a metered amount. Pressurized vessels, pumps, nebulizers, atomizers or nebulizers may comprise solutions or suspensions of the active compounds, for example using mixtures of ethanol and propellant as solvents, which may further comprise lubricants such as sorbitan trioleate. Can be. Capsules or cartridges (eg, made of gelatin) for use in an inhaler or insufflator can be formulated to include the present mixture or antagonist and a powder mixture of a suitable powder base such as lactose or starch.
바람직하게는, 에어로졸 또는 건조 분말 제형은 각각의 계량된 투여량, 즉 "퍼프(puff)"가 환자에게 전달되기 위한 본 발명의 혼합물 또는 길항제의 각각의 활성 성분 10㎍ 내지 1mg을 포함하도록 조정된다. 에어로졸을 이용한 일일 총투여량은 본 혼합물 또는 길항제의 각각의 활성 성분 10㎍ 내지 10mg의 범위이고, 단일 투여량으로, 또는 더 통상적으로는 하루동안의 분할 투여량으로 투여될 수 있다.Preferably, the aerosol or dry powder formulation is adjusted to include 10 μg to 1 mg of each active ingredient of the mixture or antagonist of the present invention for each metered dose, ie a “puff” to be delivered to a patient. . The total daily dose with aerosol is in the range of 10 μg to 10 mg of each active ingredient of the present mixture or antagonist and may be administered in a single dose or more usually in divided doses throughout the day.
또 다르게는, 본 혼합물 또는 길항제는 좌제 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 분말의 형태로 국소로 적용될 수 있다. 또한, 본 혼합물 또는 길항제는, 예컨대 피부 패치를 이용하여 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또한, 이들은 폐 또는 직장 경로로 투여될 수 있다.Alternatively, the present mixtures or antagonists may be administered in the form of suppositories or pessaries, or may be applied topically in the form of gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments or spray powders. In addition, the present mixtures or antagonists may be administered to the skin or transdermally, such as using skin patches. In addition, they may be administered by the pulmonary or rectal route.
또한, 이들은 특히 눈의 알러지성 상태를 치료하기 위하여 안구 경로로 투여될 수 있다. 안과용의 경우, 본 화합물은 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수중의 미분화된 현탁액으로서, 바람직하게는 선택적으로 염화 벤질알코늄 같은 보존제와 혼합된 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또 다르게는, 이들은 바셀린(petrolatum) 같은 연고로서 제형화될 수 있다.In addition, they may be administered by the ocular route, in particular to treat allergic conditions of the eye. For ophthalmic use, the compounds may be formulated as undifferentiated suspensions in isotonic, pH adjusted sterile saline, preferably as solutions in isotonic, pH adjusted sterile saline, optionally mixed with preservatives such as benzylalkonium chloride. Can be. Alternatively, they may be formulated as an ointment such as petrolatum.
피부에의 국소 적용의 경우, 본 혼합물 또는 길항제는, 예컨대 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물중에서 선택된 하나 이상의 혼합물에 현탁된 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 또 다르게는, 이들은, 예컨대 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물중에서 선택된 하나 이상의 혼합물에 현탁된 또는 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.For topical application to the skin, the present mixture or antagonist is suspended or dissolved in, for example, one or more mixtures selected from mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsifying wax and water. It may be formulated into a suitable ointment comprising the compound. Alternatively, they may be, for example, one or more selected from mineral oil, sorbitan monostearate, polyethylene glycol, liquid paraffin, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water It may be formulated in a suitable lotion or cream suspended or dissolved in the mixture.
또한, 본 혼합물 또는 길항제의 각각의 성분은 사이클로덱스트린과 혼합되어 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 봉입제 및 비-봉입체 착물을 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 착물의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용성 및/또는 약물 분자의 안정성 성질을 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 약물-사이클로덱스트린 착물은 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물의 직접 착물화에 대한 대안으로서 사이클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 예컨대 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되고, 적합한 예가 국제 특허 공개 공보 제 WO91/11172 호, 제 WO94/02518 호 및 제 WO98/55148 호에 기재되어 있다.In addition, each component of the present mixture or antagonist may be used in admixture with cyclodextrin. Cyclodextrins are known to form inclusion and non-inclusion complexes with drug molecules. Formation of the drug-cyclodextrin complex can change the solubility, dissolution rate, bioavailability and / or stability properties of the drug molecule. In general, drug-cyclodextrin complexes are useful for most dosage forms and routes of administration. As an alternative to direct complexation of the drug, cyclodextrins can be used as auxiliary additives, such as carriers, diluents or solubilizers. Alpha-, beta- and gamma-cyclodextrins are most commonly used and suitable examples are described in WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148.
본 발명은 유럽 특허 공개 공보 제 EP 1096009 A1 호(유럽 특허 출원 제 00309364.8 호)에 기재된 임의의 다른 적합한 제형 및 투여 경로를 포함한다.The present invention includes any other suitable formulation and route of administration as described in EP 1096009 A1 (European Patent Application 00309364.8).
또한, 본 혼합물 또는 길항제는 스테로이드, 베타-아드레날린수용체 작용제, 무스카린성 길항제 또는 점액용해제와 함께 투여될 수 있다.In addition, the present mixtures or antagonists may be administered with steroids, beta-adrenergic receptor agonists, muscarinic antagonists or mucolytic agents.
본 혼합물, 길항제 또는 조성물은 인간 또는 다른 동물에서 전술한 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.The present mixtures, antagonists or compositions can be used to treat the aforementioned symptoms in humans or other animals.
본원에서 치료에 관한 모든 언급은 치유, 완화 및 예방 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.All references herein to treatment should be understood to include healing, palliative and prophylactic treatments.
약리 데이터Pharmacological data
a) 히스타민 Ha) histamine H 33 및 HAnd H 44 수용체에 대한 길항제의 선택성Selectivity of antagonists to receptors
국제 특허 공개 공보 제 WO98/06394 호에는 히스타민 H4수용체에 대한 어떠한 길항제 활성의 언급이 없이 티오페라미드 및 클로벤프로핏을 포함하는 히스타민 H3수용체 길항제가 개시되어 있다.International Publication No. WO98 / 06394 discloses histamine H 3 receptor antagonists, including thioperamide and clobenpropit, without mention of any antagonist activity on histamine H 4 receptor.
티오페라미드, 클로벤프로핏 및 요오도펜프로핏(iodophenpropit)에 대하여 (i) HEK293 세포계를 이용하여 명세서 제 9 면에 기재된 방법을 이용하여 히스타민 H4수용체에 대한 결합 친화도, 및 (ii) 히스타민 H3수용체를 본래 발현하는 인간뇌 조직을 이용하여 명세서 제 9 면에 기재된 방법을 이용하여 히스타민 H3수용체에 대한 결합 친화도를 분석하였다. 이 결과를 하기 표 1에 나타낸다:Binding affinity to histamine H 4 receptor for thioperamide, clobenpropit and iodophenpropit using the method described in (9) page 9 using the HEK293 cell system, and (ii) histamine by the H 3 receptor expression using the original method described in claim 9, if the specification using the human brain to analyze the binding affinity for the histamine H 3 receptor. The results are shown in Table 1 below:
이들 데이터는 티오페라미드, 클로벤프로핏 및 요오도펜프로핏이 히스타민 H3및 H4수용체 둘다에 길항제이지만 히스타민 H3수용체에 비하여 히스타민 H4수용체에 선택성이 낮음을 명확히 보여준다. 이들은 확실히 10배 선택적이지 않다.These data clearly show the tee opera mid, close-Ben Prophet and iodo pen Prophet of this selectivity for the histamine H 4 receptor as compared to the histamine H 3 and H 4, but both the receptor antagonist of histamine H 3 receptor is low. These are certainly not 10 times selective.
b) 인간 호산구의 히스타민 유도 화학주성b) Histamine-induced chemotaxis of human eosinophils
명세서 제 10 면의 인터루킨 5 초회감작 방법을 이용하여 히스타민이 10-8내지 10-5M의 농도범위에 걸쳐 단리된 인간 호산구의 화학주성을 촉진함이 입증되었다. 그러나, H1(HTMT), H2(디마프릿(dimaprit)) 및 H3(이메팃(imetit)) 수용체에 각각 선택적인 작용제는 10-8내지 10-5M 농도에서 인간 호산구의 화학주성을 촉진하지 않았다.It has been demonstrated that histamine promotes chemotaxis of human eosinophils isolated over a concentration range of 10 −8 to 10 −5 M using the Interleukin 5 first sensitization method of page 10 of the specification. However, agonists that are selective for H 1 (HTMT), H 2 (dimaprit) and H 3 (imetit) receptors, respectively, are capable of chemotaxis of human eosinophils at concentrations of 10 −8 to 10 −5 M. Did not promote.
명세서 제 10 면의 호산구 전배양 방법을 이용하여 비선택적 H4/H3길항제 티오페라미드 말리에이트 및 클로벤프로핏 디하이드로브로마이드가 농도 관련 방식으로 각각 0.83 및 1.50μM의 IC50으로 인간 호산구의 히스타민 유도 화학주성을 억제함이 입증되었다. 대조적으로, H1수용체(메피라민(mepyramine) 말리에이트) 및 H2수용체(시메티딘(cimetidine))에 각각 선택적인 길항제는 10μM의 농도에서 히스타민 유도 화학주성에 거의 또는 전혀 영향이 없었다.Using the eosinophil preculture method of page 10, the non-selective H 4 / H 3 antagonist thioperamide maleate and clobenpropite dihydrobromide were histamine of human eosinophils at IC 50 of 0.83 and 1.50 μM, respectively, in a concentration-related manner. It has been demonstrated to inhibit induced chemotaxis. In contrast, antagonists selective to the H 1 receptor (mepyramine maleate) and the H 2 receptor (cimetidine) respectively had little or no effect on histamine induced chemotaxis at concentrations of 10 μM.
이들 자료는 인간 호산구의 히스타민 유도 화학주성이 명확히 히스타민 H4수용체의 활성화에 의해 매개됨을 보여준다. 이와 같이, 히스타민 H4수용체 길항제는 (i) 코로의 호산구 침투를 억제하므로 히스타민 H3수용체의 길항작용에 부가적인 또는 독립적인 기전으로 코의 충혈을 해소할 수 있거나, 또는 (ii) 폐로의 호산구의 침투를 억제함으로써 천식과 관련된 염증을 감소시켜 이 질환의 효과적인 대체 치료를 제공하기 때문에, 천식 및 알러지성 비염의 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 그러므로, 선택적 히스타민 H4수용체 길항제 및 히스타민 H1수용체 길항제의 혼합물은, 코의 충혈을 포함하는 이들 질환의 모든 주요 증상을 치료하기 때문에 알러지성 비염의 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 선택적 히스타민 H4수용체 길항제 및 히스타민 H1수용체 길항제의 혼합물은 상승적 방식으로 폐 기능을 개선하기 때문에 천식의 치료에 유리하게 사용될 수 있다.These data show that histamine-induced chemotaxis of human eosinophils is clearly mediated by the activation of histamine H 4 receptor. As such, the histamine H 4 receptor antagonist (i) inhibits eosinophil infiltration into the nose and thus can relieve nasal congestion as a mechanism additional or independent of the antagonism of the histamine H 3 receptor, or (ii) eosinophils to the lung It can be advantageously used in the treatment of asthma and allergic rhinitis because it inhibits the penetration of, thereby reducing inflammation associated with asthma, thereby providing an effective alternative treatment for this disease. Therefore, a mixture of selective histamine H 4 receptor antagonists and histamine H 1 receptor antagonists can be advantageously used in the treatment of allergic rhinitis because it treats all major symptoms of these diseases including nasal congestion. Mixtures of selective histamine H 4 receptor antagonists and histamine H 1 receptor antagonists can be advantageously used in the treatment of asthma because they improve lung function in a synergistic manner.
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