KR20030030125A - 라이소포스파티딜콜린 또는 그 유사체를 포함하는 패혈성쇼크 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

라이소포스파티딜콜린 또는 그 유사체를 포함하는 패혈성쇼크 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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서홍원
허성오
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Abstract

본 발명은 패혈성 쇼크 예방 및 치료 효과가 우수한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 유효성분으로서 라이소포스파티딜콜린 및 그 유사체를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

라이소포스파티딜콜린 또는 그 유사체를 포함하는 패혈성 쇼크 예방 및 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING SEPTIC SHOCK COMPRISING LYSOPHOSPHATIDYLCHOLINE OR ITS DERIVATIVES}
본 발명은 라이소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine) 또는 그 유사체를 포함하는 패혈성 쇼크 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
패혈성 쇼크는 세균의 침입에 대해 숙주가 과도하게 전신적 반응을 함으로써 생기며, 이로 인한 사망률이 약 45%에 이른다. 대부분의 경우 세균에 감염된 숙주가 그람음성균의 내독소(endotoxin)에 대해 과도하게 반응함으로써 발생한다. 패혈성 쇼크를 치료하기 위해 항균제와 스테로이드 제제가 사용되고 있으나 그 효과가 미미하여 패혈성 쇼크로 인한 사망률이 여전히 높은 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 패혈성 쇼크의 예방 및 치료 효과가 우수한 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 유효성분으로서 라이소포스파티딜콜린 또는 그 유도체를 포함하는 패혈성 쇼크 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 유효성분으로 사용되는 라이소포스파티딜콜린은 하기 화학식 1로 표시된다:
상기 식에서, R1은 C4-30의 알킬이거나 하나 또는 그 이상의 이중결합을 지닌 C4-30의 알케닐이다. 바람직한 라이소포스파티딜콜린은L-α-라이소포스파티딜콜린, 스테아로일 (L-α-Lysophosphatidylcholine, Stearoyl; Lysolecithin, stearoyl);L-α-라이소포스파티딜콜린, 팔미토일 (L-α-Lysophosphatidylcholine, Palmitoyl; Lysolecithin, palmitoyl);DL-α-라이소포스파티딜콜린, 팔미토일 (DL-α-Lysophosphatidylcholine, Palmitoyl); 및L-α-라이소포스파티딜콜린, 올레오일 (L-α-Lysophosphatidylcholine, Oleoyl; Lysolecithin, oleoyl)이다.
또한, 본 발명에서 유효성분은 라이소포스파티딜콜린의 유사체일 수 있고,바람직하게는 하기 화학식 2의 라이소포스파티딜콜린의 에테르 유사체일 수 있다:
상기 식에서 R2는 C4-30의 알킬이거나 하나 또는 그 이상의 이중결합을 지닌 C4-30의 알케닐이다. 더 바람직하게는L-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-알크-1-에닐 (L-α-Lysophosphatidylcholine,γ-O-Alk-1-Enyl; Lysophosphatidalcholine);L-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-알킬 (L-α-Lysophosphatidylcholine,γ-O-Alkyl; Lyso-platelet activating factor);DL-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-헥사데실 (DL-α-Lysophosphatidylcholine,γ-O-Hexadecyl; rac-Lyso-platelet activating factor); 및L-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-헥사데실 (L-α-Lysophosphatidylcholine,γ-O-Hexadecyl; Lyso-platelet activating factor; Lyso-PAF-C16)이다.
라이소포스파티딜콜린 및 그 유사체는 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다. 또한, 라이소포스파티딜콜린 및 그 유사체는 동물로부터 단리할 수 있고, 당업계에 잘 알려진 합성 방법으로 제조될 수도 있다.
라이소포스파티딜콜린 및 그 유사체는 패혈성 쇼크의 예방 및 치료 효과가우수하여, 이 질환으로 인한 사망률을 현저히 저하시킨다 (실시예 참조).
라이소포스파티딜콜린 및 그 유사체는 포유동물의 체내에 내재성 물질이므로 안전성은 입증된 것과 다름없다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 비경구 또는 경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활탁제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물의 유효성분으로서 라이소포스파티딜콜린 및 그 유사체는 인간을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일1회 또는 분할하여 비경구 또는 경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
맹장 결찰 및 천공 (Cecal Ligation and Puncture; CLP) 모델 시험
본 발명의 조성물의 유효성분인 라이소포스파티딜콜린이 패혈성 쇼크의 예방 및 치료에 우수한 효과를 발휘함을 확인하기 위하여 CLP 모델 (인위적으로 맹장을 결찰 및 천공하여서 복막염을 유발하여 패혈성 쇼크를 일으켜 놓은 동물)을 이용하여 시험하였다.
40 마리의 ICR 마우스 (체중 25 내지 30g; MJ Ltd.)를 펜토바비탈로 마취시킨 후, 복부 오른쪽 부위를 1㎝ 길이로 절개하고 맹장을 노출시킨 다음 회맹부 관 (ileocecal valve) 아래 부위를 결찰한 후 맹장에 21 게이지 바늘로 4개의 구멍을 내고, 복부를 다시 봉합하여 패혈성 쇼크를 유발하였다.
봉합한 지 2 시간 후부터 12시간 간격으로 4회에 걸쳐, 각 10마리의 ICR 마우스에게는 1 회씩 지방산이 없는 1% BSA(bovine serum albumin) 용액에 녹인L-α-라이소포스파티딜콜린, 스테아로일 (Sigma)을 5, 10, 20㎎/㎏의 양으로 복강 투여하고 (실험군), 나머지 10마리의 ICR 마우스에게는 지방산이 없는 1% BSA 용액 만을 투여하였다 (대조군). 시간이 경과함에 따른 실험군 및 대조군의 ICR 마우스의 생존율을 조사하였다.
그 결과는 하기 표 1와 같다.
1일생존율(%) 2일생존율(%) 3일생존율(%) 4일생존율(%) 5일생존율(%) 6일생존율(%) 7일생존율(%) 8일생존율(%) 9일생존율(%) 10일생존율(%)
대조군 70 50 40 30 30 30 20 20 20 20
5mg/kg 라이소포스파티딜콜린 투여 (실험군) 90 80 80 80 80 80 80 80 80 80
10mg/kg 라이소포스파티딜콜린 투여 (실험군) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
20mg/kg 라이소포스파티딜콜린 투여 (실험군) 100 100 100 90 90 90 90 90 90 90
표 1에서 알 수 있듯이, 라이소포스파티딜콜린을 투여한 실험군의 마우스들은 대조군의 마우스들에 비하여 생존율의 훨씬 높았다. 따라서, 라이소포스파티딜콜린 및 그 유사체는 패혈성 쇼크의 예방 및 치료 효과를 가짐을 확인활 수 있다.
유효성분으로서 라이소포스파티딜콜린 또는 그 유도체를 함유하는 본 발명의 조성물은 패혈성 쇼크를 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.

Claims (4)

  1. 유효성분으로서 하기 화학식 1로 표시되는 라이소포스파티딜콜린 및 그것의 유사체를 포함하는 패혈성 쇼크의 예방 및 치료용 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서, R1은 C4-30의 알킬이거나 하나 또는 그 이상의 이중결합을 지닌 C4-30의 알케닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 라이소포스파티딜콜린의 에테르 유사체인 것을 특징으로 하는 패혈성 쇼크의 예방 및 치료용 조성물:
    화학식 2
    상기 식에서, R2는 C4-30의 알킬이거나 하나 또는 그 이상의 이중결합을 지닌 C4-30의 알케닐이다.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 라이소포스파티딜콜린의 에테르 유사체는L-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-알크-1-에닐;L-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-알킬;DL-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-헥사데실; 및L-α-라이소포스파티딜콜린,γ-O-헥사데실으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 패혈성 쇼크의 예방 및 치료용 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 라이소포스파티딜콜린은L-α-라이소포스파티딜콜린, 스테아로일;L-α-라이소포스파티딜콜린, 팔미토일;DL-α-라이소포스파티딜콜린, 팔미토일; 및L-α-라이소포스파티딜콜린, 올레오일로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 패혈성 쇼크의 예방 및 치료용 조성물.
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KR100842159B1 (ko) * 2002-03-25 2008-06-27 주식회사 바이오시너젠 라이소포스파티딜콜린 또는 그 유사체를 포함하는 급성호흡곤란 증후군 및 다발성 장기부전의 예방 및 치료용조성물

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