KR20030046609A - 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법 - Google Patents

베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 온화한 조건으로 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 촉매 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 항바이러스 작용을 갖는 리바비린(ribavirin)의 중간체로서 유용한 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF β-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES}
본 발명은 항바이러스 작용을 갖는 리바비린(ribavirin)의 중간체로서 유용한 하기 화학식1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 에서 R1은 히드록시 보호기이고, R2는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타낸다.
상기 화학식1의 화합물은 항바이러스 작용을 갖는 리바비린(ribavirin)의 중간체로서 유용한 화합물로서, 종래의 제조방법으로는 미국특허 제3,798,209호 및J. Med. Chem.,1972, Vol. 15, No.11, 1150∼1154 이 알려져 있다. 미국특허 제3,798,209호에서 개시한 제조방법은 다음 반응식1과 같다.
상기 반응식에서 Bz는 벤조일기를 나타낸다.
그러나, 상기 제3,798,209호에서 개시한 제조방법은 반응시간이 매우 길 뿐 아니라, 부생성물로서 화학식1''의 화합물이 함께 생성되므로 별도의 분리공정이 필요한 문제점이 있다. 또한, 해당 분리공정을 수행하기 위하여 분별결정 또는 칼럼 크로마토그래피 공정을 수행하여야 하므로, 그 과정이 복잡하여 공업화에 어려운 문제점이 있다.
한편,J. Med. Chem.,1972, Vol. 15, No.11, 1150∼1154 에 개시되어 있는 제조방법은 다음 반응식2와 같다.
상기 반응식2에서 Ac는 아세틸기를 나타내고, R1은 히드록시 보호기를 나타낸다.
그러나, 상기 반응식2에 따른 제조방법은 160∼165℃의 고온에서 반응시키므로 분해산물이 많이 생성되게 되며, 이들이 더욱 분해되어 타르물질로 변하게 되어 목적물 분리 및 정제에 어려움이 많은 문제점이 있으며, 수율도 74∼78%로 개선의 필요성이 있다. 또한, 반응 중에 생성되는 아세트산을 제거하기 위해 별도의 감압 증류장치가 필요한 단점이 있다.
더욱이 상기 제조방법에서 촉매로 사용되는N,O-비스(p-니트로페닐)포스페이트는 매우 고가의 시약으로 공업화하기가 곤란할 뿐 아니라, 상기 제조방법으로 제조된 화학식1'''의 화합물의 색상이 회색으로 얻어짐으로써(즉, 순도가 떨어짐), 이를 이용하여 고순도의 리바비린을 제조할 경우 별도의 정제공정을 수행하여야 하는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하여 온화한 반응조건으로 고순도의 리바비린 중간체를 고수율로 제조할 수 있는 방법을 개발함으로써 공업화가 용이한 제조방법을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 화학식1의 리바비린 중간체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물을 80℃∼120℃에서, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 촉매 존재하에서, 반응시키는 공정(제1공정) 및 결정화 공정(제2공정)을 포함하는 화학식1의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 이를 반응식으로 나타내면 다음 반응식3과 같다.
상기에서 R1은 히드록시 보호기이고, R2는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타낸다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물은J. Med. Chem.,1972, Vol. 15, No.11, 1150∼1154에서 개시한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 화학식2의 화합물의 히드록시 보호기로는 항바이러스제 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기(protecting group), 예를들어 아세틸기, 벤조일기 등을 사용할 수 있다.
화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물의 당량비는 1 : 1.0∼1.2 가 바람직하다. 화학식3의 화합물을 화학식2의 화합물에 대하여 1당량 미만으로 사용할 경우 미반응의 화학식2의 화합물이 잔류할 수 있으며, 1.2 당량을 초과하여 과량을 사용할 경우 생성물 즉, 화학식1의 화합물이 변색(노란색)될 수 있다. 더욱이, 화학식3의 화합물이 잔존할 경우, 리바비린 제조시 수행되는 암모니아 분해반응(ammonolysis)에서 1,2,4-트리아졸-3-카르복사마이드로 전환되어 리바비린의 불순물로 잔류할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 제1공정의 반응온도가 높을수록 반응속도를 증가시킬 수 있으나, 품질 및 수율을 고려할 때 80℃∼120℃에서 바람직하게 반응시킬 수 있이며, 90℃∼100℃에서 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 촉매로 사용하는 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 또는 파라-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid) 등은 종래의 제조방법에서 사용된N,O-비스(p-니트로페닐)포스페이트에 비하여 훨씬 저렴할 뿐 아니라, 반응온도를 고온으로 올릴 필요가 없는 장점이 있다. 상기 본 발명의 제조방법에 사용가능한 촉매 중, 파라-톨루엔술폰산은 화학식1의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있으므로 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용가능한 촉매의 사용량은 수율을 고려할 때, 출발물질인 화학식2의 화합물에 대하여 0.01∼0.05 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 제1공정은 상기 반응조건으로 용이하게 반응을 수행할 수 있으며, 별도의 반응용매를 사용할 필요가 없다. 즉, 화학식2의 화합물 및 화학식3의 화합물은 상기 반응온도(80℃∼120℃)에서 용융되며, 상기 촉매를 매개로 반응이 진행되게 된다. 제1공정의 반응시간은 3∼6 시간이 바람직하며, 4∼5시간동안 용융반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 결정화 공정을 포함한다. 본 발명의 제조방법에서 결정화 공정에 사용가능한 용매로는 알코올류 또는 알콜류 수용액이 바람직하다. 구체적인 결정화 용매로는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소부탄올, 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 부탄올 수용액, 또는 이소부탄올 수용액을 사용할 수 있으며, 이중, 메탄올이 화학식1의 화합물을 고순도로 얻을 수 있으므로 더욱 바람직하다.
상기 제조방법으로 제조된 화학식1의 화합물은 공지의 방법(미국특허 제3,798,209호 및J. Med. Chem.,1972, Vol. 15, No.11, 1150∼1154)에 따라 리바비린으로 제조할 수 있다. 즉, 화학식1의 화합물로부터 암모니아 분해반응 공정 및 재결정 공정을 수행하여 리바비린을 회수하면, 추가적인 정제 및 탈색 공정을 거치지 않고도 고순도의 백색 리바비린을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 26.4g (0.21mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.1g을 가하였다. 85±5℃를 유지하면서 6시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(57.9g, 수율: 78.9%)를 제조하였다.
NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.12(t, 9H), 3.99(s, 3H), 4.25(m, 1H), 4.48(m, 2H), 5.57(t, 1H), 5.76(q, 1H), 6.07(d, 1H), 8.44(s, 1H)
실시예 2
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 26.4g (0.21mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.1g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖ 로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(65.9g, 수율: 90%)를 제조하였다.
실시예 3
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 26.4g (0.21mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.1g을 가하였다. 105±5℃를 유지하면서 3시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(58.6g, 수율: 80%)를 제조하였다.
실시예 4
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 24.0g (0.19mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.1g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(60.0g, 수율: 82%)를 제조하였다.
실시예 5
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 28.8g (0.22mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.1g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(66.7g, 수율: 92%)를 제조하였다.
실시예 6
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 26.4g (0.21mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 0.36g (0.01당량)을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(58.9g, 수율: 81%)를 제조하였다.
실시예 7
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 26.4g (0.21mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.8g (0.05당량)을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(61.7g, 수율: 85%)를 제조하였다.
실시예 8
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 26.4g (0.21mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.1g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 180.5㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(68.9g, 수율: 95%)를 제조하였다.
실시예 9
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 26.4g (0.21mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 60.2g (0.19mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 1.1g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 421.1㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(64g, 수율: 88%)를 제조하였다.
실시예 10
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 1.27g (0.01mole)와 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보푸라노스 5.04g (0.01mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 0.095g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 3시간 반응시킨 후 메탄올 25㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.85g, 수율: 85%)를 제조하였다.
NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.96(d, 3H), 4.67-4.80(m, 2H), 4.87(m, 1H), 6.11(t, 1H), 6.16(q, 1H), 6.34(d, 1H), 7.38-8.07(m, 15H), 8.44(s, 1H)
실시예 11
에틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 1.41g (0.01mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 3.18g (0.01mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 0.095g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 3시간 반응시킨 후 메탄올 20㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.27g, 수율: 82%)를 제조하였다.
NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.43(t, 3H), 2.12(t, 9H), 4.00(m, 2H), 4.26(m, 1H), 4.48(m, 2H), 5.57(t, 1H), 5.77(q, 1H), 6.10(d, 1H), 8.50(s, 1H)
실시예 12
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 1.27g (0.01mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 3.18g (0.01mole) 혼합물을 용융시킨 후 메탄술폰산 0.048g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.0g, 수율: 79%)를 제조하였다.
실시예 13
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 1.27g (0.01mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 3.18g (0.01mole) 혼합물을 용융시킨 후 벤젠술폰산 0.079g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 5시간 반응시킨 후 메탄올 300.8㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.08g, 수율: 80%)를 제조하였다.
실시예 14
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 1.27g (0.01mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 3.18g (0.01mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 0.076g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 3시간 반응시킨 후 에탄올 20㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.92g, 수율: 92%)를 제조하였다.
실시예 15
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 1.27g (0.01mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 3.18g (0.01mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 0.076g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 3시간 반응시킨 후 부탄올 20㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.70g, 수율: 85%)를 제조하였다.
실시예 16
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 1.27g (0.01mole)와 β-D-리보푸라노실-1,2,3,5-테트라아세테이트 3.18g (0.01mole) 혼합물을 용융시킨 후 파라-톨루엔술폰산 0.076g을 가하였다. 95±5℃를 유지하면서 3시간 반응시킨 후 이소 부탄올 20㎖로 결정화하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.92g, 수율: 92%)를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물을 80℃∼120℃에서, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 촉매 존재하에서, 반응시키는 공정(제1공정) 및 결정화 공정(제2공정)을 포함하는 화학식1의 화합물의 제조방법.
    상기에서 R1은 히드록시 보호기이고, R2는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응온도가 90℃∼100℃ 임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매가 파라-톨루엔술폰산임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매의 사용량이 화학식2의 화합물에 대하여 0.01∼0.05 당량임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물의 당량비가 1 : 1.0∼1.2 임을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1공정의 반응시간이 3∼6 시간임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정화 공정에 사용되는 결정화 용매가 알코올류 또는 알콜류 수용액임을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 결정화 용매가 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소부탄올, 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 부탄올 수용액, 및 이소부탄올 수용액으로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 결정화 용매가 메탄올임을 특징으로 하는 제조방법.
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